JP2010519278A

JP2010519278A - インドール誘導体

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Publication number: JP2010519278A
Application number: JP2009550715A
Authority: JP
Inventors: アダム，ジユリア
Original assignee: ナームローゼ・フエンノートチヤツプ・オルガノン
Priority date: 2007-02-22
Filing date: 2008-02-21
Publication date: 2010-06-03
Anticipated expiration: 2028-02-21
Also published as: CN101616914B; EP2125795A1; RU2009135255A; ECSP099593A; CL2008000514A1; WO2008101995A1; TW200848417A; MX2009008316A; AU2008219226A1; US7655645B2; CA2678147A1; JP5324476B2; PE20090112A1; IL199848A0; US20080207598A1; EP2125795B1; AU2008219226B2; BRPI0807867A2; KR20090113383A; AR065393A1

Abstract

本発明は、疼痛、例えば術中疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、癌性疼痛並びに多発性硬化症に関連する疼痛および痙縮の治療において用いることができる、カンナビノイドＣＢ１受容体のアゴニストとしての、一般式（Ｉ）を有するインドール誘導体またはこれらの医薬的に許容される塩に関し、

式中、Ａは５員芳香族複素環を表し、Ｘ_１、Ｘ_２およびＸ_３はＮ、Ｏ、ＳおよびＣＨから独立して選択され、ＹはＣＨ_２、Ｏ、ＳもしくはＳＯ_２を表し；Ｒ_１はＨ、（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルキルオキシ、ＣＮもしくはハロゲンであり；Ｒ_２、Ｒ_２’、Ｒ_３、Ｒ_３’、Ｒ_４、Ｒ_４’、Ｒ_５およびＲ_５’は、独立して、水素、（Ｃ_１−４）アルキル（ＯＨで場合により置換される。）もしくはＣＯ−ＯＲ_ａであり、または双生置換基Ｒ_３およびＲ_３’もしくはＲ_５およびＲ_５’のうちの一対は一緒になってケト基を表し、並びに他のものはすべて水素もしくは（Ｃ_１−４）アルキルであり；またはＲ_２およびＲ_５は一緒になってメチレンもしくはエチレン架橋を表し、並びにＲ_２’、Ｒ_３、Ｒ_３’、Ｒ_４、Ｒ_４’およびＲ_５’は水素であり、ｎは１もしくは２であり；Ｒ_６はＨ、（Ｃ_１−４）アルキル（ＯＨで場合により置換される。）、（Ｃ_１−４）アルキルオキシ、ＣＯ−ＮＲ_９Ｒ_１０、ＣＯ−ＯＲ_１１もしくは１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）、ＳＯ_２ＮＲ_１２Ｒ_１３もしくはＣＯＯＲ_１４であり；Ｒ_７はＨもしくはハロゲンであり、Ｒ_８は（Ｃ_１−４）アルキルであり；Ｒ_９およびＲ_１０は、独立して、水素、（Ｃ_１−４）アルキルもしくは（Ｃ_３−７）シクロアルキルであり、これらのアルキル基はＯＨもしくは（Ｃ_１−４）アルキルオキシで場合により置換され、Ｒ_１１はＨもしくは（Ｃ_１−４）アルキルであり；Ｒ_１２およびＲ_１３は、独立して、Ｈもしくは（Ｃ_１−４）アルキルであり；Ｒ_１４は（Ｃ_１−６）アルキルである。

Description

本発明はインドール誘導体、これらを含む医薬組成物および治療、特に、疼痛の治療におけるこれらのインドール誘導体の使用に関する。

疼痛治療は、しばしば、現在利用可能な薬物療法の副作用によって制限される。中程度から重度の疼痛には、オピオイドが広く用いられる。これらの薬剤は安価で有効であるが、深刻で潜在的に生命を脅かす副作用、最も顕著に、呼吸抑制および筋硬直を起こす。加えて、投与することができるオピオイドの投薬は悪心、嘔吐、便秘、掻痒および尿閉によって制限され、しばしば、患者がこれらの苦しい副作用よりもむしろ最適以下の疼痛制御を受けることを選択する結果を生じる。オピオイドは高度に習慣性であり、多くの分野において表定薬物である。従って、等鎮痛用量（ｅｑｕｉ−ａｎａｌｇｅｓｉｃｄｏｓｅ）で、オピオイドと比較して改善された副作用プロフィールを有する新規鎮痛剤に対する需要がある。オピオイド、三環系抗うつ薬、セロトニンおよびノルアドレナリン取込阻害剤並びに抗痙攣薬を含む、神経障害性疼痛に対する現在の治療は限定された効力のものである。従って、神経障害性疼痛の治療に対して改善された効力を有する新規鎮痛剤に対する需要がある。

カンナビノイドアゴニストが鎮痛および抗炎症剤としての能力を有する証拠が蓄積されつつある。カンナビノイド受容体の二つの種類、主として中枢神経系に位置するが、末梢ニューロンによっても発現し、他の末梢組織においてはより低い程度にまで発現する、カンナビノイドＣＢ１受容体および、ほとんどが免疫細胞に位置する、カンナビノイドＣＢ２受容体が関わる（Ｈｏｗｌｅｔｔ，Ａ．Ｃ．ら：ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＵｎｉｏｎｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，ＸＸＶＩＩ，ＣｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆＣａｎｎａｂｉｎｏｉｄＲｅｃｅｐｔｏｒｓ，ＰｈａｒｍａｃｏｌＲｅｖ．５４，１６１−２０２，２００２）。ＣＢ２受容体はカンナビノイドの免疫および抗炎症応答の調節に関連付けられているものの、カンナビノイド受容体アゴニスト、特に、ＣＢ１受容体で作用するものは疼痛の治療において有用であるものと示唆されている（Ｉｖｅｒｓｅｎ，Ｌ．ａｎｄＣｈａｐｍａｎ，Ｖ．ＣｕｒｒｅｎｔＯｐｉｎｉｏｎｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２，５０−５５，２００２およびこの中の参考文献を参照）。

ＷＩＮ５５．２１２−２、（Ｒ）−（＋）−［２，３−ジヒドロ−５−メチル−［（モルホリニル）メチル］ピロロ［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジニル］−（１−ナフタレニル）メタノンのメシレート塩がＵＳＰａｔｅｎｔ４，９３９，１３８（ＳｔｅｒｌｉｎｇＤｒｕｇＩｎｃ．）に鎮痛剤として開示された。この化合物はアミノアルキルインドールの原型（Ｅｉｓｓｅｎｓｔａｔ，Ｍ．Ａ．ら，Ｊ，Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８，３０９４−３１０５，１９９５）であり、急性疼痛、持続性炎症性疼痛および神経障害性疼痛の動物モデルにおいて抗侵害受容をモルヒネと等しい効力で生成することができる強力なカンナビノイドＣＢ１受容体アゴニストである。

大麻類似特性を有するアミノアルキルインドールの主要構造的特徴（Ａｄａｍ，Ｊ．ａｎｄＣｏｗｌｅｙ，Ｐ．ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎ．ＴｈｅｒＰａｔｅｎｔｓ，１２，１４７５−１４８９，２００２）は、インドール部分の１位のアミノアルキル置換基およびインドール環の３位のさらなる嵩高い置換基、例えばＵＳＰａｔｅｎｔ４，９３９，１３８（ＳｔｅｒｌｉｎｇＤｒｕｇＩｎｃ．）および、より近年では、ＷＯ０２０６０４４７（ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＣｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ）に開示されるアミノアルキルインドールにおけるアロイル基、もしくはＷＯ０１５８８６９（Ｂｒｉｓｔｏｌ−ＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂ）に開示される化合物における置換アミド基によって例証されるものである。３位に置換オキサジアゾル−５−イル環を有する１−（アミノアルキル）インドール誘導体が、ＷＯ０２３６５９０（ＡｍｒａｄＯｐｅｒａｔｉｏｎｓＰＴＹＬｔｄ．）において、カンナビノイド受容体調節因子および有用な鎮痛剤として開示された。ＷＯ２００４０００８３２、ＷＯ２００５０５８３２７およびＷＯ２００５０８９７５４（ＡｋｚｏＮｏｂｅｌＮ．Ｖ．）においては、１−［（インドル−３−イル）カルボニル］ピペラジン誘導体および１−（インドル−３−イル）複素環誘導体がカンナビノイド受容体を調節する鎮痛剤として開示される。

米国特許第４，９３９，１３８号明細書国際公開第０２／０６０４４７号国際公開第０１／５８８６９号国際公開第０２／３６５９０号国際公開第２００４／０００８３２号国際公開第２００５／０５８３２７号国際公開第２００５／０８９７５４号

Ｈｏｗｌｅｔｔ，Ａ．Ｃ．ら：ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＵｎｉｏｎｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，ＸＸＶＩＩ，ＣｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆＣａｎｎａｂｉｎｏｉｄＲｅｃｅｐｔｏｒｓ，ＰｈａｒｍａｃｏｌＲｅｖ．５４，１６１−２０２，２００２Ｉｖｅｒｓｅｎ，Ｌ．ａｎｄＣｈａｐｍａｎ，Ｖ．ＣｕｒｒｅｎｔＯｐｉｎｉｏｎｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２，５０−５５，２００２Ｅｉｓｓｅｎｓｔａｔ，Ｍ．Ａ．ら，Ｊ，Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８，３０９４−３１０５，１９９５Ａｄａｍ，Ｊ．ａｎｄＣｏｗｌｅｙ，Ｐ．ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎ．ＴｈｅｒＰａｔｅｎｔｓ，１２，１４７５−１４８９，２００２

治療薬として使用するための改善された特性、例えば増加した水溶性を有するカンナビノイドアゴニストに対する必要性が残っている。

この目的のため、本発明は一般式Ｉ

（式中、
Ａは５員芳香族複素環を表し、Ｘ_１、Ｘ_２およびＸ_３はＮ、Ｏ、ＳおよびＣＨから独立して選択され、
ＹはＣＨ_２、Ｏ、ＳもしくはＳＯ_２を表し；
Ｒ_１はＨ、（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルキルオキシ、ＣＮもしくはハロゲンであり；
Ｒ_２、Ｒ_２’、Ｒ_３、Ｒ_３’、Ｒ_４、Ｒ_４’、Ｒ_５およびＲ_５’は、独立して、水素、（Ｃ_１−４）アルキル（ＯＨで場合により置換される。）もしくはＣＯ−ＯＲ_８であり、または
双生置換基Ｒ_３およびＲ_３’もしくはＲ_５およびＲ_５’のうちの一対は一緒になってケト基を表し、並びに他のものはすべて水素もしくは（Ｃ_１−４）アルキルであり；または
Ｒ_２およびＲ_５は一緒になってメチレンもしくはエチレン架橋を表し、並びにＲ_２’、Ｒ_３、Ｒ_３’、Ｒ_４、Ｒ_４’およびＲ_５’は水素であり、
ｎは１もしくは２であり；
Ｒ_６はＨ、（Ｃ_１−４）アルキル（ＯＨで場合により置換される。）、（Ｃ_１−４）アルキルオキシ、ＣＯ−ＮＲ_９Ｒ_１０、ＣＯ−ＯＲ_１１もしくは１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）、ＳＯ_２ＮＲ_１２Ｒ_１３もしくはＣＯＯＲ_１４であり；
Ｒ_７はＨもしくはハロゲンであり、
Ｒ_８は（Ｃ_１−４）アルキルであり；
Ｒ_９およびＲ_１０は、独立して、水素、（Ｃ_１−４）アルキルもしくは（Ｃ_３−７）シクロアルキルであり、これらのアルキル基はＯＨもしくは（Ｃ_１−４）アルキルオキシで場合により置換され、
Ｒ_１１はＨもしくは（Ｃ_１−４）アルキルであり；
Ｒ_１２およびＲ_１３は、独立して、Ｈもしくは（Ｃ_１−４）アルキルであり；
Ｒ_１４は（Ｃ_１−６）アルキルである。）
を有するインドール誘導体またはこれらの医薬的に許容される塩をカンナビノイドＣＢ１受容体のアゴニストとして提供し、これらは疼痛、例えば術中疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、癌性疼痛並びに多発性硬化症に関連する疼痛および痙縮の治療において用いることができる。

本発明のインドール誘導体は、（ホモ）ピペラジン部分の存在により、ＷＯ２００５０８９７５４（ＡｋｚｏＮｏｂｅｌＮ．Ｖ．）に開示される（インドル−３−イル）−複素環誘導体と区別される。

式Ｉの定義において用いられる５員芳香族複素環Ａは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含有する、５員芳香族複素環を表す。これは、複素環Ａの定義に用いられるＸ_１、Ｘ_２およびＸ_３の少なくとも一つがＣＨであり得ないことを意味する。代表的な複素環Ａは、チオフェン、フラン、チアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール並びに、イソチアゾール、イソチアジアゾール、イソオキサゾールおよびイソオキサジアゾールを含むこれらの異性体から誘導されるものである。好ましい複素環Ａは、１，２，４−オキサジアゾール（Ｘ_１がＮ、Ｘ_２がＯ、Ｘ_３がＮ）および１，２，４−チアジアゾール（Ｘ_１がＮ、Ｘ_２がＳ、Ｘ_３がＮ）である。

式Ｉの定義において用いられる（Ｃ_１−４）アルキルという用語は、１から４個の炭素原子を有する分岐もしくは非分岐アルキル基、例えばブチル、イソブチル、三級ブチル、プロピル、イソプロピル、エチルおよびメチルを意味する。

（Ｃ_１−６）アルキルという用語は、１から６個の炭素原子を有する分岐もしくは非分岐アルキル基、例えばヘキシル、ペンチル、ブチル、イソブチル、三級ブチル、プロピル、イソプロピル、エチルおよびメチルを同様に意味する。（Ｃ_３−７）シクロアルキルという用語は、３から７個の炭素原子を有するシクロアルキル基、例えばシクロヘプチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチルおよびシクロプロピルを意味する。

（Ｃ_１−４）アルキルオキシという用語において、（Ｃ_１−４）アルキルは上で定義される意味を有する。

ハロゲンという用語はＦ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩを意味する。

ｎという用語は整数１もしくは２を表すことができ、それにより、それぞれ、式Ｉのピペラジンおよびホモピペラジン誘導体を定義する。好ましい本発明のインドール誘導体はｎが１であるものである。

Ｒ_２およびＲ_５が一緒になってメチレンもしくはエチレン架橋を表す式Ｉのインドール誘導体は、架橋ピペラジンもしくはホモピペラジン基、例えば２，５−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン−２−イルもしくは２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル基を含む。ＹがＯもしくはＳＯ_２である式Ｉによるインドール誘導体が好ましい。Ｒ_６がＣＯ−ＮＲ_９Ｒ_１０もしくは１，２，４−オキサジアゾル−３−イルで置換される（Ｃ_１−４）アルキルである化合物がさらに好ましい。

特に好ましい本発明のインドール誘導体は以下のものである。

３−（｛５−［４−（カルバモイルメチル）−ピペラジン−１−イル］メチル｝−［１，２，４］−チアジアゾル−３−イル）−７−クロロ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール；
７−クロロ−３−（｛５−［４−（エチルカルバモイルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−［１，２，４］−チアジアゾル−３−イル）−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール；
７−クロロ−３−（｛５−［４−スルファモイルピペラジン−１−イル］メチル｝−［１，２，４］−チアジアゾル−３−イル）−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール；
７−エチル−３−（｛５−［４−（Ｎ−イソプロピルカルバモイルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−［１，２，４］−チアジアゾル−３−イル）−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール；
７−エチル−３−（｛５−［４−（メトキシカルボニルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−［１，２，４］−チアジアゾル−３−イル）−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール；
３−（｛５−［４−（カルバモイルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−［１，２，４］−チアジアゾル−３−イル）−７−メトキシ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール；
３−（｛５−［４−（カルバモイルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−［１，２，４］−チアジアゾル−３−イル）−７−クロロ−１−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロチオピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール；
３−（｛５−［４−（カルバモイルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル）−７−クロロ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール；
７−クロロ−３−（｛５−［４−（［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル）−１−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロチオピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール；
３−［５−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−シス−２，６−ジメチルピペラジン−１−イルメチル］−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル］−７−クロロ−１−［（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール；
３−｛５−［４−（カルバモイルメチル）ホモピペラジン−１−イルメチル］−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル｝−７−クロロ−１−［（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール；
（Ｓ）−７−クロロ−３−［５−［３−ヒドロキシメチル−４−（メチルカルバモイルメチル）ピペラジン−１−イルメチル］−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］−１−［（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール；および
３−（｛４−［４−（カルバモイルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−［１，３］−チアゾル−２−イル）−７−クロロ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール、もしくはこれらの医薬的に許容される塩。

本発明のインドール誘導体は一般に有機化学の分野において公知の方法によって調製することができる。

式Ｉのインドール誘導体は、例えばＬが脱離基、例えばハロゲンもしくはアルキルスルホネート基である式ＩＩの化合物から、式

（式中、ｎ、Ｒ_２、Ｒ_２’、Ｒ_３、Ｒ_３’、Ｒ_４、Ｒ_４’、Ｒ_５、Ｒ_５’およびＲ_６は前に定義される意味を有する。）
の場合により置換されるピペラジンもしくはホモピペラジンでの脱離基の求核置換によって調製することができる。Ｌがアルキルスルホネート基である式ＩＩの化合物は、Ｌがヒドロキシである式ＩＩの化合物から、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下でのアルキルスルホニルハライドとの反応によって調製することができる。

式Ｉのインドール誘導体は、式ＩＩＩの化合物から、場合により置換されるピペラジンもしくはホモピペラジンを還元剤、例えば水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムの存在下で用いる還元アミノ化によって調製することができる。

ＢｕｒｋｅＤ．Ｓ．，Ｄａｎｈｅｉｓｅｒ，Ｒ．Ｌ．ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＲｅａｇｅｎｔｓｆｏｒＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ：ＯｘｉｄｉｓｉｎｇａｎｄＲｅｄｕｃｉｎｇａｇｅｎｔｓ（Ｗｉｌｅｙ：ＮｅｗＹｏｒｋ，１９９９）に記載されるように、Ｌがヒドロキシである式ＩＩの化合物が適切な酸化および還元剤を用いる酸化および還元によって式ＩＩＩの化合物と相互変換可能であることは当分野において周知である。同様に、Ｌがヒドロキシである式ＩＩの化合物は、Ｒ_１５が水素もしくは（Ｃ_１−４）アルキルである式ＩＶの化合物から、適切な還元剤を用いる還元によって調製することができる。

式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物は、包括的に式Ｖから式ＸＩＩの化合物から、複素環を構築するための当分野において周知の方法を用いて調製することができる。このような方法は一般的な参考文献、Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ａ．Ｒ．：Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ＦｉｒｓｔＥｄｉｔｉｏｎ，ＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓ，１９８４，特に、Ｖｏｌｕｍｅ４，Ｐａｒｔ３，Ｆｉｖｅ−ｍｅｍｂｅｒｅｄｒｉｎｇｓｗｉｔｈｏｎｅｏｘｙｇｅｎ，ｓｕｌｆｕｒｏｒｎｉｔｒｏｇｅｎａｔｏｍおよびＶｏｌｕｍｅ６，Ｐａｒｔ４Ｂ，Ｆｉｖｅ−ｍｅｍｂｅｒｅｄｒｉｎｇｓｗｉｔｈｔｗｏｏｒｍｏｒｅｏｘｙｇｅｎ，ｓｕｌｆｕｒｏｒｎｉｔｒｏｇｅｎａｔｏｍｓを参照）に記載される。

Ｒ_１、Ｒ_７、ＬおよびＹが前に定義される意味を有し、並びにＲ_１５がＨもしくは（Ｃ_１−４）アルキルである、包括的に式Ｖから式ＸＩＩの化合物は、当業者に公知の文献手順もしくは文献手順の変更によって調製することができる。例えば式ＶＩの化合物は、式Ｖの化合物もしくはこれらの活性化誘導体から、適切な溶媒中でのアンモニアとの反応によって調製することができる。

式ＶＩＩの化合物は、式ＶＩの化合物から、チオ化剤、例えば五硫化リンもしくはＬａｗｅｓｓｏｎ試薬を用いて調製することができる。その代わりに、式ＶＩＩの化合物は、式ＶＩＩＩの化合物から、溶媒、例えばジメチルホルムアミド中でのチオアセトアミドとの反応によって調製することもできる。

式ＶＩＩＩの化合物は、式ＶＩの化合物から、例えば無水トリフルオロ酢酸を塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で用いる、脱水によって調製することができる。

式Ｘの化合物は、式ＩＸの化合物から、適切な溶媒中でのヒドロキシルアミンとの反応によって調製することができる。

ＬがＮＨ_２である式ＸＩの化合物は、式Ｖの化合物もしくはこれらの活性化誘導体から、シアニドアニオンと反応させてオキソアセトニトリルを形成した後、還元剤、例えば水素ガスを触媒、例えばパラジウム付着木炭の存在下で用いてこのニトリルを一級アミンに還元することによって調製することができる。

式ＸＩＩの化合物は、式ＶＩＩＩの化合物から、適切な溶媒中でのヒドロキシルアミンとの反応によって調製することができる。

式Ｖの化合物および式ＸＩの化合物は式ＸＩＩＩの化合物のアシル化によって調製することができる。例えばＲ_１５が水素である式Ｖの化合物は、溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で無水トリフルオロ酢酸を用いて式ＸＩＩＩの化合物をアシル化した後、高温で水酸化ナトリウムを用いて加水分解することによって調製することができる。Ｌが塩素である式ＸＩの化合物は、塩基、例えばピリジンの存在下での塩化クロロアセチルを用いる式ＸＩＩＩの化合物のアシル化によって調製することができる。

式ＩＸの化合物は、式ＸＩＩＩの化合物から、例えばＶｉｌｓｍｅｉｅｒ反応（総説については、Ｊｕｔｚ，Ｃ．Ａｄｖ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．９，ｐｔ．１，２２５−３４２，１９７６を参照）を用いる、ホルミル化によって調製することができる。

その代わりに、式Ｖの化合物は、式ＸＩＶの化合物から、Ｗｉｊｎｇａａｒｄｅｎら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６，３６９３−３６９９，１９９３）もしくはＨｗｕら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５９，１５７７−１５８２，１９９４）によって記載される手順もしくはこれらの手順を変更したものを用いて調製することもできる。

式ＸＩＩＩの化合物は、当業者に公知の文献手順もしくは文献手順の変更によって調製することができる。例えば式ＸＩＩＩの化合物は、塩基、例えば水素化ナトリウムで処理した後、Ｙが前に定義される意味を有し、Ｌが脱離基、例えばハロゲンもしくはアルキルスルホネート基である式ＸＶＩのアルキル化剤と反応させることによる、式ＸＶの化合物のアルキル化によって調製することができる。式ＸＶの化合物は、当業者に公知の文献手順もしくは文献手順の変更によって調製される、商業的供給源から得ることができる。

その代わりに、式ＸＩＩＩの化合物は、式ＸＩＶの化合物から、フィッシャー・インドール合成もしくはこれらを変更したもの（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．６９，２２７−２５０，１９６９）を用いて調製することもできる。式ＸＩＶの化合物は当業者に公知の文献手順もしくは文献手順の変更によって調製することができる。

式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物は、その代わりに、式ＸＶＩＩの化合物から、一般参考文献、Ｈｅｇｅｄｕｓ，Ｌ．Ｓ．ＴｒａｎｓｉｔｉｏｎＭｅｔａｌｓｉｎｔｈｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆＣｏｍｐｌｅｘＯｒｇａｎｉｃＭｏｌｅｃｕｌｅｓ（ＳｅｃｏｎｄＥｄｉｔｉｏｎ，ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＳｃｉｅｎｃｅ：Ｓａｕｓａｌｉｔｏ１９９９）に記載される遷移金属触媒カップリング反応を用いて調製することもできる。例えば式ＩＩＩの化合物は、スズキ反応（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９５，２４５７−２４８３，１９９５）もしくはこれらの変更を用いる、Ｙ_１がハロゲンである式ＸＶＩＩの化合物とＹ_２がボロン酸もしくはボロン酸エステルである式ＸＶＩＩＩの化合物との反応によって調製することができる。

式ＸＶＩＩの化合物および式ＸＶＩＩＩの化合物は、当業者に公知の文献手順もしくは文献手順の変更によって調製される、商業的供給源から得ることができる。例えばＹ_１が臭素である式ＸＶＩＩの化合物は、溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で臭素を用いる、式ＸＩＩＩの化合物の臭素化によって調製することができる。

インドール窒素を、上述の変換の間、保護基、例えばアリールスルホニル基を用いて一時的に保護し、合成の後の段階で脱保護およびアルキル化できることは、当業者によって理解される。このような保護基を中間体の安定化および求電子試薬に向かうインドール環の反応性の改変に用いることができることがさらに理解される。適切な保護基は、Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐ．Ｊ．：ＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇＧｒｏｕｐｓ，Ｔｈｉｅｍｅ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ；ＮｅｗＹｏｒｋ，１９９４に記載される。

当業者は、置換基Ｒ_２からＲ_６の特定のものに対応する官能基の適切な変換反応により、式Ｉの様々なインドール誘導体を得ることができることを同様に理解する。

例えばＲ_６が（Ｃ_１−４）アルキル（ＯＨ、（Ｃ_１−４）アルキルオキシ、ＣＯ−ＮＲ_９Ｒ_１０、ＣＯ−ＯＲ_１１もしくは１，２，４−オキサジアゾル−３−イルで場合により置換される。）である式Ｉの化合物は、Ｒ_６が水素である式Ｉの化合物と（Ｃ_１−４）アルキルハライドもしくは官能化（Ｃ_１−４）アルキルハライドとの、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下での反応によって調製することができる。Ｒ_６がＳＯ_２ＮＲ_１２Ｒ_１３である式Ｉの化合物は、Ｒ_６が水素である式Ｉの化合物とスルファミドもしくは官能化塩化スルファモイルとの、塩基、例えばピリジンの存在下での反応によって調製することができる。Ｒ_２、Ｒ_２’、Ｒ_３、Ｒ_３’、Ｒ_４、Ｒ_４’、Ｒ_５もしくはＲ_５’がＣＨ_２ＯＨである式Ｉの化合物は、Ｒ_２、Ｒ_２’、Ｒ_３、Ｒ_３’、Ｒ_４、Ｒ_４’、Ｒ_５もしくはＲ_５’がＣＯ−ＯＲ_８である式Ｉの化合物から、適切な還元剤を用いる還元によって調製することができる。

式Ｉのインドール誘導体およびこれらの塩は少なくとも一つの鏡像異性の中心を含有することができ、従って、鏡像異性体およびジアステレオマーを含む、立体異性体として存在することができる。本発明は、前述の立体異性体並びに、実質的に遊離の、即ち、他の鏡像異性体５％未満、好ましくは２％未満、特に１％未満を伴う、式Ｉの化合物の個々のＲおよびＳ鏡像異性体並びにこれらの塩並びに、これら二つの鏡像異性体の実質的に等量を含有するラセミ混合物を含む、あらゆる割合でのこのような鏡像異性体の混合物をこの範囲内に含む。純粋な立体異性体が得られる不斉合成もしくはキラル分離のための方法は当分野において周知であり、例えばキラル誘導での合成もしくは入手可能なキラル基質から出発する合成または、例えばキラル媒体でのクロマトグラフィーを用いる、もしくはキラル対イオンとの結晶化による、立体異性体の分離がある。

式Ｉの化合物の遊離塩基を無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸および硫酸もしくは有機酸、例えばアスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、グリコール酸、コハク酸、プロピオン酸、酢酸およびメタンスルホン酸で処理することにより、医薬的に許容される塩を得ることができる。

本発明の化合物は、非溶媒和形態に加えて、医薬的に許容される溶媒、例えば水、エタノール等との溶媒和形態で存在することができる。一般には、溶媒和形態は、本発明の目的上、非溶媒和形態と等価であると考えられる。

本発明は、一般式Ｉによるインドール誘導体もしくはこれらの医薬的に許容される塩を医薬的に許容される補助剤および、場合により、他の治療薬と混合された状態で含む医薬組成物をさらに提供する。「許容される」という用語は、この組成物の他の成分と適合し、これらのレシピエントに対して有害ではないことを意味する。組成物には、例えばすべて投与用の単位投薬形態にある、経口、舌下、皮下、静脈内、硬膜外、くも膜下腔内、筋肉内、経皮、肺、局所もしくは直腸投与等に適するものが含まれる。好ましい投与経路は経口経路である。

経口投与には、活性成分を個別の単位、例えば錠剤、カプセル、粉末、顆粒、溶液、懸濁液等として提供することができる。

非経口投与には、本発明の医薬組成物を単位用量もしくは複数用量容器、例えば密封バイアルおよびアンプル内の、所定量の注射液で提供することができ、並びに、使用前に無菌液体坦体、例えば水の添加のみを必要とする、フリーズドライ（凍結乾燥）状態で保管することもできる。例えば標準参考文献、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．ら，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ（２０ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，ＬｉｐｐｉｎｃｏｔｔＷｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００、特に、Ｐａｒｔ５：ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＭａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇを参照）に記載されるような医薬的に許容される補助剤と混合することで、活性剤を固体投薬単位、例えばピル、錠剤に圧縮することができ、またはカプセル、座剤もしくはパッチに加工することができる。医薬的に許容される液体により、活性剤を流体組成物として、例えば注射用調製品、溶液、懸濁液、エマルジョンの形態、もしくはスプレー、例えば鼻スプレーとして適用することができる。

固体投薬単位の製造には、従来の添加物、例えば充填剤、着色料、ポリマー性結合剤等の使用が考慮される。一般には、活性化合物の機能を妨害することのないあらゆる医薬的に許容される添加物を用いることができる。これと共に本発明の活性剤を固体組成物として投与することができる適切な坦体には、適切な量で用いられる、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体等もしくはこれらの混合物が含まれる。非経口投与には、医薬的に許容される分散剤および／もしくは湿潤剤、例えばプロピレングリコールもしくはブチレングリコールを含有する、水性懸濁液、等張生理食塩水および無菌注射用溶液を用いることができる。本発明は、前述の医薬組成物が前記組成物に適する包装材料との組み合わせにあるものをさらに含み、前記包装材料には組成物を前述の用途に用いるための指示が含まれる。

本発明のインドール誘導体は、ＣＨＯ細胞を用いるヒトＣＢ１受容体アッセイにおける決定で、ＣＢ１受容体のアゴニストであることが見出された。カンナビノイド受容体調節因子の受容体結合に加えてインビトロ生物学的活性を決定する方法は当分野において周知である。一般には、発現した受容体を試験しようとする化合物と接触させ、結合または機能的応答の刺激もしくは阻害を測定する。

機能的応答を測定するには、ＣＢ１受容体遺伝子、好ましくはヒト受容体をコードする単離ＤＮＡを適切な宿主細胞内で発現させる。このような細胞はチャイニーズハムスター卵巣細胞であり得るが、他の細胞も適する。好ましくは細胞は哺乳動物起源のものである。

組換えＣＢ１発現細胞株を構築する方法は当分野において周知である（Ｓａｍｂｒｏｏｋら，ＭｏｌｅｃｕｌａｒＣｌｏｎｉｎｇ：ａＬａｂｏｒａｔｏｒｙＭａｎｕａｌ，ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒＬａｂｏｒａｔｏｒｙＰｒｅｓｓ，ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒ，ｌａｔｅｓｔｅｄｉｔｉｏｎ）。受容体の発現は所望のタンパク質をコードするＤＮＡの発現によって達成される。追加配列のライゲーションおよび適切な発現系の構築のための技術は、現在では、すべて当分野において周知である。所望のタンパク質をコードするＤＮＡの一部もしくはすべてを、好ましくはライゲーションを容易にするために制限部位を含めて、標準固相技術を用いて合成的に構築することができる。含められたコーディング配列の転写および翻訳に適する制御要素をこのＤＮＡコーディング配列に付与することができる。周知のように、原核生物宿主、例えば細菌および真核生物宿主、例えば酵母、植物細胞、昆虫細胞、哺乳動物細胞、鳥類細胞等を含む様々な宿主に適合する発現系が現在利用可能である。

次に、受容体を発現する細胞を試験化合物と接触させ、結合または機能的応答の刺激もしくは阻害を観察する。

その代わりに、発現したＣＢ１（もしくはＣＢ２）受容体を含有する単離細胞膜を化合物の結合の測定に用いることもできる。

結合の測定には、放射性もしくは蛍光性標識化合物を用いることができる。最も広範に用いられる放射標識カンナビノイドプローブは［^３Ｈ］ＣＰ５５９４０であり、これはＣＢ１およびＣＢ２結合部位に対してほぼ等しい親和性を有する。

機能的ＣＢ１受容体アゴニスト活性は、第２メッセンジャー応答を決定することにより、例えばｃＡＭＰもしくはＭＡＰキナーゼ経路における受容体介在変化の測定により測定することができる。従って、このような方法は、宿主細胞の細胞表面上でのＣＢ１受容体の発現およびこの細胞の試験化合物への露出を伴う。その後、第２メッセンジャー応答を測定する。第２メッセンジャーのレベルは受容体への結合に対する試験化合物の効果に依存して減少もしくは増加する。

例えば露出された細胞におけるｃＡＭＰレベルの、直接測定に加えて、受容体コード化ＤＮＡでの形質移入に加えて受容体遺伝子をコードする第２ＤＮＡでも形質移入され、この発現が受容体活性に相関する細胞を用いることができる。一般には、受容体遺伝子発現は、第２メッセンジャーのレベルを変化させるように反応するあらゆる応答要素によって制御することができる。適切な受容体遺伝子は、例えばＬａｃＺ、アルカリホスファターゼ、ホタルルシフェラーゼおよび緑色蛍光タンパク質である。このようなトランス活性化アッセイの原理は当分野で周知のように、例えばＳｔｒａｔｏｗａ，Ｃ．Ａ．ら，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．６，５７４（１９９５）に記載される。ＣＢ１受容体に対して活性のアゴニスト化合物を選択するには、ＥＣ_５０値が＜１０^−５Ｍ、好ましくは＜１０^−７Ｍでなければならない。

これらの化合物は、疼痛、例えば術中疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、癌性疼痛並びに多発性硬化症に関連する疼痛および痙縮の治療において鎮痛剤として用いることができる。

本発明のカンナビノイドアゴニストは、多発性硬化症、痙縮、炎症、緑内障、悪心および嘔吐、食欲の喪失、睡眠障害、呼吸器障害、アレルギー、てんかん、偏頭痛、心血管障害、神経変性性障害、不安、外傷性脳傷害および脳卒中を含む、他の障害の治療においても潜在的に有用である。

これらの化合物は他の薬物、例えばオピオイドおよび、ＣＯＸ−２選択的阻害剤を含む、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）と共に用いることもできる。

本発明の化合物は、症状を緩和するのに十分な量で、および十分な時間、ヒトに投与することができる。実例として、ヒトに対する投薬レベルは、体重ｋｇあたり０．００１から５０ｍｇの範囲、好ましくは体重ｋｇあたり０．０１から２０ｍｇの投薬量であり得る。

本発明を以下の実施例によって例証する。

一般的な方法
マイクロ波反応は、他に述べられない限り、ＥｍｒｙｓＯｐｔｉｍｉｚｅｒ（商標）（ＰｅｒｓｏｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）を用いて行った。

フラッシュカラムクロマトグラフィーはシリカゲルで行った。

半調製用高圧液体クロマトグラフィー（ｓｅｍｉ−ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ）は以下に概述される方法を用いて行った。

方法（ｉ）：ＷａｔｅｒｓＸｔｅｒｒａ（ＲＰ１８、５μｍ）３０ｍｍ×１００ｍｍ；２５分にわたる１０から１００％アセトニトリル−水勾配；２５ｍｌ／分；０．１％トリフルオロ酢酸バッファ；ＵＶによる２５４ｎｍでの検出。

方法（ｉｉ）：ＷａｔｅｒｓＸｔｅｒｒａ（ＲＰ１８、５μｍ）３０ｍｍ×１００ｍｍ；２５分にわたる１０から１００％アセトニトリル−水勾配；２５ｍｌ／分；アンモニアでｐＨ１０に調整された、５ｍＭ重炭酸アンモニウムバッファ；ＵＶによる２５４ｎｍでの検出。

^１ＨＮＭＲ結合定数はＨｚで示す。

中間体の調製
Ｉ：トルエン−４−スルホン酸テトラヒドロピラン−４−イルメチルエステル中間体
塩化ｐ−トルエンスルホニル（２９．８ｇ、１５７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２００ｍｌ）中のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−メタノール（２０．０ｇ、１７２ｍｍｏｌ）およびピリジン（２５．２ｍｌ、３１３ｍｍｏｌ）の混合物に少しずつ添加した。この混合物を室温で１７時間攪拌した後、塩酸水溶液（２Ｍ；１００ｍｌ）で反応を停止させた。層が分離し、水層をジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で２回抽出した。有機層を合わせて真空中で濃縮した。ジクロロメタン：ｎ−ヘプタン（５：１）からの再結晶でトルエン−４−スルホン酸テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチルエステルを得た。ｎ−ヘプタン中の５０％ジクロロメタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって母液をさらに精製し、トルエン−４−スルホン酸テトラヒドロピラン−４−イルメチルエステルのさらなる量を得た（合計収量４１．６ｇ、１５４ｍｍｏｌ）。

ＩＩ：トルエン−４−スルホン酸１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−チオピラン−４−イルメチルエステル中間体

工程Ａ：テトラヒドロ−チオピラン−４−カルボニトリル
ジメトキシエタン（２．５Ｌ）中のテトラヒドロ−チオピラン−４−オン（７５ｇ、６４６ｍｍｏｌ）およびトルエンスルホニルメチルイソシアニド（１３８．６ｇ、７１０ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブタノール（１．３Ｌ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１４５ｇ、１．２９ｍｏｌ）の溶液を滴下により添加した。次に、この混合物を室温に暖めて３時間攪拌した後、ジエチルエーテル（３Ｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（２×１．５Ｌ）で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥させた。真空中での溶媒の除去で、テトラヒドロ−チオピラン−４−カルボニトリルを淡褐色油として得た（８８．３ｇ、６４６ｍｍｏｌ）。

工程Ｂ：テトラヒドロ−チオピラン−４−カルボン酸
エタノール（６００ｍｌ）中のテトラヒドロ−チオピラン−４−カルボニトリル（６４６ｍｍｏｌ）の溶液を、水（１．１Ｌ）中の水酸化ナトリウム（２５８．４ｇ、６．４６ｍｏｌ）の急速攪拌混合液に一度に添加した。次に、この混合物を９０℃に２時間加熱して０℃に冷却し、濃塩酸溶液でｐＨを２に調整した。その後、エタノールを真空中で除去し、この懸濁液をジクロロメタン（３×１Ｌ）で抽出した。次に、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で蒸発させて、テトラヒドロ−チオ−ピラン−４−カルボン酸を褐色固体として得た（９６ｇ、６４６ｍｍｏｌ）。

工程Ｃ：（テトラヒドロ−チオピラン−４−イル）−メタノール
無水テトラヒドロフラン（１．５Ｌ）中のボランジメチルスルフィド錯体（７３．５ｍｌ、７７５ｍｍｏｌ）の溶液を無水テトラヒドロフラン（３００ｍｌ）中のテトラヒドロ−チオピラン−４−カルボン酸（６４６ｍｍｏｌ）の溶液で滴下により１５分にわたって処理した。次に、この混合物を７０℃に２時間加熱して室温に冷却し、泡立ちが収まるまで水を滴下により添加することによって反応を停止させた。その後、さらなる水（５００ｍｌ）を添加し、テトラヒドロフランを真空中で除去した。次に、残滓を希塩酸溶液で酸性化し、ジクロロメタン（３×５００ｍｌ）で抽出した。その後、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空中で除去して、（テトラヒドロ−チオピラン−４−イル）−メタノールを褐色油として得た（９０．２ｇ、６４６ｍｍｏｌ）。

工程Ｄ：（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−チオピラン−４−イル）−メタノール
水（３Ｌ）中の過ヨウ化ナトリウム（３０４ｇ、１．４２ｍｏｌ）の溶液をメタノール（１．７Ｌ）中の（テトラヒドロ−チオピラン−４−イル）−メタノールの溶液で処理し、この混合物を６０℃に３時間加熱した。その後、過ヨウ化ナトリウム（１０ｇ）を添加し、加熱をさらに１時間継続した後、真空中ですべての揮発性物質を除去した。次に、生じる粒状残滓を連続的にジエチルエーテル（２×５００ｍｌ）、ジクロロメタン（２×５００ｍｌ）およびメタノール中の５０％（ｖ／ｖ）ジクロロメタン（２×５００ｍｌ）と共に振盪した。その後、残留する残滓をジクロロメタンを用いる連続抽出で１８時間処理し、溶媒を以前の溶媒抽出と合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させて（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−チオピラン−４−イル）−メタノールをオレンジ色の油として得（１０６．２ｇ、６４６ｍｍｏｌ）、この油は静置することで結晶化した。

工程Ｅ：トルエン−４−スルホン酸１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−チオピラン−４−イルメチルエステル
クロロホルム（１．５Ｌ）中の（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−チオピラン−４−イル）−メタノール（１０５ｇ、６４０ｍｍｏｌ）、ピリジン（１５５ｍｌ、１．９２ｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２．５ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）の溶液を１５分にわたって塩化ｐ−トルエンスルホニル（２４４ｇ、１．２８ｍｏｌ）で少しずつ処理した。この混合物を７２時間攪拌して水（２×１Ｌ）、飽和塩化ナトリウム溶液（１Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を真空中で除去し、油性残滓を酢酸エチル中の６０％（ｖ／ｖ）ｎ−ヘプタンと共に振盪して、濾過することで褐色固体を得た。これを最少量のジクロロメタンに溶解し、酢酸エチル（４Ｌ）で溶出してセライトパッドを通過させた。次に、溶液体積が７５０ｍｌになるまで溶媒を真空中で除去し、ｎ−ヘプタン（１．５Ｌ）を添加した。その後、生じる懸濁液を濾過し、標題の化合物を砂状固体として得た（１３０ｇ、４０８ｍｍｏｌ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１．８０−２．００（３Ｈ，ｍ）、２．０７−２．１５（２Ｈ，ｍ）、２．４６（３Ｈ，ｓ）、２．９０−３．０９（４Ｈ，ｍ）、３．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．３）、７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．１）および７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．２）。

３−（｛５−［４−（カルバモイルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−［１，２，４］−チアジアゾル−３−イル）−７−クロロ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール、ビス−塩酸塩

工程Ａ：７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）中の７−クロロインドール（７．１ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）の溶液を窒素化で５℃に冷却し、温度を１０℃未満に維持しながら、無水トリフルオロ酢酸（７．６ｍｌ、５４．０ｍｍｏｌ）を１０分にわたって添加した。この混合物を５から１０℃で２時間攪拌した後、水（６００ｍｌ）に注ぎ入れた。生じる懸濁液を１５分攪拌し、７−クロロ−３−［（トリフルオロメチル）カルボニル］−１Ｈ−インドール沈殿を濾別して中性になるまで水で洗浄した。この湿潤固体を４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５００ｍｌ）に懸濁させ、攪拌しながら１時間、還流温度まで加熱した。この混合物を冷却し、ジエチルエーテル（２×１００ｍｌ）で洗浄した。その後、５Ｍ塩酸を用いて水相をｐＨ１まで酸性化し、生じる微細沈殿を濾別し、中性まで水で洗浄し、乾燥させて７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸をピンクの固体として得た（７．５ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）。

工程Ｂ：７−クロロ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
ジメチル−ホルムアミド（１００ｍｌ）中の７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（７．５ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）の１０℃の溶液に、窒素の下で、水素化ナトリウム（鉱物油中の６０％分散液、３．１ｇ、７６．０ｍｍｏｌ）を１０分にわたって温度を１５℃未満に維持しながら少しずつ添加した。冷却浴を取り外し、この懸濁液を９０分間攪拌した。トルエン−４−スルホン酸テトラヒドロピラン−４−イルメチルエステル（１４．６ｇ、５３．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、攪拌しながら６時間、５０℃で加熱した。ジメチルホルムアミドを蒸発によって除去し、残滓を水（５００ｍｌ）に溶解した。このエマルジョンをジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で洗浄した。５Ｍ塩酸を用いて水相をｐＨ１に酸性化し、沈殿を濾別して中性になるまで水で洗浄し、乾燥させて７−クロロ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１５．０ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。

工程Ｃ：７−クロロ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミド
塩化オキサリル（９．０ｍｌ、１０２ｍｍｏｌ）を７−クロロ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１５．０ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（３００ｍｌ）の混合物に氷−水冷却の下で滴下により添加し、生じる混合物を室温で１８時間攪拌した。ジクロロメタンおよび過剰の塩化オキサリルを蒸発によって除去し、得られた残滓をジクロロメタン（３００ｍｌ）と混合した。アンモニア水溶液（２００ｍｌ）、次いで炭酸カリウム（１３．５ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物を１時間攪拌した。沈殿を濾別して乾燥させ、７−クロロ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミド（８．０ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。残留する濾液を水（２×１００ｍｌ）で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して７−クロロ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミド（５．０ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を褐色固体として得た。

工程Ｄ：７−クロロ−３−（［１，３，４］−オキサチアゾル−２−オン−５−イル）−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール
テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の７−クロロ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミド（８．０ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に塩化クロロカルボニルスルフェニル（４．７ｍｌ、５５．０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を還流温度で３時間加熱して冷却した。

沈殿を濾別して乾燥させ、７−クロロ−３−（［１，３，４］−オキサチアゾル−２−オン−５−イル）−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール（５．３ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。濾液を真空中で濃縮し、生じる固体をｎ−ヘプタン中の５％酢酸エチルで洗浄した後、乾燥させて７−クロロ−３−（［１，３，４］−オキサチアゾル−２−オン−５−イル）−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール（２．６ｇ、７．０ｍｍｏｌ）のさらなるバッチをピンクの固体として得た。

工程Ｅ：７−クロロ−３−（｛５−エトキシカルボニル｝−（［１，２，４］チアジアゾル−３−イル））−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール
ｍ−キシレン（１０ｍｌ）中の７−クロロ−３−（［１，３，４］−オキサチアゾル−２−オン−５−イル）−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール（０．７９ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の懸濁液にエチルシアノホルメート（２．２ｍｌ、２３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物に、１８０℃で１５分間、ＥｍｒｙｓＯｐｔｉｍｉｚｅｒＥＸＰ（商標）を用いてマイクロ波照射を施した。この反応を同じスケールで１０回反復して合わせ、溶媒を真空中で除去して７−クロロ−３−（｛５−エトキシカルボニル｝−（［１，２，４］チアジアゾル−３−イル））−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール（７．１ｇ、１７ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。

工程Ｆ：７−クロロ−３−（｛５−ヒドロキシメチル｝−（［１，２，４］チアジアゾル−３−イル））−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール
テトラヒドロフラン（８０ｍｌ）およびメタノール（８０ｍｌ）中の７−クロロ−３−（｛５−エトキシカルボニル｝−（［１，２，４］チアジアゾル−３−イル））−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール（７．１ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）の冷却溶液（氷／メタノール浴）に水素化ホウ素ナトリウム（１．９ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この反応物を１８時間攪拌した後、１Ｍ塩酸（２０ｍｌ）で反応を停止させた。メタノールおよびテトラヒドロフランを真空中で除去し、ジクロロメタン（２００ｍｌ）および２Ｍ塩酸（５０ｍｌ）を添加した。有機物質を分離して食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空中で溶媒を除去した。生じる残滓を、ｎ−ヘプタン中の２０％から５０％（ｖ／ｖ）酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、７−クロロ−３−（｛５−ヒドロキシメチル｝−（［１，２，４］チアジアゾル−３−イル））−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール（３．６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を明るいピンクの固体として得た。

工程Ｇ：メタンスルホン酸３−（１−｛テトラヒドロピラン−４−イル｝メチル−７−クロロ−１Ｈ−インドル−３−イル）−［１，２，４］チアジアゾル−５−イルメチルエステル
ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中の７−クロロ−３−（｛５−ヒドロキシメチル｝−（［１，２，４］チアジアゾル−３−イル））−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール（３．６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の冷却溶液（氷／メタノール浴）に塩化メタンスルホニル（０．９７ｍｌ、１２．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．６ｍｌ、２０．０ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。この反応物を１時間攪拌した後、分離漏斗に注ぎ入れた。有機物質を５％炭酸ナトリウム水溶液（２×１００ｍｌ）、食塩水（１×１００ｍｌ）で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空中で除去してメタンスルホン酸３−（１−｛テトラヒドロピラン−４−イル｝メチル−７−クロロ−１Ｈ−インドル−３−イル）−［１，２，４］チアジアゾル−５−イルメチルエステル（４．６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を得、これをさらに精製することなしに用いた。

工程Ｈ：３−［｛５−［４−（カルバモイルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−［１，２，４］−チアジアゾル−３−イル］−７−クロロ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール、ビス−塩酸塩
１−メチル−２−ピロリジノン（５ｍｌ）中のメタンスルホン酸３−（１−｛テトラヒドロピラン−４−イル｝メチル−７−クロロ−１Ｈ−インドル−３−イル）−［１，２，４］チアジアゾル−５−イルメチルエステル（３８８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液に２−ピペラジン−１−イルアセトアミド（１５２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１７４ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で１８時間攪拌した。反応物をジクロロメタン（８ｍｌ）で希釈し、１０ｇＳｔｒａｔａ（商標）ＳＣＸギガチューブを通して濾過した。このチューブをメタノールで洗浄した後、メタノール中の２Ｍアンモニアで溶出した。このメタノール性アンモニア溶液を蒸発させ、残滓をＨＰＬＣによって精製した［方法（ｉ）］。この生成物をメタノールに溶解し、５ｇＳｔｒａｔａ（商標）ＳＣＸギガチューブを通して、メタノール中の２Ｍアンモニアで溶出して濾過し、標題の化合物を遊離塩基として得た。この遊離塩基をジクロロメタンに溶解し、塩化水素（ジエチルエーテル中の２Ｍ溶液；１．０ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を真空中で濃縮し、標題の化合物（１１８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をビス−塩酸塩として得た。Ｅｓ｜ＭＳ：ｍ／ｚ４９１．１、４８９．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

７−クロロ−３−（｛５−［４−（エトキシカルボニル）メチルピペラジン−１−イル］メチル｝−［１，２，４］−チアジアゾル−３−イル）−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール、トリフルオロ酢酸塩
１−メチル−２−ピロリジノン（１０ｍｌ）中のメタンスルホン酸３−（１−｛テトラヒドロピラン−４−イル｝メチル−７−クロロ−１Ｈ−インドル−３−イル）−［１，２，４］チアジアゾル−５−イルメチルエステル（１．５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍｌ、８．５ｍｍｏｌ）および１−（エトキシカルボニルメチル）−ピペラジン（８７９ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で１８時間攪拌した。次に、この混合物を水およびジエチルエーテルに分配した。有機層を分離して乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を蒸発させて７−クロロ−３−［｛５−［４−（エトキシカルボニル）−メチルピペラジン−１−イル］メチル｝−［１，２，４］−チアジアゾル−３−イル］−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドールを遊離塩基として得た（１．２８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）。アリコートをＨＰＬＣによって精製し［方法（ｉ）］、標題の化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。Ｅｓ｜ＭＳ：ｍ／ｚ５１８．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

７−クロロ−３−（｛５−［４−（エチルカルバモイル）メチルピペラジン−１−イル］メチル｝−［１，２，４］−チアジアゾル−３−イル）−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール
７−クロロ−３−［｛５−［４−（エトキシカルボニル）メチルピペラジン−１−イル］メチル｝−［１，２，４］−チアジアゾル−３−イル］−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール（１．２６ｇ、２．４ｍｍｏｌ；実施例２の方法によって調製された遊離塩基）を４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（８０ｍｌ）に懸濁させ、１時間還流した。この反応混合物をジエチルエーテル（８０ｍｌ）で洗浄した後、酸性化した。生じる沈殿を濾別して乾燥させた後、メタノールと共に摩砕して濾別し、３−［｛５−［４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル］メチル｝−［１，２，４］−チアジアゾル−３−イル］−７−クロロ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドールを白色固体として得た（１．２０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）。ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の３−［｛５−［４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル］メチル｝−［１，２，４］−チアジアゾル−３−イル］−７−クロロ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール（９７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２４０μｌ、１．３９ｍｍｏｌ）、エチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液；５０μｌ、１．０ｍｍｏｌ）および１−プロピルホスホン酸環状無水物（酢酸エチル中の５０％溶液；６３０μｌ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を３０分間攪拌した後、酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、５％炭酸ナトリウム水溶液（２×２０ｍｌ）、水（２×２０ｍｌ）および食塩水（２×２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過して濃縮した。この生成物をＨＰＬＣによって精製し［方法（ｉｉ）］、標題の化合物を遊離塩基として得た（１６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）。Ｅｓ｜ＭＳ：ｍ／ｚ５１７．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

７−クロロ−３−（｛５−［４−スルファモイルピペラジン−１−イル］メチル）−［１，２，４］−チアジアゾル−３−イル）−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール、トリフルオロ酢酸塩
１−メチル−２−ピロリジノン（１０ｍｌ）中のピペラジン（７．８ｇ、９０．７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍｌ、６．８１ｍｍｏｌ）の溶液にメタンスルホン酸３−（１−｛テトラヒドロピラン−４−イル｝メチル−７−クロロ−１Ｈ−インドル−３−イル）−［１，２，４］チアジアゾル−５−イルメチルエステル（２ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。この混合物を室温で１８時間攪拌した後、水およびジエチルエーテルに分配した。有機層を分離して乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を蒸発させて粗製７−クロロ−３−［｛５−［ピペラジン−１−イル］メチル｝−［１，２，４］−チアジアゾル−３−イル］−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール（２．３６ｇ）を得た。

この生成物の一部（１００ｍｇ）をピリジン（２ｍｌ）およびスルファミド（８９ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）と混合し、この混合物にマイクロ波照射を１８０℃で１０分間施した。ピリジンを減圧下で留去し、残滓をジクロロメタンおよび２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液に分配した。水層をジクロロメタンでさらに２回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。この粗製生成物をＨＰＬＣによって精製し［方法（ｉ）］、標題の化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（４７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）。Ｅｓ｜ＭＳ：ｍ／ｚ５１１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

３−（｛５−［４−（カルバモイルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−［１，２，４］−チアジアゾル−３−イル）−７−エチル−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール、ビス−塩酸塩
実施例１の方法に従い、工程Ａにおいて７−クロロインドールの代わりに７−エチルインドールを用いて、標題の化合物を調製した。Ｅｓ｜ＭＳ：ｍ／ｚ４８３．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

メタンスルホン酸３−（１−｛テトラヒドロピラン−４−イル｝メチル−７−エチル−１Ｈ−インドル−３−イル）−［１，２，４］チアジアゾル−５−イルメチルエステル（実施例１、工程Ｇの方法に従い、工程Ａにおいて７−クロロインドールの代わりに７−エチルインドールを用いて調製；５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、適切なアミン（０．１７ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１ｍｌ）の混合物にマイクロ波照射を１５０℃で５分間施した。生じる混合物をメタノールで希釈して濾過し、ＨＰＬＣによって精製［方法（ＩＩ）］して以下の化合物を得た。

６ａ：７−エチル−３−（｛５−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−［１，２，４］−チアジアゾル−３−イル）−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール
１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンをアミンとして用いた。収量＝３３．９ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）。Ｅｓ｜ＭＳ：ｍ／ｚ４７０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

６ｂ：７−エチル−３−（｛５−［４−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）メチルピペラジン−１−イル］メチル｝−［１，２，４］−チアジアゾル−３−イル）−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール
Ｎ−イソプロピル−１−ピペラジンアセトアミドをアミンとして用いた。収量＝３１．１ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）。Ｅｓ｜ＭＳ：ｍ／ｚ５２５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

６ｃ：７−エチル−３−（｛５−［３−ケトピペラジン−１−イル］メチル｝−［１，２，４］−チアジアゾル−３−イル）−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール
ピペラジン−２−オンをアミンとして用いた。収量＝３５．９ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）。Ｅｓ｜ＭＳ：ｍ／ｚ４４０．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

６ｄ：７−エチル−３−（｛５−［４−（メトキシカルボニルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−［１，２，４］−チアジアゾル−３−イル）−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール
１−（メトキシカルボニルメチル）ピペラジンをアミンとして用いた。収量＝７．７ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）。Ｅｓ｜ＭＳ：ｍ／ｚ４９８．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

メタンスルホン酸３−（１−｛テトラヒドロピラン−４−イル｝メチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル）−［１，２，４］チアジアゾル−５−イルメチルエステル（実施例１、工程Ｇの方法に従い、工程Ａにおいて７−クロロインドールの代わりに７−メトキシインドールを用いて調製）、炭酸カリウム（１．５当量）、適切なアミン（１．２当量）および１−メチル−２−ピロリジノンの混合物にマイクロ波照射を１００℃で５分間施した。反応物を以下に記述されるように後処理した。

７ａ：３−（｛５−［４−（カルバモイルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−［１，２，４］−チアジアゾル−３−イル）−７−メトキシ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール、ビス−塩酸塩
２−ピペラジン−１−イルアセトアミドをアミンとして用いた。マイクロ波照射の後、混合物を、ジクロロメタン中の０％から２％メタノールで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。この生成物をメタノール中に取り、塩化水素（過剰；ジエチルエーテル中の２Ｍ溶液）を添加した。この混合物を真空中で濃縮し、標題の化合物を得た。Ｅｓ｜ＭＳ：ｍ／ｚ４８５．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

７ｂ：３−（｛５−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−［１，２，４］−チアジアゾル−３−イル）−７−メトキシ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール、トリフルオロ酢酸塩
１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンをアミンとして用いた。マイクロ波照射の後、混合物をジクロロメタンで希釈して濾過し、調製用ＬＣＭＳによって精製して、標題の化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。Ｅｓ｜ＭＳ：ｍ／ｚ４７２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

１−シクロヘキシルメチル−７−メトキシ−３−（｛５−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−［１，２，４］−チアジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドール、トリフルオロ酢酸塩
メタンスルホン酸３−（１−シクロヘキシルメチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル）−［１，２，４］チアジアゾル−５−イルメチルエステル（実施例１、工程Ｇの方法に従い、工程Ａにおいて７−クロロインドールの代わりに７−メトキシインドールを用い、および工程Ｂにおいてトルエン−４−スルホン酸テトラヒドロピラン−４−イルメチルエステルの代わりに臭化シクロヘキシルメチルを用いて調製；１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、１−（２−メトキシエチル）−ピペラジン（１７４μｌ、１．１５ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１ｍｌ）の混合物にマイクロ波照射を１５０℃で１５分間施した。生じる混合物をテトラヒドロフラン（３ｍｌ）で希釈した。ポリマー支持イソシアネート（Ａｒｇｏｎａｕｔｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、１．２５ｍｍｏｌ／ｇ；１．３ｇ）を添加し、この混合物を２時間振盪した後、濾過してジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した後、ＨＰＬＣによって精製［方法（ｉ）］して、標題の化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）。Ｅｓ｜ＭＳ：ｍ／ｚ４８４．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

３−（｛５−［４−（カルバモイルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−［１，２，４］−チアジアゾル−３−イル）−７−クロロ−１−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロチオピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール、ビス−塩酸塩
実施例１の方法に従い、工程Ｂにおいてトルエン−４−スルホン酸テトラヒドロピラン−４−イルメチルエステルの代わりにトルエン−４−スルホン酸１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−チオピラン−４−イルメチルエステルを用いて、標題の化合物を調製した。Ｅｓ｜ＭＳ：ｍ／ｚ５３７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

３−（｛５−［３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］メチル｝−［１，２，４］−チアジアゾル−３−イル）−６−フルオロ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール、トリフルオロ酢酸塩
メタンスルホン酸３−（１−｛テトラヒドロピラン−４−イル｝メチル−６−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル）−［１，２，４］チアジアゾル−５−イルメチルエステル（実施例１、工程Ｇの方法に従い、工程Ａにおいて７−クロロインドールの代わりに６−フルオロインドールを用いて調製；１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、２，６−ジメチルピペラジン（３２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（３ｍｌ）の混合物にマイクロ波照射を１５０℃で５分間施した。生じる混合物をメタノールで希釈して濾過し、ＨＰＬＣによって精製［方法（ｉ）］して、標題の化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（３１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）。Ｅｓ｜ＭＳ：ｍ／ｚ４４４．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

３−（｛５−［４−（カルバモイルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル）−７−クロロ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール、塩酸塩

工程Ａ：７−クロロ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
オキシ塩化リン（９．６ｍｌ、１０３ｍｍｏｌ）を、圧力均等化漏斗（ｐｒｅｓｓｕｒｅｅｑｕａｌｉｓｉｎｇｆｕｎｎｅｌ）により、ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）中の７−クロロ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミド（２０．０ｇ、６８．３ｍｍｏｌ）の冷却（５から１０℃）溶液に滴下により添加した。オキシ塩化リンの完全な添加に続き、反応物を１０分間攪拌したままにした後、室温に暖めてさらに３０分間攪拌した。次に、この反応混合物を氷冷水（２０００ｍｌ）に慎重に注ぎ入れ、生じる沈殿を濾別して水で洗浄した。その後、濾紙ケークをジクロロメタンに溶解して水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。生じる固体をジエチルエーテルから結晶化し、７−クロロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（１２．９ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。

工程Ｂ：７−クロロ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミジン
エタノール（２８０ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６．７ｍｌ、９６．０ｍｍｏｌ）中の７−クロロ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（１２．９ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に塩酸ヒドロキシルアミン（６．８ｇ、１２１．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を暖めて還流させ、６時間攪拌した後、室温に冷却して溶媒を真空中で除去した。この固体をジクロロメタンに溶解し、水および食塩水で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。生じる固体をジエチルエーテルから結晶化し、７−クロロ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミジン（１３．１ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）をオフホワイトの固体として得た。

工程Ｃ：７−クロロ−３−［（５−クロロメチル）−（［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）］−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール
モレキュラーシーブ（５．３ｇ）を、テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中の７−クロロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミジン（５．３ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加し、この反応混合物を６０分間攪拌した。水素化ナトリウム（２．８ｇ、１１６．６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、この反応混合物をさらに６０分間攪拌した後、４０℃に３０分間暖めた。次に、この反応物を−７０℃（ドライアイス／アセトン浴）に冷却した後、圧力均等化漏斗により、塩化クロロアセチル（２．８ｍｌ、３５．２ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。次いで、この反応物を室温に暖めてさらに４時間攪拌した後、水（５ｍｌ）を添加することによって反応を停止させ濾別し、溶媒を真空中で除去した。この固体をジクロロメタンに溶解し、水および食塩水で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。生じる残滓を、ジクロロメタン中の１％（ｖ／ｖ）エタノールからジクロロメタン中の３％（ｖ／ｖ）エタノールで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有画分を合わせて溶媒を真空中で除去し、得られた固体をジエチルエーテルから再結晶化して、７−クロロ−３−［（５−クロロメチル）−（［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）］−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール（４．１ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。

工程Ｄ：３−（｛５−［４−（カルバモイルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル）−７−クロロ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール、塩酸塩
１−メチル−２−ピロリジノン（１ｍｌ）中の７−クロロ−３−［（５−クロロメチル）−（［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル）］−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に２−ピペラジン−１−イルアセトアミド（４０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で１８時間攪拌した。反応物をジクロロメタン（１ｍｌ）で希釈し、２ｇＳｔｒａｔａ（商標）ＳＣＸギガチューブを通して濾過した。チューブをメタノールで洗浄した後、メタノール中の２Ｍアンモニアで溶出した。このメタノール性アンモニア溶液を蒸発させ、残滓を、ジクロロメタン中の０％から８％（ｖ／ｖ）エタノールで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。精製された生成物をジクロロメタンに溶解し、塩化水素（ジエチルエーテル中の２Ｍ溶液；０．２ｍｌ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。この塩酸塩をエタノールおよびジエチルエーテルを添加することによって沈殿させて濾別し、標題の化合物を得た（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）。Ｅｓ｜ＭＳ：ｍ／ｚ４７５．１、４７３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

６−ブロモ−３−（｛５−［４−（カルバモイルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル）−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール、塩酸塩
実施例１の方法に従い、工程Ａにおいて７−クロロインドールの代わりに６−ブロモインドールを用いて、６−ブロモ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミドを調製した。実施例１１の方法に従い、工程Ａにおいて７−クロロ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミドの代わりに６−ブロモ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミドを用いて、標題の化合物を調製した。Ｅｓ｜ＭＳ：ｍ／ｚ５１９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

３−（｛５−［４−（カルバモイルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル）−７−エチル−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール
実施例１の方法に従い、工程Ａにおいて７−クロロインドールの代わりに７−エチルインドールを用いて７−エチル−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミドを調製した。実施例１１の方法に従い、工程Ａにおいて７−クロロ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミドの代わりに７−エチル−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミドを用い、フラッシュクロマトグラフィーの後に遊離塩基として単離して、標題の化合物を調製した。Ｅｓ｜ＭＳ：ｍ／ｚ４６７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

７−クロロ−３−（｛５−［４−（エトキシカルボニルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル）−１−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロチオピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール
実施例１の方法に従い、工程Ｂにおいてトルエン−４−スルホン酸テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチルエステルの代わりにトルエン−４−スルホン酸１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−チオピラン−４−イルメチルエステルを用いて、７−クロロ−１−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロチオピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミドを調製した。実施例１１の方法に従い、工程Ａにおいて７−クロロ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミドの代わりに７−クロロ−１−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロチオピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミドを用いて、７−クロロ−３−［（５−クロロメチル）−（［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル）］−１−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロチオピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドールを調製した。

１−メチル−２−ピロリジノン（１０ｍｌ）中の７−クロロ−３−［（５−クロロメチル）−（［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル）］−１−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロチオピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６３８μｌ、３．６ｍｍｏｌ）および１−（エトキシカルボニル−メチル）ピペラジン（４１７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を５０℃で１８時間攪拌した。次に、この混合物を水（１００ｍｌ）およびジエチルエーテル（１００ｍｌ）に分配した。層を分離し、水層をジエチルエーテル（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍｌ）、食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を減圧下で蒸発した。この残滓をジクロロメタン／メタノール／ジエチルエーテル混合液と共に摩砕し、標題の化合物を白色固体として得た（５４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）。Ｅｓ｜ＭＳ：ｍ／ｚ５５０．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

７−クロロ−３−（｛５−［４−（メチルカルバモイルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル）−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール、塩酸塩
実施例１４の方法に従い、７−クロロ−３−［（５−クロロメチル）−（［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）］−１−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロチオピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドールの代わりに７−クロロ−３−［（５−クロロメチル）−（［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）］−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドールを用いて、７−クロロ−３−（｛５−［４−（エトキシカルボニル）メチルピペラジン−１−イル］メチル｝−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル）−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドールを調製した。

７−クロロ−３−（｛５−［４−（エトキシカルボニル）メチルピペラジン−１−イル］メチル｝−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル）−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール（６６０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）に懸濁させ、この混合物を還流温度に１時間加熱した。この反応混合物をジエチルエーテル（３０ｍｌ）で洗浄した後、酸性化した。生じる沈殿を濾別して乾燥した後、ジクロロメタン、メタノールおよびジエチルエーテルの混合液と共に摩砕して、３−（｛５−［４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル］メチル｝−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル）−７−クロロ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドールをオフホワイトの固体として得た（５３７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）。ジクロロメタン（１ｍｌ）中の３−（｛５−［４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル］メチル｝−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル）−７−クロロ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３０μｌ、０．７４ｍｍｏｌ）、メチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液；５５０μｌ、１．１ｍｍｏｌ）および１−プロピルホスホン酸環状無水物（酢酸エチル中の５０％溶液；７０５μｌ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を４時間攪拌した後、酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈し、５％炭酸ナトリウム水溶液（３×１５ｍｌ）、水（３×１５ｍｌ）および食塩水（２×１５ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過して濃縮した。生じるゴムをジクロロメタンおよびメタノールに溶解し、塩化水素（ジエチルエーテル中の２Ｍ溶液；０．２ｍｌ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。この塩酸塩をジエチルエーテルの添加によって沈殿させて濾別し、標題の化合物を得た（１３．６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）。Ｅｓ｜ＭＳ：ｍ／ｚ４８７．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１５の方法に従い、メチルアミンの代わりに代替アミンを用いて、以下の化合物を調製した。

１６ａ：７−クロロ−３−（｛５−［４−（メトキシエチルカルバモイルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル）−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール、塩酸塩
２−メトキシエチルアミンをアミンとして用いた。Ｅｓ｜ＭＳ：ｍ／ｚ５３１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

１６ｂ：７−クロロ−３−（｛５−［４−（ヒドロキシエチルカルバモイルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル）−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール、塩酸塩
２−ヒドロキシエチルアミンをアミンとして用いた。Ｅｓ｜ＭＳ：ｍ／ｚ５１７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

１６ｃ：７−クロロ−３−（｛５−［４−（シクロプロピルメチルカルバモイルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル）−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール、塩酸塩
シクロプロピルメチルアミンをアミンとして用いた。Ｅｓ｜ＭＳ：ｍ／ｚ５２７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

７−クロロ−３−（｛５−［４−（［１，２，４］オキサジアゾル−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル）−１−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロチオピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール
１−メチル−２−ピロリジノン（１５ｍｌ）中の７−クロロ−３−［（５−クロロメチル）−（［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）］−１−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロチオピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４８０μｌ、２．７ｍｍｏｌ）およびピペラジン（４７０ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で１８時間攪拌した。次に、この混合物を水（１００ｍｌ）およびジエチルエーテル（１００ｍｌ）に分配した。層を分離し、水層をジエチルエーテル（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍｌ）、食塩水（１００ｍｌ）で洗浄して乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を減圧下で蒸発して７−クロロ−３−（｛５−［ピペラジン−１−イル］メチル｝−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル）−１−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロチオピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール（４００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を得た。ジクロロメタン（２ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３８μｌ、０．２２ｍｍｏｌ）中の７−クロロ−３−（｛５−［ピペラジン−１−イル］メチル｝−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル）−１−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロチオピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に３−（クロロメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール（１９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で１８時間攪拌した。反応物を２ｇＳｔｒａｔａ（商標）ＳＣＸギガチューブを通して濾過し、ジクロロメタン、メタノールで洗浄した後、メタノール中の２Ｍアンモニアで溶出した。このメタノール性アンモニア溶液を減圧下で蒸発し、残滓を、ジクロロメタン中の０％から８％エタノールで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して標題の化合物（４９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を得た。Ｅｓ｜ＭＳ：ｍ／ｚ５４６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

３−［５−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−シス−２，６−ジメチルピペラジン−１−イルメチル］−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］−７−クロロ−１−［（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール
ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）中の７−クロロ−３−［（５−クロロメチル）−（［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル）］−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール（７３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、４−Ｂｏｃ−シス−２，６−ジメチルピペラジン（６４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物にマイクロ波照射を１６０℃で５分間施した後、５ｇＳｔｒａｔａ（商標）ＳＣＸギガチューブを通して、ジクロロメタン、メタノール、次いでメタノール中の２Ｍアンモニアで溶出して濾過した。この生成物を、ヘプタン中の５０％（ｖ／ｖ）酢酸エチル、次いで酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物（４０．２ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を得た。Ｅｓ｜ＭＳ：ｍ／ｚ５６６．５、５４４．７［Ｍ＋Ｈ］^＋、４８８．３、４４４．５。

７−クロロ−３−［５−（シス−２，６−ジメチルピペラジン−１−イルメチル）−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］−１−［（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール、トリフルオロ酢酸塩
１，４−ジオキサン（２．０ｍｌ）中の３−［５−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−シス−２，６−ジメチルピペラジン−１−イルメチル］−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］−７−クロロ−１−［（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール（３８ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）および５Ｎ塩酸（０．２ｍｌ）の混合物を室温で１時間、次いで９０℃で０．５時間攪拌した。この混合物を、５ｇＳｔｒａｔａ（商標）ＳＣＸギガチューブを通し、ジクロロメタン、メタノール、次いでメタノール中の２Ｍアンモニアで溶出して濾過し、ＨＰＬＣによって精製［方法（ｉ）］して、標題の化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（１４．４ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）。Ｅｓ｜ＭＳ：ｍ／ｚ４４４．６［Ｍ＋Ｈ］^＋、４１８．８、３８６．９。

３−［５−［４−（カルバモイルメチル）−シス−２，６−ジメチルピペラジン−１−イルメチル］−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］−７−クロロ−１−［（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール、トリフルオロ酢酸塩
アセトニトリル（２．０ｍｌ）中の７−クロロ−３−［５−（シス−２，６−ジメチルピペラジン−１−イルメチル）−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］−１−［（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、２−ブロモアセトアミド（４．７ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．４ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１．０ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）の混合物にマイクロ波照射を１００℃で５分間施した。この混合物を、５ｇＳｔｒａｔａ（商標）ＳＣＸギガチューブを通し、ジクロロメタン、メタノール、次いでメタノール中の２Ｍアンモニアで溶出して濾過し、ＨＰＬＣによって精製［方法（ｉ）］して、標題の化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（１２．２ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）。Ｅｓ｜ＭＳ：ｍ／ｚ５０１．４［Ｍ＋Ｈ］^＋、４３２．８、３８７．１。

以下の化合物を調製するのに実施例１８から２０の方法をさらに用いた。

２１ａ：（Ｒ）−３−｛５−［４−（カルバモイルメチル）−２−メチルピペラジン−１−イルメチル］−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル｝−７−クロロ−１−［（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール、トリフルオロ酢酸塩
４−Ｂｏｃ−シス−２，６−ジメチルピペラジンの代わりに（Ｒ）−４−Ｂｏｃ−２−メチルピペラジンを用いた。Ｅｓ｜ＭＳ：ｍ／ｚ５０９．３、４８７．５［Ｍ＋Ｈ］^＋、４７３．５。

２１ｂ：（Ｓ）−３−｛５−［４−（カルバモイルメチル）−２−メチルピペラジン−１−イルメチル］−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル｝−７−クロロ−１−［（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール、トリフルオロ酢酸塩
４−Ｂｏｃ−シス−２，６−ジメチルピペラジンの代わりに（Ｓ）−４−Ｂｏｃ−２−メチルピペラジンを用いた。Ｅｓ｜ＭＳ：ｍ／ｚ５０９．３、４８７．５［Ｍ＋Ｈ］^＋、１７０．１。

２１ｃ：３−｛５−［４−（カルバモイルメチル）−２−ヒドロキシメチルピペラジン−１−イルメチル］−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル｝−７−クロロ−１−［（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール、トリフルオロ酢酸塩
４−Ｂｏｃ−シス−２，６−ジメチルピペラジンの代わりに４−Ｂｏｃ−２−ヒドロキシメチルピペラジンを用いた。Ｅｓ｜ＭＳ：ｍ／ｚ５２５．５、５０３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋、４８５．９。

２１ｄ：３−｛５−［４−（カルバモイルメチル）−ホモピペラジン−１−イルメチル］−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル｝−７−クロロ−１−［（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール、トリフルオロ酢酸塩
４−Ｂｏｃ−シス−２，６−ジメチルピペラジンの代わりに１−Ｂｏｃ−ホモピペラジンを用いた。Ｅｓ｜ＭＳ：ｍ／ｚ５０９．３、４８７．５［Ｍ＋Ｈ］^＋、３８７．４、１７０．１。

２１ｅ：（１Ｓ，４Ｓ）−３−［５−［５−（カルバモイルメチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルメチル］−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］−７−クロロ−１−［（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール、トリフルオロ酢酸塩
４−Ｂｏｃ−シス−２，６−ジメチルピペラジンの代わりに（１Ｓ，４Ｓ）−２−Ｂｏｃ−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンを用いた。Ｅｓ｜ＭＳ：ｍ／ｚ５０７．３、４８５．８［Ｍ＋Ｈ］^＋、１６８．６。

（Ｒ）−７−クロロ−３−［５−（３−メチルピペラジン−１−イルメチル）−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］−１−［（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール、トリフルオロ酢酸塩
アセトニトリル（１．０ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）中の７−クロロ−３−［（５−クロロメチル）−（［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル）］−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール（７３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−メチルピペラジン（３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物にマイクロ波照射を１６０℃で５分間施した。この混合物を、５ｇＳｔｒａｔａ（商標）ＳＣＸギガチューブを通し、ジクロロメタン、メタノール、次いでメタノール中の２Ｍアンモニアで溶出して濾過し、ＨＰＬＣによって精製［方法（ｉ）］して、標題の化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（７３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）。Ｅｓ｜ＭＳ：ｍ／ｚ４３０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋、１１３．２。

（Ｓ）−７−クロロ−３−［５−（３−ヒドロキシメチルピペラジン−１−イルメチル）−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］−１−［（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール、トリフルオロ酢酸塩
実施例２２の方法に従い、（Ｒ）−２−メチルピペラジンの代わりに（Ｓ）−２−ヒドロキシメチルピペラジンを用いて、標題の化合物を合成した。Ｅｓ｜ＭＳ：ｍ／ｚ４４６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋、４２８．６。

（Ｓ）−７−クロロ−３−［５−［３−ヒドロキシメチル−４−（メチルカルバモイルメチル）ピペラジン−１−イルメチル］−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］−１−［（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール
ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）中の（Ｓ）−７−クロロ−３−［５−（３−ヒドロキシメチルピペラジン−１−イルメチル）−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］−１−［（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール（２２ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−２−クロロアセトアミド（１１ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（７ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の混合物にマイクロ波照射を１６０℃で５分間施した。この混合物を、５ｇＳｔｒａｔａ（商標）ＳＣＸギガチューブを通し、ジクロロメタン、メタノール、次いでメタノール中の２Ｍアンモニアで溶出して濾過し、酢酸エチルから酢酸エチル中の３３％（ｖ／ｖ）メタノールで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題の化合物（２３．９ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を得た。Ｅｓ｜ＭＳ：ｍ／ｚ５３９．８、５１７．５［Ｍ＋Ｈ］^＋、５０３．１、２００．６。

以下の化合物を調製するのに実施例２２から２４の方法をさらに用いた。

２５ａ：（Ｒ）−７−クロロ−３−［５−［３−ヒドロキシメチル−４−（メチルカルバモイルメチル）ピペラジン−１−イルメチル］−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］−１−［（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール
Ｅｓ｜ＭＳ：ｍ／ｚ５３９．７、５１７．７［Ｍ＋Ｈ］^＋、５０３．４、２００．１。

２５ｂ：（Ｓ）−７−クロロ−３−［５−［４−（ジメチルカルバモイルメチル）−３−ヒドロキシメチルピペラジン−１−イルメチル］−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］−１−［（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール
Ｅｓ｜ＭＳ：ｍ／ｚ５５３．７、５３１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋、２１４．３。

２５ｃ：（Ｒ）−７−クロロ−３−［５−［４−（ジメチルカルバモイルメチル）−３−ヒドロキシメチルピペラジン−１−イルメチル］−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］−１−［（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール
Ｅｓ｜ＭＳ：ｍ／ｚ５５３．３、５３１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋、２１４．４。

２５ｄ：３−［５−［４−（カルバモイルメチル）−３−メトキシカルボニルピペラジン−１−イルメチル］−｛１，２，４｝−オキサジアゾル−３−イル］−７−クロロ−１−［（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール
Ｅｓ｜ＭＳ：ｍ／ｚ５５５．５、５３１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋、４８８．５、２１４．４。

７−クロロ−３−［５−（トランス−２，５−ジメチルピペラジン−１−イルメチル）−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］−１−［（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール、トリフルオロ酢酸塩
ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）中の７−クロロ−３−［（５−クロロメチル）−（［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル）］−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール（７３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、トランス−２，５−ジメチルピペラジン（６９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物にマイクロ波照射を１６０℃で５分間施した。この混合物を、５ｇＳｔｒａｔａ（商標）ＳＣＸギガチューブを通し、ジクロロメタン、メタノール、次いでメタノール中の２Ｍアンモニアで溶出して濾過し、ＨＰＬＣによって精製［方法（ｉ）］して、標題の化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（６．７ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）。Ｅｓ｜ＭＳ：ｍ／ｚ４４４．５［Ｍ＋Ｈ］^＋、１２６．４。

３−［５−［４−（カルバモイルメチル）−トランス−２，５−ジメチルピペラジン−１−イルメチル］−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］−７−クロロ−１−［（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール、トリフルオロ酢酸塩
ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）中の７−クロロ−３−［５−（トランス−２，５−ジメチルピペラジン−１−イルメチル）−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］−１−［（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、２−ブロモアセトアミド（４．７ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．４ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１．０ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）の混合物にマイクロ波照射を１６０℃で５分間施した。この混合物を、５ｇＳｔｒａｔａ（商標）ＳＣＸギガチューブを通し、ジクロロメタン、メタノール、次いでメタノール中の２Ｍアンモニアで溶出して濾過した後、ＨＰＬＣによって精製［方法（ｉ）］して、標題の化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（１１．３ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）。Ｅｓ｜ＭＳ：ｍ／ｚ５２３．５、５０１．４［Ｍ＋Ｈ］^＋、１８４．３。

３−［５−［４−（カルバモイルメチル）−シス−３，５−ジメチルピペラジン−１−イルメチル］−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］−７−クロロ−１−［（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール、トリフルオロ酢酸塩
ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）中の７−クロロ−３−［（５−クロロメチル）−（［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル）］−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール（７３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、シス−２，６−ジメチルピペラジン（６９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物にマイクロ波照射を１６０℃で５分間施した。この混合物を、５ｇＳｔｒａｔａ（商標）ＳＣＸギガチューブを通し、ジクロロメタン、メタノール、次いでメタノール中の２Ｍアンモニアで溶出して濾過して粗製７−クロロ−３−［５−［シス−３，５−ジメチルピペラジン−１−イルメチル］−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］−１−［（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドールを得、この１０ｍｇ（０．０２３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２．０ｍｌ）中の２−ブロモアセトアミド（４．７ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．４ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１．０ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）と混合した。この混合物にマイクロ波照射を１６０℃で５分間施した。混合物を、５ｇＳｔｒａｔａ（商標）ＳＣＸギガチューブを通し、ジクロロメタン、メタノール、次いでメタノール中の２Ｍアンモニアで溶出して濾過し、ＨＰＬＣによって精製［方法（ｉ）］して、３−［５−［４−（カルバモイルメチル）−シス−３，５−ジメチルピペラジン−１−イルメチル］−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］−７−クロロ−１−［（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドールトリフルオロ酢酸塩および出発物質（７−クロロ−３−［５−［シス−３，５−ジメチルピペラジン−１−イルメチル］−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］−１−［（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール）のトリフルオロ酢酸塩の混合物を得た。出発物質を対応するアセトアミド誘導体として除去するため、この混合物（５．５ｍｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の存在下、ジクロロメタン（１．０ｍｌ）中、室温で０．５時間、塩化アセチル（４．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と反応させ、反応混合物をメタノール（０．２ｍｌ）で失活させた後、５ｇＳｔｒａｔａ（商標）ＳＣＸギガチューブを通し、ジクロロメタン、メタノール、次いでメタノール中の２Ｍアンモニアで溶出して濾過し、ＨＰＬＣによって精製［方法（ｉ）］して、標題の化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（５．１ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）。Ｅｓ｜ＭＳ：ｍ／ｚ５２３．８、５０１．５［Ｍ＋Ｈ］^＋、１８４．１。

（Ｒ）−３−［５−［４−（カルバモイルメチル）−３−メチルピペラジン−１−イルメチル］−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］−７−クロロ−１−［（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドールトリフルオロ酢酸塩
アセトニトリル（２．０ｍｌ）中の（Ｒ）−１−Ｂｏｃ−３−メチルピペラジン（１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、２−ブロモアセトアミド（１０３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（７．５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の混合物にマイクロ波照射を１００℃で５分間施した。この混合物を、５ｇＳｔｒａｔａ（商標）ＳＣＸギガチューブを通し、ジクロロメタン、メタノール、次いでメタノール中の２Ｍアンモニアで溶出して濾過し、酢酸エチルから酢酸エチル中１７％（ｖ／ｖ）メタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（Ｒ）−２−（４−Ｂｏｃ−２−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド（１１４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を得た。

１，４−ジオキサン（２．０ｍｌ）中の（Ｒ）−２−（４−Ｂｏｃ−２−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド（１１４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および５Ｎ塩酸（０．２ｍｌ）の混合物を９０℃で２０分間攪拌した。この混合物を真空中で濃縮し、（Ｒ）−２−（２−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド塩酸塩を定量的に得た。

ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）中の７−クロロ−３−［（５−クロロメチル）−（［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル）］−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）−メチル−１Ｈ−インドール（７３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−（２−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド塩酸塩（１０１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物にマイクロ波照射を１６０℃で５分間施した後、５ｇＳｔｒａｔａ（商標）ＳＣＸギガチューブを通し、ジクロロメタン、メタノール、次いでメタノール中の２Ｍアンモニアで溶出して濾過し、ＨＰＬＣによって精製［方法（ｉ）］して、標題の化合物をトリフルオロ酢酸塩（８９．１ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）として得た。Ｅｓ｜ＭＳ：ｍ／ｚ５０９．５、４８７．５［Ｍ＋Ｈ］^＋、１７０．４。

（Ｓ）−３−［５−［４−（カルバモイルメチル）−３−メチルピペラジン−１−イルメチル］−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］−７−クロロ−１−［（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドールトリフルオロ酢酸塩
実施例２９の方法に従い、（Ｒ）−１−Ｂｏｃ−３−メチルピペラジンの代わりに（Ｓ）−１−Ｂｏｃ−３−メチルピペラジンを用いて、標題の化合物を調製した。Ｅｓ｜ＭＳ：ｍ／ｚ５０９．６、４８７．５［Ｍ＋Ｈ］^＋、１７０．３。

３−（｛４−［４−（カルバモイルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−［１，３］−チアゾル−２−イル）−７−クロロ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール
７−クロロ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミド（１．８ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（４．８５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、トルエン（１５０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物を室温で３日間攪拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残滓を、ｎ−ヘプタン中の２０から５０％（ｖ／ｖ）酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して７−クロロ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボチオ酸アミド（１．４ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を得た。

トルエン（３０ｍｌ）中の７−クロロ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボチオ酸アミド（９２０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、１，３−ジクロロアセトン（５７１ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で１８時間攪拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、得られた結晶をｎ−ヘプタン中の１０％ジクロロメタン（ｖ／ｖ）で洗浄して７−クロロ−３−［４−（クロロメチル）−［１，３］−チアゾル−２−イル］−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール（５９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を得た。７−クロロ−３−［４−（クロロメチル）−［１，３］−チアゾル−２−イル］−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、２−ピペラジン−１−イルアセトアミド（３２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（２ｍｌ）の混合物にマイクロ波照射を１６０℃で５分間施した。この反応混合物を、５ｇＳｔｒａｔａ（商標）ＳＣＸギガチューブを通して濾過した。このチューブをメタノールで洗浄した後、メタノール中の２Ｍアンモニアで溶出した。このメタノール性アンモニア溶液を真空中で濃縮し、得られた残滓を、ジクロロメタン中の０から３％（ｖ／ｖ）（メタノール中の２Ｍアンモニア）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して標題の化合物を得た（３０．６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）。Ｅｓ｜ＭＳ：ｍ／ｚ４９０．４、４８８．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ＣＨＯ細胞において発現するヒトＣＢ１受容体での効力および作用強度のインビトロ決定
ヒトＣＢ１受容体およびルシフェラーゼ受容体遺伝子を発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を、ペニシリン／ストレプトマイシン（５０Ｕ／５０μｇ／ｍｌ）およびファンギゾン（ｆｕｎｇｉｚｏｎｅ）（１μｇ／ｍｌ）を含有する、フェノールレッド／血清非含有ＤＭＥＭ／Ｆ−１２ｎｕｔｍｉｘに懸濁させ、９６ウェルプレート内に、ウェルあたり３×１０^４細胞の密度で播種した（最終体積１００μｌ）。アッセイに先立ち、細胞を一晩温置した（３７℃、５％ＣＯ_２／９５％空気で約１８時間）。

試験化合物（ジメチルスルホキシド中の１０ｍＭ溶液）をＦ１２ＮｕｔＭｉｘで希釈し、０．１１ｍＭから０．１１ｎＭの一連の素材溶液を得た。これらの素材溶液（１０μｌ）を関係するウェルに直接添加した。プレートを３７℃で５時間温置し、ルシフェラーゼ酵素のアゴニスト誘導発現を可能にした。抑制された光の下で、ＬｕｃＬｉｔｅ基質（Ｐａｃｋａｒｄ；製造者の指示通りに戻す；１００μｌ）を各ウェルに添加した。プレートをＴｏｐＳｅａｌで覆い、次いで室温で５分間温置した後、ＰａｃｋａｒｄＴｏｐＣｏｕｎｔでカウントした（単一光子カウンティング、カウント時間０．０１分、カウント遅延５分）。

「ベスト・フィット」曲線を、最小平方和法（ｍｉｎｉｍｕｍｓｕｍｏｆｓｑｕａｒｅｓｍｅｔｈｏｄ）により、カウント毎秒（ＣＰＳ）の化合物濃度（Ｍ）に対するプロットにフィットさせ、ＥＣ_５０値を得た。表１は、本発明の幾つかの代表的な化合物について得られたｐＥＣ_５０値を示す。

神経障害性疼痛のラット（Ｃｈｕｎｇ）モデル
このモデルにおいては、左Ｌ５脊髄神経をしっかりと結紮することにより、機械的異痛症を誘導する。このアッセイは、神経障害性疼痛の治療において臨床的に用いられる抗痙攣剤（ギャバペンチン）、抗うつ剤（デュロキセチン）およびオピオイド鎮痛剤（モルヒネ）の抗異痛症効果を示すのに上手く用いられている。

オスＷｉｓｔａｒラット（手術時の体重１５０から１７５ｇ）をこの研究において用いた。ラットをパースペクスボックス内の高設（４０ｃｍ以内）メッシュフロアーに配置し、アップ・アンド・ダウン法を用いて前足の足底表面に印加される増加する力（２．６から１６７ｍＮ）のｖｏｎＦｒｅｙフィラメントを用いて、機械的刺激に対するラットの退避閾値を測定した（ＣｈａｐｌａｎＳＲら，ＪＮｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ５３：５５−６３，１９９４；ＤｉｘｏｎＪＡｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘ１ｃｏｌ．２０：４４１−４６２，１９８０）。基線測定に続いて、各々の動物に麻酔をかけ、Ｌ５脊髄神経をしっかりと結紮した。これらの動物を、少なくとも７日の期間、手術から回復させた。薬物投与の当日、前足退避閾値を再測定した（０分）。この読み取りの直後、ラットにビヒクルもしくは試験化合物を経口投薬した。次に、化合物投与の６０、１２０、１８０および２４０分後に読み取りを行った。

データは平均±ｓ．ｅ．ｍ．で表した。最高用量群の各動物に対する最大効果の時間を決定し、これらの値を平均して最大効果の平均時間を算出した。分析の目的上、最大効果の時間、ｔ_ｍａｘは、この平均値に最も近い時点と定義した。Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ一元配置分散分析、ノンパラメトリック統計的検定を用いて、ｔ_ｍａｘでのデータを群の間で比較した。次に、ノンパラメトリックＤｕｎｎ検定を用いて、処置群の各々をビヒクル群に対して比較した。底部および頂部に対して、それぞれ、０および１５ｇの定数（カットオフ）を備える非直線回帰（Ｓ字型用量応答；可変勾配）を用いて、ＥＤ_５０（異痛症が約５０％で逆転する用量）値もｔ_ｍａｘで算出した（ＸＬＦｉｔソフトウェア）。

Claims

一般式Ｉ

（式中、
Ａは５員芳香族複素環を表し、Ｘ_１、Ｘ_２およびＸ_３はＮ、Ｏ、ＳおよびＣＨから独立して選択され、
ＹはＣＨ_２、Ｏ、ＳもしくはＳＯ_２を表し；
Ｒ_１はＨ、（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルキルオキシ、ＣＮもしくはハロゲンであり；
Ｒ_２、Ｒ_２’、Ｒ_３、Ｒ_３’、Ｒ_４、Ｒ_４’、Ｒ_５およびＲ_５’は、独立して、水素、（Ｃ_１−４）アルキル（ＯＨで場合により置換される。）もしくはＣＯ−ＯＲ_ａであり、または
双生置換基Ｒ_３およびＲ_３’もしくはＲ_５およびＲ_５’のうちの一対は一緒になってケト基を表し、並びに他のものはすべて水素もしくは（Ｃ_１−４）アルキルであり；または
Ｒ_２およびＲ_５は一緒になってメチレンもしくはエチレン架橋を表し、並びにＲ_２’、Ｒ_３、Ｒ_３’、Ｒ_４、Ｒ_４’およびＲ_５’は水素であり、
ｎは１もしくは２であり；
Ｒ_６はＨ、（Ｃ_１−４）アルキル（ＯＨで場合により置換される。）、（Ｃ_１−４）アルキルオキシ、ＣＯ−ＮＲ_９Ｒ_１０、ＣＯ−ＯＲ_１１もしくは１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）、ＳＯ_２ＮＲ_１２Ｒ_１３もしくはＣＯＯＲ_１４であり；
Ｒ_７はＨもしくはハロゲンであり、
Ｒ_８は（Ｃ_１−４）アルキルであり；
Ｒ_９およびＲ_１０は、独立して、水素、（Ｃ_１−４）アルキルもしくは（Ｃ_３−７）シクロアルキルであり、これらのアルキル基はＯＨもしくは（Ｃ_１−４）アルキルオキシで場合により置換され、
Ｒ_１１はＨもしくは（Ｃ_１−４）アルキルであり；
Ｒ_１２およびＲ_１３は、独立して、Ｈもしくは（Ｃ_１−４）アルキルであり；
Ｒ_１４は（Ｃ_１−６）アルキルである。）
を有するインドール誘導体またはこれらの医薬的に許容される塩。
複素環Ａが１，２，４−オキサジアゾール（Ｘ_１がＮ、Ｘ_２がＯ、Ｘ_３がＮ）もしくは１，２，４−チアジアゾール（Ｘ_１がＮ、Ｘ_２がＳ、Ｘ_３がＮ）を表す、請求項１に記載のインドール誘導体。
Ｒ_１がＣｌであり、およびＲ_７がＨである、請求項１または２に記載のインドール誘導体。
ＹがＯを表す、請求項１から３のいずれか一項に記載のインドール誘導体。
Ｒ_６がＣＯ−ＮＲ_９Ｒ_１０もしくは１，２，４−オキサジアゾル−３−イルで置換される（Ｃ_１−４）アルキルである、請求項１から４のいずれか一項に記載のインドール誘導体。
Ｒ_６がＣＨ_２−ＣＯＮＨ_２である、請求項１から５のいずれか一項に記載のインドール誘導体。
３−（｛５−［４−（カルバモイルメチル）−ピペラジン−１−イル］メチル｝−［１，２，４］−チアジアゾル−３−イル）−７−クロロ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール；
７−クロロ−３−（｛５−［４−（エチルカルバモイルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−［１，２，４］−チアジアゾル−３−イル）−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール；
７−クロロ−３−（｛５−［４−スルファモイルピペラジン−１−イル］メチル｝−［１，２，４］−チアジアゾル−３−イル）−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール；
７−エチル−３−（｛５−［４−（Ｎ−イソプロピルカルバモイルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−［１，２，４］−チアジアゾル−３−イル）−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール；
７−エチル−３−（｛５−［４−（メトキシカルボニルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−［１，２，４］−チアジアゾル−３−イル）−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール；
３−（｛５−［４−（カルバモイルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−［１，２，４］−チアジアゾル−３−イル）−７−メトキシ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール；
３−（｛５−［４−（カルバモイルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−［１，２，４］−チアジアゾル−３−イル）−７−クロロ−１−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロチオピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール；
３−（｛５−［４−（カルバモイルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル）−７−クロロ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール；
７−クロロ−３−（｛５−［４−（［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル）−１−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロチオピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール；
３−［５−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−シス−２，６−ジメチルピペラジン−１−イルメチル］−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］−７−クロロ−１−［（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール；
３−｛５−［４−（カルバモイルメチル）ホモピペラジン−１−イルメチル］−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル｝−７−クロロ−１−［（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール；
（Ｓ）−７−クロロ−３−［５−［３−ヒドロキシメチル−４−（メチルカルバモイルメチル）ピペラジン−１−イルメチル］−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］−１−［（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール；および
３−（｛４−［４−（カルバモイルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−［１，３］−チアゾル−２−イル）−７−クロロ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール、
から選択される、請求項１に記載のインドール誘導体、もしくはこれらの医薬的に許容される塩。
治療において用いるための、請求項１から７のいずれか一項に記載のインドール誘導体。
請求項１から７のいずれか一項に記載のインドール誘導体を医薬的に許容される補助剤と混合された状態で含む医薬組成物。
請求項１において定義される式Ｉの（インドル−３−イル）複素環誘導体の、疼痛の治療のための医薬の調製における使用。
疼痛、例えば術中疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、癌性疼痛並びに多発性硬化症に関連する疼痛および痙縮の治療方法であって、これらを必要とする患者に請求項１から７のいずれか一項に記載のインドール誘導体の治療上有効な量を投与することによる方法。