JPS6361308B2 - - Google Patents
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- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
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Landscapes
- Pyrane Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なC−β−D−キシロピラノシド
系化合物に関し、さらに詳しくは、細胞膜表面に
存在する複合糖質(プロテオグリカン)の質及び
量を変える性質を有し、制癌効果、動脈硬化抑制
効果、血栓抑制効果等が期待されるC−β−D−
キシロピラノシド系化合物に関するものである。
系化合物に関し、さらに詳しくは、細胞膜表面に
存在する複合糖質(プロテオグリカン)の質及び
量を変える性質を有し、制癌効果、動脈硬化抑制
効果、血栓抑制効果等が期待されるC−β−D−
キシロピラノシド系化合物に関するものである。
従来、アグリゴンとしてパラニトロフエニル基
等を有するO−β−D−キシロピラノシド系化合
物が、細胞膜表面あるいは細胞間に存在し、生体
組織の重要な構成要素となつているいわゆるプロ
テオグリカンの量を変化させ、或る種の細胞膜表
面の性質を大きく変化させることが知られている
〔ジヤーナル・オブ・バイオケミストリー(J.
Biochem.)、74、1069−1073(1973)〕。
等を有するO−β−D−キシロピラノシド系化合
物が、細胞膜表面あるいは細胞間に存在し、生体
組織の重要な構成要素となつているいわゆるプロ
テオグリカンの量を変化させ、或る種の細胞膜表
面の性質を大きく変化させることが知られている
〔ジヤーナル・オブ・バイオケミストリー(J.
Biochem.)、74、1069−1073(1973)〕。
この性質は、癌細胞を例にとると、O−β−D
−キシロピラノシド系化合物が、癌細胞表面のプ
ロテオグリカンの性質を変え、その量を少なくし
て癌細胞をいわば裸の状態とし、もつて生体の癌
細胞に対する免疫性を高めることによつて発癌の
予防、癌細胞の免疫による治療効果を高めること
が充分期待される。
−キシロピラノシド系化合物が、癌細胞表面のプ
ロテオグリカンの性質を変え、その量を少なくし
て癌細胞をいわば裸の状態とし、もつて生体の癌
細胞に対する免疫性を高めることによつて発癌の
予防、癌細胞の免疫による治療効果を高めること
が充分期待される。
ところで、これらの化合物を治療剤として使用
する場合、低毒性で、長期投与が可能であるこ
と、催奇性やアレルギー反応などの危険がなく安
全性が高いこと、などが要求される。
する場合、低毒性で、長期投与が可能であるこ
と、催奇性やアレルギー反応などの危険がなく安
全性が高いこと、などが要求される。
かかる要求を満たすものとしては、アグリゴン
としてパラカルボキシフエニル基を有するD−キ
シロピラノシド系化合物が挙げられる。
としてパラカルボキシフエニル基を有するD−キ
シロピラノシド系化合物が挙げられる。
従来、前記のアグリゴンとしてパラカルボキシ
フエニル基を有するD−キシロピラノシド系化合
物としては、N−パラカルボキシフエニル−D−
キシロピラノシルアミンが報告されている〔農芸
化学雑誌、25、61(昭和25年)〕。
フエニル基を有するD−キシロピラノシド系化合
物としては、N−パラカルボキシフエニル−D−
キシロピラノシルアミンが報告されている〔農芸
化学雑誌、25、61(昭和25年)〕。
このN−パラカルボキシフエニル−D−キシロ
ピラノシルアミンの場合、前述したO−β−D−
キシロピラノシド系化合物と同様に、プロテオグ
リカンの性質を変え、その量を少なくする効果が
期待できるのであるが、かかる効果を得るために
は、比較的多量使用する必要があるという難点が
あつた。
ピラノシルアミンの場合、前述したO−β−D−
キシロピラノシド系化合物と同様に、プロテオグ
リカンの性質を変え、その量を少なくする効果が
期待できるのであるが、かかる効果を得るために
は、比較的多量使用する必要があるという難点が
あつた。
そこで本発明者等は、アグリゴンとしてパラカ
ルボキシフエニル基を有するβ−D−キシロピラ
ノシド系化合物であつて、プロテオグリカンの性
質を変え、その量を低減する効果に優れるものを
見出し、本発明を完成するに至つた。
ルボキシフエニル基を有するβ−D−キシロピラ
ノシド系化合物であつて、プロテオグリカンの性
質を変え、その量を低減する効果に優れるものを
見出し、本発明を完成するに至つた。
本発明の目的は、新規なるβ−D−キシロピラ
ノシド系化合物を提供することである。
ノシド系化合物を提供することである。
本発明は、すなわち、次式():
〔式中、Xは酸素、イオウ又はメチレン基を表わ
す。Yは水素、リチウム、ナトリウム、カリウ
ム、マグネシウム、カルシウム又はアルミニウム
を表わす。nは1〜3の整数を表わす。〕 で示されるβ−D−キシロピラノシド系化合物を
提供するものである。式()で示される化合物
は新規化合物である。
す。Yは水素、リチウム、ナトリウム、カリウ
ム、マグネシウム、カルシウム又はアルミニウム
を表わす。nは1〜3の整数を表わす。〕 で示されるβ−D−キシロピラノシド系化合物を
提供するものである。式()で示される化合物
は新規化合物である。
具体的化合物としては、
(1) パラカルボキシフエニルβ−D−キシロピラ
ノシド (2) パラカルボキシフエニル1−チオ−β−D−
キシロピラノシド (3) C−パラカルボキシベンジル−β−D−キシ
ロピラノシド〔4−(C−β−D−キシロピラ
ノシル)メチル−1−安息香酸〕 (4) パラ(リチウムオキシカルボニル)フエニル
β−D−キシロピラノシド (5) パラ(リチウムオキシカルボニル)フエニル
1−チオ−β−D−キシロピラノシド (6) C−パラ(リチウムオキシカルボニル)ベン
ジル−β−D−キシロピラノシド〔4−(C−
β−D−キシロピラノシル)メチル−1−安息
香酸リチウム〕 (7) パラ(ナトリウムオキシカルボニル)フエニ
ルβ−D−キシロピラノシド (8) パラ(ナトリウムオキシカルボニル)フエニ
ル1−チオ−β−D−キシロピラノシド (9) C−パラ(ナトリウムオキシカルボニル)ベ
ンジル−β−D−キシロピラノシド〔4−(C
−β−D−キシロピラノシル)メチル−1−安
息香酸ナトリウム〕 (10) パラ(カリウムオキシカルボニル)フエニル
β−D−キシロピラノシド (11) パラ(カリウムオキシカルボニル)フエニル
1−チオ−β−D−キシロピラノシド (12) C−パラ(カリウムオキシカルボニル)ベン
ジル−β−D−キシロピラノシド〔4−(C−
β−D−キシロピラノシル)メチル−1−安息
香酸カリウム〕 (13) パラ(マグネシウムオキシカルボニル)フ
エニルβ−D−キシロピラノシド (14) パラ(マグネシウムオキシカルボニル)フ
エニル1−チオ−β−D−キシロピラノシド (15) C−パラ(マグネシウムオキシカルボニ
ル)ベンジル−β−D−キシロピラノシド〔4
−(C−β−D−キシロピラノシル)メチル−
1−安息香酸マグネシウム〕 (16) パラ(カルシウムオキシカルボニル)フエ
ニルβ−D−キシロピラノシド (17) パラ(カルシウムオキシカルボニル)フエ
ニル1−チオ−β−D−キシロピラノシド (18) C−パラ(カルシウムオキシカルボニル)
ベンジル−β−D−キシロピラノシド〔4−
(C−β−D−キシロピラノシル)メチル−1
−安息香酸カルシウム (19) パラ(アルミニウムオキシカルボニル)フ
エニルβ−D−キシロピラノシド (20) パラ(アルミニウムオキシカルボニル)フ
エニル1−チオ−β−D−キシロピラノシド (21) C−パラ(アルミニウムオキシカルボニ
ル)ベンジル−β−D−キシロピラノシド〔4
−(C−β−D−キシロピラノシル)メチル−
1−安息香酸アルミニウム〕 などが挙げられる。
ノシド (2) パラカルボキシフエニル1−チオ−β−D−
キシロピラノシド (3) C−パラカルボキシベンジル−β−D−キシ
ロピラノシド〔4−(C−β−D−キシロピラ
ノシル)メチル−1−安息香酸〕 (4) パラ(リチウムオキシカルボニル)フエニル
β−D−キシロピラノシド (5) パラ(リチウムオキシカルボニル)フエニル
1−チオ−β−D−キシロピラノシド (6) C−パラ(リチウムオキシカルボニル)ベン
ジル−β−D−キシロピラノシド〔4−(C−
β−D−キシロピラノシル)メチル−1−安息
香酸リチウム〕 (7) パラ(ナトリウムオキシカルボニル)フエニ
ルβ−D−キシロピラノシド (8) パラ(ナトリウムオキシカルボニル)フエニ
ル1−チオ−β−D−キシロピラノシド (9) C−パラ(ナトリウムオキシカルボニル)ベ
ンジル−β−D−キシロピラノシド〔4−(C
−β−D−キシロピラノシル)メチル−1−安
息香酸ナトリウム〕 (10) パラ(カリウムオキシカルボニル)フエニル
β−D−キシロピラノシド (11) パラ(カリウムオキシカルボニル)フエニル
1−チオ−β−D−キシロピラノシド (12) C−パラ(カリウムオキシカルボニル)ベン
ジル−β−D−キシロピラノシド〔4−(C−
β−D−キシロピラノシル)メチル−1−安息
香酸カリウム〕 (13) パラ(マグネシウムオキシカルボニル)フ
エニルβ−D−キシロピラノシド (14) パラ(マグネシウムオキシカルボニル)フ
エニル1−チオ−β−D−キシロピラノシド (15) C−パラ(マグネシウムオキシカルボニ
ル)ベンジル−β−D−キシロピラノシド〔4
−(C−β−D−キシロピラノシル)メチル−
1−安息香酸マグネシウム〕 (16) パラ(カルシウムオキシカルボニル)フエ
ニルβ−D−キシロピラノシド (17) パラ(カルシウムオキシカルボニル)フエ
ニル1−チオ−β−D−キシロピラノシド (18) C−パラ(カルシウムオキシカルボニル)
ベンジル−β−D−キシロピラノシド〔4−
(C−β−D−キシロピラノシル)メチル−1
−安息香酸カルシウム (19) パラ(アルミニウムオキシカルボニル)フ
エニルβ−D−キシロピラノシド (20) パラ(アルミニウムオキシカルボニル)フ
エニル1−チオ−β−D−キシロピラノシド (21) C−パラ(アルミニウムオキシカルボニ
ル)ベンジル−β−D−キシロピラノシド〔4
−(C−β−D−キシロピラノシル)メチル−
1−安息香酸アルミニウム〕 などが挙げられる。
式()で示される本発明化合物は、次に示す
反応径路に従つて合成することができる。すなわ
ち式()中Xが酸素である化合物の場合には、 〔上記経路及び式中、Acはアセチル(CH3CO)
を表わす。〕 すなわち、D−キシロース()をハドソン
(Hudson)等の方法〔シー・エス・ハドソン(C.
S.Hudson)、ジエー・エム・ジヨンソン(J.M.
Johnson)、ジヤーナル・オブ・ジ・アメリカ
ン・ケミカル・ソサイエテイ(J.Am.Chem.
Soc.)、37、2748(1915)〕によりアセチル化して
テトラアセテート()を得、これをホランド
(Holland)等の方法〔シー・ブイ・ホランド
(C.V.Holland)、デイー・ホートン(D.
Horton)、ジエー・エス・ジユーウエル(J.S.
Jewell)、ジヤーナル・オブ・オーガニツク・ケ
ミストリー(J.Org.Chem)、32、1818(1967)〕に
より臭化アルミニウムで処理して化合物()を
得る。このとき、()を臭化アルミニウムで短
時間処理すると()のβ−体が得られるが、長
時間処理すると熱力学的により安定なα−体が得
られる。()はまた()を臭化亜鉛存在下、
臭化アセチルと処理することによつても得ること
ができる〔上記、J.Am.CHem.Soc.、37、2748
(1915)参照〕。
反応径路に従つて合成することができる。すなわ
ち式()中Xが酸素である化合物の場合には、 〔上記経路及び式中、Acはアセチル(CH3CO)
を表わす。〕 すなわち、D−キシロース()をハドソン
(Hudson)等の方法〔シー・エス・ハドソン(C.
S.Hudson)、ジエー・エム・ジヨンソン(J.M.
Johnson)、ジヤーナル・オブ・ジ・アメリカ
ン・ケミカル・ソサイエテイ(J.Am.Chem.
Soc.)、37、2748(1915)〕によりアセチル化して
テトラアセテート()を得、これをホランド
(Holland)等の方法〔シー・ブイ・ホランド
(C.V.Holland)、デイー・ホートン(D.
Horton)、ジエー・エス・ジユーウエル(J.S.
Jewell)、ジヤーナル・オブ・オーガニツク・ケ
ミストリー(J.Org.Chem)、32、1818(1967)〕に
より臭化アルミニウムで処理して化合物()を
得る。このとき、()を臭化アルミニウムで短
時間処理すると()のβ−体が得られるが、長
時間処理すると熱力学的により安定なα−体が得
られる。()はまた()を臭化亜鉛存在下、
臭化アセチルと処理することによつても得ること
ができる〔上記、J.Am.CHem.Soc.、37、2748
(1915)参照〕。
次に化合物()を酸化銀の存在下、パラヒド
ロキシ安臭香酸メチルと反応させて化合物()
を得る。かくして得られるβ−体の()をメタ
ノール中、触媒量の水酸化リチウム、水酸化ナト
リウム等の塩基で処理して本発明の目的化合物
()を得ることができる。
ロキシ安臭香酸メチルと反応させて化合物()
を得る。かくして得られるβ−体の()をメタ
ノール中、触媒量の水酸化リチウム、水酸化ナト
リウム等の塩基で処理して本発明の目的化合物
()を得ることができる。
次に、前述したXが酸素である場合の反応径路
におけるものと同一の式を同一符号で表わすと、
式()中Xがイオウである化合物の場合には、 〔上記式中、Acは前述の意味を有する。〕 すなわち、化合物()を臭化アルミニウムの
代わりに塩化アルミニウムで処理する以外は、前
述のXが酸素である場合と同一の原料及び径路に
より化合物()を得る。次に化合物()をパ
ラメルカプト安息香酸又はそのナトリウム塩と反
応させて化合物()を得る。かくして得られる
β−体の()をメタノール中、触媒量の水酸化
リチウム、水酸化ナトリウム等の塩基で処理して
本発明の化合物()を得る。
におけるものと同一の式を同一符号で表わすと、
式()中Xがイオウである化合物の場合には、 〔上記式中、Acは前述の意味を有する。〕 すなわち、化合物()を臭化アルミニウムの
代わりに塩化アルミニウムで処理する以外は、前
述のXが酸素である場合と同一の原料及び径路に
より化合物()を得る。次に化合物()をパ
ラメルカプト安息香酸又はそのナトリウム塩と反
応させて化合物()を得る。かくして得られる
β−体の()をメタノール中、触媒量の水酸化
リチウム、水酸化ナトリウム等の塩基で処理して
本発明の化合物()を得る。
更には、同様に、前述したXがイオウである場
合の反応径路における式と同一のものを同一符号
で表わすと、式()中Xがメチレン基の場合に
は、 〔上記式及び反応径路中、Xはパラブロムベンジ
ル基を表わし、Bnはベンジル基を表わす。Acは
前述の意味を有する。〕 すなわち、前述したXがイオウである場合と同
一の径路により化合物()を得る。次に化合物
()を過剰のグリニヤール試薬で処理した後、
アセチル化して化合物()を得る。このとき、
α−体とβ−体が生成する。α−体とβ−体の分
離は、クロマトグラフイー、再結晶法等の手法を
適用することによつて行なうことができる。かく
して得られるβ−体の()をメタノール中、触
媒量の水酸化リチウム、水酸化ナトリウム等の塩
基で処理して化合物()を得る。
合の反応径路における式と同一のものを同一符号
で表わすと、式()中Xがメチレン基の場合に
は、 〔上記式及び反応径路中、Xはパラブロムベンジ
ル基を表わし、Bnはベンジル基を表わす。Acは
前述の意味を有する。〕 すなわち、前述したXがイオウである場合と同
一の径路により化合物()を得る。次に化合物
()を過剰のグリニヤール試薬で処理した後、
アセチル化して化合物()を得る。このとき、
α−体とβ−体が生成する。α−体とβ−体の分
離は、クロマトグラフイー、再結晶法等の手法を
適用することによつて行なうことができる。かく
して得られるβ−体の()をメタノール中、触
媒量の水酸化リチウム、水酸化ナトリウム等の塩
基で処理して化合物()を得る。
次いで、この化合物()を過剰のベンジルク
ロライドと反応させてトリ−O−ベンジル化合物
()を得、更にこの化合物()を炭酸ガスと
反応させてカルボキシ基を導入し化合物(XI)を
得る。かくして得られる化合物(XI)を触媒量の
パラジウム−炭素と反応させて目的とする化合物
()を得る。
ロライドと反応させてトリ−O−ベンジル化合物
()を得、更にこの化合物()を炭酸ガスと
反応させてカルボキシ基を導入し化合物(XI)を
得る。かくして得られる化合物(XI)を触媒量の
パラジウム−炭素と反応させて目的とする化合物
()を得る。
また式()中Yが水素以外の、金属元素であ
る場合には、前述した反応径路によつて得られる
これらの化合物()を、更にアルコール−水系
溶媒に溶解してこれら金属の無機塩を加えて置換
するなどして目的とする、金属塩である化合物
()を得ることができる。
る場合には、前述した反応径路によつて得られる
これらの化合物()を、更にアルコール−水系
溶媒に溶解してこれら金属の無機塩を加えて置換
するなどして目的とする、金属塩である化合物
()を得ることができる。
かくして、得られる本発明のβ−D−キシロピ
ラノシド系化合物は、後記試験例、第3〜5図に
於て示すように、コンドロイチン硫酸生合成の良
き開始剤(initiator)となる。しかも本発明のβ
−D−キシロピラノシド系化合物を開始剤として
合成されるグリコサミノグリカンは、正常なプロ
テオグリカン(分子量2.5×106以上)に比べて、
タンパク質成分を結合しておらず、しかも分子量
が極めて低い(分子量2.0×104〜3.0×104)ため
組織中にとどまり難く、組織培養系では、培地中
に、動物体内では、組織を離れて血流中に遊離さ
れることになる。このことは、本発明のβ−D−
キシロピラノシド系化合物を生体に投与すること
によつて、組織を構成する細胞膜表面のプロテオ
グリカンの量を減少せしめ、本発明のβ−D−キ
シロピラノシド系化合物を開始剤としてできた低
分子量のグリコサミノグリカン(コンドロイチン
硫酸等)が血流中に放出される結果となる。癌細
胞を例にとつて説明すれば、癌細胞表面のプロテ
オグリカンの量が極めて少量となり、癌細胞はい
わば裸の状態となつて、免疫細胞による免疫力を
高める結果となる。従つて、本発明化合物は癌の
予防及び治療に有用であることが充分期待され
る。
ラノシド系化合物は、後記試験例、第3〜5図に
於て示すように、コンドロイチン硫酸生合成の良
き開始剤(initiator)となる。しかも本発明のβ
−D−キシロピラノシド系化合物を開始剤として
合成されるグリコサミノグリカンは、正常なプロ
テオグリカン(分子量2.5×106以上)に比べて、
タンパク質成分を結合しておらず、しかも分子量
が極めて低い(分子量2.0×104〜3.0×104)ため
組織中にとどまり難く、組織培養系では、培地中
に、動物体内では、組織を離れて血流中に遊離さ
れることになる。このことは、本発明のβ−D−
キシロピラノシド系化合物を生体に投与すること
によつて、組織を構成する細胞膜表面のプロテオ
グリカンの量を減少せしめ、本発明のβ−D−キ
シロピラノシド系化合物を開始剤としてできた低
分子量のグリコサミノグリカン(コンドロイチン
硫酸等)が血流中に放出される結果となる。癌細
胞を例にとつて説明すれば、癌細胞表面のプロテ
オグリカンの量が極めて少量となり、癌細胞はい
わば裸の状態となつて、免疫細胞による免疫力を
高める結果となる。従つて、本発明化合物は癌の
予防及び治療に有用であることが充分期待され
る。
また、血流中に放出されるグリコサミノグリカ
ン(コンドロイチン硫酸等)は、体外から特別に
投与されたコンドロイチン硫酸と同様の効果を生
体に及ぼし、血管壁への脂質沈着、動脈硬化に由
来する諸疾患の予防及び治療に有用であることが
期待される。さらに、本発明のβ−D−キシロピ
ラノシド系化合物は、従来のN−パラカルボキシ
フエニル−D−キシロピラノミルアミンに比べ、
1/5〜1/2の低濃度でグリコサミノグリカン(コン
ドロイチン硫酸等)の合成に影響を与えコンドロ
イチン硫酸合成の良き開始剤(initiator)となる
ことが確認された。この点で従来例にはない利点
を有している。
ン(コンドロイチン硫酸等)は、体外から特別に
投与されたコンドロイチン硫酸と同様の効果を生
体に及ぼし、血管壁への脂質沈着、動脈硬化に由
来する諸疾患の予防及び治療に有用であることが
期待される。さらに、本発明のβ−D−キシロピ
ラノシド系化合物は、従来のN−パラカルボキシ
フエニル−D−キシロピラノミルアミンに比べ、
1/5〜1/2の低濃度でグリコサミノグリカン(コン
ドロイチン硫酸等)の合成に影響を与えコンドロ
イチン硫酸合成の良き開始剤(initiator)となる
ことが確認された。この点で従来例にはない利点
を有している。
以下、実施例及び試験例を示して本発明をさら
に詳しく説明する。
に詳しく説明する。
実施例 1
パラ(ナトリウムオキシカルボニル)フエニル
β−D−キシロピラノシドの合成 p−ヒドロキシ安息香酸メチル22.82g及び酸
化銀52.15gをアセトニトリル300ml中に加えて、
さらにこの中に無水硫酸カルシウム100gを加え
た。反応液中にトリ−O−アセチル−α−D−キ
シロシルブロミド()を1時間かけて加えた。
滴下終了後、反応混合物を過し、得られた液
を減圧濃縮して61.5gのパラメトキシカルボニル
フエニル2,3,4−トリ−O−アセチル−β−
D−キシロピラノシドの白色針状結晶を得た。
β−D−キシロピラノシドの合成 p−ヒドロキシ安息香酸メチル22.82g及び酸
化銀52.15gをアセトニトリル300ml中に加えて、
さらにこの中に無水硫酸カルシウム100gを加え
た。反応液中にトリ−O−アセチル−α−D−キ
シロシルブロミド()を1時間かけて加えた。
滴下終了後、反応混合物を過し、得られた液
を減圧濃縮して61.5gのパラメトキシカルボニル
フエニル2,3,4−トリ−O−アセチル−β−
D−キシロピラノシドの白色針状結晶を得た。
得られたパラメトキシカルボニルフエニル2,
3,4−トリ−O−アセチル―β−D−キシロピ
ラノシド()42.4gを無水メタノール200ml中
に懸濁させ、1N−水酸化ナトリウム226mlを加え
て室温で2時間撹拌した。反応混合物を酸性樹脂
中を通過させた後、通過液に水酸化ナトリウムを
加えてPHを7とした。この溶液を濃縮乾固して目
的とするパラ(ナトリウムオキシカルボニル)フ
エニルβ−D−キシロピラノシドの白色粉末30g
を得た。
3,4−トリ−O−アセチル―β−D−キシロピ
ラノシド()42.4gを無水メタノール200ml中
に懸濁させ、1N−水酸化ナトリウム226mlを加え
て室温で2時間撹拌した。反応混合物を酸性樹脂
中を通過させた後、通過液に水酸化ナトリウムを
加えてPHを7とした。この溶液を濃縮乾固して目
的とするパラ(ナトリウムオキシカルボニル)フ
エニルβ−D−キシロピラノシドの白色粉末30g
を得た。
〔α〕20 D=−34゜(C=1、H2O)
1HNMR(D2O)、δppm:3.2〜4.3(m、
5H)、5.2(1H)、7.17、7.93(dd、J=8.4、
4H(φH)) 実施例 2 パラ(ナトリウムオキシカルボニル)フエニル
1−チオ−β−D−キシロピラノシドの合成 パラカルボキシチオフエノールのナトリウム塩
19.8gのジメチルフオルムアミド溶液にトリ−O
−アセチル−α−D−キシロシルクロリド()
29.5gを加えた。反応混合物を一夜室温で放置し
た後、ジメチルフオルムアミドを留去し、残渣を
酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水洗
後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒
を留去してパラカルボキシフエニル2,3,4−
トリ−O−アセチル−1−チオ−β−D−キシロ
ピラノシド()の白色粉末12.0gを得た。得ら
れたパラカルボキシフエニル2,3,4−トリ−
O−アセチル−1−チオ−β−D−キシロピラノ
シド()12.0gと水酸化リチウム720mgを無水
メタノール144ml中に加えて、室温で1夜放置し
た。反応混合物を水で希釈して常法に従つて酸性
樹脂中を通過させた。通過後に水酸化ナトリウム
を加えてPH7.0に調整した。この中和液を濃縮し
て目的とするC−パラ(ナトリウムオキシカルボ
ニル)フエニル1−チオ−β−D−キシロピラノ
シドの白色粉末8gを得た。
5H)、5.2(1H)、7.17、7.93(dd、J=8.4、
4H(φH)) 実施例 2 パラ(ナトリウムオキシカルボニル)フエニル
1−チオ−β−D−キシロピラノシドの合成 パラカルボキシチオフエノールのナトリウム塩
19.8gのジメチルフオルムアミド溶液にトリ−O
−アセチル−α−D−キシロシルクロリド()
29.5gを加えた。反応混合物を一夜室温で放置し
た後、ジメチルフオルムアミドを留去し、残渣を
酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水洗
後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒
を留去してパラカルボキシフエニル2,3,4−
トリ−O−アセチル−1−チオ−β−D−キシロ
ピラノシド()の白色粉末12.0gを得た。得ら
れたパラカルボキシフエニル2,3,4−トリ−
O−アセチル−1−チオ−β−D−キシロピラノ
シド()12.0gと水酸化リチウム720mgを無水
メタノール144ml中に加えて、室温で1夜放置し
た。反応混合物を水で希釈して常法に従つて酸性
樹脂中を通過させた。通過後に水酸化ナトリウム
を加えてPH7.0に調整した。この中和液を濃縮し
て目的とするC−パラ(ナトリウムオキシカルボ
ニル)フエニル1−チオ−β−D−キシロピラノ
シドの白色粉末8gを得た。
〔α〕20 D=−49.5゜(C=1、H2O)
1HNMR(D2O)、δppm:3〜4.3(m、
5H)、4.83(d、J=9.6、1H)、7.6、7.9
(dd、J=8.4、4H(φ4)) 実施例 3 C−パラ(ナトリウムオキシカルボニル)ベン
ジル−β−D−キシロピラノシドの合成 過剰量のp−ブロムベンジルマグネシウムプロ
ミドにトリ−O−アセチル−キシロシルクロリド
()11.78gを加えて反応させた。反応混合物を
水500ml中に注ぎ、酢酸酸性にした後、水溶性を
酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水洗
後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を
留去した後、残渣に無水酢酸ナトリウム16gと無
水酢酸100mlを加えて、100℃で1時間反応させた
後、溶媒を留去し、水洗、乾燥してC−パラブロ
モベンジル−2,3,4−トリ−O−アセチル−
β−D−キシロピラノシド()の白色結晶14.2
gを得た。
5H)、4.83(d、J=9.6、1H)、7.6、7.9
(dd、J=8.4、4H(φ4)) 実施例 3 C−パラ(ナトリウムオキシカルボニル)ベン
ジル−β−D−キシロピラノシドの合成 過剰量のp−ブロムベンジルマグネシウムプロ
ミドにトリ−O−アセチル−キシロシルクロリド
()11.78gを加えて反応させた。反応混合物を
水500ml中に注ぎ、酢酸酸性にした後、水溶性を
酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水洗
後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を
留去した後、残渣に無水酢酸ナトリウム16gと無
水酢酸100mlを加えて、100℃で1時間反応させた
後、溶媒を留去し、水洗、乾燥してC−パラブロ
モベンジル−2,3,4−トリ−O−アセチル−
β−D−キシロピラノシド()の白色結晶14.2
gを得た。
得られたC−パラブロモベンジル−2,3,4
−トリ−O−アセチル−β−D−キシロピラノシ
ド()14.2gを無水メタノール200ml中で懸濁
し、水酸化リチウム400mgを加えて、1時間反応
させた。溶媒を留去して、C−パラブロモベンジ
ル−β−D−キシロピラノシド()の白色結晶
11gを得た。
−トリ−O−アセチル−β−D−キシロピラノシ
ド()14.2gを無水メタノール200ml中で懸濁
し、水酸化リチウム400mgを加えて、1時間反応
させた。溶媒を留去して、C−パラブロモベンジ
ル−β−D−キシロピラノシド()の白色結晶
11gを得た。
得られたC−パラブロモベンジル−β−D−キ
シロピラノシド()11gに過剰のベンジルクロ
ライドと水酸化カリウムを加えて化合物()を
ベンジル化させてC−パラブロモベンジル−2,
3,4−トリ−O−ベンジル−β−D−キシロピ
ラノシド()の白色結晶9.3gを得た。
シロピラノシド()11gに過剰のベンジルクロ
ライドと水酸化カリウムを加えて化合物()を
ベンジル化させてC−パラブロモベンジル−2,
3,4−トリ−O−ベンジル−β−D−キシロピ
ラノシド()の白色結晶9.3gを得た。
得られたC−パラブロモベンジル−2,3,4
−トリ−O−ベンジル−β−D−キシロピラノシ
ド()9.3gにリーケ(Rieke)の触媒(塩化マ
グネシウム3.37g、ヨウ化カリウム5.35g及び金
属カリウム2.51gのテトラヒドロフラン溶液)を
加えて4時間加熱還流した。反応終了後、氷水で
冷却し、乾燥炭酸ガスを吹込んだ。反応混合物を
氷水中に注ぎエーテルで抽出した後、エーテル層
を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。次いで、
溶媒を留去して、油状のC−パラカルボキシベン
ジル−2,3,4−トリ−O−ベンジル−β−D
−キシロピラノシド(XI)5.3gを得た。
−トリ−O−ベンジル−β−D−キシロピラノシ
ド()9.3gにリーケ(Rieke)の触媒(塩化マ
グネシウム3.37g、ヨウ化カリウム5.35g及び金
属カリウム2.51gのテトラヒドロフラン溶液)を
加えて4時間加熱還流した。反応終了後、氷水で
冷却し、乾燥炭酸ガスを吹込んだ。反応混合物を
氷水中に注ぎエーテルで抽出した後、エーテル層
を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。次いで、
溶媒を留去して、油状のC−パラカルボキシベン
ジル−2,3,4−トリ−O−ベンジル−β−D
−キシロピラノシド(XI)5.3gを得た。
得られたC−パラカルボキシベンジル−2,
3,4−トリ−O−ベンジル−β−D−キシロピ
ラノシド()5.3gをアセトン30ml、メタノー
ル30ml及び酢酸10mlの混合溶液中に入れ、10%パ
ラジウム−炭素0.92gを加えて、接触還元を行つ
た。溶媒を留去して、残渣を水20mlに溶解した。
この水溶液に水酸化ナトリウムを加えてPH7.0と
した後、減圧濃縮して目的とするC−パラ(ナト
リウムオキシカルボニル)ベンジル−β−D−キ
シロピラノシドの白色粉末2.8gを得た。
3,4−トリ−O−ベンジル−β−D−キシロピ
ラノシド()5.3gをアセトン30ml、メタノー
ル30ml及び酢酸10mlの混合溶液中に入れ、10%パ
ラジウム−炭素0.92gを加えて、接触還元を行つ
た。溶媒を留去して、残渣を水20mlに溶解した。
この水溶液に水酸化ナトリウムを加えてPH7.0と
した後、減圧濃縮して目的とするC−パラ(ナト
リウムオキシカルボニル)ベンジル−β−D−キ
シロピラノシドの白色粉末2.8gを得た。
〔α〕20 D=−31.1゜(C=1、H2O)。
IR(cm-1):1440、1550、1600、3400。
1HNMR(CDCl3)、δppm:2.3〜4.1(m、
8H)、7.44、7.94(dd、J=8.4、4H
(φH))。
8H)、7.44、7.94(dd、J=8.4、4H
(φH))。
試験例
12日目のニワトリ胚(chick embryo)からタ
イロード培地(Tyrode′s medium)中で骨端軟
骨を氷冷しながら採取し、余分な組織を取り除い
た。5匹分に相当する軟骨150mgに5mlのBGJb
〔完全合成培地、GIBCO社(Grand Island
Biological Company)の処方に従つて調製〕を
加え、37℃で前培養(pre−incubation)を行な
つた。培地を交換した後、新たに1mlのBGJbを
加え、5μCiのNa2 35SO4を添加して37℃で8時間
保温した。さらに、アイソトープを含まない新鮮
な培地(chase medium、追跡培地)1mlと交換
し、37℃で1時間保温を行なつてから培地と組織
に分離した。キシロシド化合物のグリコサミノグ
リカンの合成に及ぼす影響を調べるためには、前
培養及び培養の培地中にキシロシド化合物を一定
濃度になるように添加した。
イロード培地(Tyrode′s medium)中で骨端軟
骨を氷冷しながら採取し、余分な組織を取り除い
た。5匹分に相当する軟骨150mgに5mlのBGJb
〔完全合成培地、GIBCO社(Grand Island
Biological Company)の処方に従つて調製〕を
加え、37℃で前培養(pre−incubation)を行な
つた。培地を交換した後、新たに1mlのBGJbを
加え、5μCiのNa2 35SO4を添加して37℃で8時間
保温した。さらに、アイソトープを含まない新鮮
な培地(chase medium、追跡培地)1mlと交換
し、37℃で1時間保温を行なつてから培地と組織
に分離した。キシロシド化合物のグリコサミノグ
リカンの合成に及ぼす影響を調べるためには、前
培養及び培養の培地中にキシロシド化合物を一定
濃度になるように添加した。
培養後、ラベル培地(labeled medium、
Na2 35SO4を含む培地)と追跡培地(chase
medium)を合わせて0.5MTris−HCl緩衝液(PH
8.0)中でプロナーゼ−Pを加え、50℃で16時間
消化した。消化反応液を、0.2Mギ酸アンモニウ
ム液を溶出液としてバイオーゲルP−2(Bio−
Gel、Bio−Rad社製商品名)を充填したカラム
(1.5×14cm)を用いてゲルろ過に付し、Vo画分
を集めた後、凍結乾燥して粗グリコサミノグリカ
ンを得た。
Na2 35SO4を含む培地)と追跡培地(chase
medium)を合わせて0.5MTris−HCl緩衝液(PH
8.0)中でプロナーゼ−Pを加え、50℃で16時間
消化した。消化反応液を、0.2Mギ酸アンモニウ
ム液を溶出液としてバイオーゲルP−2(Bio−
Gel、Bio−Rad社製商品名)を充填したカラム
(1.5×14cm)を用いてゲルろ過に付し、Vo画分
を集めた後、凍結乾燥して粗グリコサミノグリカ
ンを得た。
一方、上記に於て、培地と分離された組織に
は、氷冷した4Mグアニジン塩酸を加え、−20℃に
て一夜放置後均一にすり潰し(homogenize)し
た。得られたホモジネートを室温で一夜放置後、
8500rpmで遠心し、上清を得た。この上清に3倍
量の水を加え、さらにその3倍量の95%エタノー
ル(1.3%の酢酸カリウムを含む)を加えて、沈
殿を得た。この操作をさらに2回繰り返した後、
得られた沈殿を合わせて、デシケータ中で乾燥さ
せた。得られた沈殿を0.02MTris−HCl緩衝液
(PH8.0)に溶かし、上記した培地の場合と同様に
プロナーゼによる消化を行なつて粗グリコサミノ
グリカンを得た。
は、氷冷した4Mグアニジン塩酸を加え、−20℃に
て一夜放置後均一にすり潰し(homogenize)し
た。得られたホモジネートを室温で一夜放置後、
8500rpmで遠心し、上清を得た。この上清に3倍
量の水を加え、さらにその3倍量の95%エタノー
ル(1.3%の酢酸カリウムを含む)を加えて、沈
殿を得た。この操作をさらに2回繰り返した後、
得られた沈殿を合わせて、デシケータ中で乾燥さ
せた。得られた沈殿を0.02MTris−HCl緩衝液
(PH8.0)に溶かし、上記した培地の場合と同様に
プロナーゼによる消化を行なつて粗グリコサミノ
グリカンを得た。
キシロシド化合物として、従来のO−パラニト
ロフエニルβ−D−キシロピラノシド、N−パラ
(ナトリウムオキシカルボニル)フエニル−D−
キシロピラノシルアミン、本発明のパラ(ナトリ
ウムオキシカルボニル)フエニルβ−D−キシロ
ピラノシド、C−パラ(ナトリウムオキシカルボ
ニル)ベンジル−β−D−キシロピラノシド、及
びパラ(ナトリウムオキシカルボニル)フエニル
1−チオ−β−D−キシロピラノシドを用い、〔
35S〕グリコサミノグリカンの総合成量( 35S取
り込み量)に対する影響を第1〜5図に図示し
た。
ロフエニルβ−D−キシロピラノシド、N−パラ
(ナトリウムオキシカルボニル)フエニル−D−
キシロピラノシルアミン、本発明のパラ(ナトリ
ウムオキシカルボニル)フエニルβ−D−キシロ
ピラノシド、C−パラ(ナトリウムオキシカルボ
ニル)ベンジル−β−D−キシロピラノシド、及
びパラ(ナトリウムオキシカルボニル)フエニル
1−チオ−β−D−キシロピラノシドを用い、〔
35S〕グリコサミノグリカンの総合成量( 35S取
り込み量)に対する影響を第1〜5図に図示し
た。
図中、縦軸は〔 35S〕コンドロイチン硫酸の量
〔 35Scpm×10-4/μmol・ウロン酸等)を表わ
し、横軸は、培地中の各キシロピラノシド化合物
の濃度(mM)を表わす。
〔 35Scpm×10-4/μmol・ウロン酸等)を表わ
し、横軸は、培地中の各キシロピラノシド化合物
の濃度(mM)を表わす。
第1図を見ると、O−パラニトロフエニルβ−
D−キシロピラノシドの濃度が0.05mMから
1.0mMへ増加するに従つて 35Sのグリコサミノ
グリカンへの総取り込み量は増加し、濃度1mM
で40800count per minute(cpm)を示し、この
値は対照(control)の2.35倍であつた。また、
その時、controlの95%が培地へ遊離する一方、
組織の〔 35S〕グリコサミノグリカンはcontrol
の11%へ減少した。このことは、今までの報告
〔J.Biochem.、74、1069−1073(1973)〕と同様
に、O−パラニトロフエニルβ−D−キシロピラ
ノシドがコンドロイチン硫酸合成の開始剤
(initiator)として極めて有効であることを示し
ている。また、第2図を見ると、N−パラ(ナト
リウムオキシカルボニル)フエニル−D−キシロ
ピラノシルアミンはO−パラニトロフエニルβ−
D−キシロピラノシドよりも高濃度を要するも同
様の傾向を示した。
D−キシロピラノシドの濃度が0.05mMから
1.0mMへ増加するに従つて 35Sのグリコサミノ
グリカンへの総取り込み量は増加し、濃度1mM
で40800count per minute(cpm)を示し、この
値は対照(control)の2.35倍であつた。また、
その時、controlの95%が培地へ遊離する一方、
組織の〔 35S〕グリコサミノグリカンはcontrol
の11%へ減少した。このことは、今までの報告
〔J.Biochem.、74、1069−1073(1973)〕と同様
に、O−パラニトロフエニルβ−D−キシロピラ
ノシドがコンドロイチン硫酸合成の開始剤
(initiator)として極めて有効であることを示し
ている。また、第2図を見ると、N−パラ(ナト
リウムオキシカルボニル)フエニル−D−キシロ
ピラノシルアミンはO−パラニトロフエニルβ−
D−キシロピラノシドよりも高濃度を要するも同
様の傾向を示した。
一方、第3〜5図に示した本発明の化合物につ
いては、上記従来例化合物の場合と同様に、濃度
が高くなるに従つて 35Sのグリコサミノグリカン
への総取り込み量が増加し、培地中へ遊離する量
が増加する一方、組織中にとどまる量は減少し
た。特に、第2〜5図の曲線を更に詳細に比較し
た場合第2図に示したN−パラ(ナトリウムオキ
シカルボニル)フエニル−D−キシロピラノシル
アミンを用いた場合の〔 35S〕コンドロイチン硫
酸の総取り込み量が、化合物濃度が0〜2.0mM
の範囲で余り変化せず、その後の総取り込み量の
増加も緩慢であるのと比べ、第3〜5図に示した
本発明化合物の場合、オキシカルボニル濃度が
0.5mM以下或は100mM以下において既に〔 35S〕
コンドロイチン硫酸の総取り込み量の増加が認め
られ、更に2.0mMまでの間に急激に総取り込み
量が増加している。即ち、これら本発明の化合物
は、従来のN−パラ(ナトリウムオキシカルボニ
ル)フエニル−D−キシロシルアミンと比べ、略
1/5〜1/2の低濃度でコンドロイチン硫酸合成に影
響を与え、コンドロイチン硫酸合成の良き
initiatorとなることを示している。
いては、上記従来例化合物の場合と同様に、濃度
が高くなるに従つて 35Sのグリコサミノグリカン
への総取り込み量が増加し、培地中へ遊離する量
が増加する一方、組織中にとどまる量は減少し
た。特に、第2〜5図の曲線を更に詳細に比較し
た場合第2図に示したN−パラ(ナトリウムオキ
シカルボニル)フエニル−D−キシロピラノシル
アミンを用いた場合の〔 35S〕コンドロイチン硫
酸の総取り込み量が、化合物濃度が0〜2.0mM
の範囲で余り変化せず、その後の総取り込み量の
増加も緩慢であるのと比べ、第3〜5図に示した
本発明化合物の場合、オキシカルボニル濃度が
0.5mM以下或は100mM以下において既に〔 35S〕
コンドロイチン硫酸の総取り込み量の増加が認め
られ、更に2.0mMまでの間に急激に総取り込み
量が増加している。即ち、これら本発明の化合物
は、従来のN−パラ(ナトリウムオキシカルボニ
ル)フエニル−D−キシロシルアミンと比べ、略
1/5〜1/2の低濃度でコンドロイチン硫酸合成に影
響を与え、コンドロイチン硫酸合成の良き
initiatorとなることを示している。
第1〜5図は、夫々、O−パラニトロフエニル
β−D−キシロピラノシド、N−パラ(ナトリウ
ムオキシカルボニル)フエニル−D−キシロピラ
ノシルアミン、パラ(ナトリウムオキシカルボニ
ル)フエニルβ−D−キシロピラノシド(本発明
化合物)、C−パラ(ナトリウムオキシカルボニ
ル)ベンジル−β−D−キシロピラノシド(本発
明化合物)及びパラ(ナトリウムオキシカルボニ
ル)フエニル1−チオ−β−D−キシロピラノシ
ド(本発明化合物)のコンドロイチン硫酸合成に
与える影響を示すグラフである。縦軸は〔 35S〕
コンドロイチン硫酸の総取り込み量( 35Scpm×
10-4/μmol.ウロン酸等)を表わし、横軸は培地
中の各キシロピラノシド化合物の濃度(mM)を
表わす。
β−D−キシロピラノシド、N−パラ(ナトリウ
ムオキシカルボニル)フエニル−D−キシロピラ
ノシルアミン、パラ(ナトリウムオキシカルボニ
ル)フエニルβ−D−キシロピラノシド(本発明
化合物)、C−パラ(ナトリウムオキシカルボニ
ル)ベンジル−β−D−キシロピラノシド(本発
明化合物)及びパラ(ナトリウムオキシカルボニ
ル)フエニル1−チオ−β−D−キシロピラノシ
ド(本発明化合物)のコンドロイチン硫酸合成に
与える影響を示すグラフである。縦軸は〔 35S〕
コンドロイチン硫酸の総取り込み量( 35Scpm×
10-4/μmol.ウロン酸等)を表わし、横軸は培地
中の各キシロピラノシド化合物の濃度(mM)を
表わす。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 次式: 〔式中、Xは酸素、イオウ又はメチレン基を表わ
す。Yは水素、リチウム、ナトリウム、カリウ
ム、マグネシウム、カルシウム又はアルミニウム
を表わす。nは1〜3の整数を表わす。〕 で示されるβ−D−キシロピラノシド系化合物。
Priority Applications (8)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP6522681A JPS57183780A (en) | 1981-05-01 | 1981-05-01 | Beta-d-xylopyranoside compound |
DE8484100499T DE3176465D1 (en) | 1980-12-09 | 1981-12-07 | D-xylopyranoside series compounds and therapeutical compositions containing same |
EP84100498A EP0117413B1 (en) | 1980-12-09 | 1981-12-07 | D-xylopyranoside series compounds and therapeutical compositions containing same |
EP81110216A EP0053827B1 (en) | 1980-12-09 | 1981-12-07 | D-xylopyranoside series compounds and therapeutical compositions containing same |
DE8484100498T DE3176380D1 (en) | 1980-12-09 | 1981-12-07 | D-xylopyranoside series compounds and therapeutical compositions containing same |
DE8181110216T DE3172379D1 (en) | 1980-12-09 | 1981-12-07 | D-xylopyranoside series compounds and therapeutical compositions containing same |
EP84100499A EP0118676B1 (en) | 1980-12-09 | 1981-12-07 | D-xylopyranoside series compounds and therapeutical compositions containing same |
US06/472,786 US4454123A (en) | 1980-12-09 | 1983-03-07 | O-xylopyranoside series compounds and methods of use |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP6522681A JPS57183780A (en) | 1981-05-01 | 1981-05-01 | Beta-d-xylopyranoside compound |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS57183780A JPS57183780A (en) | 1982-11-12 |
JPS6361308B2 true JPS6361308B2 (ja) | 1988-11-28 |
Family
ID=13280784
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP6522681A Granted JPS57183780A (en) | 1980-12-09 | 1981-05-01 | Beta-d-xylopyranoside compound |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS57183780A (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0745489B2 (ja) * | 1986-03-28 | 1995-05-17 | 三井石油化学工業株式会社 | テトラヒドロピラン誘導体の製造法 |
-
1981
- 1981-05-01 JP JP6522681A patent/JPS57183780A/ja active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS57183780A (en) | 1982-11-12 |
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