TW200848417A

TW200848417A - Indole derivatives

Info

Publication number: TW200848417A
Application number: TW097103332A
Authority: TW
Inventors: Julia Adam
Original assignee: Organon Nv
Priority date: 2007-02-22
Filing date: 2008-01-29
Publication date: 2008-12-16
Also published as: US7655645B2; EP2125795B1; JP5324476B2; PE20090112A1; US20080207598A1; AU2008219226A1; RU2009135255A; BRPI0807867A2; CN101616914B; WO2008101995A1; IL199848A0; KR20090113383A; CN101616914A; JP2010519278A; MX2009008316A; ECSP099593A; EP2125795A1; CL2008000514A1; AR065393A1; ZA200905265B

Description

200848417 九、發明說明【發明所屬之技術領域】本發明係關於吲哚衍生物，含彼之藥學組成物及此等吲哚衍生物在治療中，尤其是疼痛治療中之用途。【先前技術】疼痛治療常受到現行可用藥療法的副作用所限制。對於中等至嚴重的疼痛，類鴉片劑係廣泛使用者。此等藥劑都是便宜且有效者，但卻受患於嚴重且潛在生命威脅性副作用，最顯著者爲呼吸抑制，和肌肉強直。此外，可以投予的類鴉片之劑量也受噁心、嘔吐、便秘瘙癢和尿滯留所限制，時常導致患者選擇接受次最優疼痛控制而不願受到此等窘迫性副作用。類鴉片係高度成癮性者且於許多地方爲列管藥物。所以有需要新的止痛劑，其在等止痛劑量下，具有比類鴉片較改良的副作用型態。現行對於神經病性疼痛的治療，包括類鴉片、三環抗抑鬱藥、血清素和去甲腎上腺素攝取抑制劑以及抗驚厥劑都具有受限之效力。所以，有需要對於神經病性疼痛的治療具有改良效力之新穎止痛劑。累積的證據顯不類大麻激動劑（c a η n a b i η 〇 i d a g ο n i s t s )具有作爲止痛劑和消炎藥的潛在性。其中涉及兩類型的類大麻受體：類大麻CB 1受體，其主要位於中樞神經系統但也表現於周圍神經元及較少程度地在其他周圍組織中；和類大麻CB2受體，其大部份位於免疫細胞中（Howlett， 200848417 A.C.? et al.: International Union of Pharmacology. XXVII. Classification of C annabino id Receptors. Pharmacol. Rev.54，1 6 1 -202,2002 )。雖然CB2受體係涉及在類大麻的免疫和消炎回應之調制中，不過類大麻受體激動劑，尤其是作用在CB 1受體者，業經推測可用於疼痛的治療中（參閱 Iversen, L. and Chapman, V. Current Opinion in PharmacolOgy，2,50-55，2002及其中的參考資料）。 WIN 55,212-2，（R) - (+ ) -〔2,3-二氫-5-甲基-〔（嗎啉基）-甲基〕吡咯并〔1,2，3 - d e〕- 1，4 -苯并噚哄基〕-( 1 -萘基）甲酮的甲烷磺酸鹽係在美國專利 4，9 3 9，1 3 8 ( Sterling Drug Inc·)中揭示爲止痛劑。該化合物爲胺基烷基 Π引 P朵原型物（Eissenstat，M· A. et al·，J· Med. Chem.38, 3 0 9 4 - 3 1 0 5，1 9 9 5 )，彼等爲強力類大麻C B 1受體激動劑，可在急性疼痛、持續炎性疼痛和神經病性疼痛的動物模型中產生與嗎琳相等效力的抗痛覺感受（antinociception) 〇具有擬大麻性質的胺基烷基吲哚類之關鍵結構特點（

Adam· J· and Cowley，P· Expert Optin. Ther. Patents，12, 1 475- 1 489，2002 )爲在吲哚基團1-位置上的胺烷基取代基 ’及在吲哚環3 -位置中的另一龐大取代基，諸如在美國專利 4,93 9，138 ( Sterling Drug Inc·)及更近的 w〇 02060447 (University 0f Connecticut)中揭示的胺烷基吲哚中之芳醯基’或在 WO0158869 ( Bristol-Myers Squibb)中揭示的化合物中之經取代醯胺基。在3 -位置具有經取代_二 -6 - 200848417 唑-5-基環的1-(胺烷基）吲哚衍生物係在 WO023 6 5 90 ( Amrad Operations PTY Ltd·)中揭示爲類大麻受體調制劑且可用爲止痛劑。於 W02004000832、W02005058327 和 W02005089754 (Akzo Nobel N.V.)中，揭示出1-〔（吲哚-3-基）羰基〕哌哄衍生物和-(吲哚-3 -基）雜環衍生物作爲調制類大麻受體的止痛劑。對於具有改良性質，諸如增加的水溶性，以用爲治療劑之類大麻激動劑仍有需要。【發明內容】於此方面，本發明提供具有通式I的吲哚衍生物 r2 r2·

其中 A表5-員芳族雜環系環，其中χι、χ2和χ3各獨立地選自N、Ο、S和CH ; Y 表 CH2、0、S 或 s〇2 ;

Ri爲H、（Ci_4)-院基、（Ci_4)-院氧基、CN或國、R2’、R3、R3’、R4、r4’、r5 和 R5’各獨立地選自 200848417 氫、（Ci-4)-垸基（隨意地經〇H所取代）或CQ_〇R8· 或一對孿接取代基R3和R3,或1和R5，各一起表一酮基，且其他者都全部是氫或（c^)-烷基；或 R2和R5 —起表亞甲基或伸乙基橋聯，且r2,、r3、 R3’、R4、R4’和 R5’都是氫； n爲1或2 ; R6爲H、（Ci-4) _院基（隨意地經〇H、（Ci_4) _院氧基、CO-NR9R1G、CO-ORii 或 1，2,4 -嘴二 p坐-3-基所取代 )、S02NR12R13 或 C00R14 ; R7爲Η或鹵素； R8 爲（Ci_4)-院基； R9和Rio各獨立地爲氫、（Ci-4)-烷基或（C3-7)-環烷基’其烷基隨意地經0H或（Cl_4)-烷氧基所取代；

Ri 1爲Η或（Cb4 )-烷基；

Rl2和Rl3各獨立地爲Η或（Ci_4)-院基；

Rl4 爲（Ci_6)-院基；或其藥學上可接受的鹽；作爲類大麻CB 1受體激動劑，其可用來治療疼痛例如圍手術性疼痛、慢性疼痛、神經病性疼痛、癌性疼痛及與多發性硬化相關的痙攣。 . 本發明吲卩朵衍生物有別於在W02005〇 89754 ( Akzo Nobel N.V·)中揭示的（吲哚基）雜環衍生物之處在於含有（同）哌畊基團。 200848417 5 -貝方族雜環系環A，如式I定義中所用者，表-5 -員方族雜環系環，其含有1-3個選自N、0和S的雜原子。此意謂著用來定義雜環A的X i、X2和X3中至少有一者不是C Η。代表性雜環a爲從噻吩、呋喃、噻唑、噚唑、噚二哗及彼等的異構物包括異噻唑、異噻二唑和異噚二唑所衍生者。較佳的雜環A爲1，2,4-噚二唑（Xi爲Ν、χ2爲〇、乂3爲旧和1，2,4-噻二唑（乂1爲1^、又2爲3、乂3爲幻〇於式Ϊ定義中所用的術語（Cb4)烷基意指具有1-4 個碳原子的分支或未分支烷基，如丁基、異丁基、第三丁基-丙基、異丙基、乙基和甲基。術g吾（C ! _ 6 )院基同樣地意指具有1 - 6個碳原子的分支或未分支烷基，如己基、戊基、丁基、異丁基、第三丁基、丙基、異丙基、乙基和甲基。術語（C 3 · 7 )環院基意指具有3 - 7個碳原子的環院基，如環庚基、環己基、環戊基、環丁基和環丙基。於術語（Cw )烷氧基中，（Cw )烷基具有上面所定義的意義。術語鹵素意指F、Cl、Br或I。術語η可表整數1或2，藉以分別定義式I哌哄和同哌哄衍生物。較佳的本發明吲哚衍生物爲其爲η爲1者。式I中R2和R5 —起表亞甲基或伸乙基橋聯的吲哚衍生物包括橋聯哌哄或同派哄基，諸如2，5 ·二氮雜雙環〔 2.2.2〕辛烷-2 -基或2,5-二氮雜雙環〔2.2.1〕庚烷-2-基。 200848417 較佳的式I吲哚衍生物爲其中Y爲0或so2者。；化合物爲其中R6爲（Ci_4 )烷基，經 CO-NR9R10 噚二唑-3 -基取代者。特別較佳的本發明吲哚衍生物爲： 3- ( {5-[4-(胺基甲醯基甲基）-哌哄-1-基 [1，2,4]-噻二唑-3-基）-7-氯-1-(四氫哌喃-4-基 1H-吲哚； 7-氯-3- ( {5-[4-(乙基胺基甲醯基甲基）-哌甲基卜[1，2,4]-噻二唑-3-基）-1-(四氫哌喃-4-基 1H-吲哚； 7-氯-3- ( {5-[4-胺基礦釀基-暖哄-1-基]甲基} 噻二唑-3-基）-1-(四氫哌喃-4-基）甲基-1H-吲哚 7 -乙基-3- ( {5-[4- (N-異丙基胺基甲醯基甲哄-1-基]甲基}-[1,2,4]-噻二唑-3-基）-1-(四氫_ )甲基-1H-吲哚； 7-乙基- 3-( {5-[4-(甲氧羰基甲基）-哌哄-1. 卜[1，2,4]-噻二唑-3-基）-1-(四氫哌喃-4_基）甲；哚； 3- ( {5-[4·(胺基甲醯基甲基）-哌哄-1-基 [1，2,4]-噻二唑-3·基）-7 -甲氧基-1-(四氫哌喃^ 基-1 Η - D引P朵； 3- ( {5-[4-(胺基甲醯基甲基）-哌哄-1-基 [1，2,4]-噻二唑-3-基）-7-氯-1- ( 1，1-二酮基-六奮基）甲基-1H-D引D朵; 其他較佳或 1,2,4- ]甲基}- )甲基- 哄-1-基] )甲基- -Π，2,4]- r 基）-哌 :喃-4-基 -基]甲基 S -1H-吲 ]甲基}- 基）甲 ]甲基}-(噻喃-4 - -10- 200848417 3- ( {5-[4-(胺基甲醯基甲基）-曖哄-1-基] [1，2,4]-噚二唑-3-基）-7-氯-1-(四氫哌喃-4-基）甲吲哚； 7-氯-3- ( {5-[4- ( [1，2,4]-噚二唑-3-基甲基）-基]甲基卜[1，2,4卜噚二唑-3-基）-1-(1，1-二酮基-喃-4 -基）甲基-1 Η - D引哄； 3-({5-[4-(第三丁氧羰基）-順-2,6-二甲基-基甲基]-[1，2,4]-噚二唑-3-基}-7-氯-1-(四氫哌喃-甲基-1Η-吲哚； 3- ( {5-[4-(胺基甲醯基甲基）-同哌哄-1-基 [1，2,4]-噚二唑-3-基}-7-氯-1-(四氫哌喃-4-基）甲吲哚； (S) -7-氯- 3-[5-[3-羥基甲基-4-(甲基胺基甲基）-哌哄-1 -基甲基]-[1，2，4 ]-噚二唑-3 -基]-1 ·[(四| 4 -基）甲基-1H-D引卩朵，和 3- ( {4-[4-(胺基甲醯基甲基）-哌哄-1-基] [1,3]-噻唑-2-基）-7-氯-1-(四氫哌喃-4-基）甲基哚；或彼等的藥學上可接受之鹽。本發明吲哚衍生物可用一般有機化學技藝中已法來製備。式I吲哚衍生物可從例如式II中L爲脫離基，素或烷基磺酸根基，之化合物，經由用下式經隨意哌哄或同派哄將脫離基親核性取代而製成甲基}-基-1H- 哌哄-1 - 六氫噻哌哄-1 - 4-基）甲基]· 基-1H_ 醯基甲 S哌喃- 甲基}--1H-吲知的方諸如鹵取代的 -11 - 200848417 r2 r2.

其中 n、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4，、尺5、尺5,和 R6 都具有前面所定義的意義。式11中L爲丨兀基磺酸根基的化合物可從式11中L爲羥基的化合物’經由與烷基磺醯鹵化物在鹼諸如三乙胺的存在中反應而製備成。式中吲哚衍生物可從式111化合物經由使用經隨意取代哌哄或同哌哄在還原劑諸如三乙醯氧基硼氫化鈉進行還原胺化而製成。技藝中熟知者，式II中L爲羥基的化合物可與式III 化合物，使用適當的氧化劑和還原劑進行氧化和還原而交互轉化，如在 Burke D.S·，Danheiser, R.L.Handbook of Reagents for Organic Synthesis: Oxidising and Reducing agents (Wiley: New York，1999)中所述者）。同樣地，式II中L爲經基的化合物可中式IV中R15爲氫或（Ci_4 )烷基的化合物，經由使用適當的還原劑予以還原而製備

式I、式II、式III或式IV等化合物可從包括式v至 -12- 200848417 式X11的化合物，使用技藝中已知用於構建雜環系環的方法予以製備。此等方法都載於一般參考資料Katritzky，A. R. ： Comprehensive heterocyclic chemistry ( First Edition， Pergamon Press, 1 984，see especially Volume 4，Part 3, Five-membered rings with one oxygen, sulfur or nitrogen atom and Volume 6， Part 4B, Five-membered rings with two or more oxygen, sulfur or nitrogen atoms ) o

式IX 式X 式XI 式ΧΠ 式V至式XII中Ri、R7、L和Υ具有前面所定義的意義且R15爲Η或（C i _4 )烷基的化合物，可用諳於此技者所知的文獻程序或文獻程序的修改程序予以製備。例如，式VI化合物可從式V化合物或其活化衍生物，經由與氨在適當溶劑內反應而製備。式VII化合物可從式V；[化合物使用硫酮化劑（ thionation reagent)，諸如五硫化磷或Lawesson，s劑而製成。或者，式V 11化合物可從式v 111化合物經由與硫化乙 -13- 200848417 醯胺在諸如二甲基甲醯胺之溶劑內反應而製成。式VIII化合物可從式VI化合物經由脫水，諸如使用三氟醋酸酐在鹼諸如三乙胺存在中而製成。式X化合物可從式IX化合物經由與羥胺在適當溶劑中反應而製成。式X；[中L爲NH2的化合物可從式V化合物或其活性衍生物，經由與氰陰離子反應形成酮基乙腈，接著使用還原劑諸如氫氣體在觸媒諸如鈀或炭存在中將腈還原成一級胺而製成。式XII化合物可從式VIII化合物經由與羥胺在適當溶劑內反應而製成。式V化合物和式XI化合物可經由將式XIII化合物醯基化而製備成。例如，在V化合物中Ri 5爲氫者可經由使用三氟醋酸酐在溶劑諸如二甲基甲醯胺中將式XIII醯基化，接著使用氫氧化鈉水溶液在高溫水解而製成。式XI 中L爲氯的化合物可經由使用氯乙醯氯，在鹼諸如吡啶存在中將式XIII化合物醯化而製成。式IX化合物可從式XIII化合物經由使用Vilsmeier 反應予以甲醯化而製成（有關其評論可參閱Jutz，C. Adv. Org. Chem. 9，pt. 1，22 5 -342，1 9 76 )。或者，式 V 化合物可從式 XIV 化合物使用 Wijngaarden et al” ( J. Med. Chem. 36，3 693 -3 699, 1 9 9 3 )或 Hwu et al·，（ J. Org. Chem. 59，1 5 77- 1 5 82，1 994 )中所述程序或此等程序的修改程序予以製備。 -14- 200848417

L

式XVI 式XIII化合物可用熟諳此技者所知的文獻程序或文獻程序的修改法予以製備。例如，式XI π化合物可經由用驗諸如氫化鈉處理式XV化合物，接著用式xvi中γ具有上面定義的意義且L爲脫離基，諸如鹵素或烷基磺酸根基的烷基化劑予以反應將其烷基化而製成。式XV化合物可得自商業來源’用諳於此技者已知的文獻程序或文獻程序的修改法予以製備。或者，式XIII化合物可從式XIV化合物使用Fischer 吲哚合成或其修改法（Chem. Rev.69，227-250，1969)予以製備。式XIV化合物可用諳於此技者所知的文獻程序或文獻程序的修改法予以製備。或者，式I、式II、式III或式IV諸化合物可從式 XVII化合物使用過渡金屬催化的偶合反應予以製備，如在一* 般參考資料 Hegedus, L.S.Transition Metals in the Synthesis of Complex Organic Molecules ( Second Edition, University Science ： Sausalito 1 999 )中所述者 ° 例如，式III化合物可經由同式XVII中Yi爲鹵素的化合物式XVIII中Y2爲醒酸或醐酸酯的化合物，使用 Suzuki 反應(Chem. Rev. 95，2457-2483，1 9 95 )或其修改法進行反應而製成。 -15- 200848417

式XVII化合物和式XVIII化合物可得自商業來源，經由諳於此技者所知的文獻程序或文獻程序的修改法予以製備。例如，式XVII中Y!爲溴的化合物可經由使用溴在諸如二甲基甲醯胺的溶劑內將式XIII化合物溴化而製成諳於此技者可理解者，在上述轉換中，可使用保護基諸如芳基磺醯基，將吲哚氮暫時保護住，而在合成的後面階段中脫保護及烷基化。可進一步理解者，此等保護基可用來將中間體的穩定性和吲哚環的反應性向親電子物調節。適當保護基經載於 Kocienski, P.J.:Protecting Groups, Thieme，Stuttgart; New York，1 9 94 之中。諳於此技者同樣可理解者：可經由對應於某些取代基的官倉g基之恰當轉化反應得到各種式I D引口朵衍生物〇例如，式I中R6爲（Ci-4)烷基（隨意地經0H、(

Ci-4 )烷氧基、CO-NR9R1。、CO-ORi i 或 1，2,4-Bf 二唑-3-基取代）之化合物可經由用式I中R6爲氫的化合物與（C i _4 )烷基鹵化物或經官能化的（C i _4 )烷基鹵化物，在鹼諸如碳酸鉀的存在中反應而製備。式I中R6爲S02NR12R13 的化合物可經由用式I中R6爲氫的混合物與磺胺或官能

化胺基磺醯氯，在鹼諸如吡啶的存在中反應而製備。式I -16- 200848417 中 R2、R2,、R3、R3’、R4、R4’、R5 或 R5,爲 CH2OH 的化合物可從式 I 中 R2、R2,、R3、R3’、R4、R4’、R5 或 R5，爲 CO-OR8的化合物經由使用適當還原劑予以還原而製成。式I吲哚衍生物及彼等之鹽可含有至少一個手微中心，且因而以立體異構物形成存在，包括鏡像異構物和非鏡像異構物。本發明在其範圍內包括前述立體異構物，及式 I化合物的每一個別R和S鏡像異構物及彼等的鹽（實質地不含，即伴隨著低於5 %、較佳者低於2%，特別者低於 1 %的另一鏡像異構物），及此等鏡像異構物的任何比例之混合物，包括含實質等量的兩種鏡像異構物之消旋混合物。不對稱合成法或手微性分離法，藉以得到純立體異構物者，皆爲技藝中熟知者，例如，從市售手微性基質經由手微性誘導或起始之合成，或立體異構物的分離，例如使用在手微性介質上的層析術，或與手微性抗衡離子的結晶化〇藥學上可接受的鹽可經由用礦物酸諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸和硫酸，或有機酸諸如抗壞血酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、順丁烯二酸、丙二酸、反丁烯二酸、乙醇酸、丁二酸、丙酸、醋酸和甲烷磺酸，處理式I化合游離鹼而得〇本發明化合物可爲未經溶劑化以及經藥學上可接受的溶劑諸如水、乙醇和類似者溶劑化之形式。通常，對於本發明目的而言，溶劑化形式係經認爲同等於未溶劑化形式 -17- 200848417 本發明進一步提供藥學組成物，其包含通式I吲哚衍生物，或其藥學上可接受的鹽，摻合藥學上可接受的助劑，及隨意的其他治療劑。術語“可接受”意指與該組成物的其他成分可相容且對其服用者無害者。該組成物包括例如適合經口、舌下、皮下、靜脈內、硬膜外、鞘內、肌肉內、經皮、肺、局部、或經直腸投予者及類似者，全部都是單位劑型投予形式。較佳投予途徑爲經口途徑。用於經口投予時，活性成分可呈離散單位形式，諸如片劑、膠囊、粉末、顆粒、溶液、懸浮液和類似者。用於非經腸投予時，本發明藥學組成物可裝在單劑或多劑容器內，如以預定量在注射液內，例如在密封管瓶和針藥瓶內，且也可以用冷凍乾燥（凍乾）狀況貯存，只在使用前添加無菌液體載劑，例如水即可。在與此等藥學上可接受的助劑混合之後，如在標準參考資料，Gennaro, A. R. e t al， Remington: The Science and Practice of Pharmacy ( 20th Edition, Lippincott Williams & Wilkins, 2000，參閱特別者 Part 5:Pharmaceutical Manufacturing) ’可將活性成分壓製成固體劑量單位，諸如九、片或處理成膠囊，栓藥或貼片。利用藥學可接受的液體，可用流體組成物，如注射製劑、溶液、懸浮液、乳液或噴霧劑，如經鼻噴劑等形式來施用活性成分。要製造固體劑量單位時，可擬及習用添加劑之使用諸如塡充劑、著色劑、聚合物黏合劑和類似者。一般而言，不會干擾活性成分的功能之任何藥學上可接受之添加劑都 -18- 200848417 可以使用。可讓本發明活性劑以固體組成物形式投予之適當載劑包括乳糖、澱粉、纖維素衍生物和類似者，或彼等的混合物，皆以適量使用。用於非經腸投予時，可以使用水性懸浮液、等張性食鹽水溶液和無菌注射溶液，其中可含藥學上可接受的分散劑及/或濕潤劑，諸如丙二醇或丁二醇。本發明進一步包括，如前述之藥學組成物，配合適用於該組成物的包裝材料，該包裝材料包括用於前文所述用途的該組成物之使用說明。本發明吲哚衍生物經發現爲CB 1受體的激動劑，如使用CHO細胞的人類CB 1受體檢定中所測定出者。測定類大麻受體調制劑的受體結合活性以及試管內（in vitro )生物活性所用方法皆爲技藝中熟知者。通常，係將表現受體與要試驗的化合物接觸且劑量結合成功能回應的刺激或抑制。要測量功能回應時，係將離析出的編碼CB 1受體基因，較佳者人類受體之DNA，在適當的宿主細胞內表現。此等細胞可爲倉鼠卵巢細胞（Chinese Hamster Ovary cell ) ，不過也有其他適當的細胞。較佳者，該等細胞爲哺乳動物來源者。構建重組CB 1表現細胞系所用方法爲技藝中熟知者（ Sambrook et al·，Molecular Cloning: a Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor，最新版）。受體的表現係經由表現編碼所欲蛋白質的DNA 而達成。連接（ligation )附加序列及適當表現系統的構 -19- 200848417 成所用技術，至今皆爲技藝中熟知者。編碼所欲蛋白 DNA之部份或全部都可使用標準固相技術經由合成方建，較佳地包括限制部位以易於連接。於DNA編碼可加上所包括的編碼序列之轉錄和轉譯所用之適當控件。如熟知者，如今可取得表現系統，彼等可與廣多主相容，包括原核生物宿主諸如細菌，及真核生物宿如酵母菌、植物細胞、昆蟲細胞、哺乳動物細胞、禽胞及類似者。然後將表現該受體的細胞與試驗化合物接觸以觀合成功能性回應之刺激或抑制。或者，可以使用離析出物含經表現出的CB 1 (或 )受體之細胞膜來測量化合物的結合。用於結合的測量時，可以使用經放射性或經螢光記的化合物。最廣用的放射標記類大麻探器（probe 〔3H〕CP5 5 940，其對CB1和CB2結合部位具有大約的親和性。功能性CB 1受體激動劑活性可經由測定第二信使而測量，諸如測量受體媒介的cAMP或MAP激酶途變化。如此，此等方法涉及C B 1受體在宿主細胞的細面上之表現及將細胞暴露於試驗化合物。然後測量第使回應。第二信使的含量可根據結合劑受體後的試驗物之效應予以減低或增加。除了直接測量，如暴露細胞中的cAMP含量之外可以使用除了用編碼受體的DNA轉染之外，也用編質的式構序列制元種宿主諸類細察結 CB2 性標 )爲相等回應徑之胞表二信化合，也碼受 -20- 200848417 體基因的第二DNA轉染之細胞，其表現可與受體活化相關聯。通常，報導者基因表現可用對變動的第二信使含量起反應之任何回應元件予以控制。適當的報導者基因爲例如LacZ、鹼性磷酸酶、螢火蟲蟲螢光素酶及綠螢光蛋白。此種轉活化檢定的原理都是技藝中熟知者且載於，例如 Stratowa, C.A. et al.5 Curr. Opin. Biotechnol. 6, 574 ( 1 99 5)之中。用於選擇在CB1受體上的活性激動劑化合物時，E C 5 〇値必須爲< 1 (Γ5 Μ，較佳者< 1 0·7 Μ。該等化合物可在疼痛治療中用爲止痛劑諸如治療圍手術性疼痛、慢性疼痛、神經病性疼痛、癌性疼痛及與多發性硬化相關聯的疼痛和痙攣。本發明類大麻激動劑也潛在地可用於治療其他病症包括多發性硬化、痙攣、發炎、青光眼、噁心和嘔吐、食慾喪失、睡眠障礙、呼吸病症、過敏、痲癎、偏頭痛、心血管病症、神經變性病症、焦慮、創傷性頭受傷及中風。該等化合物也可用來配合其他藥物，例如止痛藥物諸如類鴉片及非類固醇型消炎藥（NSAIDs )，包括COX-2 選擇性抑制劑。本發明化合物可用足量和足夠時間投予人類以緩解徵候。示範地，用於人類的測量水平可在0 . 〇〇 1 - 5 0毫克/公斤體重的範圍內，較佳測量爲0.01-20毫克/公斤體重。【實施方式】下面的實施例係用以闡明本發明。 -21 - 200848417 通用方法 -微波反應係使用 Emrys Optimizer™ ( Personal Chemistry )，除非另有指明。 -快速管柱層析術係在矽膠上實施。 -半製備型高壓液體層析術（半製備型HPLC)係使用下述方法實施：

方法（i) : Waters Xterra(RP18，5 微米）30 毫米 X 100毫米，10-100%乙膳-水，25分鐘梯度；25毫升/分；〇 · 1 %三氟酯酸緩衝液；以2 5 4奈米UV偵測。

方法（ii ) : Waters Xterra ( RP1 8，5 微米）30 毫米 X 100毫米；10-100%乙腈-水，25分鐘梯度；25毫升/分； 5mM碳酸氫銨緩衝液，用氨調整至pHIO ;以254奈米UV 偵測。 4 NMR偶合常數係以Hz給出。中間體的製備 I :甲苯-4-磺酸四氫哌喃-4-基甲基酯中間體將對-甲苯磺醯氯（29 · 8克，1 5 7毫莫耳）分數份加到含四氫-2H-哌喃-4-基-甲醇（20.0克，172毫莫耳）和吡啶（25·2毫升，313毫莫耳）在二氯甲烷（200毫升）中的混合物內。在室溫下攪拌混合物1 7小時後，用鹽酸水溶液（2Μ ; 100毫升）驟停反應。分開液層並用二氯甲烷萃取水層二次（2 X 1 0 0毫升）。將各有機層合倂且真空濃縮。以二氯甲烷··正庚烷（5 ·· 1 )再結晶化得到甲苯-4-石黃 -22- 200848417 酸四氫-哌喃-4-基甲基酯。將母液進一步以矽膠管柱術用5 0 %二氯甲烷/正庚烷溶析得到另一量的甲苯-4 -四氫哌喃-4-基甲基酯（總產量41.6克，154毫莫耳） II:甲苯·4_磺酸丨，；^二酮基-六氫-卜噻喃-4_基甲中間體步驟A :四氫-噻喃-4 -腈將四氫噻喃-4-酮（75克，646毫莫耳）和異氰化磺醯基甲基（138.6克，710毫莫耳）在二甲氧基乙: 2 · 5升）中的混合物冷卻到〇 °C且滴加第三丁氧化鉀（克’ 1.29毫莫耳）在第三丁醇（1.3升）中的溶液。使該混合物回溫到室溫且攪拌3小時後，用乙醚稀釋升），用飽和碳酸氫鈉萃洗（2x1.5升）且於硫酸鎂水。真空移除溶劑給出淡棕色油狀四氫-噻喃-4-腈（克，646毫莫耳）。步驟B :四氫-噻喃-4-羧酸將四氫-噻喃-4-腈（646毫莫耳）在乙醇（600毫中的溶液一整份地加到快速攪拌中的氫氧化鈉（25 8. ，6.46莫耳）/水（1.1升）混合物中。然後將混合物到90 °C 2小時，冷卻到〇°c且用濃鹽酸溶液調整pH到之後，真空移除乙醇且將懸浮液萃取到二氯甲烷中（升）。然後將合倂有機萃取液於硫酸鎂上脫水並真空而給出棕色固體四氫-噻喃-4-羧酸（96克，646毫莫層析磺酸基酯甲苯院（ 145 然後 1(3 上脫 88.3 升） 4克加熱 2 ° 3x1 蒸發耳） -23- 200848417 步驟C·(四氣-嚷喃-4-基）-甲醇對硼酸-二甲硫醚複合物（73.5毫升，775毫莫耳）在無水四氫呋喃（1.5升）中的溶液在15分鐘內用四氫-噻喃-4-羧酸（646毫莫耳）/無水四氫呋喃（3〇〇毫升）溶液逐滴處理。然後將該混合物加熱到7 0 t： 2小時，冷卻到室溫且經由滴加水直到停止泡騰爲止予以驟止反應。然後加入另一份水（5 0 0毫升）且真空移除四氫呋喃。之後用稀鹽酸溶液將剩餘物酸化，並萃取到二氯甲烷（3 X 5 0 0毫升 )中。然後將合倂的有機層於硫酸鈉上脫水並真空移除溶劑而給出棕色油狀（四氫-噻喃-4 -基）-甲醇（9 0 · 2克， 646毫莫耳）。步驟D: ( 1，1-二酮基-六氫-1-噻喃-4-基）-甲醇對過碘酸鈉（3 04克，1.42莫耳）/水（3升）溶液用 (四氫-噻喃-4-基）-甲醇/甲醇（1 .7升）溶液處理且將混合物加熱到60 °C 3小時。然後加入過碘酸鈉（1 〇克）且繼續再加熱1小時後，真空移除所有揮發分。然後將所得粒狀剩餘物依序用數份乙醚（2x5 00毫升）、二氯甲烷（2x 5 00毫升）和50% ( v/v )二氯甲烷/甲醇（2x5 00毫升）振盪處理。然後對剩餘物用二氯甲烷連續萃取處理1 8小時 ’並將溶劑合倂早先的溶劑萃取液，以硫酸鈉脫水且真空蒸發而給出橘色油狀（1，1-二酮基-六氫-1-噻喃-4-基）-甲 -24- 200848417 醇（1 0 6 · 2克，6 4 6毫莫耳），其在靜置下結晶化。步驟E:甲苯-4-磺酸1，1-二酮基-六氫-卜噻喃-4-基甲基酯對（1，1-二酮基-六氫-1-噻喃-4-基）-甲醇（105克， 640毫莫耳）、吡啶（155毫升、1.92莫耳）和4-二甲胺基吡啶（2.5克，2 0 · 5毫莫耳）在氯仿（1 · 5升）中的溶液，使用對-甲苯磺醯氯（244克，1.28莫耳）分散份在15 分內處理。攪拌混合物72小時，同水（2x1升），飽和氯化鈉溶液（1升）依序萃洗且於硫酸鈉上脫水。真空移除有機溶劑且將油狀剩餘物與60% ( v/v )正庚烷/醋酸乙酯振盪而在過濾後給出棕色固體。將此溶解於最少量的二氯甲院中，於用醋酸乙酯（4升）溶析下通過矽藻土墊。然後真空移除溶劑直到溶液體積爲7 5 0毫升，再加入正庚烷 (1 · 5升）。然後過濾所得懸浮液給出砂狀固體標題化合物（130 克，408 毫莫耳）。1]H NMR ( 400MHz » CDC13 )

:1.80-2.00 ( 3 H，m ) ’ 2 · 〇 7 - 2 · 1 5 ( 2 H ’ m ) ’ 2.46 ( 3H ，s) ，2.90-3.09 ( 4H，m ) ，3 · 9 0 ( 2 H，d，J 6 · 3 )， 7·36 (2H，d，J8.1)和 7·78 (2H，d，J8.2)。實施例1 3-({5-〔4-(胺基甲醯基甲基）-哌哄_1-基〕甲基}-〔1，2,4〕-噻二D坐-3-基）-7-氯- l-(四氫哌喃-4-基）甲基-4H-吲I]朵，雙-鹽酸鹽 -25- 200848417 步驟A : 7-氯-1 Η-吲哚-3-羧酸將7-氯吲哚（7.1克，47.0毫莫耳）/二甲基甲醯胺（ 60毫升）溶液在氮氣下冷卻到5 °C且於1 0分鐘內加入三氟醋酸酐（7.6毫升，54.0毫莫耳），將溫度維持在l〇°C 以下。於5 -1 0 °C下攪拌混合物2小時後，傾倒在水（6 0 0 毫升）中。攪拌所得懸浮液15分鐘且過濾出7-氯-3-〔（三氯甲基）羰基〕-1 H-吲哚沈澱物，用水洗到中性。將濕固體懸浮在4 Μ氫氧化鈉水溶液（5 0 0毫升）且於攪拌下加熱回流1小時。將混合物冷卻且用乙醚萃取（2x100毫升）。使用5 Μ鹽酸將水相酸化到pH 1且過濾出所得細沈澱物，用水洗到中性且乾燥而得7 -氯-1 Η -吲哚-3 -羧酸，爲粉紅色固體（7 · 5克，3 8 · 0毫莫耳）。步驟Β : 7 -氯-1 -(四氫哌喃-4 -基）甲基-1 Η -吲哚-3 - 羧酸於7-氯-1Η_吲哚-3-羧酸（7.5克，38.0毫莫耳）在二甲基甲醯胺（1 〇〇毫升）中的溶液，在1 0 °C氮氣下，於1 〇分鐘內，維持溫度低於1 5 °C下，分數份加入氫化鈉（6 0 % 礦油中分散液，3.1克，76.0毫莫耳）。移開冷卻浴且攬拌懸浮液90分鐘。加入甲苯-4-磺酸四氫哌喃-4-基甲基酯 (14·6克，53.0毫莫耳）。於攪拌下在50°C加熱混合物6 小時。蒸發移除二甲基甲醯胺且將剩餘物溶解在水（500 毫升）中。用二氯甲烷萃洗乳液（2x100毫升）。使用5M 鹽酸將水相酸化到pH 1且濾出沈澱物，用水洗到中性且乾燥而得7 -氯-1 -(四氫哌喃-4 -基）甲基-1 Η -吲哚-3 -羧酸（ -26- 200848417 15.0克’51.0笔莫耳），爲白色固體。步驟C : 7-氯-1-(四氫哌喃·4_基）甲基-1H_吲哚-3_ 羧酸醯胺於7-氯-1-(四氫哌喃-4_基）甲基_1H_吲哚-3_羧酸（ 15.0克’ 51.0毫莫耳）和二氯甲烷（3〇〇毫升）的混合物中’在冰水冷卻下滴加草醯氯（9 · 0毫升，1 〇 2毫莫耳）且在室溫下攪拌所得混合物1 8小時。蒸發移除二氯甲烷和剩下的草醯氯且將所得剩餘物與二氯甲烷（3 00毫升）混合。加入氨水溶液（200毫升），接著加入碳酸鉀（ 13 · 5克，1 〇2毫莫耳）。攪拌所得混合物1小時。濾出沈澱物且乾燥得7 -氯-1 -(四氫哌喃-4 -基）甲基-1 Η -吲哚-3 -羧酸醯胺（8 · 0克，2 7.0毫莫耳），爲白色固體。將剩餘濾液用水萃取（2 X 1 0 0毫升），以硫酸鈉脫水，且真空濃縮，而得7-氯-1-(四氫哌喃-4_基）甲基-1Η-吲哚-3-羧酸醯胺（5.0克，17.0毫莫耳），爲棕色固體。步驟 D : 7-氯-3- (〔 1，3,4〕-噚噻唑-2-酮-5-基）-1-( 四氫哌喃-4-基）甲基-1Η-吲哚於7-氯-1-(四氫哌喃-4-基）甲基-1Η-吲哚-3-羧酸醯胺（8 · 0克，2 7 · 0毫莫耳）/四氫呋喃（1 0 0毫升）懸浮液中加入氯羰基亞磺醯氯（4.7毫升，55.0毫莫耳）且將所得混合物加熱回流3小時後，使其冷卻。濾出沈澱物且乾燥給出7-氯-3- ( 〔 1，3,4〕-噚噻唑-2-酮-5-基）-1-(四氫 -27- 200848417 峨喃-4-基）甲基_1H -吲哚（5.3克，15.0毫莫耳），爲白色固體。將濾液真空濃縮，且用5%醋酸乙酯/正庚烷洗滌所得固體後，予以乾燥而得另一批7-氯-3- (〔 1，3,4〕-噚噻唑-2-酮-5-基）-1-(四氫哌喃-4-基）甲基-1H-吲哚（ 2.6克，7.0毫莫耳）爲粉紅色固體。步驟E: 7 -氯-3- ( {5 -乙氧羰基卜〔1，2,4〕噻二唑-3-基））-1-(四氫哌喃-4-基）甲基·1Η-吲哚於 7-氯-3- ( 〔 1，3,4〕-噻二唑-2-酮-5-基）-1-(四氫哌喃-4 -基）甲基-1 Η -吲哚（0 · 7 9克，2.0毫莫耳）/間-二甲苯（1 〇毫升）懸浮液中加入氰基甲酸乙酯（2.2毫升， 23笔旲耳）且在180C封反應施以微波照射15分鐘（使用Emrys Optimizer ΕΧΡτμ)。以相同的規模重複反應10 次後，予以合倂且真空移除溶劑而給出白色固體7_氯-3-({5 -乙氧羰基}-〔 1，2,4〕噻二唑-3-基））-1-(四氫哌喃-4-基）甲基-1Η-吲哚（7.1克，17毫莫耳）。步驟？：7-氯-3-({5-羰基甲基}-(〔1，2,4〕噻二唑_ 3-基））-1-(四氫哌喃-4·基）甲基-1Η-吲哚於7 -氯-3- ( {5 -乙氧羰基}-〔 1，2,4〕噻二唑-3-基） )-1-(四氫卩派喃-4-基）甲基-1H -吲哚（7.1克，17.0毫莫耳）在四氫呋喃（80毫升）和甲醇（80毫升）中的冷卻溶液（冰/甲醇浴）中分數份加入硼酸化鈉（1 . 9克，5 〇 · 〇毫莫耳）。攪拌反應1 8小時後，用1 μ鹽酸（2 0毫升） -28- 200848417 予以驟止。真空移除甲醇和四氫呋喃後，加入二氯甲烷（ 200毫升）和2M鹽酸（50毫升）。分出有機相且用食鹽水（5 0毫升）萃洗，以硫酸鈉脫水並真空移除溶劑。所得剩餘物以快速管柱層析術用20%-50%(v/v)醋酸乙酯/正庚烷溶析予以純化而給出 7-氯-3- ( {5-羰基甲基}-(〔 1,2,4〕噻二唑-3-基））-卜（四氫哌喃-4-基）甲基-1H-吲哚（3.6克，10.0毫莫耳），爲淡粉紅色固體。步驟G:甲烷磺酸3-(1-{四氫哌喃-4-基}甲基-7-氯-1H-吲哚-3-基）-〔1，2,4〕噻二唑-5-基甲基酯於7-氯-3-({5-羰基甲基}-(〔1，2,4〕噻二唑-3-基） )-1-(四氫哌喃-4-基）甲基-1H-吲哚（3.6克，10.0毫莫耳）/二氯甲烷（150毫升）冷卻溶液（冰/甲醇浴）中，依序加入甲烷磺醯氯（0.97毫升，12.0毫莫耳）和三乙胺 (2.6毫升、20.0毫莫耳）。攪拌反應1小時後，傾倒在分液漏斗中。有機相經用5%碳酸鈉水溶液（2x100毫升），食鹽水（1 X 1 00毫升）萃洗後，以硫酸鈉脫水且真空移除溶劑而得甲烷磺酸3- ( 1-{四氫哌喃-4-基}甲基-7-氯-1H-吲哚-3-基）-〔1，2,4〕噻二唑-5-基甲基酯（4.6克， 1 0 · 0毫莫耳），其不再純化即使用。步驟11:3-〔{5-〔4-(胺基甲醯基甲基）哌哄—1—基〕甲基卜〔1，2,4〕-噻二唑-3 -基〕-7-氯-1-(四氫哌喃-4-基 )甲基-1H-吲哚，雙-鹽酸鹽 -29- 200848417 於甲烷磺酸3- ( 1-{四氫哌喃-4_基}甲基-7-氯-1H-吲哚-3-基）-〔1，2,4〕噻二唑_5_基甲基酯（388毫克，0.88 毫莫耳）在1 -甲基-2 -啦咯D定酮（5毫升）中的溶液內，加入2-哌哄-1-基乙醯胺（152毫克，1.06毫莫耳）和碳酸鉀 (174毫克’ 1.26毫莫耳）。在室溫下攪拌反應18小時。用二氯甲烷（8毫升）稀釋反應且濾過1〇克StrataTM SCX giga管。用甲醇洗該管後，用2M氨/甲醇溶析。將甲醇氨溶液蒸發且以HPLC〔方法（i )〕純化剩餘物。將產物溶解在甲醇中且濾過5克StrataTM sex giga管，用 2M氨/甲醇溶析而得游離鹼形式的標題化合物。將該游離鹼溶解在二氯甲烷中且加入氯化氫（2 Μ溶液，乙醚中， 1 · 0毫升，2 · 0毫莫耳）。將混合物真空濃縮而得標題化合物，（118毫克，0.21毫莫耳），爲雙-鹽酸鹽。EsIMS: m/z491.1，489.5〔 M + H〕+ 〇實施例2 7 -氯- 3·({5-(乙氧羰基）甲基哌哄-丨-基}甲基）_〔 1，2,4〕·噻二唑-3-基）-1-(四氫哌喃-4-基）甲基-1Η-吲哚，三氟醋酸鹽於甲烷磺酸 3 - ( 1 - {四氫哌喃—4 -基}甲基-7 -氯-1 Η ·吲哚-3-基）-〔1，2,4〕噻二唑-5-基甲基酯（1.5克，3.4毫莫耳）在1 -甲基-2 -吡咯啶酮（1 〇毫升）中的溶液，加入 Ν，Ν-二異丙基乙胺（ι·5毫升，8.5毫莫耳）和1-(乙氧羰基曱基）-哌畊（879毫克，5.1毫莫耳）。在室溫下攪 -30- 200848417 拌反應1 8小時。然後將混合物於水與乙醚之間分配。分出有機層，脫水（MgS04 )且蒸掉溶劑而得游離鹼形式的 7-氯-3-〔{5-〔4-(乙氧羰基）甲基哌哄-1-基〕甲基}-〔 1，2,4〕-噻二唑-3-基〕-1-(四氫哌喃-4-基）甲基-1H-吲哚（1.28克，2.5毫莫耳）。取一液分以HPLC〔方法（i )〕純化而得三氟醋酸鹽形式的標題化合物。EsIMS : m/z 5 1 8.5〔 M + H〕+。實施例3 7-氯-3- ( {5-〔 4-(乙基胺基甲醯基甲基）-哌哄-1-基〕甲基}-〔1，2,4〕-噻二唑-3-基）-1-(四氫哌喃-4-基）甲基-1 Η -吲哚將7 -氯- 3-( {5-〔4-(乙基鑛基）甲基峨哄-1-基〕甲基}-〔1，2,4〕-噻二唑-3-基）-1-(四氫哌喃-4-基）甲基-1H-吲哚（1.26克，2.4毫莫耳；游離鹼，根據實施例2的方法製備者）懸浮在4M氫氧化鈉水溶液（8 0毫升）中且回流1小時。用乙醚（8 0毫升）萃洗反應混合物後，予以酸化。濾出所得沈澱物且乾燥，然後用甲醇硏粉且過濾而得白色固體3-〔{5-〔4-羧甲基哌哄-1-基〕甲基卜〔1，2,4 〕-嚷一*哩-3 -基〕-7 -氯-1-(四氨峨喃-4 -基）甲基-1H -口引哚（1.20克，2.4毫莫耳）。於3-({5-〔4-羧甲基哌哄_1_ 基〕甲基}-〔 1，2,4〕-噻一坐-3-基）-7 -氯-1-(四氨脈喃· 4-基）甲基-1H-吲哚（97毫克，0.20毫莫耳）/二氯甲烷 (10毫升）攪拌溶液中加入N，N-二異丙基乙胺（240微米 -31 - 200848417 ，1.39毫莫耳），乙胺（2M溶液，THF中；50微升，1.0 毫莫耳）和卜丙基膦酸環酐（5 0 %醋酸乙酯中溶液；6 3 0 微升，1.0毫莫耳）。攪拌反應30分鐘後，用醋酸乙酯（ 30毫升）稀釋並用5%碳酸鈉水溶液（2x20毫升），水（ 2x2 0毫升）和食鹽水（2x20毫升）依次萃取。將有機層脫水（MgS04 )、過濾並濃縮。產物經HPLC〔方法（ii ) 〕純化而得游離鹼形式的標題化合物（1 6毫克，0 · 0 3毫莫耳）。EsIMS: m/z517.0〔M + H〕+。實施例4 7一氯-3- ( {5-[4·胺基磺醯基-哌畊-丨-基]甲基卜[H4] — 噻二唑-3-基）-1-(四氫哌喃-4-基）甲基-1H-吲哚、三氟醋酸鹽於_哄（7.8克，90.7毫莫耳）和n，N-二異丙基乙胺 (1·2毫升’ 6.81毫莫耳）在1-甲基_2_吡咯啶酮（1〇毫升）中的洛液內’丨受;丨受加入甲院礦酸 3 - ( 1 - {四氯暖喃-4 _ 基}甲_刀-氯-1H-n引哄-3-基）-〔1，2,4〕-噻二唑-5-基甲基酯（2克，4.5 4毫莫耳）。在室溫下攪拌混合物1 8小時後，在水與乙酸之間分溶。分出有機層，脫水（MgS〇4 ) 且蒸掉溶劑而得粗製7 -氯-3 -〔{ 5 -[哌哄· 1 -基]甲基}-fl，2,4卜噻二唑-3-基〕-1-(四氫哌喃-4·基）甲基-1H-吲哚 (2.36 克）° 取/份（100毫克）此產物與吡啶（2毫升）和磺胺 (89毫克’ 〇·93毫莫耳）混合且對該混合物施以在180。〇 -32- 200848417 之微波照射1 〇分鐘。減壓蒸掉吡啶並將剩餘物在二氯甲烷與2M氫氧化鈉水溶液之間分溶。水層經用二氯甲烷進一步萃取2x。將合倂有機層在硫酸鎂上脫水，過濾及減壓濃縮。粗產物經HPLC〔方法（i )〕純化而得三氟醋酸鹽形式的標題化合物（47毫克，〇·〇8毫莫耳）。EsIMS: m/z 5 1 1 .0〔 M + H〕+ 〇實施例5 ( {5-[4-(胺基甲醯基甲基）-哌哄基]甲基}_ [1，2,4]-噻一唑-3-基）_7-乙基-1_(四氫哌喃-4-基）甲基-1H-吲哚，雙-鹽酸鹽

採用實施例1的方法，使用7_乙基吲哚取代步驟A 中的7-氯D引哚製備標題化合物。EsIMs : m/z 483·5〔 m + h + 實施例6 將甲烷磺酸3- ( 1-{四氫哌喃_4_基}甲基_7_乙基-ιΗ_ 吲哚-3-基）-[1，2,4]_噻二唑_5_基_甲基酯（根據實施例工 ’步驟G的方法，使用7-乙基㈣取代步驟A中的7_氯卩酬備50毫克、❻·11毫莫耳）、碳酸鉀（15毫克、o.n毫莫耳）、恰當的月安（〇17毫莫耳）和乙睛（^毫升）的混合物在15(rc下施以微波照射5分鐘。用甲醇稀釋所得混合物，過濾且HPLC[方法（ii)]純化而得下列化合物： -33 - 200848417 6a: 7-乙基-3- ({5-[4-(2-羥基乙基）_哌_ 乃·1-基]甲基卜[1，2,4]-噻二唑-3·基）-1-(四氫哌喃-4-基）中基-1Η. 吲哚使用卜（2-羥基乙基）哌畊作爲胺。產量=33 ^ .9毫克（0.07 毫莫耳）。EsIMS: m/z470.3 [Μ + Η]+。 6b :7 -乙基- 3-( {5-[4-(Ν -異丙基胺基甲醯基）甲其哌阱-1-基]甲基}-[1，2,4]-噻二唑-3-基）-1-(四氫哌喃·4_ 基）甲基-1 Η -吲哚使用Ν-異丙基-1-哌阱乙醯胺作爲胺。產量 ==31丨_ 克（0.06 毫莫耳）。EsIMS : m/z 525.3 [M + H]+。 6c: 7-乙基- 3-({5-[3_酮基哌哄-1-基]甲基卜[l52,4]_ D塞二唑_3-基）-1-(四氫哌喃-4-基）甲基-1H-吲哚使用哌哄-2-酮作爲胺。產量 =35.9毫克（〇·〇8毫莫耳）。EsIMS : m/z 440.0 [Μ + Η]+。 6d: 7 -乙基- 3-({5-[4-(甲氧鑛基甲基）哌哄-1-基] 甲基}-[1，2,4]-噻二唑-3-基）-1-(四氫哌喃-4-基）甲基_ 1H，丨哚使用1-(甲氧羰基甲基）哌哄作爲胺。產量 =7.7毫克（0.02 毫莫耳）。EsIMS: m/z498.4 [M + H]+。 -34- 200848417 實施例7 將甲院磺酸3- ( 1-{四氫哌喃-4-基}甲基-7 -甲氧基-1 Η -吲哚-3 -基）-[1，2，4 ]-噻二唑-5 -基-甲基酯（根據實施例 1，步驟G的方法，使用7-甲氧基吲哚取代步驟a中的7-氯D引噪製備者）、碳酸鉀（1 · 5當量）、恰當的胺（1.2當量）和1 -甲基-2 -吡咯U定酮的混合物在1 〇〇它下施以微波照射5分鐘。依照下述收拾處理反應物。 7a : 3- ( {5-[4-(胺基甲醯基甲基）-哌哄_:卜基]甲基}_ [1，2，4]-噻一 Π坐-3-基）-7 -甲氧基-1-(四氫峨喃-4-基）甲基-1H-吲哚，雙鹽酸鹽使用2-哌哄-1-基乙醯胺作爲胺。在微波照射之後，以快速管柱層析術用〇%-2%甲醇/二氯甲烷溶析純化該混合物。將產物溶取在甲醇中且加入氯化氫（超量；2 Μ乙醚中溶液）。將混合物真空濃縮而得標題化合物。EsIMS : m/z 48 5 ·4 [M + H]+。 7b : 3- ( {5-[4- ( 2-羥基乙基）-哌哄-1-基]甲基}-[1，2，4]-噻二唑-3-基）-7 -甲氧基-1-(四氫哌喃-4·基）甲基-1 Η - D引哄，三氟醋酸鹽使用1- ( 2-羥基乙基）哌哄作爲胺。在微波照射之後 ’用二氯甲烷稀釋該混合物，過濾且以製備型LCMS純化而得標題化合物，爲三氟醋酸鹽。EsIMS : m/z 472.1 [M + Η ] + 〇 -35- 200848417 實施例8 1-環己基甲基-7-甲氧基_3_ ( {5_[4_ ( 2_甲氧基乙基 )-哌哄-1-基]甲基}-Π，2,4]_噻二唑_3•基）_1H_吲哚，三氟醋酸鹽將甲烷磺酸3-(丨_環己基甲基-7_甲氧基]H_吲哚-3_ 基）-Π，2,4]-噻二唑_5_基_甲基酯（根據實施例丨，步驟〇的方法，使用7 _甲氧基吲哚取代步驟a中的7 _氯吲哚且使用環己基甲基溴取代步驟B中的甲苯_4_磺酸四氫哌喃_ 4_基甲基酯製備者；100毫克、〇·23毫莫耳）、b ( 2_甲氧基乙基）-哌哄（174微升、1.15毫莫耳）、和四氫呋喃 (1毫升）的混合物在15(TC下施以微波照射15分鐘。用四氫呋喃（3毫升）稀釋所得混合物。加入聚合物承載異氰酸酯（Argonaut technologies，1.25 毫莫耳 / 克；1.3 克 )且將混合物振盪2小時，接著過濾，用二氯甲烷洗滌。將濾液減壓濃縮後，用HPLC [方法（i )]純化而得標題化合物，爲三氟醋酸鹽形式（50毫克，〇.〇7毫莫耳）。 EsIMS ·· m/z 484.4 [M + H] +。實施例9 3- ( {5-[4-(胺基甲醯基甲基）-哌哄-1-基]甲基}-[1，2，4]-噻二唑-3-基）-7-氯-1-(1，1-二酮基-六氫噻喃-4- 基）甲基-1H-吲哚，雙-鹽酸鹽標題化合物係採用實施例1方法，使用4 -磺酸1，1 -二 -36- 200848417 酮基-六氫-1-噻喃-4-基甲酯取代步驟B中的甲苯4-磺酸四氫哌喃-4·基甲酯而製備者。EsIMS: m/z 537.3 [M + H]+。實施例1 〇 3- ( {5-[3,5-二甲基-哌哄-1-基]甲基卜[1，2,4]-噻二唑- 3-基）-6-氟-1-(四氫哌喃-4-基）甲基-1H-吲哚，三氟醋酸鹽將甲烷磺酸3- ( 1-{四氫哌喃-4-基}甲基-6-氟-1H-吲哚-3-基）-[1，2,4]-噻二唑-5-基-甲基酯（根據實施例1，步驟G的方法，使用6-氟吲哚取代步驟A中的7-氯吲哚 ;100毫克、0.24毫莫耳）、碳酸鉀（66毫克、0.48毫莫耳）、2，6-二甲基哌哄（32毫克，0.28毫莫耳）和乙腈（ 3毫升）的混合物在1 5 (TC下施以微波照射5分鐘。用甲醇稀釋所得混合物，過濾，且用HPLC[方法（i )]純化而得標題化合物，爲三氟醋酸鹽形式（31毫克，0.06毫莫耳）。EsIMS : m/z 444.5 [M + H]+。實施例η 3- ( {5-[4-(胺基甲醯基甲基）-哌哄-1-基]甲基}-[1，2，4]-噚二唑-3-基）-7-氯-1-(四氫哌喃-4-基）甲基-1H-吲哚，鹽酸鹽步驟 A · 7 -氯-1-(四氨脈喃-4-基）甲基-1H-D引卩朵- 3- 腈將氧氯化磷（9.6毫升，103毫莫耳）分數份通過壓 -37- 200848417 力衡等漏斗加到 7 -氯-1 -(四氫哌喃-4 -基）甲基-1 Η -吲哚-3-羧酸醯胺（20.0克，68.3毫莫耳）在二甲基甲醯胺（ 200毫升）中經冷卻（5-10 °C )的溶液。在氧氯化磷完全添加之後，攪拌反應1 0分鐘，回溫到室溫且再繼續攪拌 30分鐘。然後將反應混合物小心地傾倒在冰冷水（2000 毫升）中，濾出所得沈澱物且用水洗。然後將濾餅溶解在二氯甲烷中，用水和食鹽水萃洗，以硫酸鈉脫水且真空移除溶劑。所得固體從乙醚結晶化而得白色固體7-氯-1 -( 四氫哌喃-4-基）甲基-1H-吲哚-3-腈（12.9克，46.9毫莫耳）。步驟B: 7-氯-1-(四氫哌喃-4-基）甲基-1H-吲哚- 3- 脒於 7-氯-1-(四氫哌喃-4-基）甲基-1H-卩引卩朵-3-腈（ 12.9克，46.9毫莫耳）在乙醇（280毫升）和Ν,Ν-二異丙基乙胺（16.7毫升，96.0毫莫耳）中的懸浮液中加入羥胺鹽酸鹽（6 · 8克，1 2 1 · 4毫莫耳）。將反應混合物回溫主回流且攪拌6小時後，冷卻到室溫並真空移除溶劑。將固體溶解在二氯甲烷中，用水和食鹽水萃洗，以硫酸鈉脫水並真空移除溶劑。所得固體從乙醚結晶化而得7 -氯-1 -(四氫哌喃-4 -基）甲基-1 Η -吲哚-3 -脒（1 3 · 1克，4 2 · 5毫莫耳 );爲灰白色固體。步驟C : 7-氯-3-〔（ 5-氯甲基）-(〔1，2,4〕噚二唑- -38- 200848417 3-基）〕-1-(四氫哌喃-4-基）甲基-1H-吲哚將分子篩（5.3克）加到7-氯-1-(四氫哌喃-4-基）甲基-1H-吲哚-3-脒（5.3克，17.2毫莫耳）/四氫呋喃（150 毫升）攪拌溶液中且攪拌反應混合物60分鐘。將氫化鈉 (2.8克，116.6毫莫耳）分數份加入且再攪拌反應混合物 60分鐘後，熱到40 °C 30分鐘。然後將反應冷卻到-70 °C ( 乾冰/丙酮浴），再通過壓力均衡漏斗滴加氯乙醯氯（2.8 毫升，35.2毫莫耳）。然後讓反應回溫至室溫且再攪拌4 小時後，經由添加水（5毫升）驟止反應，過濾且真空移除溶劑。將固體溶解在二氯甲烷中，用水和食鹽水萃洗，以硫酸鈉脫水且真空移除溶劑。將所得剩餘物以快速管柱層析術用1% ( v/v )乙醇/二氯甲烷至3% ( v/v )乙醇/二氯甲烷予以溶析而純化。將含產物的液分合倂，真空移除溶劑且將所得固體從乙醚再結晶化而得白色固體7-氯-3 -〔（5 -氯甲基）-(〔1，2,4〕卩琴二唑-3-基）〕-1-(四氫哌喃-4-基）甲基-1H -吲哚（4.1克，11.2毫莫耳）。步驟D : 3- ( {5-〔 4-(胺基甲醯基甲基）哌哄-1-基〕甲基}-〔 1，2,4〕·卩萼二唑-3-基）-7 -氯-1-(四氫哌喃-4-基 )甲基-1 Η - D引Π朵，鹽酸鹽於7-氯-3-〔（5-氯甲基）-(〔1，2,4〕噚二唑-3-基）〕-1-(四氫哌喃-4-基）甲基-1Η-吲哚（50毫克，〇·14毫莫耳）在1 -甲基-2 -吡略H定酮（1毫升）中的溶液，添加 2 -哌哄-1-基乙醯胺（40毫克，0.28毫莫耳）和碳酸鉀（ -39- 200848417 28毫克，0.20毫莫耳）。在室溫下攪拌反應18小時。用二氯甲院（1毫升）稀釋反應且濾過2克Strata SCX giga管。用甲醇洗該管後，用2M氨/甲醇溶析。將甲醇氨溶液蒸發且將剩餘物以快速管柱層析術用〇%至8% ( v/v )乙醇/二氯甲烷溶析純化。將純化過的產物溶解在二氯甲烷中且加入氯化氫（2M溶液，乙醚中；0.2毫升，0.4 毫莫耳）。經由添加乙醇和乙醚沈澱出鹽酸鹽且過濾出而得標題化合物（10毫克，〇.〇2毫莫耳）。EsIMS : m/z 475.1，473 · 1〔 M + H〕+。實施例1 2 6-溴-3- ( {5-〔 4-(胺基甲醯基甲基）卩肢哄基〕甲基卜〔1，2,4〕-噚二哩-3-基）-b (四氫哌喃·4·基）甲基_ 1Η-吲哚，鹽酸鹽採用實施例1的方法，使用6-溴吲哚取代步驟a中的7 -氯吲哚製備6 -溴-1 -(四氫哌喃-4 _其）空J甲基-1H-吲哚- 3 -羧酸醯胺。採用實施例1 1的方法，使闲（丨災用溴-1-(四氫峨喃-4 -基）甲基-1 Η - D引[I朵-3 -殘酸醯胺取代來、^驟Α中的7- 氯-1 -(四氫哌喃-4 -基）甲基· 1 η -吲哚1 “ $ 酸醯胺製備標題化合物。EsIMS: m/z 519.3〔 M + H〕+。實施例1 3 -哌哄· 1、基]甲基卜四氫哌喃基）甲基- 3- ( {5-[4-(胺基甲醯基甲基 [1，2,4]-噚二唑-3-基）-7-乙基-1-( -40- 200848417 1 Η -吲哚採用實施例1的方法，使用7-乙基吲哚取代步驟a 中的7-氯吲哚製備7-乙基-1-(四氫哌喃-4-基）甲基_1H_ D引D朵-3 -殘酸醯胺。採用實施例1 1的方法，使用7 -乙基_ 1 _ (四氫哌喃-4-基）甲基-1H-吲哚-3-羧酸醯胺取代步驟a 中的7-氯-1-(四氫哌喃-4-基）甲基-1H-吲哚殘酸釀胺 ’製備標題化合物’且採用快速層析術離析成游離驗形式〇 EsIMS : m/z467.3〔 M + H〕+。實施例1 4 7-氯-3- ( {5-[4_ (乙氧羰基甲基）哌哄基]甲基卜 (1，1-一酮基-六氫噻喃_4_基）甲 [1，2,4]-Df 二唑 _3_ 基）-b 基-1H-吲哚採用實施例1的方法，使用甲苯磺酸丨，^二酮基_ 六氫-1-噻喃基甲基酯取代步驟步驟B中的甲苯—4 -磺酸四氫

用宜丄一— )甲基·* 1 Η - D引D朵_ 3 -竣酸_胺。採

酮基-六氫噻喃_4_基）甲基-1H -吲哚- 3-

)甲基-1H-吲哚。

-41 - 200848417 毫克，1.2毫莫耳）在1-甲基-2-吡咯啶酮（i〇毫升）中的溶液中加入N，N-二異丙基乙胺（638微升，3_6毫莫耳）和1-(乙氧羰基-甲基）哌哄（4丨7毫克，2·4毫莫耳）。在5 0°C攪拌反應18小時。然後將該混合物在水（1〇〇毫升）與乙醚（100毫升）之間分溶。分開液層且用乙醚（2 X 1 0 0毫升）萃取水層。將合倂有機層用水（i 〇〇毫升），食鹽水（100毫升）萃洗，脫水（NadCU )且減壓移除溶劑。將剩餘物用二氯甲烷/甲醇/乙醚混合物硏析而得白色固體標題化合物（540毫克，1.0毫莫耳）。EsiMS : m/z 5 5 0.8〔 M + H〕+。實施例1 5 7 -氯-3- ( {5-〔 4-(甲基胺基甲醯基甲基）哌哄]-基〕甲基} -〔 1，2,4〕-噚二唑-3-基）-1-(四氫哌喃-4_基）甲基-1 Η -吲哚，鹽酸鹽根據實施例1 4的方法，使用7 -氯-3 -〔（ 5 _氯甲基）_ (〔1，2,4〕-噚二唑-3-基）〕-1-(四氫哌喃基）甲基-1H-吲哚取代7-氯-3-〔（ 5-氯甲基）_ ( 〔 I]〆〕卩等二唑_ 3_基）〕-1- ( 1，1_二酮基六氫噻喃-4-基）甲基_1H-吲哚製備7 -氯- 3-( {5-〔4-(乙氧鑛基）甲基卩辰哄_丨_基〕甲基卜〔1，2,4〕-噚二唑_3_基）-卜（四氫哌喃-4_基）甲基·ιη_吲哚。將7_氯-3-({5-〔4-(乙氧羰基）甲基哌哄-；1_基〕甲基}_〔 1，2,4〕-噚二唑-3-基）-1-(四氫哌喃-4_基）甲基- -42- 200848417 1 Η -吲哚（6 6 0毫克，1 . 3毫莫耳）懸浮在2 Μ氫氧化鈉水溶液（3 0毫升）中且將混合物加熱回流1小時。用乙醚（ 3 〇毫升）萃洗反應混合物後予以酸化。濾出所得沈澱物且予以乾燥，然後用二氯甲烷/甲醇/乙醚混合物硏析而得3-({5-〔 4-羧甲基哌畊-1-基〕甲基卜〔1，2,4〕噚二唑-3 —基 )-7 -氛-1-(四氣脈喃-4_基）甲基-1H-U引卩朵，爲灰白固體 (537毫克，1.1毫莫耳）。於3-({5-〔4·羧甲基哌哄-卜基〕甲基}-〔1，2,4〕卩琴二唑-3-基）-7-氯·1·(四氫哌喃-4-基）甲基-1Η-吲哚（50毫克，0.11毫莫耳）在二氯甲院（ 1毫升）中的溶液添加Ν，Ν-二異丙基乙胺（130微升， 0.74毫莫耳），甲胺（2MTHF溶液；550微升，hi毫莫耳）和1-丙基膦酸環酐（50%醋酸乙酯溶液；70 5微升， 1 . 1毫莫耳）。攪拌反應4小時後，用醋酸乙酯（1 〇毫升 )稀釋且用5 %碳酸鈉水溶液（3 X 1 5毫升），水（3 χ丨5毫升）和食鹽水（2x15毫升）萃洗。將有機層脫水（MgS〇4 )，過濾和濃縮。將所得膠狀物溶解在二氯甲院和甲醇中且加入氯化氫（2M乙醚溶液；0.2毫升，〇·4毫莫耳）。經由添加乙醚沈澱出鹽酸鹽且濾出而得標題化合物（丨3 6 晕:克 ’ 0.03 毫莫耳）。E s IM S : m/z 4 8 7 · 5〔 Μ+ Η〕+ 實施例1 6 根據實施例1 5 列化合物。 1 6 a : 7 -氯-3 ·( 方法’使用另外的胺取代甲胺製備下 {5-[4_ (甲氧基乙基胺基甲酿基甲基 -43- 200848417 )-哌哄-1-基]甲基}-[1,2,4]-噚二唑-3-基）-1-( 4-基）甲基-1H-吲哚，鹽酸鹽使用 2-甲氧基乙胺作爲胺。EsIMS : [M + H]+。 16b : 7-氯-3- ( {5-[4-(羥基乙基胺基甲醯哌哄-1-基]甲基卜[1，2,4]-噚二唑-3-基）-1-(四基）甲基-1 Η -吲哚，鹽酸鹽使用 2-羥基乙胺作爲胺。EsIMS : m/z 517 16c : 7-氯-3- ( {5-[4-(環丙基甲基胺基甲 )-哌哄-1-基]甲基}-[1,2,4]-噚二唑-3-基）-1_( 4-基）甲基-1H-吲哚，鹽酸鹽使用環丙基甲胺作爲胺。EsIMS : m/z 527 實施例1 7 7·氯-3- ( {5-[4- ( [1，2,4]-噚二唑-3-基甲基基]甲基}-[15254]-鸣二唑-3-基）-1-(1，1-二酮喃-4-基）甲基-1H-吲哚，三氟醋酸鹽於 7-氯-3-[(5-(氯甲基）-([1,2,4]-鸣二 )-1- ( 1，1- _>醒基-/、氣嚷喃-4 -基）甲基-1 Η -毫克、1·2毫莫耳）在1-甲基-2-吡咯啶酮（153 四氫哌喃-m/z 5 3 1.2 基甲基）-氫哌喃-4 - • 2 [M + H] + 醯基甲基四氫哌喃- • 3 [M + H] + )-哌哄-1 - 基-六氣嚷唑-3 -基） α引哚(500 Ε升）中的 -44 - 200848417 溶液加入Ν,Ν -二異丙基乙胺（480微升，2.7毫莫耳）和哌哄（470毫克、5.4毫莫耳）。在室溫下攪拌反應18小時。然後在水（100毫升）與乙醚（100毫升）之間分溶該混合物。分開液層且用乙醚（2x 1 00毫升）萃取水層。將合倂有機層用水（10 0毫升），食鹽水（1 〇〇毫升）萃洗’脫水（N a 2 S Ο 4 )且減壓蒸發溶劑而得7 _氯-3 ({ 5 -[峨明基]甲基卜[1，2,4]-噚二唑-3-基）]-1-(1，1-二酮基-六氮噻喃-4-基）甲基-1H -吲哚（400毫克、0.96毫莫耳）。於7-氯-3- ( {5-[哌哄-1-基]甲基卜[1，2,4]-噚二唑-3-基）]-1(1,1-二酮基-六氫噻喃-4-基）甲基-1H-吲哚（50毫克、〇·11毫莫耳）在二氯甲烷（2毫升）和N，N-二異丙基乙胺（38微升，〇·22毫莫耳）中的溶液加入3-(氯甲基）-U，2,4]-噚二唑（19毫克、0.16毫莫耳）。在室溫下攪拌反應18小時。將反應物濾過2克StrataTM SCX giga管，用二氯甲烷，甲醇洗該管後，用2M氨/甲醇溶析。將甲醇氨溶液減壓蒸發且將剩餘物以快速管柱層析術用0%至 8%乙醇/二氯甲烷溶析而得標題化合物（49毫克、0.09毫莫耳）。EsIMS : m/z 5 46.3 [M + H]+。實施例1 8 3-〔 5-[4-(第三丁氧羰基）-順-2,6-二甲基-哌哄-1-基甲基]-[1，2,4]-噚二唑-3-基〕-7-氯-1-〔（四氫哌喃-4-基）甲基〕-1H-吲哚將 7-氯-3-[(5-(氯甲基）-([1，2,4]-噚二唑-3-基） -45- 200848417 )-1-(四氫哌喃-4-基）甲基_1H-吲哚（73毫克、0.20毫莫耳）、4-Boc -順-2,6 -二甲基-吡哄（64毫克，0.30毫莫耳）和N，N-二異丙基乙胺（78毫克，0.60毫莫耳）和碘化鈉（30毫克、0.20毫莫耳）在二甲基甲醯胺（2.0毫升 )中的混合物在1 60 °C下施以微波照射5分鐘後，濾過5 克StrataTM SCX giga管，用二氯甲烷，甲醇，然後用2M 氨/甲醇溶析。將產物以快速層析術用50%醋酸乙酯/庚烷，然後用醋酸乙酯溶析而得標題化合物（40.2毫克、 0.074 毫莫耳）。EsIMS : m/z 5 66.5，544·7 [M + H]+， 4 8 8.3 ， 444.5 ° 實施例1 9 7-氯- 3-[5-(順-2,6-二甲基-哌哄-1-基甲基）-[1，2,4]- 噚二唑-3-基]-1-[(四氫哌喃-4-基）甲基-1H-吲哚，三氟醋酸鹽將3-[5-[4-(第三丁氧羰基）-順-2,6-二甲基-哌哄-1-基甲基]-[1，2,4]-卩号一 Π坐-3 -基]-7 -氯-1-[(四氫哌喃-4·基）甲基]-1H-吲哚（38毫克、0.070毫莫耳）和5N鹽酸（ 0.2毫升）在1，4-二氧雜環己烷（2.0毫升）中的混合物在室溫下攪拌1小時，然後在90 °C攪拌0.5小時。將該混合物濾過5克StrataTM SCX giga管，用二氯甲院，甲醇，然後用2M氨/甲醇溶析，且以HPLC[方法（i)]純化而得標題化合物，爲三氟醋酸鹽（14.4毫克、0.026毫莫耳）。EsIMS : m/z 444.6 [M + H]+，418.8，3 86.9。 -46- 200848417 實施例2 0 3-[5-[4-(胺基甲醯基甲基）-順-2,6-二甲基·哌哄-1-基甲基）-[1，2，4]-噚二唑-3-基]-7-氯-1-[(四氫哌喃-4-基 )甲基-1H-吲哚，三氟醋酸鹽對 7-氯-3-[5-(順-2,6-二甲基-哌哄-1-基甲基）-[1，2,4]-鸣二唑-3-基]-1-[(四氫哌喃-4-基）甲基]-11^吲哚 (10毫克、0.023毫莫耳），2-溴乙醯胺（4.7毫克、 0.034毫莫耳），N，N-二異丙基乙胺（4.4毫克，0.034毫莫耳）和碘化鈉（1.0毫克、0.007毫莫耳）在乙腈（2.0 毫升）中的混合物在1 〇〇 °C下施以微波照射5分鐘。將該混合物濾過5克StrataTM SCX giga管，用二氯甲烷，甲醇，然後用2M氨/甲醇溶析，且以HPLC [方法（i )]純化而得標題化合物，爲三氟醋酸鹽（12.2毫克、0.020毫莫耳）。EsIMS : m/z 501 .4 [M + H]+，43 2.8，3 8 7· 1。實施例2 1 使用實施例1 8至20的方法進一步製備下列化合物。 21a: ( R ) -3-{5-[4-(胺基甲醯基甲基）-2-甲基哌哄-1-基甲基]-[1，2,4]-噚二唑-3-基}- 7-氯-1-[(四氫哌喃-4-基）甲基]-1H-吲哚，三氟醋酸鹽使用（R) -4-Boc-2-甲基哌哄取代 4-Boc-順-2,6-二甲基曖哄。EsIMS : m/z 509.3，487.5 [M + H]+，473.5。 -47- 200848417 21b ： (S)-3-{5-[4-(胺基甲醯基甲基）-2 -甲基哌哄-1-基甲基]-[1，2，4]-噚二唑-3·基卜7-氯-1-[(四氫哌喃-4-基）甲基]-1H-吲哚，三氟醋酸鹽使用（S) -4-BOC-2-甲基哌哄取代4-Boc-順-2,6-二甲基哌哄。EsIMS : m/z 509.3，487.5 [M + H]+，170.1。 2 1c : 3-{5-[4-(胺基甲醯基甲基）-2-羧基甲基暖哄-1-基甲基]-[1，2,4]-鸣二唑-3-基}-7-氯-1-[(四氫哌喃-4-基 )甲基]-1H-吲哚，三氟醋酸鹽使用4-8〇〇-2-甲基哌哄取代4-：6〇(：-順-2,6-二甲基哌哄 EsIMS : m/z 5 2 5.5，5 03.0 [M + H]+ 4 8 5.9。 21d ： 3-{5-[4-(胺基甲醯基甲基）-同哌哄-1-基甲基 ]-[1，2,4]-噚二唑-3-基}-7-氯-1-[(四氫哌喃-4-基）甲基]- 1H-吲哚，三氟醋酸鹽使用1-；6〇(：-同哌哄取代4-：6〇(：-順-2,6-二甲基哌哄。

EsIMS ： m/z 5 0 9.3，48 7.5 [ Μ + Η ] + 3 8 7 · 4，1 7 0 · 1。 21e ： (18,43)-3-[5-[5-(胺基甲醯基甲基）-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基甲基- [1，2,4]-噚二唑-3-基]-7-氯-1-[(四氫哌喃-4-基）甲基]-1 Η -吲哚，三氟醋酸鹽使用（18,48)-2-：6〇(：-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷取代 4-Boc-順-2,6-二甲基哌哄。EsIMS : m/z 5 07.3，4 8 5.8 [M + H]+ 1 68.6。 -48- 200848417 實施例22 (R) -7-氯-3-[5-(3-甲基哌哄-1-基甲基）-[1，2,4]-噚二唑-3-基]-1-[(四氫哌喃-4-基）甲基-1H-吲哚，三氟醋酸鹽對 7-氯-3-〔（ 5-氯甲基）-([1，2,4]-鸣二唑-3-基）〕-1-(四氫哌喃-4-基）甲基-1H-吲哚（73毫克、0.20毫莫耳），（R) -2 -甲基吡哄（30毫克、0.30毫莫耳）， Ν,Ν-二異丙基乙胺（78毫克，0.60毫莫耳）和碘化鈉（ 30毫克、0.20毫莫耳）在乙腈（1.0毫升）和二甲基甲醯胺（1.0毫升）中的混合物在160°C下施以微波照射5分鐘。將該混合物濾過5克StrataTM SCX giga管，用二氯甲烷，甲醇，然後用2M氨/甲醇溶析，且以HPLC[方法 (i )]純化而得標題化合物，爲三氟醋酸鹽（73毫克、 0.13 毫莫耳）。EsIMS : m/z 430.1 [M + H]+，113.2。實施例2 3 (S ) -7 -氯-3-[5- ( 3 -羥基甲基哌哄-1-基甲基）- [1，2,4]-噚二唑-3-基]-1-[(四氫哌喃-4-基）甲基-1H-吲哚，三氟醋酸鹽根據實施例22的方法，使用（S ) -2-羥基甲基吡哄取代（R) -2-甲基吡哄合成標題化合物。EsIMS : m/z 446.3 [M + H]+，428.3。 -49- 200848417 實施例2 4 (S) -7-氯- 3-[5-[3-羥基甲基-4-(甲基胺基甲醯基甲基）哌哄-1-基甲基]-[1,2,4]-噚二唑-3-基]-1-[(四氫哌喃- 4 -基）甲基-1H-D引晚對（S ) - 7 -氯-3 - [ 5 - ( 3 -羥基甲基吡哄-1 -基甲基）_ [1，2,4]-噚二唑-3-基]-1-[(四氫哌喃-4-基）甲基]-：^-吲哚 (22毫克、0.049毫莫耳），N-甲基-2-氯乙醯胺（11毫克、0.098毫莫耳），N，N-二異丙基乙胺（19毫克，〇·15 毫莫耳）和碘化鈉（7毫克、0.049毫莫耳）在二甲基甲醯胺（2.0毫升）中的混合物在160 °C下施以微波照射5 分鐘。將該混合物濾過5克StrataTM SCX giga管，用二氯甲烷，甲醇，然後用2M氨/甲醇溶析，且以快速管柱層析術用3 3 % ( v/v )甲醇/醋酸乙酯溶析純化而得標題化合物（23.9 毫克、0.046 毫莫耳）。EsIMS : m/z 5 3 9.8， 517.5 [M + H]+，5 03.1，200.6。實施例2 5 使用實施例22至24的方法進一步製備下列化合物。 25a: ( R) -7-氯- 3- [5-[3-經基甲基_4-(甲基胺基甲醯基甲基）-峨哄-1-基甲基]-[1，2,4]-D等二哩基]彳匹| 氫哌喃-4-基）甲基]-1H-吲哚

EsIMS : m/z 5 3 9.7，517.7 [M + H]+，5 03 4，200 1。 25b: (s)-7_氯- 3-[5-[4-(二甲基胺基甲醯基甲基 )-3-羥基甲基哌畊-1-基甲基]-[1，2,4]-哼二唑_3-基( -50- 200848417 四氫哌喃-4-基）甲基]-1H-吲哚

EsIMS : m/z 5 5 3.7，531.2 [M + H]+，214.3。 25c: ( R) -7 -氯·3-[5-[4-(二甲基胺基甲醯基甲基 )-3-羥基甲基哌哄-1-基甲基]-[1，2,4]-噚二唑基( 四氫哌喃-4-基）甲基]-1Η-吲哚

EsIMS : m/z 553.3，531·2 [Μ + Η]+，214.4。 25d: 3-[5-[4-(胺基甲醯基甲基）甲氧羰基哌口弁_ 1-基甲基]-[1，2,4]-噚二唑-3-基]-7-氯-1-[(四氫哌喃基 )甲基卜1H-吲哚

EsIMS : m/z 553.5，531.2 [M + H]+，488.5，214 4〇實施例2 6 7-氯-3-[5-(反-2,5-二甲基哌哄-1-基甲基）_[1，2,4]_嗜二唑-3-基]-丨_[(四氫哌喃-4_基）甲基4 H-卩引卩朵，三氣醋酸鹽對7-氯-3-[ ( 5-氯甲基）-([1，2,4]-D等二唑_3-基）卜卜 (四氫哌喃·4-基）甲基-1H-吲哚（73毫克、〇·2〇毫莫耳 )，反-2,5-二甲基哌哄（69毫克、0.60毫莫耳），ν，Ν -一異丙基乙fl女（78笔克’ 〇·60毫旲耳）和确化鈉（3〇毫克、0.20笔;旲耳）在一*甲基甲酸胺（2.0毫升）中的混合物在1 6 0 °C下施以微波照射5分鐘。將該混合物濾過5克 StrataTM SCX giga管，用二氯甲烷，甲醇，然後用2M氨 /甲醇溶析，且以HPLC [方法（i )]純化而得標題化合物，爲三氟醋酸鹽（6.7毫克、0.012毫莫耳）。EsIMS: m/z -51 - 200848417 444.5 [M + H]+，1 26.4。實施例2 7 3-[5-[4-(胺基甲醯基甲基）-反-2,5-二甲基哌哄-1-基甲基）-[1，2,4]-噚二唑-3-基]-7-氯-1-[(四氫哌喃-4-基）甲基-1H-吲哚，三氟醋酸鹽對 7-氯-3-[5-(反-2,5-二甲基哌哄-1-基甲基）-[1，2,4]-噚二唑-3-基]-1-[(四氫哌喃-4-基）甲基-1H-吲哚 (10毫克、0.023毫莫耳），2-溴乙醯胺（4.7毫克、 0.034毫莫耳），N，N-二異丙基乙胺（4.4毫克，0.034毫莫耳）和碘化鈉（1.0毫克、0.007毫莫耳）在二甲基甲醯胺（2.0毫升）中的混合物在160°C下施以微波照射5分鐘。將該混合物濾過5克StrataTM SCX giga管，用二氯甲烷，甲醇，然後用2M氨/甲醇溶析，且以HPLC[方法 (i )]純化而得標題化合物，爲三氟醋酸鹽（11 · 3毫克、 0.018 毫莫耳）。EsIMS : m/z 5 23.5，501 ·4 [Μ + Η]+， 184.3° 實施例2 8 3-[5 _ [4-(胺基甲醯基甲基）-順-3，5-二甲基哌哄-1-基甲基）-[1，2，4]-噚二唑-3-基]-7-氯-1-[(四氫哌喃-4-基）甲基]-1Η-吲哚，三氟醋酸鹽對7-氯-3-[(5-氯甲基）-([1，2,4]-噚二唑-3-基）]-1- [(四氫哌喃-4-基）甲基-1Η -吲哚（73毫克、0.20毫莫耳 -52- 200848417 )，順_2,6_二甲基哌哄（69毫克、0.60毫莫耳），N，N-二異丙基乙胺（78毫克，0.6 0毫莫耳）和碘化鈉（30毫克、0.20毫莫耳）在二甲基甲醯胺（2.0毫升）中的混合物在1 60°C下施以微波照射5分鐘。將該混合物濾過5克 StrataTM SCX giga管，用二氯甲烷，甲醇，然後用2M氨 /甲醇溶析而得粗製7-氯-3-[5-[順- 3,5-二甲基哌哄-1-基甲基]-([1，2,4]-噚二唑-3-基）]-1-[(四氫哌喃-4-基）甲基-1H-吲哚，取其中1〇毫克（0.023毫莫耳）與2-溴乙醯胺 (4.7毫克、0.034毫莫耳），N，N-二異丙基乙胺（4.4毫克，0.034毫莫耳）和碘化鈉（1.0毫克、0·007毫莫耳）在乙腈（2.0毫升）混合。對該混合物在160°C下施以微波照射5分鐘。將該混合物濾過5克StrataTM SCX giga 管，用二氯甲烷，甲醇，然後用2M氨/甲醇溶析，且以 HPLC[方法（i)]純化而得3-[5-[4-(胺基甲醯基甲基）-順- 3,5-二甲基哌畊-1-基甲基]-[1，2,4]-噚二唑-3-基]-7-氯-1-[(四氫哌喃-4_基）甲基-1H-吲哚三氟醋酸鹽和起始物 (7-氯- 3-[5-[順-3,5_二甲基哌哄-1-基甲基]-([1，2,4]-噚二唑-3-基）]-1-[(四氫哌喃-4-基）甲基]-1H-吲哚）的三氟醋酸鹽。要以相應的乙醯胺衍生物形式移除起始物，係令該混合物（5.5毫克）與乙醯氯（4.0毫克、0.05毫莫耳）在N，N-二異丙基乙胺（6.5毫克，0.05毫莫耳）存在中於二氯甲烷（1 .0毫升）內，在室溫下反應0.5小時且用甲醇（0.2毫升）驟止反應混合物，然後濾過5克StrataTM SCX giga管，用二氯甲烷，甲醇，然後用2M氨/甲醇溶 -53- 200848417 析，且以HPLC [方法（i )]純化而得標題化合物，爲三氟醋酸鹽（5.1 毫克、0.008 毫莫耳）。EsIMS: m/z 523·8, 50 1 ·5 [Μ + Η]+，184.1。實施例2 9 (R) -3_[5-[4-(胺基甲醯基甲基）-3-甲基哌哄-1-基甲基]-[1，2,4]-噚二唑-3-基]-7-氯-1-[(四氫哌喃-4-基）甲基]-1H-吲哚，三氟醋酸鹽對（R) -l-Boc-3-甲基吡哄（100毫克，0.50毫莫耳 )，2-溴乙醯胺（103毫克、0.75毫莫耳），N，N-二異丙基乙胺（129毫克，1.00毫莫耳）和碘化鈉（7.5毫克、 0.05 0毫莫耳）在乙腈（2.0毫升）中的混合物在lOOt：下施以微波照射5分鐘。將該混合物濾過5克StrataTM SCX giga管，用二氯甲烷，甲醇，然後用2M氨/甲醇溶析，且以快速層析術用醋酸乙酯至17% (v/v)甲醇/醋酸乙酯溶析而得（R) -2- ( 4-B〇C-2-甲基吡畊-1-基）乙醯胺（114 毫克，0.44毫莫耳）。將（R ) -2- ( 4-B〇C-2 -甲基吡哄-1-基）乙醯胺（1 14 毫克，0.44毫莫耳）和5N鹽酸（0.2毫升）在1，4-二氧雜環己烷（2.0毫升）中，於90 °C下攪拌20分鐘。將該混合物真空濃縮而全量地得到（R) -2- ( 2-甲基吡哄-1-基）乙醯胺鹽酸鹽。對 7-氯-3-[(5-氯甲基）-([1，2,4]-噚二唑-3-基）]-1- [(四氫哌喃-4-基）甲基-1H-吲哚（73毫克，0.20毫莫耳 -54- 200848417 )，（R) -2- ( 2-甲基吡哄-1-基）乙醯胺鹽酸鹽（101毫克、0.44毫莫耳），N，N-二異丙基乙胺（129毫克，1·〇〇毫莫耳）和碘化鈉（30毫克、0·20毫莫耳）在二甲基甲醯胺（2.0毫升）中的混合物在160 °C下施以微波照射5 分鐘。將該混合物濾過5克StrataTM SCX giga管，用二氯甲烷，甲醇，然後用2M氨/甲醇溶析，且以HPLC [方法（i )]純化而得標題化合物，爲三氟醋酸鹽（8 9.1毫克、〇·148 毫莫耳）。EsIMS : m/z 5 09.5，4 8 7.5 [M + H]+， 170.4 ° 實施例3 0 (S) -3-[5-[4-(胺基甲醯基甲基）-3 -甲基哌哄_；[-基甲基]-[1，2,4]-D号二哗-3-基]-7_氯-丨-[(四氫哌喃-4-基）甲基]-1H-吲哚，三氟醋酸鹽根據實施例29的方法，使用（s ) -l-Boc-3-甲基吡哄取代（R ) -l-Boc-3 -甲基吡哄製備標題化合物。EslMS : m/z 5 09.6，48 7.5 [M + H]+，17〇 3。實施例3 1 3- ( {4-[4-(胺基甲醯基甲基）—哌哄^-基]甲基}_ [1，3]_噻唑-2-基）-7-氯-丨_ (四氫哌喃_仁基）甲基_1H•吲哚將7-氯-1-[(四氨哌喃-4_基）甲基-iH_吲哚-%羧酸醯胺（1.8 克、6.0 毫莫耳），Lawess〇I1 藥劑（4.85 克、 -55- 200848417 12.0毫莫耳），甲苯（150毫升）和四氫呋喃（50毫升）的混合物在室溫下攪拌3天。將反應混合物真空濃縮且將剩餘物以管柱層析術用20至50% ( v/v)醋酸乙酯/正庚烷溶析純化而得7-氯-1-[(四氫哌喃-4-基）甲基-1H-吲哚- 3-羧硫代酸醯胺（1.4克、4.5毫莫耳）。將7-氯-1-[(四氫哌喃-4-基）甲基-1H-吲哚-3-羧硫代酸醯胺（920毫克、3.0毫莫耳），1，3-二氯丙酮（571毫克、4.50毫莫耳）在甲苯（30毫升）中的混合物在40 °C 下攪拌18小時。將反應混合物真空濃縮，且用10%二氯甲烷（v/v )正庚烷洗滌所得晶體而給出7-氯-3-[4-(氯甲基）-[1，3]-噻唑-2-基]-1-(四氫哌喃-4-基）甲基-1H-吲哚 (5 90毫克、1.5毫莫耳）。對7-氯- 3-[4-(氯甲基）-[1，3]-噻唑-2-基]-1-(四氫哌喃-4-基）甲基-1H-吲哚（40毫克、〇·1 1毫莫耳），2_ 派哄-1-基乙酸胺（32毫克、0.15毫莫耳），Ν，Ν -二異丙基乙胺（27毫克，0.21毫莫耳），碘化鈉（16毫克、 0.11毫莫耳）和二甲基甲醯胺（2毫升）的混合物在160 °C下施以微波照射5分鐘。將反應混合物濾過5克 StrataTM SCX giga管。用甲醇洗該管，然後用2M氨/甲醇溶析。將甲醇氨溶液真空濃縮且將所得剩餘物以管柱層析術用0-3% ( v/v) ( 2M氨/甲醇）/二氯甲烷溶析而得標題化合物（30.6耄克、0.06毫莫耳）。EsIMS: m/z 490.4 ，48 8.5 [M + H]+。 -56- 200848417 實施例3 2 在CHO細胞內表現的人類CB 1受體處的效能和效力之測定將表現人類CB 1受體和蟲螢光素酶報導基因的倉鼠卵巢C ( CHO )細胞懸浮於酚紅/無血清DMEM/F-12nut混料中〔含青黴素/鏈黴素（50U/50微克/毫升）和兩性黴素B (fungizone) (1微克/毫升）〕且以 3xl04細胞每洞（ 1〇〇微升最後體積）之密度接種在96洞板中。在檢定之前，讓細胞溫育整夜（37°C下，5%C02/95%空氣中約18小時）。將試驗化合物（1 〇 m Μ二甲亞颯溶液）在F 1 2 N u t M i X 中稀釋而給出從0. 1 ImM至0.1 InM的儲液範圍。將儲液 (1 〇微升）直接加到相關的洞內。將諸板溫浸於3 7°C 5小時以讓激動劑誘導出蟲螢光素酶之表現。在減弱的光下，於每一洞中加入LucLite受質（Packard ;根據製造商的指示重調；100微升）。使用Top Seal覆蓋諸板後，在室溫下溫浸5分鐘，再於Packard TopCount上計數（單光子計數，0.01分計數時間，5分鐘計數延遲）。以平方法最小和對計數每秒（CPS )相對於化合物濃度（Μ )的配合得到“最佳配合”（best-fit )曲線以取得 EC 5G値。表1顯示出某些本發明代表性化合物所得PEC 50 値。 -57- 200848417 表1 實施例化學名稱化學構造 pE〇50 1 3_({5-[4-(胺基甲醯基甲基)-哌畊-1-¾甲基}-[1，2,4]-噻二唑-3-基)-7-氯小(四氫哌喃-4-基)甲基-1H-吲哚，雙鹽酸鹽 QO 。NH2 Cl 2HC， 7.8 3 7-氯-3-({5-[4-(乙基胺基甲醯基甲基)-哌哄-1-基]甲基}-[1，2,4]-噻二唑-3-基)-1-(四氫哌喃-4-基)甲基-1H-吲哚〇c> 7.4 4 7-氯·3-({5·[4-胺基擴釀基-峨哄-1-基]甲基 }-[1，2,4]-噻二唑·3·基)小(四氫哌喃·4·基）甲基-1Η-吲哚，三氟醋酸鹽 CiTOXo rti ^ 6.7 6b 7-乙基-3-({5·[4-(Ν-異丙基胺基甲醯基)甲基-哌哄_1_基]甲基}-[1，2,4]-噻二唑-3-基)-1 -(四氫哌喃-4-基)甲基-1Η-吲哚 CQ 0 λ 7.3 6d 7-乙基-3 -({ 5- [4_(甲氧鑛基甲基)-脈哄-1 -基 ]甲基}-[1，2,4]-噻二唑-3-基)小(四氫哌喃-4-基)甲基-1Η-吲哚 cr> 0 ' 7.2 7a 3-({Η4-(胺基甲醯基甲基)-哌哄-1-基]甲基}-[1，2,4]-噻二唑-3-基)-7-甲氧基小(四氫峨喃-4-基)甲基-1H-吲哚，雙鹽酸鹽 cro. 〇c> Λνη： /〇 2HC, 7.0 9 3-({5-[4·(胺基甲醯基甲基)-哌哄-1-基]甲基}-[1，2,4]-噻二唑-3-基)-7-氯小(1，1-二酮基-六氫噻喃-4-基)甲基-1H-吲哚，雙鹽酸鹽 ΛνΗζ 1 ^ 2HC, 6.7 11 3-({5-[4-(胺基甲醯基甲基)-哌哄-1-基]甲基}-[1，2,4]-噚二唑-3·基)-7-氯-1-(四氫哌喃-4-基)甲基-1H-吲哚，鹽酸鹽 fro、 Qc> 人 a HC, 7.1 17 7-氯-3-({5-[4-([1，2,4]-噚二唑-3-基甲基)-哌哄-1-基]甲基}-[1，2,4]-噚二唑-3-基)-1-(1,1-二酮基·六氫噻喃-4-基)甲基-1H-U引哚 CX> 〇 a 6.8 -58- 200848417 18 3-({5·[4·(第三丁氧羰基)-順-2,6-二甲基-哌哄-1-基甲基]-[1，2,4]-噚二唑-3-基}-7-氯-1-(四氫哌喃-4-基)甲基-1Η-吲哚 ςχί 。 6.7 21d 3-({5-[4-(胺基甲醯基甲基)-同哌哄-1-基甲基]-[1，2,4]-卩萼二唑-3-基}-7-氯小(四氫哌喃-4-基)甲基-1Η·卩引哚，三氟醋酸鹽 ζΧ) °Λη2 〜。V 7.2 24 (S)-7-氯-3·[5-[3-羥基甲基-4-(甲基胺基甲醯基甲基)-哌哄-1-基甲基]-[1，2,4]-噚二唑-3-基]-1-[(四氫哌喃-4-基)甲基-1H-吲哚 vrNCCOH pi 。’ 7.9 31 3-({4-[4-(胺基甲醯基甲基)-哌哄-1-基]甲基}-[1，3]-噻唑-2-基)-7-氯-H四氫哌喃-4- 基)甲基-1H-D引哚 od 。NH2 7.2 實施例33神經病性疼痛的大鼠（Chung氏）模型於此模型中，經由將在L5脊神經的緊密結紮誘導出機械性觸摸痛。此檢定業經成功地用來證明抗痙攣劑（加巴噴丁（gabapentin)、抗抑鬱藥（度洛西汀（duloxetine )和類鴉片止痛劑（嗎啡）等臨床用於神經病性疼痛的治療中的藥劑之抗-觸摸痛效應。在此硏究中採用雄Wi star大鼠（1 5 0- 1 75克在手術時之體重）。將大鼠放在帕斯佩（p e r s p e X )箱內的加高（〜4 0公分）網底板上且使用逐增力道（2· 6-16 7mN )的von

Frey絲使用上下法施加到爪的足底面來測量對機械刺激的大鼠縮腳底限値（Chaplan SR et al·，J Neurosci· Methods 5 3:5 5 -6 3，1 994;Dixon J Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol.20: 44 1 -462，1 980 )。在基線測量之後，將每一隻動物麻醉 -59- 200848417 且將L5脊神經緊緊結紮。讓動物從手術恢復至少7天。在藥物投予當天，再測量縮腳底限値（〇分鐘）。緊接在此讀値之後，用媒劑或試驗化合物經口投予大鼠。然後在投予化合物後的60、120、180和240分鐘測取讀値。將數據表爲平均値±s.e.m.。測定在最頂劑量組中每一動物的最大效應時間且將此等値平均化以計算最大效應的平均時間。爲了分析目的，將最大效應的時間，tmax，定義爲最接近此平均値的時間點。使用Kruskal-Wallis單向變異數分析，一種非一參數性統計學試驗，來比較各組之間在tmax的數據。使用非參數性Dunn試驗將每一處理組對媒劑組進行比較。此外，也使用非線性迴歸（S型（ Sigmoidal )劑量回應，可變斜率），對底部和頂部分別設定〇和15克（截止値）之常數（XLFit軟體）計算在tma> 的ED5G値（觸摸痛逆反約50%時的劑量値）。 -60-

Claims

200848417 十、申請專利範圍 1. 一種具有通式I的吲哚衍生物，

其中 A表5-員芳族雜環系環，其中Xi、X2和X3各獨選自N、0、S和CH; Y 表 CH2、Ο、S 或 so2 ; R!爲Η、（ Cm)-烷基、（Cw )-烷氧基、CN 素； R2、R2’、R3、R3,、R4、R4’、R5 和 R5’各獨立地、（Cm )-烷基（隨意地經OH所取代）或CO-OR8 ; 一對孿接取代基R3和R3’或R5和R5’各一起表一，且其他者都全部是氫或（Cl_4)-烷基；或 R2和R5 —起表亞甲基或伸乙基橋聯，且R2’、 R3’、R4、R4’和 R5’都是氫； η爲1或2 ; R6爲Η、( C!.4 )-烷基（隨意地經〇H、( C!_4 氧基、C0-NR9R1G、CO-ORh 或 1，2,4-噚二唑-3-基所 )、S02NR12R13 或 C00R14 ; 立地或鹵爲氣或酮基 R3、 )-烷取代 -61 - 200848417 R7爲Η或鹵素； R8 爲（Ci-4)-院基； R9和R1G各獨立地爲氫、（Cb4 )-烷基或（C3_7 )-環烷基，其烷基隨意地經OH或（（^_4)-烷氧基所取代； Rh爲Η或（Cm)-烷基； R12和Ru各獨立地爲Η或（Ch )-烷基； Rl4 爲（Ci_6)-院基；或其藥學上可接受的鹽。 2. 如申請專利範圍第1項之吲哚衍生物，其中該雜環系環A表1，2,4-噚二唑（Χι爲N、X2爲Ο、X3爲N)或 1，254-噻二唑（乂1爲^^、乂2爲8、\3爲1^)。 3. 如申請專利範圍第1或2項之吲哚衍生物，其中 R!爲C1且R7爲Η。 4. 如申請專利範圍第1或2項之吲哚衍生物，其中 Υ表0。 5. 如申請專利範圍第1或2項之吲哚衍生物，其中 R6 爲（Cm )-烷基，其經 CO-NR9R1G 或 1,2，4-鸣二唑- 3- 基所取代。 6. 如申請專利範圍第1或2項之吲哚衍生物，其中 R6 爲 CH2-CONH2。 7. 如申請專利範圍第1項之吲哚衍生物，其係選自 3- ( {5-[4-(胺基甲醯基甲基）-哌哄-1-基]甲基}-[1，2,4卜噻二唑-3·基）-7-氯-1·(四氫哌喃-4-基）甲基-1 Η -吲哚； -62- 200848417 7-氯-3- ( {5-[4-(乙基胺基甲醯基甲基）-哌甲基}_[1，2,4]_噻二唑-3-基）-1-(四氫哌喃-4-基 1 Η -吲哚； 7 -氯-3- ( {5-[4-胺基擴釀基-脈哄-1-基]甲基} 噻二唑-3-基）-1-(四氫哌喃-4-基）甲基-1Η-吲哚 7-乙基-3- ( {5_ [4- (N-異丙基胺基甲醯基甲哄-1-基]甲基卜[1，2,4]-噻二唑-3-基）-1·(四氫哌 )甲基-1H-D引D朵; 7·乙基-3- ( {5-[4-(甲氧羰基甲基）-哌哄-1 }-[1，2,4]-噻二唑-3-基）-1-(四氫哌喃-4-基）甲：哚； 3- ( {5-[4-(胺基甲醯基甲基）-哌哄-1-基 [1，2,4]-噻二唑-3-基）-7 -甲氧基-1-(四氫哌喃二基-1 Η - D引D朵， 3- ( {5-[4-(胺基甲醯基甲基）-哌哄-1-基 [1，2，4]-噻二唑-3-基）-7-氯-1-( 1,1-二酮基-六氫基）甲基-1H-D引哄； 3- ( {5-[4-(胺基甲醯基甲基）-哌哄-1-基 [1，2,4]-鸣二唑-3-基）-7-氯-1-(四氫哌喃-4-基）1 吲哚； 7·氯 _3- ( {5-[4· ( [1，2,4]-噚二唑-3-基甲基）基]甲基}-[l，2,4]-D 弓一^ 哩-3-基）-1- ( 1，1- 一·醒基喃-4 -基）甲基-1 Η - D引D朵； 3-({5-[4-(第三丁氧羰基）-順-2,6-二甲基哄-1-基] )甲基- -[1,2,4]- 9 基）-哌喃-4-基 •基]甲基 S -1Η-吲 ]甲基}- 基）甲 ]甲基}-噻喃-4- ]甲基}-甲基-1Η， -哌哄-1 - -六氫噻 -哌哄-1 - -63- 200848417 基甲基]-[1，2,4]-鸣二唑-3-基}-7-氯-1-[(四氫哌喃-4-基）甲基]-1 Η - D引D朵， 3- ( {5-[4-(胺基甲醯基甲基）·同哌哄-1-基甲基]-[1，2,4]-噚二唑-3-基}-7-氯-1-(四氫哌喃-4-基）甲基-1Η-吲哚； (S) -7-氯- 3-[5-[3-羥基甲基-4-(甲基胺基甲醯基甲基）-哌哄-1-基甲基]-Π，2,4]-嚀二唑-3-基]-1-[(四氫哌喃-4-基）甲基-1H-吲哚；和 3- ( {4-[4-(胺基甲醯基甲基）-哌哄基]甲基}-[1,3]-噻唑-2-基）-7-氯-1-(四氫哌喃-4-基）甲基-1H-吲哚；或彼等的藥學上可接受之鹽。 8 ·如申請專利範圍第1或2項之吲哚衍生物，其係用於治療中。 9 · 一種藥學組成物，其包含如申請專利範圍第1或2 項之卩引卩朵衍生物’ ί爹合者樂學上可接受的輔助劑。 10· —種如申請專利範圍第1項所定義的式I (吲哚-3-基）雜環衍生物於製備治療疼痛所用醫藥上之用途。 11· 一種藥學組成物，其係用於治療疼痛諸如圍手術性疼痛、慢性疼痛、神經病性疼痛、癌症疼痛、及與多發性硬化相關的疼痛和痙攣，該組成物包含治療有效量的如申請專利範圍第1或2項之吲哚衍生物。 -64- 200848417 七無明說單簡號無符表為代圖件表元代之定圖指表 ••案代圖本本表、、代定一二八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：式I R-

式I -4-