JP2010517951A - 微生物16sリボソームrnaを標的とするアミノグリコシド抗生物質 - Google Patents
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- 0 C[C@@](C(C(C1(C*=*=C)N)O)OC(CO)C1O)OC(C(CC(*)C1OC(*C(CN)C2O)C(*)C2O)N)C1O Chemical compound C[C@@](C(C(C1(C*=*=C)N)O)OC(CO)C1O)OC(C(CC(*)C1OC(*C(CN)C2O)C(*)C2O)N)C1O 0.000 description 1
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Abstract
Description
R1およびR2はそれぞれの場合において、個々独立に、水素、直鎖状または分枝状、置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキリデン、炭素環を表し、あるいはYR1およびZR2はともに、置換または非置換シクロアルキル、または対応するヘテロ環状環を形成し、
R3およびR4はそれぞれの場合において、個々独立に、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
R5およびR6はそれぞれの場合において、個々独立に、水素またはグリコシル基を表す]
の化合物、ならびに生理学的に共存可能な酸の塩基または塩の形態にある、それらのジアステレオマーまたはエナンチオマー
に関する。
好ましくは、R5は単糖、二糖、または三糖であり、より好ましくは単糖または二糖であり、最も好ましくは二糖であり、特に好ましくは2,6-ジアミノ-2,6-ジデオキシ-β-L-イドピラノシル-(1→3)-β-D-リボフラノシル部分である。
R7は水素、直鎖状または分枝状、置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキリデン、あるいは炭素環を表し、
R8は水素、前記化合物が安定であればOH、NH2、NRaRb、SH、SRa、ORa、あるいは直鎖状または分枝状、置換または非置換C1-C8アルキル、好ましくはC1-C4アルキルを表し、ここでRaおよびRbはお互いに個々独立に、C1-C8アルキル、好ましくはC1-C4アルキルを表し;
R3は水素、アミノまたはヒドロキシル、好ましくはアミノまたはヒドロキシルを表し;
R4は水素、アミノまたはヒドロキシル、好ましくはアミノまたはヒドロキシルを表し;
R5は水素、単糖または多糖、好ましくは単糖、二糖、または三糖であり、より好ましくは単糖または二糖であり、最も好ましくは二糖であり、特に好ましくは2,6-ジアミノ-2,6-ジデオキシ-β-L-イドピラノシル-(1→3)-β-D-リボフラノシル部分であり;
R6は水素、単糖または多糖、好ましくは単糖、二糖、または三糖であり、より好ましくは単糖または二糖であり、最も好ましくは単糖であり、特に好ましくは3-アミノ-3-デオキシ-α-D-グルコピラノシル部分である]
の化合物である。
4',6'-O-ベンジリデンパロモマイシン、
4',6'-O-p-メトキシベンジリデンパロモマイシン、
4',6'-O-m-メトキシベンジリデンパロモマイシン テトラアセタート、
4',6'-O-o-メトキシベンジリデンパロモマイシン、
4',6'-O-2,5-ジメトキシベンジリデンパロモマイシン、
4',6'-O-p-ニトロベンジリデンパロモマイシン、
4',6'-O-m-ニトロベンジリデンパロモマイシン トリアセタート、
4',6'-O-p-クロロベンジリデンパロモマイシン、
4',6'-O-3,5-ジクロロベンジリデンパロモマイシン、
4',6'-O-p-シアノベンジリデンパロモマイシン、
4',6'-O-p-フェニルベンジリデンパロモマイシン、
4',6'-O-p-フルオロベンジリデンパロモマイシン、
4',6'-O-3,5-ジメトキシベンジリデンパロモマイシン、
4',6'-O-3,4,5-トリメトキシベンジリデンパロモマイシン、
4',6'-O-m-クロロベンジリデンパロモマイシン、
4',6'-O-o-ニトロベンジリデンパロモマイシン、
4',6'-O-p-トリフルオロメチルベンジリデンパロモマイシン、
4',6'-O-p-ジメチルアミノベンジリデンパロモマイシン、
4',6'-O-1-ナフチリデンパロモマイシン、
4',6'-O-2-ナフチリデンパロモマイシン、
4',6'-O-2-フラニリデンパロモマイシン、
4',6'-O-2-チオフェニリデンパロモマイシン、および
4',6'-O-エチリデンパロモマイシン、
4',6'-O-(2-フェニル)-エチリデンパロモマイシン、
4',6'-O-(3-フェニル)-プロピリデンパロモマイシン、
4',6'-O-(3-フェニル)-プロペニリデンパロモマイシン、
4',6'-O-シクロヘキシルメチリデンパロモマイシン、
4'-O-ベンジルパロモマイシン、
6'-O-ベンジルパロモマイシン、
4'-p-クロロベンジル パロモマイシン、
4'-p-(トリフルオロメチル)ベンジルパロモマイシン、
4'-ベンジルオキシメチルパロモマイシン、および
4'-p-メトキシベンジルパロモマイシン
からなる群より選択される。
本明細書で開示される全ての化合物において、用語が構造と不一致である事例で、化合物は構造により規定されると理解されるべきである。
本発明は、式IおよびIIの化合物の薬剤として許容可能な誘導体を含有する。「薬剤として許容可能な誘導体」とは、患者に投与する際に、(直接または間接的に)本発明の化合物、あるいはその薬学的活性代謝物または薬学的活性残留物を提供することができる、薬剤として許容可能ないずれかの塩、またはエステル、あるいは他のいずれかの化合物を指す。薬学的活性代謝物は、酵素的または化学的に代謝されることができる、本発明の化合物のいずれかの化合物を意味すると理解されるべきである。これは例えば、式IおよびIIの、ヒドロキシル化または酸化誘導体化合物を含有する。好ましい実施態様は、水和物である式IおよびIIの化合物の薬剤として許容可能な誘導体に関する。
治療および予防用に、本発明の化合物を、慣用的ないずれかの方法で、慣用的ないずれかの投与形態で投与してよい。投与の経路は、静脈内、筋肉内、皮下、滑液嚢内、輸液により、舌下、経皮、経口、局所、または噴霧によるものを含むが、それに限定されない。好ましい投与方法は、経口および静脈内である。
本発明の化合物を、当業者、特に有機およびグリコシド化学の当業者によく知られた標準方法により調製することができる。それらの調製のための一般スキームおよび特異的例を、例示のみを意味し制限することを決して意味しないとみなされる以下の例で提供する。
a)式III
R3およびR4はそれぞれの場合において、個々独立に、水素、アミノまたはヒドロキシルを表し;
R5およびR6はそれぞれの場合において、個々独立に、水素またはグリコシル基を表す]の化合物を提供する工程;
b) 一個以上、好ましくは全てのアミノ基を保護する工程;
c) 任意に、一個以上、好ましくは全てのヒドロキシル基を保護する工程;
d1) 選択的に、任意に保護される4'-および/または6'-ヒドロキシル基を、式IのYR1および/またはZR2-基または式IIの環系に変換する工程;あるいは、
d2) 選択的に保護される4'-および/または6'-ヒドロキシル基を脱保護化し、選択的に脱保護化される4'-および/または6'-ヒドロキシル基を、式IのYR1および/またはZR2-基または式IIの環系に変換する工程;
e) 一個以上のアミノ基を脱保護化する工程;
f) 一個以上のヒドロキシル基を脱保護化する工程;
のうち一つ以上の工程を含む方法であって、
工程b)およびc)、ならびにe)およびf)の順序は逆であってよく、工程b)およびc)、ならびにe)およびf)の順序が好ましい、本発明の化合物の調製法に関する。
式IIの環系を、R7CHOまたはR7CH(ORa)(ORb)
[前記式中、RaおよびRbは、適切な有機および/または無機酸の存在下にあるアルキル基、好ましくはメチルであり、必要であれば、適切な溶媒中にある]
とアセタール形成により、あるいは
との反応により導入されてよい。
例えばPd, Pd(OH)2, RhまたはPtのような、適切な触媒の存在下での好ましくは、水素による還元的水素化;
水素及びホウ化ニッケルによる;
ヒドリド剤(hydride reagent)、好ましくはホウ素ヒドリドまたはアルミニウムヒドリドとの反応、
好ましくは、塩基の存在下における硫化水素、チオール、またはジチオールとの反応による、電子遷移、
アルコールの存在下におけるZnまたはNa、あるいはNa-アマルガムのような金属還元、
ホスフィン剤、好ましくはトリメチルホスフィン(スタウディンガー反応(Staudinger reaction))とそれに続く加水分解での処理
からなる群から選択される方法により脱保護化される(Staudinger and Meyer, Helv. Chim. Acta 1919, 2, 635; Golobov et al., Tetrahedron, 1981, 37, 437; and Scriven et al., Chem. Rev., 1988, 88, 297; and as described in S. D. Burke and R. L. Danheiser, ed. Oxidizing and Reducing Agents", J. Wiley, Chichester, 1999参照)。
ax=軸上の、c=濃度、DDQ=ジクロロジシアノキノン、dec.=分解、eq=赤道の、equ.=同等物、ESI=エレクトロスプレーオン化、FC=フラッシュクロマトグラフィー、HR=高解像度、HSQC=異核一量子コヒーレンス(heteronuclear single quantum coherence)、MMTr=モノメトキシトリチル、-(X A) MS=分子ふるい(molecular sieves)、PMB=4-メトキシベンジル、Tf=トリフルオロメタンスルホニル、Ts=4-トルエンスルホニル
材料と方法
溶媒を新たに蒸留した: THFをNaおよびベンゾフェノンから、CH2Cb、MeOH、ピリジン、Et3NをCaH2から。他に言及されない限り、反応を窒素下で実行した。Qual. TLC: プレコートされたシリカゲルガラスプレート(Merck silica gel 60 F254);「モンスタン(mostain) (400 mlの10% H2SO4 soln., 20 gの(NH4)6Mo7O24.6H2O, 0.4 g of Ce(SO4)2)」と加熱することにより検出。フラッシュクロマトグラフィー:シリカゲルMerck 60 (0.063-0.20)、M.p.非補正。旋光度:1-dm cell at 25°, 589 nm。FT- IRスペクトル:ATR, 吸収(cm-1)。1H- and 13C-NMRスペクトル: 外部標準としてのTMSに対するケミカルシフト(chemical shifts) δ(ppm rel.)、ならびに、カップリング定数(Hz)。HR-ES-MSまたはHR-MALDI-MS:ゲンシチン酸 (= 2,5-ジヒドロキシ安息香酸(2,5-dihydroxybenzoic acid)、DHB)マトリックス中。.
スキーム1
ii) Ac2O, DMAP, Pyr, Ar, 23°, 18h;
iii) NaOMe, MeOH, 23°, 12h;
iv) R7=PhCHO, HCO2H, -5°-0°, Ar, 24h, 85%;
v) R7CH(OMe)2, TsOKH2O, DMF, N2, 23°-65°;
vi) 0.1 M aq. NaOH, THF中の1 M PMe3, THF, N2, 65°.
N2下で、DMF中の2の溶液を、DMF中のR7CHOの対応するジメチルアセタール(5 equ.)およびTsOH-H2O (0.5 equ.)の溶液と処理し、25°Cまたは65°Cで撹拌した。混合物をAcOEtで希釈し、0.1 M aq. NaOHで洗浄した。水層を、AcOEtで2回抽出した。混合有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、乾燥させた。FC (ヘキサン/AcOEt 8:2, CHCl3/AcOEt 1 :1 → CHCl3/AcOEt/CH3OH 6:6:0.25)により、4.2-4.12が与えられた。
71 mgの2の反応により4.2が57 mg与えられる(69%)。白色固体。Rf (CHCl3/AcOEt/MeOH 3:3:0.5) 0.46. [α]29 D = +112.5 (c = 0.29, CH3OH). HR-Maldi-MS: 902.2569 (22, [M + K]+, C31H41KN15O15 +; calc. 902.2544); 887.2817 (39, [M + Na + H]+, C31H42N15NaO15 +; calc. 887.2883); 886.2783 (100, [M + Na]+, C31H41N15NaO15 +; calc. 886.2799). Anal. calc. for C31H41N15O15.CH3OH (895.79): C 42.91 , H 5.06, N 23.45; found: C 43.31 , H 5.00, N 23.14。
101 mgの2の反応により4.3が47 mg与えられる(40%)。白色固体。Rf (CHCl3/AcOEt/MeOH 3:3:0.5) 0.45. [α]29 D = +98.2 (c = 0.17, CH3OH). HR-Maldi-MS: 863.2932 (33, [M]+, C31H41N15O15 +; calc. 863.2907); 862.2849 (88, [M - H]+, C31H40N15O15 +; calc. 862.2834). Anal. calc. for C31H41N15O15-CH3CO2CH2CH3 (951.85): C 44.16, H 5.19, N 22.07; found: C 43.83, H 5.32, N 21.71。
99 mgの2の反応により4.4が76 mg与えられる(66%)。白色固体。Rf (CHCl3/AcOEt/MeOH 3:3:0.5) 0.40. [α]29 D = +120.6 (c = 0.28, CH3OH). HR-Maldi-MS: 887.2812 (33, [M + Na + H]+, C31H43N15NaO15 +; calc. 887.2883); 886.2784 (100, [M + Na]+, C31H42N15NaO15 +; calc. 886.2799). Anal. calc. for C31H41N15O15-CH3OH (895.79): C 42.91, H 5.06, N 23.45; found: C 43.01 , H 5.23, N 23.37。
119 mgの2の反応により4.5が104 mg与えられる(73%)。白色固体。Rf (CHCl3/AcOEt/MeOH 3:3:0.5) 0.54. [α]29 D = +105.0 (c = 0.295, CH3OH). HR-Maldi-MS: 917.2917 (40, [M + Na + H]+, C32H44N15NaO16 +; calc. 917.2988); 916.2887 (100, [M + Na]+, C32H43N15NaO16 +; calc. 916.2904). Anal. calc. for C32H43N15O16-CH3OH (925.82): C 42.81, H 5.12, N 22.69; found: C 42.93, H 5.34, N 22.34。
49 mgの2の反応により4.6が104 mg与えられる(35%)。白色固体。Rf (CHCl3/AcOEt/CH3OH 3:3:0.5) 0.36. HR-Maldi-MS: 878.2619 (39, [M]+, C30H38N16O16 +; calc. 878.2652); 877.2570 (100, [M - H]+, C30H37N16O16 +; calc. 877.2573)。
100 mgの2の反応により4.7が29 mg与えられる(26%)。白色固体。Rf (CHCl3/AcOEt/MeOH 3:3:0.5) 0.36. HR-Maldi-MS: 878.2604 ) (44, [M]+, C30H38N16O16 +; calc. 878.2652); 877.2561 (100, [M - H]+, C30H37N16O16 +; calc. 877.2573)。
28 mgの2の反応により4.8が10 mg与えられる(31%)。白色固体。Rf (CHCl3/AcOEt/CH3OH 3:3:1) 0.48。
80 mgの2の反応により4.9が22 mg与えられる(23%)。白色固体。Rf (CHCl3/AcOEt/CH3OH 3:3:0.5) 0.39。
115 mgの2の反応により4.10が43 mg与えられる(33%)。白色固体。Rf (CHCl3/AcOEt/MeOH 3:3:0.5) 0.31. HR-Maldi-MS: ") 858.2722 (39, [M]+, C31H38N16O14 +; calc. 858.2753); 857.2675 (100, [M - H]+, C31H37N16O14 +; calc. 857.2681 )。
80 mgの2の反応により4.11が66 mg与えられる(68%)。白色固体。Rf (CHCl3/AcOEt/MeOH 3:3:0.5) 0.42. [α]29 D = +102.6 (c = 0.29, CH3OH). HR-Maldi-MS: 908.3058 (100, [M - H]+, C36H42N15O14 +; calc. 908.3041); 909.3147 (40, [M]+, C36H43N15O14 +; calc. 909.3114). Anal. calc. for C36H43N15O14-CH3OH (941.34): C 47.18, H 5.03, N 22.31; found: C 47.26, H 5.11, N 0 22.39。
175 mgの2の反応により4.12が139 mg与えられる(69%)。白色固体。Rf (CHCl3/AcOEt/MeOH 3:3:0.5) 0.34. HR-Maldi-MS: 890.2335 (28, [M + K]+, C30H38FKN15O14 +; calc. 890.2344); 875.2620 (38, [M + Na + H]+, C30H39FN15NaO14 +; calc. 875.2683); 874.2582 (100, [M + Na]+, C30H38FN15NaO14 +; calc. 874.2599). Anal. calc. for C30H38FN15O14-CH3OH (883.7551): C 42.13, H 4.79, N 23.77; found: C 42.39, H 4.79, N 23.77。
N2下で、DMF中の4.1- 4.12の溶液を、0.1 M aq. NaOH (2 equ.)およびTHF中の1 M PMe3 (6 equ.)と処理し、60°Cで撹拌した。乾燥およびFC (THF, THF/MeOH, MeOH, MeOH/25% aq. NH3 49:1 → MeOH/25% aq. NH3 4:1 )により、5.1-5.12が与えられた。
110 mgの4.1の反応により5.1が73 mg与えられる(79%)。白色固体。Rf (MeOH/25% aq. NH3 4:1 ) 0.30. [α]25 D = +43.2 (c = 0.25, H2O). IR (ATR): 3355w, 3290w, 2909w, 1589tv, 1455w, 1378w, 1334w, 1023s, 978s, 927m. 1H-NMR (500 MHz, D2O, assignment based on DQF COSY and a HSQC spectrum): 7.57-7.55 (m, 2 arom. H); 7.50-7.48 (m, 3 arom. H); 5.58 (s, PhCH); 5.55 (d, J = 3.8, H-C(1')); 5.40 (d, J = 2.3, H-C(1")); 5.04 (d, J = 1.7, H-C(1'")); 4.44 (dd, J = 6.6, 5.0, H-C(3")); 4.35-4.31 (m, 2 H, H-C(2"), Ha-C(6')); 4.18-4.13 (m, 2H, H- C(4"), H-C(5"')); 4.10-4.04 (m, 2 H, H-C(3'"), H-C(5')); 3.94-3.87 (m, 2 H, H3- C(5"), H-C(3')); 3.91 (t, J = 10.5, Hb-C(6')); 3.77-3.73 (m, 2 H, H-C(4'), H-C(5)); 3.74 (dd, J = 10.0, 5.2, Hb-C(5")); 3.71-3.70 (m, 1 H, H-C(4'")); 3.54 (t, J = 9.3, H- C(4)); 3.40 (t, J = 9.7, H-C(6); 3.28 (dd, J = 13.6, 7.9, Ha-C(6'")); 3.21 (dd, J = 13.5, 3.9, Hb-C(6"')); 3.13 (m, 1 H, H-C(2'")); 3.04-3.00 (m, 1 H, H-C(3)); 2.99 (dd, J = 10.0, 3.9, H-C(2')); 2.94-2.89 (m, 1 H, H-C(I)); 2.07 (dt, J = 13.0, 4.1 , Heq-C(2)); 1.34 (q, J = 12.5, Hax-C(2)). 13C-NMR (126 MHz, D2O, assignment based on a HSQC spectrum): 138.79 (s); 132.61 (of), 131.43 (2d); 128.91 (2d); 111.35 (d, C(1 ")); 104.52 (d, PhCH); 101.83 (d, C(V)); 101.18 (d, C(1 '")); 86.96 (d, C(5)); 84.46 (d, C(4)); 83.89 (d, C(4")); 83.52 (d, C(4')); 78.88 (d, C(6)); 78.06 (d, C(3")); 76.05 (d, C(2")); 74.61 (d, C(5"')); 72.73 (d, C(3'")); 72.56 (d, C(3'), 71.11 (d, C(4"')); 70.72 (t, C(6')); 66.32 (d, C(5')); 63.38 (t, C(5")); 58.55 (d, C(2")); 54.87 (d, C(2'")); 53.02 (d, C(I )); 52.24 (d, C(3)); 43.41 (t, C(6"')); 36.81 (f, C(2)). HR-Maldi-MS: 726.3117 (31 , [M + Na]+, C30H49N5NaO14 +; calc. 726.3174); 705.3347 (37, [M + 2 H]+, C30H51N5O14 +; calc. 705.3433); 704.3336 (100, [M + H]+, C30H50N5O14 +; calc. 704.3349). Anal. calc. for C30H49N5O14 (703.74): C 51.20, H 7.02, N 9.95;. found: C 51.30, H 7.15, N 9.98.
17 mgの4.2の反応により5.2が11 mg与えられる(76%)。白色固体。Rf (MeOH/25% aq. NH3 4:1) 0.36. IR (ATR): 3355w (br.), 29Uw, 1614w, 1518w, 1461 w, 1378w, 1302w, 1250w, 1101s, 1024s, 937m. HR-Maidi-MS: 735.3475 (36, [M + 2 H]+, C31H53N5O15 +; calc. 735.3538); 734.3442 (100, [M + H]+, C31H52N5O15 +; calc. 734.3454)。
26 mgの4.3の反応により5.3が18 mg与えられる(81%)。白色固体。生成物は、20% aq. AcOH (23 mg)中で撹拌することにより四酢酸塩に変換される。
18 mgの4.4の反応により5.4が21 mg与えられる。白色固体。Rf (MeOH/25% aq. NH3 4:1 ) 0.31. [α]25 D = +51.3 (c = 0.15, H2O). IR (ATR): 3148w (br.), 1606w, 1526w, 1498w, 1463w, 1386w, 1287w, 1250w, 1095s, 1047s. HR-Maldi-MS: 757.3328 (25, [M + Na + H]+, C31H52N5NaO15 +; calc. 757.3358); 756.3291 (67, [M + Na]+, C31H51N5NaO15 +; calc. 756.3279); 735.3470 (36, [M + 2 H]+, C31H53N5O15 +; calc. 735.3538); 734.3442 (100, [M + H]+, C31H52N5O15 +; calc. 734.3454); 442.15.17 (32, [M - ring III - ring IV+ 2 H]+, C20H32N3O8 +; calc. 442.2189)。
25 mgの4.5の反応により5.5が21 mg与えられる(98%)。白色固体。Rf (MeOH/25% aq. NH3 4:1 ) 0.29. IR (ATR): 3287 w, 2913 w, 1593w, 1503m, 1464m, 1425w, 1386w, 1280w, 1221 w, 1104s, 1019s. HR-Maldi-MS: 786.3382 (26, [M + Na]+, C32H53N5NaO16 +; calc. 786.3385); 765.3571 (37, [M + 2 H]+, C32H55N5O16 +; calc. 765.3644); 764.3545 (100, [M + H]+, C32H54N5O16 +; calc. 764.3560)。
14 mgの4.6の反応により5.6が6 mg与えられる(50%)。白色固体。Rf (MeOH/25% aq. NH3 4:1 ) 0.24. [α]25 D = +168.1 (c = 0.01 , H2O). IR (ATR): 3172w (br.), 2900w, 1611w, 1521 w, 1349w, 1130s, 1099s, 995s. HR-Maldi-MS: 750.2943 (38, [M + 2 H]+, C30H50N6O16 +; calc. 750.3283); 749.3196 (100, [M + H]+, C30H49N6O16 +; calc. 749.3205)。
10%aq. AcOH中で撹拌し、乾燥させた。後、16 mgの4.7の反応により5.7が11 mg与えられる(61%)。黄色がかった固体。Rf (MeOH/25% aq. NH3 4:1) 0.31. IR (ATR): 3095m (br.), 1528m, 1406m, 1349m, 1100s, 1045s, 1014s, 937m. HR-Maldi-MS: 750.3211 (36, [M + 2 H]+, C30H50N6O16 +; calc. 750.3283); 749.3187 (100, [M + H]+, C30H49N6O16 +; calc. 749.3200)。
17 mgの4.8の反応により5.8が12.5 mg与えられる(83%)。白色固体。Rf (MeOH/25% aq. NH3 4:1) 0.36. IR (ATR): 3037w (br.), 1738W, 1603w 1524w, 1493w, 1454w, 1406w, 1375w, 1081 s, 1049s, 1018s. HR-Maldi-MS: 738.2972 (95, [M + H]+, C30H49ClN5O14 +; calc. 750.3283)。
25 mgの4.9の反応により5.9が19 mg与えられる(89%)。白色固体。Rf (MeOH/25% aq. NH3 4:1) 0.29. IR (ATR): 3188w (br.), 2900w, 1597w, 1573w 1526w, 1429w, 1369w, 1101s, 1029s. HR-Maldi-MS: 772.2556 (100, [M + H]+, C30H48Cl2N5O14 +; calc. 772.2575)。
10 mgの4.10の反応により5.10が9 mg与えられる。白色固体。Rf (MeOH/25% aq. NH3 4:1) 0.27. IR (ATR): 3200w (br.), 1619w, 1526w, 1417w, 1094s, 996s. HR-Maldi-MS: 730.3322 (36, [M + 2 H]+, C31H50N6O14 +; calc. 730.3385); 729.3288 (100, [M + H]+, C31H49N6O14 +; calc. 729.3307)。
20 mgの4.11の反応により5.11が16 mg与えられる(93%)。白色固体。Rf (MeOH/25% aq. NH3 4:1 ) 0.31. [α]25 D = +42.3 (c = 0.14, H2O). IR (ATR): 3356w, 3284w, 2903w, 1599w, 1532w, 1489w, 1451w, 1375w, 1110S, 1074S, 1026S. HR-Maldi-MS: 803.3565 (41 , [M + Na + H]+, C36H54N5NaO14 +; calc. 803.3565); 802.3462 (100, [M + Na]+, C36H53N5NaO14 +; calc. 802.3481 ); 780.3616 (48, [M + H]+, C36H54N5O14 +; calc. 780.3667)。
60 mgの4.12の反応により5.11が51 mg与えられる。白色固体。Rf (MeOH/25% aq. NH3 4:1) 0.33. IR (ATR): 3285w, 2875w, 1606w, 1514w, 1457w, 1376w, 1300w, 1224w, 1047S, 1014S, 935m. 1H- NMR (500 MHz, D2O, assignment based on DQF COSY and a HSQC spectrum): 7.54-7.50 (m, 2 arom. H); 7.19-7.13 (m, 2 arom. H); 5.71 (s, PhCH); 5.51 (of, J = 3.9, H-C(I')); 5.35 (d, J = 2.3, H-C(I")); 5.05 (d, J = 1.8, H-C(I"')); 4.46 {dd, J = 6.6, 4.9, H-C(3")); 4.32 (dd, J = 4.9, 2.3, H-C(2")); 4.27 (dd, J = 10.2, 4.8, Ha-C(6')); 4.18- 4.11 (m, 2 H, H-C(4"), H-C(5'")); 4.07 (t, J = 3.2, H-C(3'")); 4.03-3.96 (m, H-C(5')); 3.88-3.82 (m, 3 H, Ha-C(5"), H-C(3'), Hb-C(6')); 3.73-3.63 (m, 4 H, Hb-C(5"), H- C(5), H-C(4'"), H-C(4')); 3.51 (t, J = 9.4, H-C(4)); 3.44 (t, J = 10.0, H-C(6); 3.32- 3.21 (m, 2 H, Ha-C(6'"), Hb-C(6'")); 3.18 (t, J = 1.8, H-C(2'")); 3.01 (dd, J = 9.8, 3.9, H-C(2')); 3.00-2.93 (m, 2 H, H-C(3), H-C(I)); 2.08 (dt, J = 12.9, 4.1 , Heq-C(2)); 1.37 (Q, J = 12.5, Hax-C(2)). 13C-NMR (126 MHz, D2O, assignment based on a HSQC spectrum): 165.87 (of, 1J(C1F) = 245.7); 135.04 (cf, J = 2.9, Cpara); 131.09 (cf, 3J(C1F) = 8.7, 2 Cmeta); 118.18 (d, 2J(C1F) = 21.9, 2 Cortho); 111 -64 (of, C(V)); 103.83 (d, PhCH); 101.61 (cf, C(T)); 100.55 (d, C(1"')); 86.95 (cf, C(5)); 84.34 (cf, C(4)); 83.91 (of, C(4")); 83.38 (cf, C(4')); 78.06 (d, C(3")); 77.90 (cf, C(6)); 76.02 (d, C(T)); 73.97 (cf, C(5'")); 72.30 (d, C(T')); 72.20 (d, C(3"), 70.90 (cf, C(4'")); 70.67 (t, C(6')); 66.33 (d, C(5')); 63.37 (t, C(5")); 58.42 (d, C(Z)); 54.61 (cf, C(Z")); 53.12 (cf, C(I )); 52.15 (d, C(3)); 43.35 (t, C(6'")); 35.95 (f, C(2)). HR-Maldi-MS: 744.3074 (32, [M + Na]+, C30H48FN5NaO14 +; calc. 744.3079); 723.3262 (34, [M + 2 H]+, C30H50FN5O14 +; calc. 723.3338); 722.3242 (100, [M + H]+, C30H49FN5O14 +; calc. 722.3255)。
ii) PhCHO, HCO2H, -5°- 0°, Ar, 24h;
iii) Ac2O, DMAP, Pyr, Ar, 23°, 12h, 42% from 1 ;
iv) TsOH. H2O, MeOH, 61 %;
v) R7CHO, FeCl3, N2, 23°;
vi) R7CHO; TsOH.H2O, toluene, N2, 灌流;
vii) NaOMe, MeOH;
viii) 0.1 M aq. NaOH, THF中の1 M PMe3, THF, N2, 65°.
.18 .19 .20 .21 .22
MeOH (1 ml)中の6(23 mg, 0.021 mmol)の溶液を、TsOH. H2O (2 mg, 0.011 mmol)で処理し、25℃で5時間撹拌した。混合物をAcOEt(10 ml)で希釈し、H2O (8 ml)で洗浄した。水層を、AcOEt(2 x 10 ml)で2回抽出した。混合有機層を、ブライン(20 ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、乾燥させた。FC (シクロヘキサン/AcOEt 8:2 → シクロヘキサン/AcOEt 3:7)により、7 (13 mg, 61%)が与えられた。白色固体。Rf (CHCb/AcOEt/MeOH 3:3:0.5) 0.57。
方法A:N2下で、アルデヒド中の7の溶液を、FeCbと処理し、23°Cで2から24時間撹拌した。混合物をAcOEtで希釈し、セリット(Celite)で濾過し、0.1 M aq. NaOHで洗浄した。水層を、AcOEtで2回抽出した。混合有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、乾燥させた。FC (ヘキサンまたはシクロヘキサン/AcOEt 8:2 → 6:4)により、8.15、8.19、8.21- 8.27が与えられた。
方法B:70 mgの7の反応により8.13が58 mg与えられる(72%)。白色固体。Rf (ヘキサン/AcOEt 1:1) 0.34. HR-Maldi-MS (3-HPA): 1184.3294 (43, [M + K]+, C44H55KN15O22 +; calc. 1184.3283); 1169.3562 (54, [M + Na + H]+, C44H56N15NaO22 +; calc. 1169.3622); 1168.3568 (100, [M + Na]+, C44H55N15NaO22 +; calc. 1168.3544)。
方法B:61 mgの7の反応により8.14が50 mg与えられる(70%)。白色固体。Rf (ヘキサン/AcOEt 1:1) 0.34. M.p. 95°(softens)-110°. [α]25 D = +92.5 (c = 0.23, CHCl3). HR-Maldi-MS (3-HPA): 1215.3367 (31 , [M + K + H]+, C45H58KN15O23 +; calc. 1215.3467); 1214.3355 (57, [M + K]+, C45H57KN15O23 +; calc. 1214.3389); 1199.3654 (56, [M + Na + H]+, C45H58N15NaO23 +; calc. 1199.3728); 1198.3634 (100, [M + Na]+, C45H57N15NaO23 +; calc. 1198.3649). Anal. calc. for C45H57N15O23 (1176.03): C 45.96, H 4.89, N 17.87; found: C 45.87, H 5.03, N 17.83。
方法A:153 mgの7の反応により8.15が104 mg与えられる(61%)。白色固体。M.p. 76°(softens)- 95°. Rf (ヘキサン/AcOEt 1 :1 ) 0.60. [α]25 D = +99.4 (c = 0.20, CHCl3). HR-Maldi-MS (3- HPA): 1158.2693 (35, [M + K]+, C42H5°ClKN15O20 +; calc. 111158.2682); 1144.2897 (44, [M + Na + 2 H]+, C42H52ClN15NaO20 +; calc. 1144.3099); 1143.2983 (46, [M + Na + H]+, C42H51ClN15NaO20 +; calc. 1143.3021); 1142.2934 (100, [M + Na]+, C42H5°ClN15NaO20 +; calc. 1142.2943)。
方法B:91 mgの7の反応により8.16が30 mg与えられる(29%)。
方法B:89 mgの7の反応により8.17が75 mg与えられる(73%)。白色固体。M.p. 71°(softens)-115°. Rf(ヘキサン/AcOEt 1 :1) 0.58. M.p. 71-105°. [α]25 D = +98.2 (c = 0.15, CHCl3). HR-Maldi-MS (3-HPA): 1192.2894 (50, [M + K]+, C43H50F3KN15O20 +; calc. 1192.2946); 1177.3200 (52, [M + Na + H]+, C43H51F3N15NaO20 +; calc. 1177.3285); 1176.3182 (100, [M + Na]+, C43H50F3N15NaO20 +; calc. 1176.3201 ). Anal. calc. for C43H50F3N15O200.5CH3CO2CH2CH3 (1197.99): C 45.12, H 4.54, N 17.54; found: C 44.90, H 4.63, N 17.29。
方法B:38 mgの7の反応により8.18が75 mg与えられる(42%)。黄色がかった固体。Rf (シクロヘキサン/AcOEt 1:1 ) 0.48. HR-Maldi-MS (3-HPA): 1168.3509 (48, [M + K + H]+, C44H57KN16O20 +; calc. 1168.3572); 1167.3484 (86, [M + K]+, C44H56KN16O20 +; calc. 1167.3494); 1152.3798 (47, [M + Na + H]+, C44H57N16NaO20 +; calc. 1152.3833); 1151.3769 (89, [M + Na]+, C44H56N16NaO20 +; calc. 1151.3754); 1143.4066 (100, [M - CH3 + Na + 7 H]+, C43H60N16NaO20 +; calc. 1143.4067); 1130.3905 (46, [M + 2 H]+, C44H58N16O20 +; calc. 1130.4013); 1129.3858 (95, [M + H]+, C44H57N16O20 +; calc. 1129.3935)。
方法A:195 mgの7の反応により8.19が157 mg与えられる(71%)。白色固体。Rf (ヘキサン/AcOEt 1 :1 ) 0.55. M.p. 77°(softens)-115°. [α]25 D = +115.5 (c = 0.21 , CHCl3). HR-Maldi-MS (3-HPA): 1175.3224 (46, [M + K + H]+, C46H54KN15O20 +; calc. 1175.3307); 1174.3203 (82, [M + K]+, C46H53KN15O20 +; calc. 1174.3228); 1159.3523 (56, [M + Na + H]+, C46H54N15NaO20 +; calc. 1159.3567); 1158.3489 (100, [M + Na]+, C46H53N15NaO20 +; 0 calc. 1158.3489). Anal. calc. for C46H53N15O20.0.2CH3CO2CH2CH3 (1153.62): C 48.72, H 4.77, N 18.21 ; found: C 48.76, H 4.89, N 17.77。
方法B:80 mgの7の反応により8.20が60 mg与えられる(66%)。Rf (ヘキサン/AcOEt 1 :1 ) 0.64。
方法A:146 mgの7の反応により8.21が91 mg与えられる(58%)。薄いオレンジ色の固体。Rf (ヘキサン/AcOEt 1:1) 0.60. M.p. 98°(softens)-105°. [α]25 D = +117.2 (c = 0.11 , CHCl3). HR-Maldi-MS (3- HPA): 1115.2929 (40, [M + K + H]+, C40H50KN15O21 +; calc. 1115.2943); 1 114.2916 (75, [M + K]+, C40H49KN15O2I+; calc. 1114.2865); 1099.3154 (50, [M + Na + H]+, C40H50N15NaO21 +; calc. 1099.3203); 1098.3129 (100, [M + Na]+, C40H49N15NaO21 +; calc. 1098.3125). Anal. calc. for C40H49N15O21 (1075.91 ): C 44.65, H 4.59, N 19.53; found: C 44.74, H 4.59, N 19.05。
方法A:80 mgの7の反応により8.22が37 mg与えられる(42%)。白色固体。HR-Maldi-MS (3-HPA): 1130.2660 (52, [M + K]+, C40H49KN15O20S+; calc. 1130.2636); 1115.2904 (50, [M + Na + H]+, C40H50N15NaO20S+; calc. 1115.2975); 1114.2864 (100, [M + Na]+, C40H49N15NaO20S+; calc. 1114.2897). Anal. calc. for C40H49N15O20S (1091.98): C 44.00, H 4.52, N 19.24; found: C 43.86, H 4.61 , N 19.23。
方法A:21 mgの7の反応により8.23が18 mg与えられる(84%)。白色固体。Rf (ヘキサン/AcOEt 1 :1) 0.48. HR-Maldi- MS (3-HPA): 1047.3167 (46, [M + Na + H]+, C37H50N15NaO20 +; calc. 1047.3254); 1046.3153 (100, [M + Na]+, C37H49N15NaO20 +; calc. 1046.3176)。
方法A:116 mgの7の反応により8.24が97 mg与えられる(76%)。白色固体。M.p. 90°(softens)- 96°. Rf (ヘキサン/AcOEt 1 :1 ) 0.46. [α]25 D = +90.0 (c = 0.105, CHCl3). HR-Maldi-MS (3-HPA): 1138.3234 (39, [M + K]+, C43H53KN15O20 +; calc. 1138.3228); 1123.3511 (53, [M + Na + H]+, C43H54N15NaO20 +; calc. 1123.3567); 1122.3475 (100, [M + Na]+, C43H53N15NaO20 +; calc. 1122.3489)。
方法A:177 mgの7の反応により8.25が189 mg与えられる(96%)。白色固体。Rf (ヘキサン/AcOEt 1 :1) 0.50. M.p. 66°(softens)-86°. [α]25 D = +108.7 (c = 0.24, CHCl3). HR-Maldi-MS (3- HPA): 1153.3457 (27, [M + K + H]+, C44H56KN15O20 +; calc. 1153.3463); 1152.3403 (49, [M + K]+, C44H55KN15O20 +; calc. 1152.3385); 1137.3650 (54, [M + Na + H]+, C44H56N15NaO20 +; calc. 1 137.3724); 1136.3619 (100, [M + Na]+, C44H55N15NaO20 +; calc. 1 136.3640)。
方法A:75 mgの7の反応により8.26が37 mg与えられる(44%)。
方法A:157 mgの7の反応により8.27が83 mg与えられる(49%)。白色固体。
CH2Cl2/MeOH 1/4中の8.13-8.27の溶液を、NaOMe (12equ.)と処理し、25°Cで撹拌した。混合物をAmberlite IR-120(hT)で急冷し、濾過し、乾燥させた。FC (CHCl3/AcOEt 1:1 → CHCb/AcOEt/MeOH)により、4.13-4.27が与えられた。
19 mgの8.13の反応により4.13が26 mg与えられる(98%)。白色固体。Rf (CHC3/AcOEt/MeOH 3:3:0.5) 0.21。
47 mgの8.14の反応により4.13が30 mg与えられる(81%)。白色固体。Rf (CHCl3/AcOEt/MeOH 3:3:0.5) 0.22。
70 mgの8.15の反応により4.15が54 mg与えられる(quant.)。白色固体。White solid. Rf (CHC3/AcOEt/MeOH 3:3:0.5) 0.45。
54 mgの8.16の反応により4.16が26 mg与えられる(62%)。白色固体。Rf (CHCl3/AcOEt/MeOH 3:3:0.5) 0.51。
57 mgの8.17の反応により4.17が42 mg与えられる(94%)。白色固体。Rf (CHCl3/AcOEt/MeOH 3:3:0.5) 0.44. HR-Maldi- 0 MS (3-HPA): 924.2549 (100, [M + Na]+, C31H38F3N15NaO14 +; calc. 924.2567)。
39 mgの8.18の反応により4.18が22 mg与えられる(73%)。白色固体。Rf (CΗCl3/AcOEt/CH3OH 3:3:0.5) 0.21。
107 mgの8.19の反応により4.19が75 mg与えられる(90%)。白色固体。Rf (CHCl3/AcOEt/CH3OH 3:3:0.5) 0.52。
60 mgの8.20の反応により4.20が30 mg与えられる(65%)。白色固体。Rf (CHCl3/AcOEt/CH3OH 3:3:0.5) 0.50. ESI-MS: 906.0 (100, [M + Na]+, C34H41N15NaO14 +; calc. 906.3). Anal. calc. for C34H41N15O14 (883.79): C 46.21 , H 4.68, N 23.77; found: C 46.44, H 4.54, N 23.37。
73 mgの8.21の反応により4.21が48 mg与えられる(86%)。白色固体。Rf (CHCl3/AcOEt/CH3OH 3:3:0.5) 0.38。
60 mgの8.22の反応により4.22が37 mg与えられる(80%)。白色固体。Rf (CHCl3/AcOEt/CH3OH 3:3:0.5) 0.40。
29 mgの8.23の反応により4.23が20 mg与えられる(92%)。白色固体。Rf (CHCl3/AcOEt/CH3OH 3:3:0.5) 0.24。
79 mgの8.24の反応により4.24が55 mg与えられる(90%)。白色固体。Rf (CHCl3/AcOEt/CH3OH 3:3:0.5) 0.46。
127 mgの8.25の反応により4.25が75 mg与えられる(76%)。白色固体。Rf (CHCl3/AcOEt/CH3OH 3:3:0.5) 0.45。
41 mgの8.26の反応により4.26が24 mg与えられる(76%)。白色固体。Rf(CHCl3/AcOEt/CH3OH 3:3:0.5) 0.48。
46 mgの8.27の反応により4.27が26 mg与えられる(74%)。白色固体。Rf(CHCl3/AcOEt/CH3OH 3:3:0.5) 0.37。
N2下で、THF中の4.13-4.27の溶液を、0.1 M aq. NaOH (2 equ.)およびTHF中の1 M PMe3(6 equ.)と処理し、60°Cで撹拌した。乾燥およびFC (THF, THF/MeOH, MeOH, MeOH/25% aq. NH3 49:1 → MeOH/25% aq. NH3 4:1 )により、5.13-5.27が与えられた。
24 mgの4.13の反応により5.13が19 mg与えられる(92%)。白色固体。Rf (MeOH/25% aq. NH3 4:1 ) 0.34. IR (ATR): 3179w (br.), 2896w, 1597m, 1463w, 1431w, 1384w, 1338w, 1304w, 1200w, 1150s, 1087s, 1047s. HR-Maldi-MS: 765.3554 (36, [M + 2 H]+, C32H55N5O16 +; calc. 765.3644); 764.3546 (100, [M + H]+, C32H54N5O16 +; calc. 764.3560)。
30 mgの4.14の反応により5.14が21 mg与えられる(82%)。白色固体。Rf (MeOH/25% aq. NH3 4:1 ) 0.19. IR (ATR): 3352W, 3289w, 3182w (br.), 2918w, 1593w, 1506w, 1462w, 1421 w, 1380w 1330w, 1236 w, 1122s, 1026s, 994s. HR-Maldi-MS: 795.3686 (40, [M + 2 H]+, C33H57N5O17 +; calc. 795.3749); 794.3651 (100, [M + H]+, C33H56N5O17 +; calc. 794.3651)。
52 mgの4.15の反応により5.15が46 mg与えられる。白色固体。Rf (MeOH/25% aq. NH3 4:1) 0.33. HR-Maldi-MS: 740.2943 (43, [M + 3 H]+, C30H51ClN5O14 +; calc. 740.3121); 739.2982 (38, [M + 2 H]+, C30H5°ClN5O14 +; calc. 739.3043); 738.2945 (100, [M + H]+, C30H49ClN5O14 +; calc. 738.2959)。
20 mgの4.16の反応により5.16が17 mg与えられる(quant.)。白色固体。Rf (MeOH/25% aq. NH3 4:1 ) 0.22. IR (ATR): 3179w (br.), 2895w, 1610w, 1528m, 1452w, 1349s, 1099s, 1048s, 1028s. HR-Maldi-MS: 771.2961 (31 , [M + Na]+, C30H48N6NaO16 +; calc. 771.3024); 750.3213 (46, [M + 2 H]+, C30H50N6O16 +; calc. 750.3283); 749.3186 (100, [M + H]+, C30H49N6O16 +; calc. 749.3205)。
31 mgの4.17の反応により5.17が26 mg与えられる(98%)。白色固体。Rf (MeOH/25% aq. NH3 4:1 ) 0.32. IR (ATR): 3354w (br.), 2921 w, 1583w, 1444w, 1378w, 1325s, 1122s, 1083s, 1066s, 1017s, 927m. HR-Maldi-MS: 773.3235 (36, [M + 2 H]+, C31H50F3N5O14 +; calc. 773.3306); 772.3210 (100, [M + H]+, C31H49F3N5O14 +; calc. 772.3223). 19F NMR: - 60.85。
16 mgの4.18の反応により5.18が13.5 mg与えられる(99%)。白色固体。Rf (MeOH/25% aq. NH3 4:1 ) 0.27. IR (ATR): 3172w (br.), 2899w, 1615w, 1528w, 1454w, 1378w, 1360w, 1100s, 1048s, 996s. HR-Maldi-MS: 748.3811 (38, [M+ 2 H]+, C32H56N6O14 +; calc. 748.3855); 747.3774 (100, [M + H]+, C32H55N6O14 +; calc. 747.3771)。
49 mgの4.19の反応により5.19が39 mg与えられる(93%)。白色固体。Rf (MeOH/25% aq. NH3 4:1 ) 0.32. IR (ATR): 3345w (br.), 2888w, 1599w, 1532w, 1509Iv1 1460w, 1392w, 1339w, 1272w, 1246w, 1104s, 1054s, 1028s, 996s, 972s, 920s. HR-Maldi-MS: 755.3519 (40, [M + 2 H]+, C34H53N5O14 +; calc. 755.3589); 754.3495 (100, [M + H]+, C34H52N5O11 +; calc. 754.3511)。
19 mgの4.20の反応により5.20が12 mg与えられる(74%)。白色固体。Rf (MeOH/25% aq. NH3 4:1 ) 0.36. IR (ATR): 3180w (br.), 2895w, 1600w, 1530w, 1467w, 1374w, 1346w, 1048s, 1026s HR-Maldi-MS: 776.3309 (56, [M + Na]+, C34H51N5NaO14 +; calc. 776.3330); 755.3538 (36, [M + 2 H]+, C34H53N5O14 +; calc. 755.3589); 754.3509 (100, [M + H]+, C34H52N5O14 +; calc. 754.3511); 594.2633 (41 , [M - ring IV + 2 H]+, C28H40N3O11 +; calc. 594.2663); 462.2238 (63, [M - ring III - ring IV + 2 H]+, C23H32N3O7 +; calc. 462.2240)。
49 mgの4.21の反応により5.21が39 mg与えられる(94%)。白色固体。Rf (MeOH/25% aq. NH3 4:1) 0.21. IR (ATR): 3356w (br.), 2877W, 1664w, 1589w, 1506w, 1460w, 1460w, 1397w, 1359w, 1341 w, 1135s, 1106s, 1026s, 994s, 918s. HR-Maldi-MS: 716.2997 (31 , [M + Na]+, C28H47N5NaO15 +; calc. 716.2966); 695.3146 (34, [M + 2 H]+, C28H49N5O15 +; calc. 695.3225); 694.3128 (100, [M + H]+, C28H48N5O15 +; calc. 694.3141)。
42 mgの4.22の反応により5.22が29 mg与えられる(82%)。白色固体。Rf (MeOH/25% aq. NH3 4:1) 0.37. IR (ATR): 3353w, 3287w, 3174w (br.), 2909w, 1595w, 1543w, 1445w, 1377w, 1332w, 1243w, 1100S, 1053s, 1023s, 974s, 926s. HR-Maldi-MS: 733.2763 (33, [M + Na + H]+, C28H48N5NaO14S+; calc. 733.2816); 732.2730 (100, [M + Na]+, C28H47N5NaO14S+; calc. 732.2738)。
18 mgの4.23の反応により5.23が15 mg与えられる(90%)。白色固体。Rf (MeOH/25% aq. NH3 4:1 ) 0.27. IR (ATR): 3286w (br.), 2888w, 1664w, 1571 w, 1472w, 1392w, 1341 w, 1102s, 1017s, 995s, 937w, 907 w. HR-Maldi-MS: 665.3048 (31 , [M + Na + H]+, C25H48N5NaO14 +; calc. 665.3095); 664.3018 (100, [M + Na]+, C25H47N5NaO14 +; calc. 664.3012)。
52 mgの4.24の反応により5.24が39 mg与えられる(89%)。白色固体。Rf (MeOH/25% aq. NH3 4:1) 0.33. HR-Maldi-MS: 741.3349 (37, [M + Na + H]+, C31H52N5NaO14 +; calc. 741.3408); 740.3312 (100, [M + Na]+, C31H51N5NaO14 +; calc. 740.3330)。
52 mgの4.25の反応により5.25が35 mg与えられる(79%)。白色固体。Rf (MeOH/25% aq. NH3 4:1 ) 0.27. IR (ATR): 3356w (br.), 2870w, 1740w, 1594w, 1495w, 1454w, 1386w, 1119s, 1016s, 931s. 1H- NMR (500 MHz, D2O, assignment based on a HSQC spectrum): 7.40-7.37 (m, 2 arom. H); 7.33-7.27 (m, 3 arom. H); 5.47 (d, J = 3.8, H-C(I')); 5.37 (d, J = 2.5, H- C(T)); 5.00 (d, J = 1.8, H-C(I'")); 4.68 (f, J = 5.3, PhCH2CH2CH); 4.46 (dd, J = 6.6, 5.0, H-C(3")); 4.31 (dd, J = 4.9, 2.5, H-C(2")); 4.18-4.13 (m, 2 H, Ha-C(6'), H- C(4")); 4.07-4.04 (m, 2 H, H-C(5'"), H-C(3'")); 3.90-3.85 (m, 2 H, Ha-C(5"), H- C(5')); 3.78-3.65 (m, 4 H, H-C(3'), H-C(5), Hb-C(5"), H-C(4"')); 3.62 {t, J = 10.5, Hb-C(6')); 3.47 (t, J = 9.3, H-C(4)); 3.42 {t, J = 9.6, H-C(4')); 3.40 (f, J = 9.7, H-C(6); 3.17 (dd, J = 13.5, 8.5, Ha-C(6'")); 3.09-3.06 (m, 2 H, Hb-C(6'"), H-C(2'")); 2.93 (ddd, J = 12.2, 9.5, 4.1, H-C(3)); 2.86 (dd, J = 10.0, 3.8, H-C(2')); 2.82-2.75 (m, 2 H, H-C(I ), PhCH2CH2); 2.03-1.95 (m, 3 H, Heq-C(2), PhCH2CH2); 1.25 (Q1 J = 12.4, Hax-C(2)). HR-Maldi-MS: 755.3505 (38, [M + Na + H]+, C32H54N5NaO14 +; calc. 755.3565); 754.3467 (100, [M + Na]+, C32H53N5NaO14 +; calc. 754.3481); 732.3642 (38, [M + H]+, C32H54N5O14 +; calc. 732.3667)。
24 mgの4.26の反応により5.26が19 mg与えられる(92%)。白色固体。Rf (MeOH/25% aq. NH3 4:1 ) 0.34. IR (ATR): 3353w, 3288 w, 2915 w, 1593w, 1493w, 1451w, 1377w, 1336w, 1135s, 1115s, 1054s, 1022s, 994s, 970s. HR-Maldi-MS: 731.3519 (37, [M + 2 H]+, C32H53N5O14 +; calc. 731.3589); 730.3492 (100, [M + H]+, C32H52N5O14 +; calc. 730.3511)。
26mgの4.27の反応により5.27が16 mg与えられる(73%)。白色固体。Rf (MeOH/25% aq. NH34:1 ) 0.25. IR (ATR): 3127m, 3029m, 2847 w, 1753w, MMw, 1613w, 1514w, 1441w, 1399m, 1101s, 996s. HR-Maldi-MS: 711.3859 (34, [M + 2 H]+, C30H57N5O14 +; calc. 711.3902); 710.3822 (100, [M + H]+, C30H56N5OH+; calc. 710.3824)。
ii) 0.02N MeONa, MeOH, 26°; 86%;
iii) 0.1 M aq. NaOH, THF中の1 M PMe3、THF, 50°; 79%.
N2下で、乾燥CH2Cl2 (25 ml, 上で乾燥CaH2)中の6 (1.8 g, 1.66 mmol)の溶液を-5°Cに冷却し、THF中の2M BH3-Me2S (8.3 ml, 16.6 mmol)およびCH2Cl2中の1M Bu2BOTf (0.83 ml, 0.83 mmol)と処理し、5時間撹拌した。sat. NaHCO3 soln.で希釈した後、前記層を分離した。有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、乾燥させた。FC (AcOEt/シクロヘキサン 9:11)により、9 (1.1 g, 61%)が与えられた。Rf (AcOEt/シクロヘキサン1 :1 ) 0.41. M. p. 82-86 °C. [α]25 D = +98.2 (c = 0.13, MeOH). IR (ATR): 2940w, 2872 w, 2100s, 1740s, 1492w, 1453w, 1430w, 1371m, 1215s, 1027s. HR-ESI-MS: 1110.3489 (100, [M + Na]+, C42H53N15NaO20 +; calc. 1110.3469). Anal, calc. for C42H53N15O20 (1087.97): C 46.37, H 4.91 , N 19.31 , O 29.41 ; found: C 46.27, H 4.82, N 19.02, 0 29.38。
N2下で、MeOH (2 ml)中の0.02N MeONa中における9 (100 mg, 0.09 mmol)の溶液を26°Cで12時間撹拌し、Amberlite-IR 120 (H+ form)で中和した。濾過、乾燥、およびFC (CHCb/AcOEt/MeOH 10:17.5:2)により、10 (65 mg, 86%)が与えられた。白色固体。Rf (CHCb/AcOEt/MeOH 4:9:1 ) 0.45. M.p. 98 °C. [α]25 D = +106.1 (c = 0.14, MeOH). IR (KBr): 3418s, 2928m, 2107s, 1633m, 1497w, 1454m, 1384m, 1332m, 1261s, 1114m, 1068m, 1029s, 939 w, 749w. HR-ESI-MS: 858.2835 (100, [M + Na]+, C30H4IN15NaO14 +; calc. 858.2855). Anal. calc. for C3oH4iN15O14.0.3AcOEt (862.17): C 43.46, H 5.07, N 24.37; found: C 43.13, H 5.03, N 24.47。
THF (3 ml)中の10 (30 mg, 0.04 mmol)の溶液を、0.1 M aq. NaOH (1 ml)およびTHF中の1 M PMe3と処理し、50°Cで2時間撹拌した。乾燥、およびFC(MeOH/25% aq. NH3 4:3)により、11 (20 mg, 79%)が与えられた。白色固体。Rf (CHCl3/MeOH/25%aq. NH3 1 :3:4) 0.55. [α]25 D = +36.3 (c = 0.11 , H2O). IR (KBr): 3418s, 2925m, 2852w, 1631m, 1537w, 1452w, 1397w, 1384m, 1298 w, 1123s, 1051s, 947w. HR-ESI-MS: 728.3269 (100, [M + Na]+, C30H51N5NaO14 +; calc. 728.3330); 706.3493 (100, [M + H]+, C30H52N5O14 +; calc. 706.3511)。
ii) NaCNBH3, Et2O中の0.7M HCl、4 オングストローム MS, THF, 0°, 33%;
iii) DDQ, CH2Cl2/H2O/i-PrOH 20:1 :1 , 0-26°, 59%;
iv) 0.1 M aq. NaOH THF中の1 M PMe3 , THF, 50°, 85%.
アルゴン下で、THF (20 ml)中の4.1 (810 mg, 0.97 mmol)の溶液を、NaH (637 mg、油中50- 60%懸濁物、ca 13.3 mmol)、p-MeOBnCl (0.90 ml, 6.66 mmol)、およびBu4NI (110 mg)と処理し、0°Cで4時間、および26°Cで20時間撹拌し、0°Cに冷却し、H2Oで部分ごとに希釈した。乾燥後、水層をAcOEt (3 x 20 ml)で抽出した。混合有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、乾燥させた。FC (AcOEt/シクロヘキサン 1 :4)により、12 (722 mg, 48%)が与えられた。白色固体。Rf (AcOEt/シクロヘキサン 1 :1 ) 0.46. M.p. 54.6-56.4 °C (softens at 46 °C). [α]25 D = +75.8 (c = 0.40, CHCl3). IR (CHCi3): 3021 w, 3006w, 2937w, 2839w, 2867w, 2106s, 1612m, 1586 w, 1514s, 1465w, 1442w, 1368w, 1302w, 1250s, 1174m, 1091m, 1035m, 847w, 823w. HR-ESI-MS: (100, [M + Na]+, C78H87N15NaO20 +; calc. 1576.6149). Anal. calc. or C78H87N15O20 (1554.61 ): C 60.26, H 5.64, N 13.51 ; found: C 60.23, H 5.81 , N 13.31。
N2下で、THF (15 ml)中の12 (677 mg, 0.44 mmol)の溶液を、4オングストローム分子ふるいで処理し、1時間撹拌し、0°Cに冷却し、0°CでNaCNBH3 (443 mg, 7.05 mmol)と処理し、その後1時間Et2O(14 ml, 9.80 mmol)中の0.7M HClと一滴ずつ処理し(溶液のpHを示すためにメチルオレンジを添加した)、4時間撹拌した。飽和NaHCO3溶液との中和および乾燥後、水層をAcOEt (3 x 25 ml)で抽出した。混合有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、乾燥させた。FC (AcOEt/シクロヘキサン 3:7)により、13 (219 mg, 33%)が与えられた。白色固体。Rf (AcOEt/シクロヘキサン1 :1) 0.42. M.p. 52-55 °C. [α]25 D = +66.9 (c = 0.37, CHCl3). IR (CHCl3): 3673w, 3020s, 2937w, 2839w, 2106s, 1612m, 1583w, 1514m, 1465w, 1438w, 1366w, 1302w, 1250m, 1174w, 1118w, 1072w, 1035m, 901 w. HR-ESI-MS: 1578.6274 (100, [M + Na]+, C78H89N15NaO20 +; calc. 1578.6306); 1529.6556 (84, [M - N2 + 2H]+, C78H91N13NaO20 +; calc. 1529.6503); 1528.6536 (94, [M - N2 + H]+, C78H90N13NaO20 +; calc. 1528.6425). Anal. calc. for C78H89N15O20 (1556.65): C 60.18, H 5.76, N 13.50; found: C 60.05, H 5.64, N 13.47。
N2下で、CH2Cl2/H2O/i-PrOH 20:1:1 (7 ml)中の13 (107 mg, 0.07 mmol)の溶液を、0°CでDDQ (103 mg, 0.45 mmol)と処理し、2時間撹拌し、26°Cで24時間撹拌した。混合物の色が、無色から緑色、その後明るいオレンジ色に変化した。飽和NaHCO3溶液との中和および乾燥後、水層をAcOEt (3 x 25 ml)で抽出した。混合有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、乾燥させた。FC (CHCls/AcOEt/MeOH 10:17.5:2)により、14 (34 mg, 59%)が与えられた。白色固体。Rf (CHCls/AcOEt/MeOH 4:9:1) 0.68. M.p. 89.1-92.9 °C. [α]25 D = +97.2 (c = 0.12, MeOH). IR (KBr): 3434s, 2929w, 2107s, 1635w, 1500w, 1401w, 1384m, 1331w, 1262m, 1140m, 1077m, 1036m, 743w. HR-ESI-MS: 858.2836 (100, [M + Na]+, C30H41N15NaO14 +; calc. 858.2855). Anal. calc. for C30H41N15O14-CH3OH (867.78): C 42.91 , H 5.23, N 24.21 ; found: C 42.73, H 4.96, N 24.25。
THF (3 ml)中の14 (25 mg, 0.03 mmol)の溶液を、0.1 M aq. NaOH (1 ml)およびTHF (0.22 ml, 0.22 mmol)中の1 M PMe3と処理し、50°Cに2時間加熱した。乾燥およびFC (MeOH/25% aq. NH3 4:3)により、15 (18 mg, 85%)が与えられた。白色固体。Rf (CHCls/MeOH/25% aq. NH3 1 :4:3) 0.56. M.p. 165°C (dec). [α]25 D = +28/1 (c = 0 08' H2°)- IR (KBr): 3420s, 2925m, 1633m, 1595m, 1491w. 1454w, 1397w, 1384m, 1252w, 1151m, 1092m, 1026s, 1051s, 741 w. HR-ESI-MS: 728.3269 (100, [M + Na]+, C30H5IN5NaO14 +; calc. 728.3330); 706.3493 (100, [M + H]+, C30H52N5O14 +; calc. 706.3511). Anal. calc. for C30H51N5O14.6 AcOH.3 H2O (1120.1 I f: C 45.04, H 7.29, N 6.25; found: C 44.85, H 6.72, N 6.68。
b) MMTrCl, NaH, DMF, N2, 25°, 65%;
ii) R2Cl, NaH, DMF, N2, 25°;
iii) DDQ, CH2Cl2/H2O/MeOH 20:1 :0.4, 25°;
iv) 0.1 M aq. NaOH, THF中の1 M PMe3, THF, N2, 65°.
(GP 1):N2下で、DMF (c=0.1)中のアルコール(1 equ.)溶液を、NaH(ヒドロキシル基あたり1.5 equ.、油中50-60%懸濁物)と処理し、その後塩化(または臭化)アルキル(ヒドロキシル基あたり1.5 equ.)およびBu4NI (0.1 equ.)により処理し、25°Cで4から24時間撹拌し、H2OおよびEt2Oで希釈した。相の分離後、水層をEt2O (3x)で抽出した。混合有機層を、乾燥し(MgSO4)、乾燥させた。FC。
N2下で、MeOH / CH2Cl2 (10:1 , 5.5 ml)中の12 (400 mg, 0.256 mmol)溶液を、TsOH H2O (49 mg, 0.3 mmol)と処理し、25°Cで3時間撹拌し、1 N NaOHで希釈した。相の分離後、水層をCH2Cl2 (3 x 5 ml)で抽出した。混合有機層を、乾燥し(MgSO4)、乾燥させた。FCにより、白色個体1,3,2',2'",6"'-ペンタデアミノ-1,3,2',2'",6"'-ペンタアジド-6',4'-ジヒドロキシ-6,3',2",5",3'",4'"-ヘキサ-O-p-メトキシベンジルパロモマイシン(296 mg, 79%)、Rf (AcOEt/シクロヘキサン1:1 ) 0.37が与えられ、GP 1により反応させた。反応により、16 (1.319 mg, 65%)が与えられた。Rf (AcOEt/シクロヘキサン3:7) 0.58。白色個体、m.p. 60-65°C. [α]25 D = +96.4 (c = 0.12, CHCl3). IR (ATR): 2927w, 2103s, 1611m, 1581w, 1513s, 1460w, 1362 w, 1303w, 1249s, 1173m, 1033s. HR-Maldi-MS: 1776.6813 (92, [M + K]+, C91H99N15KO2I +; calc. 1776.6777); 1760.7034 (82, [M + Na]+, C91 H99N15NaO2I+; calc. 1760.7038). Anal. calc. for C91H99N15O21 (1738.85): C 62.86, H 5.74, N 12.08; found: C 63.25, H 6.06, N 11.55。
(GP 1) 16の反応により、17a (518 mg, 96%)が与えられた。Rf (AcOEt/シクロヘキサン3:7) 0.54。白色個体、m.p. 66-71°C. [α]25 D = +94.1 (c = 0.08, ChCl3). IR (atr): 2932w, 2099s, 1611m, 1585w, 1512s, 1462w, 1359w, 1301w, 1245s, 1173m, 1110m, 1068m, 1031s. HRMaldi-MS: 1900.6892 (57, [M + K]+, C98H104ClN15KO21 +; calc. 1900.6857); 1884.7151 (84, [M + Na]+, C98H104N15ClNaO2-I+; calc. 1884.7117). Anal. calc. for C100H109N15O21 1.5 H2O (1890.44): C 62.26, H 5.71 , N 11.11 ; found: C 62.39, H 5.83, N 10.73。
(GP 1) 16の反応により、17b (441 mg, 85%)が与えられた。Rf (AcOEt/シクロヘキサン3:7 x2) 0.54。白色個体、m.p. 60-76°C. [α]25 D = +70.3 (c = 0.26, ChCl3). IR (ATR): 2934w, 2100s, 1611m, 1586w, 1512s, 1463w, 1362w, 1325m, 1302m, 1245s, 1173m, 1111m, 1065s, 1030s. HR-Maldi-MS: 1934.7083 (84, [M + K]+, C99H104F3N15KO21 +; calc. 1934.7120); 1918.7333 (80, [M + Na]+, C99H104N15F3NaO21 +; calc. 1918.7381 ). Anal. calc. for C99H104N15O21F3 (1896.97): C 62.68, H 5.53, N 11.08; found: C 62.42, H 5.62, N 10.66。
(GP 1) 16の反応により、17c (459 mg, 86%)が与えられた。Rf (AcOEt/シクロヘキサン3:7) 0.6。白色個体、m.p. 63-78°C. [α]25 D = +56.9 (c = 0.65, CHCl3). IR (ATR): 2933w, 2099s, 1672w, 1611m, 1585w, 1512s, 1454w, 1363w, 1301 w, 1245s, 1174m, 1029s. HR-Maldi-MS: 1894.7513 (72, [M + K]+, C100H109N15KO21 +; calc. 1894.7560); 1878.7773 (82, [M + Na]+, C91H99N15NaO21 +; calc. 1878.7820). Anal. calc. for C100H109N15O21 (1857.02): C 64.68, H 5.92, N 11.31 ; found: C 65.08, H 5.71 , N 10.86。
(GP 1) 16の反応により、17d (442 mg, 83%)が与えられた。Rf (AcOEt/シクロヘキサン3:7) 0.54。白色個体、m.p. 52-55°C. IR (ATR): 2933w, 2001s, 1611m, 1585w, 1513s, 1463 w, 1361w, 1301m, 1247s, 1174m, 1111m, 1068m, 1033s. HR-Maldi-MS: 1896.7326 (16, [M + Na]+, C99H107N15KO22 +; calc. 1896.7352); 1880.7566 (22, [M + Na]+, C99H107N15NaO22 +; calc. 1880.7613); 1866.7181 (65, [M - CH3O + K]+, C98H105N15KO21 +; calc. 1866.7247); 1850.7403 (89, [M - CH3O + Na]+, C98H105N15NaO21 +; calc. 1850.7507)。
(GP 2):N2下で、CH2Cl2/MeOH/H2O 20:1 :0.4 (c=0.02)中の保護誘導体17 (1 equiv.)の溶液を、25°Cで12から24時間撹拌し、1N NaOHで中和し、AcOEtで希釈した。相の分離後、水層をEt2O (3x)で抽出した。混合有機層を、乾燥し(MgSO4)、乾燥させた。FC。THF/0.1 M NaOH 4:1 (c = 0.03)中のアジド化合物(1 equiv.)の溶液を、THF (アジド基あたり1.2 equiv.)中の1 M PMe3と処理し、50°Cで4から8時間撹拌した。乾燥後、FC。
(GP 2) 17aの反応により、アジド中間体18a (120 mg, 54%)が白色固体として得られた。Rf (MeOH/CHCb/AcOEt 0.5:2:2) 0.29。最終化合物19a (47 mg, 86%)。Rf (MeOH/NH3aq. 8:2) 0.27。白色個体、m.p. 145°C (decomp.). [α]25 D = +60.3 (c = 0.27, H2O). IR (atr): 3358m, 2915m, 1590w, 1454w, 1366w, 1088s, 1014s. HR-Maldi-MS: 762.2921 (100, [M + Na]+, C30H50lN5NaO14 +; calc. 762.2940); 740.3110 (86, [M + H]+, C30H51ClN5O14 +; calc. 740.3121)。
(GP 2) 17bの反応により、アジド中間体18b (130 mg, 80%)が白色固体として得られた。Rf (MeOH/CHCls/AcOEt 0.5:2:2) 0.26。最終化合物19b (84 mg, 87%)。Rf (MeOH/NH3aq. 8:2) 0.30。白色個体、m.p. 148°C (dec), [α]25 D = +65.4 (c = 0.16, H2O). IR (ATR): 3156m, 2921m, 1551m, 1403m, 1326s, 1107s, 1064s, 1016s. HR-Maldi-MS: 796.3201 (72, [M + Na]+, C31H50F3N5NaO14 +; calc. 796.3204); 774.3366 (100, [M + H]+, C31H51F3N5O14 +; calc. 774.3385)。
(GP 2) 17cの反応により、アジド中間体18c (105 mg, 74%)が白色固体として得られた。Rf (MeOH/CHCls/AcOEt 0.5:2:2) 0.40。最終化合物19c (64 mg, 92%)。Rf (CHCls/MeOH/NHsaq. 1 :3:2) 0.47。白色個体、m.p. 179°C (dec), [α]25 D = +63.0 (c = 0.12, H2O). IR (ATR): 3191w, 2920w, 1572w, 1495w, 1454w, 1381w, 1339w, 1015s. HR-Maldi-MS: 756.3648 (37, [M + Na]+, C32H55N5NaO14 +; calc. 756.3643); 734.3805 (100, [M + H]+, C32H56N5O14 +; calc. 734.3824)。
(GP 2) 17dの反応により、アジド中間体18d (70 mg, 72%)が白色固体として得られた。Rf (MeOH/CHCl3/AcOEt 0.5:2:2) 0.31。最終化合物19d (36 mg, 72%)。Rf (CHCl3/MeOH/NH3aq. 1 :3:2) 0.36。白色個体、m.p. 143°C (decomp.). [α]25 D = +48.9 (c = 0.24, H2O). IR (ATR): 3031m, 1622w, 1525W, 1429m, 1043s. HR-Maldi-MS: 758.3428 (20, [M + Na]+, C31H53N5NaO15 +; calc. 758.3436); 736.3598 (100, [M + H]+, C31H54N5O15 +; calc. 736.3616)。
ii) 0.1 M aq. NaOH, THF中の1 M PMe3, THF, 50°; 74%.
N2下で、-5°Cに冷却した4.2 (204 mg, 0.236 mmol)を、1 M BH3 THF (2.36 ml)およびCH2Cl2 (0.236 ml)中の1M Bu2BOTfと処理し、-5°Cから0°Cで50分間撹拌した。完了後、Et3N (0.1 ml)およびMeOH (0.1 ml)を添加した。反応混合物をMeOHで3回、共乾燥させた。FCにより、18e (120 mg, 59%)が得られた。Rf (AcOEt/CHCl-j/MeOH 2:2:0.25) 0.55。白色固体、m.p. 65-68°C. [α]25 D = +99.3 (c = 1.63, MeOH). IR (ATR): 3374m, 2942w, 2874w, 2102s, 1770w, 1631w, 1612w, 1514w, 1453w, 1369w, 1331w, 1248m, 1143w, 1101m, 1075m, 1027s. HR-Maldi-MS: 888.2942 (100, [M + Na]+, C3iH43N15NaO15 +; calc. 888.2961 ); 456.0339 (91 , [M + H]2+ + Na, C15.5H22N7.5NaO7.5 2+; calc. 456.1468)。
THF (2 ml)中の18e (60 mg, 0.058 mmol)の溶液を、0.1 M NaOH溶液(0.5 ml)、およびTHF (0.346 ml)中の1 M PMe3で処理し、50°Cで4時間撹拌した。乾燥後、FCおよび10% AcOHとの共乾燥により、19eが酢酸塩(44 mg, 74%)として得られた。Rf (MeOH/CHCl3/NH3aq.1:3:2) 0.33。白色固体、m.p. 190°C (dec). [α]25 D = +48.93 (c = 0.32, H2O). IR (ATR): 3115m(br), 2874w, 1609w, 1513m, 1405m, 1333w, 1248w, 1050S, 1031 S. HR-Maldi-MS: 736.3597 (100, [M + H]+, C31H54N5O15 +; calc. 736.3616)。
以下において、微生物16SリボソームRNAを選択的に標的とし、真核生物細胞質および/またはミトコンドリアリボソームを標的としない、または実質的に低い程度で標的とする、上記実施例1に例示される本発明の化合物の活性を測定するために使用される生物学的アッセイが、以下に記載される。
突然変異の導入/および選択のために使用される株は、単一の機能性染色体rRNAオペロンを有するマイコバクテリウム・セメクマリス(Mycobacterium smegmatis)の遺伝的変換誘導株(Sander et al. Mol. Microbiol. 1996, 22: 841-848)であった。この株は、M.セメクマリスrrn-と呼ばれ、各突然変異を有するrRNA遺伝子を有するプラスミドを使用して、rRNA遺伝子の突然変異の選択を可能にする。
図2に概略下戦略の後、M.セメクマリスの誘導株、すなわちΔrrnA ΔrrnB attB::prrnB株を取得し、ここで内在性染色体rRNAオペロンは両方とも、16S、23S、および5S rRNA遺伝子(rrs、rrl、およびrif、図1参照).全体にわたる遺伝子削除により不活性化されている。この株は、染色体rRNA遺伝子を完全に欠いており、rRNAはプラスミドDNAのみから転写されている。
本発明で選択された化合物を、スタフィロコッチ(Staphylococci)、エンテロコッチ(Enterococci)および大腸菌(Escherichia coli)の臨床的に単離物に対して、ならびに規定される抵抗性決定要因について試験し、当業者によく知られた抗生物質と比較した。標準MICアッセイ、すなわち、in vitroで微生物の増殖を阻害するために必要な最小薬剤濃度を決定することにより、測定した。
1. 選択された化合物は、標準アミノグリコシドに対する抵抗性を有する臨床的単離物に対して活性である
2. 選択された化合物は、規定されるアミノグリコシド抵抗性決定要因、例えば、ANT4'、AAC6'、APH2"、AAC3、ANT2"により修飾されていない
ことが示される。
Claims (56)
- 式I
R1およびR2はそれぞれの場合において、個々独立に、水素、直鎖状または分枝状、置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキリデン、炭素環を表し、あるいはYR1およびZR2はともに、置換または非置換シクロアルキル、あるいは対応するヘテロ環状環を形成し、
ただしR1およびR2は両方ともHではなく、
R3およびR4はそれぞれの場合において、個々独立に、水素、アミノまたはヒドロキシルを表し、
R5およびR6はそれぞれの場合において、個々独立に、水素またはグリコシル基を表す]
の化合物、ならびに生理学的に共存可能な酸の塩基または塩の形態にある、それらのジアステレオ異性体またはエナンチオマー。 - R1およびR2がそれぞれの場合において、お互い個々独立に、水素、直鎖状または分枝状、置換または非置換C1-C12アルキル、C2-C12アルケニル、アルキニル、アルキリデン、C3-C12シクロアルキル、C3-C20アリール、好ましくはアラリキル、C3-C20ヘテロアリールあるいはC3-C20ヘテロ環基を表す、請求項1に記載の化合物。
- YR1がNH2ではない、請求項1または2に記載の化合物。
- ZR2がOHではない、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
- R1および/またはR2が、ペプチド核酸部分を含まない、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、好ましくは置換または非置換(C1-C5アルキル)アリール基を含み、R2はHである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が直鎖状または分枝状、置換または非置換C1-C7 アルキル、C2-C7アルケニル、アルキニル、またはアルキリデン、C3-C7シクロアルキル、C3-C7アリール、好ましくはアラリキル、C3-C7ヘテロアリールあるいはC3-C7ヘテロ環であり、R1は水素である、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- R3がヒドロキシルである、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
- R4はアミノである、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が水素である、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が単糖または多糖からなる群から選択され、好ましくは、単糖、二糖、または三糖であり、より好ましくは単糖または二糖であり、最も好ましくは二糖であり、特に好ましくは2,6-ジアミノ-2,6-ジデオキシ-β-L-イドピラノシル-(1→3)- β-D-リボフラノシル部分である、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
- R6が水素である、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
- R6が単糖または多糖からなる群から選択され、好ましくは、単糖、二糖、または三糖であり、より好ましくは単糖または二糖であり、最も好ましくは単糖であり、特に好ましくは3-アミノ-3-デオキシ-α-D-グルコピラノシル部分である、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
- R6は2,6-ジアミノ-2,6-ジデオキシ-β-L-イドピラノシル- (1→3)-β-D-リボフラノシル部分である、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が3-アミノ-3- デオキシ-α-D-グルコピラノシル部分である、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
- YR1およびZR2がともに、置換または非置換シクロアルキル、あるいは対応するヘテロ環状環を形成する、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物。
- YR1およびZR2がともに、6員の4',6'-シクロアルキル、または置換4',6'-シクロアルキル環を形成する、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物。
- YおよびZが酸素である、好ましくはX、YおよびZが酸素である、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物。
- 式II
R7は水素、直鎖状または分枝状、置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキリデン、あるいは炭素環を表し、
R8は水素、前記化合物が安定であればOH、NH2、NRaRb、SH、SRa、ORa、あるいは直鎖状または分枝状、置換または非置換C1-C8アルキル、好ましくはC1-C4アルキルを表し、ここでRaおよびRbはお互いに個々独立に、C1-C8アルキル、好ましくはC1-C4アルキルを表し;
R3は水素、アミノまたはヒドロキシル、好ましくはアミノまたはヒドロキシルを表し;
R4は水素、アミノまたはヒドロキシル、好ましくはアミノまたはヒドロキシルを表し;
R5は単糖または多糖、好ましくは単糖、二糖、または三糖であり、より好ましくは単糖または二糖であり、最も好ましくは二糖であり、特に好ましくは2,6-ジアミノ-2,6-ジデオキシ-β-L-イドピラノシル-(1→3)-β-D-リボフラノシル部分であり;
R6は水素、単糖または多糖、好ましくは単糖、二糖、または三糖であり、より好ましくは単糖または二糖であり、最も好ましくは単糖であり、特に好ましくは3-アミノ-3-デオキシ-α-D-グルコピラノシル部分である]
である、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物。 - X、YおよびZが全て酸素である、請求項19に記載の化合物。
- R7が、水素、直鎖状または分枝状、置換または非置換C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、C5-C20アリール、C5-C20ヘテロアリール、好ましくはC5-C12ヘテロアリールを表す、請求項19または20に記載の化合物。
- R7が、直鎖状、置換または非置換C1-C8アルキル、好ましくは直鎖置換C1-C3アルキル、より好ましくはアリール置換C1-C3アルキル;置換または非置換C3-C8シクロアルキル、C5-C12アリール、C5-C12ヘテロアリール、好ましくは置換C5-C12ヘテロアリールを表す、請求項19から21のいずれか一項に記載の化合物。
- R7が、C5-C12アリール、またはヘテロアリール、好ましくは(C1-C7アルキル)アリール基を表す、請求項19から22のいずれか一項に記載の化合物。
- R7がアリール置換エチル基である、請求項19から23のいずれか一項に記載の化合物。
- R7が、ハロゲン、好ましくは塩素、臭素、フッ素、またはヨウ素、より好ましくはフッ素を含む、請求項19から24のいずれか一項に記載の化合物。
- R8が水素、ハロゲン、あるいは直鎖状または分枝状、置換または非置換C1-C8アルキルからなる群、好ましくはC1-C4アルキル、最も好ましくは水素から選択される、請求項19から25のいずれか一項に記載の化合物。
- R5またはR6が水素である、請求項19まから26のいずれか一項に記載の化合物。
- R6が2,6-ジアミノ-2,6-ジデオキシ-β-L- イドピラノシル-(1->3)-β-D-リボフラノシル部分である、請求項19から27のいずれか一項に記載の化合物。
- R1および/またはR2が、直鎖状または分枝状、置換または非置換アルキル、またはシクロアルキルを表し、ここで1個以上の炭素分子は、互いに個々独立に酸素、硫黄、または窒素原子により置換される、請求項1から28のいずれか一項に記載の化合物。
- X、YおよびZが酸素である、請求項19から29のいずれか一項に記載の化合物。
- 4',6'-O-ベンジリデンパロモマイシン、
4',6'-O-p-メトキシベンジリデンパロモマイシン、
4',6'-O-m-メトキシベンジリデンパロモマイシン テトラアセタート、
4',6'-O-o-メトキシベンジリデンパロモマイシン、
4',6'-O-2,5-ジメトキシベンジリデンパロモマイシン、
4',6'-O-p-ニトロベンジリデンパロモマイシン、
4',6'-O-m-ニトロベンジリデンパロモマイシン トリアセタート、
4',6'-O-p-クロロベンジリデンパロモマイシン、
4',6'-O-3,5-ジクロロベンジリデンパロモマイシン、
4',6'-O-p-シアノベンジリデンパロモマイシン、
4',6'-O-p-フェニルベンジリデンパロモマイシン、
4',6'-O-p-フルオロベンジリデンパロモマイシン、
4',6'-O-3,5-ジメトキシベンジリデンパロモマイシン、
4',6'-O-3,4,5-トリメトキシベンジリデンパロモマイシン、
4',6'-O-m-クロロベンジリデンパロモマイシン、
4',6'-O-o-ニトロベンジリデンパロモマイシン、
4',6'-O-p-トリフルオロメチルベンジリデンパロモマイシン、
4',6'-O-p-ジメチルアミノベンジリデンパロモマイシン、
4',6'-O-1-ナフチリデンパロモマイシン、
4',6'-O-2-ナフチリデンパロモマイシン、
4',6'-O-2-フラニリデンパロモマイシン、
4',6'-O-2-チオフェニリデンパロモマイシン、および
4',6'-O-エチリデンパロモマイシン、
4',6'-O-(2-フェニル)-エチリデンパロモマイシン、
4',6'-O-(3-フェニル)-プロピリデンパロモマイシン、
4',6'-O-(3-フェニル)-プロペニリデンパロモマイシン、
4',6'-O-シクロヘキシルメチリデンパロモマイシン、
4'-O-ベンジルパロモマイシン、
6'-O-ベンジルパロモマイシン、
4'-p-クロロベンジル パロモマイシン、
4'-p-(トリフルオロメチル)ベンジルパロモマイシン、
4'-ベンジルオキシメチルパロモマイシン、および
4'-p-メトキシベンジルパロモマイシン
からなる群より選択される、請求項1から30のいずれか一項に記載の化合物。 - 医薬を調製するための、一つ以上の請求項1から31のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 微生物、好ましくは微生物感染を治療および/または防止する医薬を調製するための、一つ以上の請求項1から31のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- トリパノソーマ症を治療および/または防止する医薬を調製するための、一つ以上の請求項1から31のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- リーシュマニア症を治療および/または防止する医薬を調製するための、一つ以上の請求項1から31のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 活性物質として、一つ以上の請求項1から31のいずれか一項に記載の化合物、あるいは薬剤として許容可能なその誘導体またはプロドラッグを、任意に伝統的な賦形剤および/または担体と組み合わせて含む、薬剤組成物。
- a)式III
R3およびR4はそれぞれの場合において、個々独立に、水素、アミノまたはヒドロキシルを表し;
R5およびR6はそれぞれの場合において、個々独立に、水素またはグリコシル基を表す]の化合物を提供する工程;
b) 一個以上、好ましくは全てのアミノ基を保護する工程;
c) 任意に、一個以上、好ましくは全てのヒドロキシル基を保護する工程;
d1) 選択的に、任意に保護される4'-および/または6'-ヒドロキシル基を、式IのYR1および/またはZR2-基または式IIの環系に変換する工程;あるいは、
d2) 選択的に保護される4'-および/または6'-ヒドロキシル基を脱保護化し、選択的に脱保護化される4'-および/または6'-ヒドロキシル基を、式IのYR1および/またはZR2-基または式IIの環系に変換する工程;
e) 一個以上のアミノ基を脱保護化する工程;
f) 一個以上のヒドロキシル基を脱保護化する工程;
のうち一つ以上の工程を含む方法であって、
工程b)およびc)、ならびにe)およびf)の順序は逆であってよく、工程b)およびc)、ならびにe)およびf)の順序が好ましい、
請求項1から31のいずれか一項に記載の化合物の調製法。 - アミノ基が、アジド、カルバモイルまたはN-アクリルアミノ基に変換されることにより保護される、請求項37に記載の方法。
- アミノ基が、ジアゾ転移によってアジド基に変換されることにより保護される、請求項37または38に記載の方法。
- ヒドロキシル基が、エーテル、好ましくはアルキルおよび/またはシリルエーテル、ならびに/あるいはエステル、好ましくはスルフォネートまたはアセタールに変換されることにより保護される、請求項37から39のいずれか一項に記載の方法。
- ヒドロキシル基が、好ましくは塩基および/または触媒の存在下で、アシル転移剤、好ましくは酢酸無水物で変換されることにより、アセトキシ基として保護される、請求項40に記載の方法。
- アセトキシ基が、塩基性または酸性触媒性加水分解、または他の加溶媒分解により、あるいはジイソブチルアルミニウム水素化物、LiAlH4またはLiBH4のような、水素化物ドナーで還元することにより、脱保護化される、請求項37から41のいずれか一項に記載の方法。
- 式IIIの4',6'-アセタールを、適切な有機および/または無機酸の存在下、必要であれば適切な溶媒の存在下で、式IIIの化合物とR7CHOまたはR7CH(ORa)(ORb)[前記式中、RaおよびRbはアルキル基、好ましくはメチルである]を反応させることにより調製する、請求項37から42のいずれか一項に記載の方法。
- アジド基が、
還元的水素化、
ヒドリド剤(hydride reagent)、好ましくはリチウムアルミニウムヒドリドとの反応、
好ましくは塩基の存在下におけるジチオールとの反応による、電子遷移、
ホスフィン剤、好ましくはトリメチルホスフィンとのスタウディンガー反応
からなる群から選択される方法により脱保護化される、請求項37から44のいずれか一項に記載の方法。 - 4'-および6'-ヒドロキシ基が選択的に脱保護化される、請求項27から35のいずれか一項に記載の方法。
- 前記4'-および6'-ヒドロキシ基がベンジリデンアセタールとして保護される、請求項46に記載の方法。
- 前記4',6'-ベンジリデンアセタールが、触媒的水素化、バーチ還元および酸触媒加水分解からなる群から選択される方法により脱保護化される、請求項47に記載の方法。
- 適切なヒドリド剤、好ましくは適切なルイス酸の存在下におけるボラン-ジメチルスルフィド複合体との反応により、より妨げられるエーテル誘導体を生じる、前記4',6'-アセタールの位置選択的還元性切断を含む、請求項46から48のいずれか一項に記載の方法。
- 適切な酸の存在下における適切なヒドリド剤、好ましくはシアノホウ水素化ナトリウムとの反応により、より妨げられないエーテル誘導体を生じる、前記4',6'-アセタールの位置選択的還元性切断を含む、請求項46から48のいずれか一項に記載の方法。
- ヒドロキシ基は、ベンジルオキシ基として保護され、ベンジル部分は好ましくは置換または非置換アリールメチルまたはヘテロアリールメチルである、請求項37から50のいずれか一項に記載の方法。
- ベンジルオキシ基が、p-メトキシベンジルオキシ基である、請求項51に記載の方法。
- p-メトキシベンジルオキシ基が、適切な試薬、好ましくはジクロロジシアノキノンでの酸化的切断により脱保護化される、請求項52に記載の方法。
- 第一6'-ヒドロキシ基が、エーテル、好ましくはアルキルまたはシリルエーテル、あるいはエステル、好ましくはスルフォネートまたはアセタールとして選択的に保護される、請求項37から52のいずれか一項に記載の方法。
- 第一6'-ヒドロキシ基がモノメトキシトリチルオキシ基である、請求項54に記載の方法。
- 4'-ヒドロキシ基が、適切な塩基の存在下における、エーテル、好ましくは適切なアルコキシ転移剤、好ましくはアルキルハロゲン化物との反応により、保護される、請求項37から52のいずれか一項に記載の方法。
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