JP2010508276A - 化膿連鎖球菌のための免疫原性組成物および治療組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、免疫学およびワクチン学分野にある。特に、本発明は、化膿連鎖球菌由来の抗原およびその免疫化での使用に関する。
ストレプトリシンO(SLO)は、化膿連鎖球菌によって産生される外毒素であり、酸素によって不活化される(それ故に、その名称中に「O」が付いている)。SLOは、酸素不安定性を示し、チオール活性化細胞溶解素(TACYs)として公知の主要な細菌毒素ファミリーのプロトタイプである。非特許文献1。
SLO抗原
本発明の「ストレプトリシンO(SLO)抗原」は、免疫原性を示すが、非毒性である。本明細書中で使用される場合、「非毒性」は、SLO抗原がコレステロールに結合することができず、それにより、コレステロール含有膜の溶解を促進しないことを意味する。SLOタンパク質を、例えば、SLOのC末端部にある高度に保存された領域中に存在する少なくとも1つのシステイン残基の欠失によって非毒性にすることができ、該システインは、チオール活性化細胞溶解素のシグネチャパターンとして使用することができる。
本発明で使用されるSLO抗原は、個別のポリペプチド(「ペプチド1」、「ペプチド2」、「ペプチド3」、「ペプチド1+2+3」、「ペプチド2+3」)として組成物中に存在することができるが、少なくとも2個(すなわち、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20)の抗原が1つのポリペプチド鎖(「融合タンパク質」または「ハイブリッドポリペプチド」)として発現する実施形態も存在する。ハイブリッドポリペプチドは、2つの主な利点を付与する。第1に、単独で不安定であり得るか十分に発現し得ないポリペプチドを、適切なハイブリッドパートナーの付加によって補助して問題を克服することができる。第2に、共に抗原的に有用な2つのポリペプチドを産生するために1つだけ発現および精製を使用する必要があるように商業的製造を簡略化する。
GAS40タンパク質が多数のM型およびこれらのM型の複数の株の両方で高度に保存されているので、GAS40抗原は本発明の組成物で特に有用である(WO2006/042027号を参照のこと)。GAS40タンパク質は、WO2005/032582号に詳述されている。GAS40は、全身免疫および攻撃誘発ならびに細菌抗体誘導の動物モデルを一貫して防御する。GAS40は、非常に高度に保存されたタンパク質であり、ほとんどのM血清型の表面に露呈しているようである(これまで認められている唯一の例外はM3血清型である)。
GAS57は、M1 GenBank受託番号GI:13621655およびGI:15674549、M3 GenBank受託番号GI:21909834、M18 GenBank受託番号GI:19745560に対応し、「Spy0416」(M1)、「SpyM3_0298」(M3)、「SpyM18_0464」(M18)、および「prtS」ともいう。GAS57はまた、推定細胞エンベローププロテイナーゼとしても同定されている。M1株のGAS57のアミノ酸配列は、配列表中に配列番号20として記載されている。
本発明は、SLO抗原をコードする核酸分子を含む。本発明はまた、かかる分子と少なくとも50%の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む核酸分子を含む。特定の配列に依存して、配列同一性の程度は、好ましくは、50%を超える(例えば、60%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、またはそれを超える)。ヌクレオチド配列間の同一性は、好ましくは、以下のパラメータ:ギャップオープンペナルティ=12およびギャップ伸長ペナルティ=1を使用したアフィンギャップ検索を使用したMPSRCHプログラム(Oxford Molecular)で実行されるSmith−Waterman相同性検索アルゴリズムによって決定される。
(a)配列表に開示の配列と同一(すなわち、100%同一)であり;
(b)配列表に開示の配列と配列同一性を共有し;
(c)(a)または(b)の配列と比較した場合に個別の位置に存在することができるか、連続し得る、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10個の単一のヌクレオチドまたはアミノ酸の変更(欠失、挿入、置換)を有し;
d)p単量体(p>xの場合)に伸長するアラインメントについてp−x+1が存在するようにペアワイズアラインメントアルゴリズム(開始(N末端または5’)から終了(C末端または3’)に移動するx単量体(アミノ酸またはヌクレオチド)の移動ウィンドウ(moving window))を使用して配列表由来の特定の配列とアラインメントした場合、かかるウィンドウは、少なくともx・y個の同一のアラインメントした単量体を有し、ここで、xは20、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100、150、200から選択され、yは、0.50、0.60、0.70、0.75、0.80、0.85、0.90、0.91、0.92、0.93、0.94、0.95、0.96、0.97、0.98、0.99から選択され、x・yが整数でない場合、近似する整数に切り上げる;
配列を含む。好ましいペアワイズアラインメントアルゴリズムは、デフォルトパラメータ(例えば、Gapオープニングペナルティ=10.0およびGap伸長ペナルティ=0.5、EBLOSUM62スコアリング行列を使用)を使用したNeedleman−Wunsch大域的アラインメントアルゴリズム(Needleman & Wunsch(1970)J.Mol.Biol.48,443−453)である。このアルゴリズムは、EMBOSSパッケージ中のニードルツールで都合良く実行される(Riceら(2000)Trends Genet.16:276−277)。
本発明のSLO抗原に特異的に結合するための抗体を生成することができる。用語「抗体」には、インタクトな免疫グロブリン分子、および抗原に結合することができるそのフラグメントが含まれる。これらには、ハイブリッド(キメラ)抗体分子(例えば、Winterら、Nature 349,293−99,1991;米国特許第4,816,567号);F(ab’)2フラグメントおよびF(ab)フラグメントならびにFv分子;非共有結合性ヘテロ二量体(例えば、Inbarら、Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.69,2659−62,1972;Ehrlichら、Biochem 19,4091−96,1980);単鎖Fv分子(sFv)(例えば、Hustonら、Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.85,5897−83,1988);二量体および三量体抗体フラグメント構築物;ミニボディ(minibody)(例えば、Packら、Biochem 31,1579−84,1992;Cumberら、J.Immunology 149B,120−26,1992);ヒト化抗体分子(例えば、Riechmannら、Nature 332,323−27,1988;Verhoeyanら、Science 239,1534−36,1988;および1994年9月21日公開の英国特許出願番号GB2,276,169号);およびかかる分子から得た任意の機能的フラグメントならびにファージディスプレイなどの従来にない過程によって得た抗体が含まれる。好ましくは、抗体はモノクローナル抗体である。モノクローナル抗体を得る方法は、当該分野で周知である。
SLO抗原または非SLOポリペプチド抗原(下記)を使用して哺乳動物(マウス、ラット、ウサギ、モルモット、サル、またはヒトなど)を免疫化して、ポリクローナル抗体を産生することができる。必要に応じて、抗原を、担体タンパク質(ウシ血清アルブミン、サイログロブリン、およびキーホールリンペットヘモシアニンなど)に接合することができる。宿主の種に応じて、種々のアジュバントを使用して、免疫学的応答を増大させることができる。かかるアジュバントには、フロイントアジュバント、ミネラルゲル(例えば、水酸化アルミニウム)、および界面活性剤(例えば、リゾレシチン、プルロニックポリオール、ポリアニオン、ペプチド、油性乳濁液、キーホールリンペットヘモシアニン、およびジニトロフェノール)が含まれるが、これらに限定されない。ヒトで使用されるアジュバントのうち、BCG(カルメット・ゲラン桿菌)およびコリネバクテリウム・パルバムが特に有用である。
ポリペプチドの組換え産生
特定の抗原をコードする任意のヌクレオチド配列を使用して、抗原を組換え的に産生することができる。所望により、一旦そのアミノ酸配列が分かると、抗体を組換え的に産生することができる。
抗原または抗体をコードする核酸分子を、挿入するコード配列の転写および翻訳に必要なエレメントを含む発現ベクターに挿入することができる。当業者に周知の方法を使用して、コード配列ならびに適切な転写調節エレメントおよび翻訳調節エレメントを含む発現ベクターを構築することができる。これらの方法には、インビトロ組換えDNA技術、合成技術、およびインビボ遺伝子組換えが含まれる。
異種宿主は、原核生物または真核生物であり得る。大腸菌は好ましい宿主細胞であるが、他の適切な宿主には、ラクトコッカス・ラクティス、ラクトコッカス・クレモリス、枯草菌、コレラ菌、チフス菌、ネズミチフス菌、ナイセリア・ラクタミカ、ナイセリア・シネレア、マイコバクテリア属(例えば、結核菌)、酵母などが含まれる。
本発明で使用される抗原を、適切な化膿連鎖球菌または操作した宿主細胞から単離することができる。精製ポリペプチド抗原を、当該分野で周知の方法を使用して、細胞中の他の成分(タンパク質、炭水化物、または脂質など)から分離する。かかる方法には、サイズ排除クロマトグラフィ、硫酸アンモニウム分画、イオン交換クロマトグラフィ、アフィニティクロマトグラフィ、および分取ゲル電気泳動が含まれるが、これらに限定されない。精製ポリペプチド抗原の調製物の純度は少なくとも80%であり、好ましくは、調製物の純度は、90%、95%、または99%である。調製物の純度を、当該分野で公知の任意の手段(SDS−ポリアクリルアミドゲル電気泳動など)によって評価することができる。適切な場合には、ポリペプチド抗原を、例えば、尿素を使用して可溶化することができる。
本発明の組成物中で使用されるSLO抗原および他の抗原を、例えば、固相技術を使用して合成することができる。例えば、Merrifield,J.Am.Chem.Soc.85,2149 54,1963;Robergeら、Science 269,202 04,1995を参照のこと。手動技術の使用または自動化によりタンパク質合成を行うことができる。例えば、Applied Biosystems 431A Peptide Synthesizer(Perkin Elmer)を使用して、自動化された合成を行うことができる。任意選択的に、SLO抗原のフラグメントを個別に合成し、化学的方法を使用して合わせて全長分子を産生することができる。
本発明はまた、宿主被験体におけるGAS感染の検出のための薬物(例えば、免疫学的組成物またはワクチン)または診断試薬として使用するための組成物を提供する。本発明はまた、(i)GAS細菌の感染の治療または防止のための薬物、(ii)GAS細菌またはGAS細菌に対して惹起された抗体の存在の検出のための診断試薬、および/または(iii)GAS細菌に対する抗体を惹起することができる試薬の製造における組成物の使用を提供する。
本発明の組成物は、化膿連鎖球菌感染の防止および/または治療に有用である。SLO抗原を含む組成物は、好ましくは、免疫原性組成物であり、より好ましくは、ワクチン組成物である。かかる組成物のpHは、好ましくは、pH6とpH8との間、好ましくは、約pH7である。pHを緩衝剤の使用によって維持することができる。組成物は、無菌および/または無発熱物質であり得る。組成物は、ヒトに関して等張であり得る。
本発明の組成物を、本発明の治療方法、予防方法、または診断方法で使用するための1つまたは複数の抗原と組み合わせて投与することができる。好ましい抗原には、以下に列挙した抗原が含まれる。さらに、本発明の組成物を使用して、任意の以下に列挙の病原体に起因する感染を治療または防止することができる。下記の抗原との組み合わせに加えて、本発明の組成物を、本明細書中に記載のアジュバントと組み合わせることもできる。
本発明での使用に適切な細菌抗原には、細菌から単離、精製、または由来することができるタンパク質、多糖類、リポ多糖類、外膜小胞が含まれる。さらに、細菌抗原には、細菌溶解物および不活化細菌処方物が含まれ得る。細菌抗原を、組換え発現によって産生することができる。細菌抗原には、好ましくは、その生活環の少なくとも1段階に細菌表面に曝露されるエピトープが含まれる。細菌抗原は、好ましくは、複数の血清型で保存される。細菌抗原には、下記の1つまたは複数の細菌由来の抗原および以下で同定した特定の抗原例が含まれる。
本発明での使用に適切なウイルス抗原には、不活化(または死滅)ウイルス、弱毒化ウイルス、スプリットウイルス処方物、精製サブユニット処方物、ウイルスから単離、精製、または由来することができるウイルスタンパク質、ウイルス様粒子(VLP)が含まれる。ウイルス抗原は、細胞培養物または他の基質上に増殖したウイルスに由来し得る。あるいは、ウイルス抗原を、組換え的に発現することができる。ウイルス抗原には、好ましくは、その生活環の少なくとも1段階に細菌表面に曝露されるエピトープが含まれる。細菌抗原は、好ましくは、複数の血清型または分離株で保存される。細菌抗原には、下記の1つまたは複数の細菌由来の抗原および以下で同定した特定の抗原例が含まれる。
本発明で用いる真菌抗原は、1つまたは複数の下記の真菌に由来し得る。
本発明の組成物は、1つまたは複数の性感染症(STD)由来の抗原を含むことができる。かかる抗原は、STD(クラミジア、陰部ヘルペス、肝炎(HCVなど)、陰部疣贅、淋病、梅毒、および/または軟性下疳など)を予防または治療することができる(WO00/15255号を参照のこと)。抗原は、1つまたは複数のウイルスまたは細菌のSTDに由来し得る。本発明で用いるウイルスSTD抗原は、例えば、HIV、単純ヘルペスウイルス(HSV−1およびHSV−2)、ヒトパピローマウイルス(HPV)、および肝炎(HCV)に由来し得る。本発明で用いる細菌STD抗原は、例えば、淋菌、トラコーマクラミジア、梅毒トレポネーマ、軟性下疳菌、大腸菌、およびストレプトコッカス・アガラクチアに由来し得る。これらの病原体由来の特異的抗原の例は、上に記載している。
本発明の組成物は、呼吸器疾患を引き起こす病原体由来の1つまたは複数の抗原を含むことができる。例えば、呼吸器抗原は、呼吸器ウイルス(オルソミクソウイルス(インフルエンザ)、ニューモウイルス(RSV)、パラミクソウイルス(PIV)、モルビリウイルス(麻疹)、トガウイルス(風疹)、VZV、およびコロナウイルス(SARS)など)に由来し得る。呼吸器抗原は、呼吸器疾患を引き起こす細菌(肺炎連鎖球菌、緑膿菌、百日咳菌、結核菌、肺炎マイコプラズマ、クラミジア・ニューモニエ、炭疽菌、およびカタル球菌など)に由来し得る。これらの病原体由来の特異的抗原の例は、上に記載している。
本発明の組成物は、小児被験体での使用に適切な1つまたは複数の抗原を含むことができる。小児被験体は、典型的には、約3歳未満、約2歳未満、または約1歳未満である。小児抗原を、6ヶ月、1年、2年、または3年にわたって複数回投与することができる。小児抗原は、小児集団を標的することができるウイルスおよび/または小児集団が感染に感受性を示すウイルスに由来し得る。小児ウイルス抗原には、1つまたは複数のオルソミクソウイルス(インフルエンザ)、ニューモウイルス(RSV)、パラミクソウイルス(PIVおよびムンプス)、モルビリウイルス(麻疹)、トガウイルス(風疹)、エンテロウイルス(ポリオ)、HBV、コロナウイルス(SARS)、および水痘帯状疱疹ウイルス(VZV)、エプスタイン・バーウイルス(EBV)由来の抗原が含まれる。小児細菌抗原には、1つまたは複数の肺炎連鎖球菌、ナイセリア・メニンギティディス、化膿連鎖球菌(A群連鎖球菌)、カタル球菌、百日咳菌、黄色ブドウ球菌、破傷風菌(破傷風)、ジフテリア菌(ジフテリア)、インフルエンザ菌B(Hib)、緑膿菌、ストレプトコッカス・アガラクチア(B群連鎖球菌)、および大腸菌由来の抗原が含まれる。これらの病原体由来の特異的抗原の例は、上に記載している。
本発明の組成物は、高齢者または免疫無防備状態の個体での使用に適切な1つまたは複数の抗原を含むことができる。かかる個体に、より頻繁に、標的化抗原に対するその免疫応答を改良するためにより高い用量またはアジュバント化(adjuvanted)処方物でワクチン接種することが必要であり得る。高齢者または免疫無防備状態の個体での使用のために標的化することができる抗原には、1つまたは複数の以下の病原体由来の抗原が含まれる:ナイセリア・メニンギティディス、肺炎連鎖球菌、化膿連鎖球菌(A群連鎖球菌)、カタル球菌、百日咳菌、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、破傷風菌(破傷風)、ジフテリア菌(ジフテリア)、インフルエンザ菌B(Hib)、緑膿菌、レジオネラ・ニューモフィラ、ストレプトコッカス・アガラクチア(B群連鎖球菌)、フェカリス菌、ピロリ菌、肺炎クラミジア(Clamydia pneumoniae)、オルソミクソウイルス(インフルエンザ)、ニューモウイルス(RSV)、パラミクソウイルス(PIVおよびムンプス)、モルビリウイルス(麻疹)、トガウイルス(風疹)、エンテロウイルス(ポリオ)、HBV、コロナウイルス(SARS)、水痘帯状疱疹ウイルス(VZV)、エプスタイン・バーウイルス(EBV)、サイトメガロウイルス(CMV)。これらの病原体由来の特異的抗原の例は、上に記載している。
本発明の組成物は、青年期被験体での使用に適切な1つまたは複数の抗原を含むことができる。青年期は、以前に投与した小児ワクチンの追加免疫が必要であり得る。青年期での使用に適切であり得る小児抗原は、上に記載されている。さらに、性行為の開始前に防御免疫または治療的免疫を確実にするために、STD病原体由来の抗原を投与するために青年期を標的化することができる。青年期での使用に適切であり得るSTD抗原は、上に記載されている。
本発明の他の態様では、吸着抗原を有する微粒子の生成方法を提供する。本方法は、(a)(i)水、(ii)界面活性剤、(iii)有機溶媒、および(iv)ポリ(α−ヒドロキシ酸)、ポリヒドロキシ酪酸、ポリカプロラクトン、ポリオルソエステル、ポリ酸無水物、およびポリシアノアクリラートからなる群から選択される生分解性ポリマーを含む混合物の分散によって乳濁液を準備する工程を含む。ポリマーは、典型的には、有機溶媒と比較して約1%〜約3%の濃度の混合物で存在する一方で、界面活性剤は、典型的には、約0.00001:1〜約0.1:1(より典型的には、約0.0001:1〜約0.1:1、約0.001:1〜約0.1:1、または約0.005:1〜約0.1:1)の水:水、界面活性剤:ポリマー比で混合物中に存在する、準備する工程、(b)乳濁液から有機溶媒を除去する工程、および(c)微粒子表面上に抗原を吸着させる工程を含む。一定の実施形態では、生分解性ポリマーは、有機溶媒と比較して約3%〜約10%の濃度で存在する。
以下の引例は、本発明の組成物と併せて有用な抗原を含む。
本発明の組成物は、典型的には、上記成分に加えて、1つまたは複数の「薬学的に許容可能な担体」を含むであろう。これらには、担体自体が組成物を投与される個体に有害な抗体の産生を誘導しない任意の担体が含まれる。適切な担体は、典型的には、巨大でゆっくり代謝される高分子(タンパク質、多糖類、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、高分子アミノ酸、アミノ酸コポリマー、および脂質凝集体(油滴またはリポソームなど)など)である。かかる担体は、当業者に周知である。組成物はまた、希釈剤(水、生理食塩水、グリセロールなど)を含むことができる。さらに、補助剤(湿潤剤または乳化剤およびpH緩衝物質など)が存在し得る。薬学的に許容可能な成分の徹底的な考察は、Gennaro(2000)Remington:The Science and Practice of Pharmacy.20th ed.,ISBN:0683306472で得られる。
アジュバント
本発明のワクチンを、他の免疫調節薬と併せて投与することができる。特に、組成物は、通常、アジュバントを含むであろう。本発明と共に使用するためのアジュバントには、1つまたは複数の下記のアジュバントが含まれるが、これらに限定されない。
本発明でのアジュバンとしての使用に適切なミネラル含有組成物は、ミネラル塩(アルミニウム塩およびカルシウム塩など)を含む。本発明は、水酸化物(例えば、オキシヒドロキシド)、リン酸塩(例えば、ヒドロキシホスフェート、オルトホスフェート)、硫酸塩などのミネラル塩(例えば、chapters8 & 9 of Vaccine Design…(1995)eds.Powell & Newman.ISBN:030644867X.Plenum.)または異なるミネラル化合物の混合物(例えば、リン酸塩アジュバントと水酸化物アジュバントとの混合物(任意選択的にリン酸塩が過剰))を含み、この化合物は任意の適切な形態(例えば、ゲル、血漿、無定形など)をとり、塩に吸着していることが好ましい。ミネラル含有組成物を、金属塩の粒子として処方することもできる(WO00/23105号)。
本発明でのアジュバントとしての使用に適切な油性乳濁液組成物には、スクアレン−水乳濁液(MF59(ミクロフルイダイザー(microfluidizer)を使用して、5%スクアレン、0.5%TWEEN(商標)80、および0.5%Span85をサブミクロン粒子に処方したもの)など)が含まれる。WO90/14837号を参照のこと。Podda,Vaccine(2001)19:2673−2680;Freyら、Vaccine(2003)21:4234−4237も参照のこと。MF59を、FLUAD(商標)インフルエンザウイルス3価サブユニットワクチンにおけるアジュバントとして使用する。
サポニン処方物を、本発明でアジュバンとして使用することもできる。サポニンは、ステロールグリコシドおよびトリテルペノイドグリコシドの異種群であり、広範な植物種の樹皮、葉、幹、根、さらに花弁中で見出される。バラ科キラヤの幹から単離したサポニンは、アジュバンとして広く研究されている。スミラックス・オルナタ(Smilax ornata)(サルサパリラ(sarsaprilla))、シュッコンカスミソウ(Gypsophilla paniculata)(ブライドベール(brides veil))、およびサボンソウ(ソープルート(soap root))由来のサポニンを購入することもできる。サポニンアジュバント処方物には、精製処方物(QS21など)および脂質処方物(ISCOMなど)が含まれる。
ビロソームおよびウイルス様粒子(VLP)を、本発明でアジュバントとして使用することもできる。これらの構造物は、一般に、任意選択的にリン脂質と組み合わせた、またはこれを用いて処方したウイルス由来の1つまたは複数のタンパク質を含む。これらは、一般に、非病原性で複製せず、一般に、任意の未変性のウイルスゲノムを含まない。ウイルスタンパク質を、組換え的に産生し、または全ウイルスから単離することができる。ビロソームまたはVLPでの使用に適切なこれらのウイルスタンパク質には、インフルエンザウイルス(HAまたはNA)、B型肝炎ウイルス(コアタンパク質またはキャプシドタンパク質)、E型肝炎ウイルス、麻疹ウイルス、シンドビス・ウイルス、ロタウイルス、口蹄疫ウイルス、レトロウイルス、ノーウォークウイルス、ヒト乳頭腫ウイルス、HIV、RNA−ファージ、Qβ−ファージ(コートタンパク質など)、GA−ファージ、fr−ファージ、AP205ファージ、およびTy(レトロトランスポゾンTyタンパク質p1など)由来のタンパク質が含まれる。VLPは、WO03/024480号、WO03/024481号、Niikuraら、Virology(2002)293:273−280;Lenzら、Journal of Immunology(2001)5246−5355;Pinto,ら、Journal of Infectious Diseases(2003)188:327−338;およびGerberら、Journal of Virology(2001)75(10):4752−4760でさらに考察されている。ビロソームは、例えば、Gluckら、Vaccine(2002)20:B10−B16でさらに考察されている。免疫増強する再構築されたインフルエンザビロソーム(IRIV)を、鼻腔内3価INFLEXAL(商標)製品(Mischler & Metcalfe(2002)Vaccine 20 Suppl 5:B17−23)およびINFLUVAC PLUS(商標)製品におけるサブユニット抗原送達系として使用する。
本発明での使用に適切なアジュバントには、以下などの細菌または微生物誘導体が含まれる。
かかる誘導体には、モノホスホリル脂質A(MPL)および3−O−脱アシル化MPL(3dMPL)が含まれる。3dMPLは、3−O−脱アシル化モノホスホリル脂質Aと4、5、または6アシル化鎖との混合物である。3−O−脱アシル化モノホスホリル脂質Aの好ましい「小粒子」形態は、EP0689454号に開示されている。かかる3dMPLの「小粒子」は、0.22ミクロン膜で濾過滅菌するのに十分に小さい(EP0689454号)。他の非毒性LPS誘導体には、モノホスホリル脂質A模倣物(アミノアルキルグルコサミニドホスフェート誘導体(例えば、RC529)など)が含まれる。Johnsonら(1999)Bioorg Med Chem Lett 9:2273−2278を参照のこと。
脂質A誘導体には、大腸菌(OM−174)由来の脂質A誘導体が含まれる。OM−174は、例えば、Meraldiら、Vaccine(2003)21:2485−2491およびPajak,ら、Vaccine(2003)21:836−842に記載されている。
本発明でのアジュバントとしての使用に適切な免疫刺激性オリゴヌクレオチドには、CpGモチーフ(非メチル化シトシンの後にグアノシンを含み、リン酸結合によって結合した配列)を含むヌクレオチド配列が含まれる。回分配列またはポリ(dG)配列を含む細菌二本鎖RNAまたはオリゴヌクレオチドも免疫刺激性を示すことが示されている。
細菌ADP−リボシル化毒素およびその解毒誘導体を、本発明でアジュバントとして使用することができる。好ましくは、タンパク質は、大腸菌(すなわち、大腸菌熱不安定性エンテロトキシン(「LT」)、コレラ菌(「CT」)、または百日咳菌(「PT」)に由来する。粘膜アジュバントとしての解毒ADP−リボシル化毒素の使用は、WO95/17211号に記載されており、非経口アジュバントとしてはWO98/42375号に記載されている。好ましくは、アジュバントは、解毒LT変異体(LT−K63、LT−R72、およびLTR192Gなど)である。ADP−リボシル化毒素およびその解毒誘導体(特に、LT−K63およびLT−R72)のアジュバントとしての使用を、以下の参考文献で見出すことができる:Beignon,ら、Infection and Immunity(2002)70(6):3012−3019;Pizza,ら、Vaccine(2001)19:2534−2541;Pizza,ら、Int.J.Med.Microbiol(2000)290(4−5):455−461;Scharton−Kerstenら、Infection and Immunity(2000)68(9):5306−5313;Ryanら、Infection and Immunity(1999)67(12):6270−6280;Partidosら、Immunol.Lett.(1999)67(3):209−216;Peppoloniら、Vaccines(2003)2(2):285−293;およびPineら、(2002)J.Control Release(2002)85(1−3):263−270。アミノ酸置換についての数値の基準は、好ましくは、Domenighiniら、Mol.Microbiol(1995)15(6):1165−1167に記載のADP−リボシル化毒素のAおよびBサブユニットのアラインメントに基づく。
生体接着剤および粘膜接着剤を、本発明でアジュバンとして使用することもできる。適切な生体接着剤には、エステル化ヒアルロン酸ミクロスフィア(Singhら(2001)J.Cont.Rele.70:267−276)または粘膜接着剤(ポリアクリル酸の架橋誘導体、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、多糖類、およびカルボキシメチルセルロースなど)が含まれる。キトサンおよびその誘導体を、本発明でアジュバンとして使用することもできる。WO99/27960を参照のこと。
微粒子を、本発明でアジュバンとして使用することもできる。微粒子(すなわち、直径約100nm〜約150μm、より好ましくは直径約200nm〜約30μm、最も好ましくは直径約500nm〜約10μmの粒子)を、生分解性且つ非毒性の材料(例えば、ポリ(α−ヒドロキシ酸)、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルソエステル、ポリ酸無水物、ポリカプロラクトンなど)(ポリ(ラクチドコグリコリド)が好ましい)から形成し、任意選択的に、負電荷の表面(例えば、SDS)または正電荷の表面(例えば、CTABなどの陽イオン性界面活性剤)を有するように処理する。
アジュバンとしての使用に適切なリポソーム処方物の例は、米国特許第6,090,406号、米国特許第5,916,588号、および欧州特許第0626169号に記載されている。
本発明での使用に適切なアジュバントには、ポリオキシエチレンエーテルおよびポリオキシエチレンエステルが含まれる。WO99/52549号。かかる処方物には、さらに、オクトキシノール(WO01/21207)と組み合わせたポリオキシエチレンソルビタンエステル界面活性剤および少なくとも1つのさらなる非イオン性界面活性剤(オクトキシノールなど)と組み合わせたポリオキシエチレンアルキルエーテルまたはエステル界面活性剤(WO01/21152号)が含まれる。
PCPP処方物は、例えば、Andrianovら、“Preparation of hydrogel microspheres by coacervation of aqueous polyphophazene solutions”,Biomaterials(1998)19(1−3):109−115 and Payneら、“Protein Release from Polyphosphazene Matrices”,Adv.Drug.Delivery Review(1998)31(3):185−196に記載されている。
本発明でのアジュバンとしての使用に適切なムラミルペプチドの例には、N−アセチル−ムラミル−L−トレオニル−D−イソグルタミン(thr−MDP)、N−アセチル−ノルムラミル−l−アラニル−d−イソグルタミン(nor−MDP)、およびNアセチルムラミル−l−アラニル−d−イソグルタミニル−l−アラニン−2−(1’−2’−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ヒドロキシホスホリルオキシ)−エチルアミンMTP−PE)が含まれる。
本発明でのアジュバンとしての使用に適切なイミダゾキノリン化合物の例には、イミキモドおよびそのアナログが含まれ、Stanley,Clin Exp Dermatol(2002)27(7):571−577;Jones,Curr Opin Investig Drugs(2003)4(2):214−218;米国特許第4,689,338号、同第5,389,640号、同第5,268,376号、同第4,929,624号、同第5,266,575号、同第5,352,784号、同第5,494,916号、同第5,482,936号、同第5,346,905号、同第5,395,937号、同第5,238,944号、および同第5,525,612号にさらに記載されている。
チオセミカルバゾン化合物、ならびに本発明でのアジュバンとしての使用に適切な全ての化合物の処方、製造、およびスクリーニング方法の例には、WO04/60308号に記載のものが含まれる。チオセミカルバゾンは、TNF−αなどのサイトカインの産生のためのヒト末梢血単核球の刺激で特に有効である。
トリプタントリン化合物、ならびに本発明でのアジュバンとしての使用に適切な全ての化合物の処方、製造、およびスクリーニング方法の例には、WO04/64759号に記載のものが含まれる。トリプタントリン化合物は、TNF−αなどのサイトカインの産生のためのヒト末梢血単核球の刺激で特に有効である。
(2)サポニン(例えば、QS21)+非毒性LPS誘導体(例えば、3dMPL)(WO94/00153号を参照のこと);
(3)サポニン(例えば、QS21)+非毒性LPS誘導体(例えば、3dMPL)+コレステロール;
(4)サポニン(例えば、QS21)+3dMPL+IL12(任意選択的に、+ステロール)(WO98/57659号);
(5)3dMPLと、例えば、QS21および/または水中油型乳濁液との組み合わせ(欧州特許出願第0835318号、0735898号、および0761231号を参照のこと);
(6)10%スクアラン、0.4%Tween80、5%プロニック−ブロック重合体L121、およびthr−MDPを含み、サブミクロン乳濁液にミクロ流体化されているか、ボルテックスしてより大きな粒子サイズの乳濁液を生成したSAF。
(8)1つまたは複数のミネラル塩(アルミニウム塩など)+LPSの非毒性誘導体(3dPMLなど)。
本発明でアジュバントとしての使用に適切なヒト免疫調節薬には、サイトカイン(インターロイキン(例えば、IL−1、IL−2、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−12など)、インターフェロン(例えば、インターフェロン−γ)、マクロファージコロニー刺激因子、および腫瘍壊死因子など)が含まれる。
本発明は、上記組成物を使用してSLO抗原に対する免疫応答を誘導または増大させる方法を提供する。免疫応答は、好ましくは防御的であり、抗体および/または細胞−媒介性免疫(全身免疫および粘膜免疫が含まれる)が含まれ得る。免疫応答には、ブースター免疫が含まれる。抗体を含む組成物を使用して、化膿連鎖球菌感染を治療することができる。
治療上の処置の有効性を評価する1つの方法は、本発明の組成物の投与後にGAS感染をモニタリングすることを含む。予防的治療の有効性を評価する1つの方法は、組成物の投与後に本発明の組成物におけるSLO抗原に対する免疫応答をモニタリングすることを含む。
キット
本発明はまた、本発明の1つまたは複数の容器を含むキットを提供する。組成物は、個別の抗原と同様に、液体形態であり得るか凍結乾燥させることができる。組成物に適切な容器には、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、および試験管が含まれる。容器を、種々の材料(ガラスまたはプラスチックが含まれる)から形成することができる。容器は、滅菌アクセスポートを有することができる(例えば、容器は、静脈内注射用溶液のバッグまたは皮下注射針によって突き刺すことができるストッパを有するバイアルであり得る)。
ウエルシュ菌由来のパーフリンゴリシンO単量体の三次元結晶構造は、X線結晶学を使用して、4つのLシートリッチドメインから構成される細長い分子として最近記載されている。そのうちのたった1つ(C末端ドメイン4)は、アミノ酸一次配列内で近接している(図1を参照のこと)。図2に示すように、GAS25は、このタンパク質と相同である。
異なるタンパク質領域のクローニングおよび発現
ペプチド1は、100個のアミノ酸−非構造化アミノ末端タンパク質領域中に存在するようである一方で、ペプチド2およびペプチド3はほとんど完全に不連続ドメイン2中に含まれる。この構造予測に基づいて、異なるタンパク質のクローニングおよび発現を計画した。1つのタンパク質領域にペプチド1のみを含めた。別のタンパク質領域に、ペプチド2およびペプチド3の両方(「ペプチド2+3」)を含めた。これらは一次構造中で連続しないタンパク質ストレッチの連結が必要である。後者の融合を、2つのペプチドを含めるドメインの構造をできるだけ保存することができる方法で計画した(図4を参照のこと)。この結果を得る可能性を高めるために、イソロイシン165をプロリン残基と置換し、これにより、構造の曲がりを好むことが予想される一方で、天然に存在するグリシン445残基は、2つの融合領域の間のリンカーとして機能すると予想された。第3のタンパク質領域に、ペプチド1、ペプチド2、およびペプチド3を含めた(「ペプチド1+2+3」)。この場合、グリシン残基をペプチド1とペプチド2および3との間に「ex novoで」挿入した。ペプチド2中のI165P置換を維持した。
HisまたはGST融合物としてのSLOタンパク質フラグメントのクローニングおよび発現
図5に示すように、SLOタンパク質フラグメントを、His融合物として発現した。図6に示すように、SLOタンパク質フラグメントをGST融合物として発現した。
GAS25 6XhisフラグメントのMALDI−TOF分析
3つのGAS SLOフラグメントの6xhis融合物のPAGE分析により、推定分子量の組換えポリペプチドと実際の分子量の組換えポリペプチドとの間の矛盾が証明された(図15)。推定分子量(MW)が9,300.1ダルトンであるペプチド1の実際のMWは約25,000ダルトンである。ペプチド2+3の推定MWは10,277ダルトンであるが、実際のMWは15,000〜16,000ダルトンである。ペプチド1+2+3の推定MWは18,370ダルトンであり、実際のMWは約30,000ダルトンである。したがって、3つのポリペプチドを、MALDI−TOF分析に供し、推定分子量を確認した。結果を図16〜20に示す。
・1,218.637 aa 22〜31およびaa 21〜30
・1,659.847 aa 6〜20
・2,025.968 aa 34〜52
・2,154.129 aa 33〜52
・2,282.229 aa 35〜52
・2,770.448 aa 68〜90
図19は、溶液中のペプチド1+2+3のMALDI−TOF分析を示す。18,236.998のピークは、Met残基を含まないペプチド1+2+3ペプチドに相当する。(18,370ダルトン−131ダルトンのMet=18,239ダルトン)。他のピークは、分解産物または大腸菌夾雑物のいずれかである。
・1247.550 aa 80〜90
・1695.641 aa 127〜141
・1932,830 aa 73〜90
・2025.859 aa 108〜126
・2153.924 aa 107〜126
・2852.121 aa 8〜33 。
インビボ防御実験
マウスを、異なるSLOフラグメントで免疫化し、GASのM1株で攻撃誘発した。0、21、および35日目に、10〜20匹のマウス群を20mgの組換えタンパク質で免疫化した。ネガティブコントロール群のマウスを、使用したGAS組換えタンパク質のバージョンに応じて、GSTのみまたは大腸菌夾雑物のいずれかで免疫化した。第3の免疫化から2週間後に血液サンプルを採取した。その数日後、免疫化したマウスを、108cfu(50ml)のM1 GAS株(3348株)で鼻腔内に攻撃誘発した。マウスの生存を、10〜14日間モニタリングし、ネガティブコントロール群の生存と比較した。異なる群から得た免疫血清を、全SLO組換えタンパク質を使用して免疫原性について試験した(ウェスタンブロット分析)。
Claims (15)
- (a)以下:
(i)配列番号1;
(ii)配列番号2;
(iii)配列番号3;
(iv)配列番号3に共有結合した配列番号2;
(v)(1)配列番号1;(2)配列番号1のアミノ酸配列に共有結合したグリシン残基;(3)該グリシンに共有結合した配列番号2のアミノ酸配列;および(4)配列番号2のアミノ酸配列に共有結合した配列番号3のアミノ酸配列から本質的になるアミノ酸配列;
(vi)配列番号8;
(vii)配列番号10;
(vii)配列番号10のアミノ酸2〜82;
(viii)配列番号12;
(ix)配列番号12のアミノ酸4〜156;
(x)配列番号14;
(xi)配列番号16;および
(xii)配列番号18;
からなる群から選択されるアミノ酸配列から本質的になる、非毒性である化膿連鎖球菌ストレプトリシンO(SLO)抗原;
(b)該SLO抗原をコードする核酸分子;ならびに
(c)該SLO抗原に特異的に結合する抗体
からなる群から選択される活性剤を含む組成物。 - 前記活性剤が前記SLO抗原であり、該SLO抗原が単量体である、請求項1に記載の組成物。
- GAS40抗原をさらに含む、請求項1または請求項2に記載の組成物。
- GAS57抗原をさらに含む、請求項1または請求項2に記載の組成物。
- 小児ワクチンで有用な抗原をさらに含む、請求項1〜請求項4のいずれか1項に記載の組成物。
- 高齢者または免疫無防備状態の個体のためのワクチンで有用な抗原をさらに含む、請求項1〜請求項4のいずれか1項に記載の組成物。
- アジュバントをさらに含む、請求項1〜請求項6のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記活性剤が前記SLO抗原であり、該SLO抗原が担体タンパク質にカップリングされている、請求項1〜請求項7のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記担体タンパク質が、細菌毒素、細菌トキソイド、髄膜炎菌外膜タンパク質、熱ショックタンパク質、百日咳タンパク質、インフルエンザ菌タンパク質D、サイトカイン、リンホカイン、ホルモン、成長因子、C.difficile毒素A、C.difficile毒素B、および鉄取り込みタンパク質からなる群から選択される、請求項8に記載の組成物。
- 請求項1〜請求項9のいずれか1項に記載の活性剤を薬学的に許容可能な担体と組み合わせる工程を含む、化膿連鎖球菌に対する免疫を惹起するためのワクチンの作製方法であって、活性剤がSLO抗原または核酸分子である、方法。
- 前記活性剤が前記SLO抗原であり、該SLO抗原を:
(a)該SLO抗原をコードする発現ベクターを含む宿主細胞を培養する工程;および
(b)該SLO抗原を回収する工程
を含む方法によって作製する、請求項10に記載の方法。 - 活性剤がSLO抗原または核酸分子である、有効量の請求項1〜請求項9のいずれか1項に記載の組成物を個体に投与する工程を含む、化膿連鎖球菌に対する免疫を惹起する方法。
- 活性剤が抗体である、有効量の請求項1、請求項3、請求項4、請求項5、請求項6、または請求項7のいずれか1項に記載の組成物を個体に投与する工程を含む、化膿連鎖球菌感染の治療方法。
- 活性剤がSLO抗原または核酸分子である、化膿連鎖球菌感染に対する免疫を惹起するための薬物の製造における請求項1〜請求項9のいずれか1項に記載の活性剤の使用。
- 活性剤が抗体である、化膿連鎖球菌感染を治療する薬物の製造における請求項1、請求項3、請求項4、請求項5、請求項6、または請求項7のいずれか1項に記載の活性剤の使用。
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