JP2010507432A - 肝疾患の治療 - Google Patents
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Abstract
【選択図】 なし
Description
(a) 個体の血液からアルブミンを選択的に取り除くための手段、および
(b) 個体の血液からエンドトキシンを選択的に取り除くための手段、
を含んでなる。
- 肝疾患を有する個体の治療方法であって、
(a) 個体の血液からアルブミンを取り除くステップ、および
(b) 個体の血液中のエンドトキシンのレベルを低下させるステップ、
を含んでなる方法;
- 個体の血液からアルブミンとエンドトキシンが取り除かれるように、個体からの血液を本発明の装置と接触させるステップを含んでなる、肝疾患の治療方法;
- 肝疾患を有する個体に由来する血液からアルブミンとエンドトキシンを選択的に取り除くことによって血液を体外的に処理する方法。
本明細書全体を通して、用語「含む」、またはその変形語「含まれる」もしくは「含んでなる」とは、記載した1つの要素、整数もしくはステップ、または要素、整数もしくはステップの群の包含を意味するものであり、他の要素、整数もしくはステップ(群)の除外を意味するものでないことが理解されよう。
1. アルブミンをトラップする手段。アルブミントラップは患者の血液からアルブミンを選択的に取り除くものである;
2. トキシンを除くためにアルブミンの透析を実施する手段。例えば、アルブミンの交換を可能にするための大孔径メンブレン(50kDaより大きい)の使用は、患者アルブミンを「クリーニング」フィルターと相互作用させることにより改善されたトキシンの除去を可能にする。これはまた、患者アルブミンがフィルターを横切ってアルブミン透析液と交換されるので、患者アルブミンの除去を可能にする;
3. アルブミンをクリーニングするためのフィルター;
4. エンドトキシンを除去する構成要素;
5. 新しいアルブミンの注入。
1. 細菌性リポ多糖トラップ。これは患者の血液からLPS/エンドトキシンを取り除く手段である;
2. トキシンを除くためにアルブミンの透析を実施する手段。例えば、図11の最初に示した装置について述べたとおり;
3. アルブミンをクリーニングするためのフィルター;
4. アルブミン交換手段。例えば、患者アルブミンを取り除き、それを新鮮なアルブミンと取り替えるための拡散勾配;
5. 新しいアルブミンの注入。
この試験の目的は、肝疾患の重症度が増しているときのアルブミンの機能性の定性的評価を、スピンラベルおよび電子常磁性共鳴(EPR)分光法を用いて行うことであった。アルブミン用のスピンラベルとして16-ドキシルステアリン酸(SL)を健常ボランティア(対照、n=5)、安定して十分に代償性の肝硬変被験者(肝硬変、n=5)、および急性または慢性肝不全の患者(ACLF、n=10)から採取した血漿サンプルに添加した。5人の患者を分子吸収再循環システム(MARS、4セッション)で治療し、また5人を標準的な薬物療法で治療した。測定は7日間のMARSの前後に行った。その後、ラベルした血漿サンプルにエタノールの一定分量を添加し、それぞれの添加後にEPRスペクトルを記録した。記録したスペクトルの解析により、アルブミンの立体配座および結合特性に関する情報を得た。測定した各パラメーターについて、患者のアルブミンは、健常対照ボランティア由来のアルブミンよりも機能的能力が低いことがわかった。肝不全においては、更なる機能の低下が見られた。アルブミン状態の変化はMARS治療法の後にまったく認められなかった。
この試験の目的は、アルコール性肝炎患者において基本的な好中球機能(酸化的バーストおよび食作用)を系統的に試験し、それと感染率、臓器不全および生存率との関係を検討することであった。ex vivo試験で、本発明者らは、好中球機能の欠損が体液性因子によるものであるのか、また、血漿からのエンドトキシンの除去が患者の好中球機能を回復させるのか、について検討した。
患者選別
すべての患者またはその親族からインフォームド・コンセントをとりつけ、また、この試験の承認を地域倫理委員会から受けた。アルコール性肝硬変の理由で入院した患者を、経頸静脈的肝生検が臨床的に必要とされる時に、この試験に向けてスクリーニングした。患者がだんだんひどくなる黄疸、腹水、または肝性脳症グレード1もしくは2により証明されるアルコール性肝硬変の急性代償不全で入院した場合に、それらの患者をこの試験に参加させ、感染の微生物学的証拠(尿、血液、痰および腹水の一般的培養)が存在するかどうかは問わなかった。患者が<18才または>75才であり、臓器不全(強心薬の必要性、腎不全−クレアチニン>150、肝性脳症グレード3もしくは4、機械的人工換気の必要性、重症の心機能不全)、低ナトリウム血症、肝/肝外の悪性疾患、3日以内の胃腸出血の証拠を有する場合、または患者がこの試験に入る前に何らかの免疫調節療法を受けた場合には、それらの患者を除外した。
関連した電解質異常または血液量減少を修復したあと、血液サンプルを採取して、一般的な生化学、好中球機能、サイトカインプロファイル、およびチオバルビツール酸(T-BARS/修飾MDA)検出のために使用した。患者および健常ボランティアから末梢静脈血をパイロジェンフリーのチューブ(BD Vacutainer、リチウム-ヘパリン、60U/チューブ、Beckton and Dickinson社、英国、Plymouth)に無菌的に採取した。細胞を用いる実験では、血液を室温に保ち、血漿を回収するために血液をすぐに氷上に置いた。遠心分離後、血漿をパイロジェンフリーの条件下でエンドトキシンフリーのcryotube(Corning社、ニューヨーク州コーニング)に分注し、更なる分析まで−80℃で保存した。100μLの全血または50μLの単離好中球および50μLの血漿を用いてPhagoburst(登録商標)またはPhagotest(登録商標)を行った。すべての実験に対して、無菌的に作業を行い、かつエンドトキシンフリーの器具を用いることによって、エンドトキシン汚染を避けるように細心の注意を払った。ビリルビン、アルブミン、肝機能検査、凝固パラメーター、総血球数、およびC反応性タンパク質(CRP)をルーチンな方法で評価した。Maddreyの判別関数(discriminant function)およびPughスコアを計算した。患者は将来を見越して90日間にわたり追跡した。臓器機能不全の発症および死亡を記録した。血液培養物のスクリーニングを定期的に行い、大半の患者においてプレゼンテーションの時に予防用の抗生物質を使うことが我々研究班の方針であった。
好中球は、全血アッセイ(以下に記載する)で、またはワンステップ勾配遠心(結果の項に示したとおり、付属書類参照)による単離後に、いずれかで検討した。
エンドトキシン(大腸菌0111:B4 ロット085K4068、Sigma Aldrich社、米国ミズーリ州セントルイス)は1mg/mlの原液として調製し、PBSを用いて表示濃度にそのつど希釈した。全血を水浴中37℃でそれぞれのエンドトキシン濃度と共に1時間インキュベートし、その後Phagotest(登録商標)またはBursttest(登録商標)を行った。
Detoxigelの使用: 細菌性リポ多糖のリピドA部分に結合するポリミキシンBが固定化されているエンドトキシン除去ゲルを含むDetoxi-Gel(登録商標)Affinity-pack充填済みカラム(Pierce Biotechnology社、イリノイ州ロックフォード)を用いて血漿サンプルからエンドトキシンを取り除いた。100μLのこのエンドトキシンフリーの希釈血漿サンプルを50μLの細胞懸濁液と共にインキュベートして、Bursttest(登録商標)またはPhagotest(登録商標)を示されたとおりに行った(付属書類参照)。
市販のセット(BioSource International社、ベルギー、Nivelles)を用いて、血漿TNFα、sTNFαR1、sTNFαR2、IL-6およびIL-8を測定した。
マロンジアルデヒド(MDA)は当技術分野で知られた修飾チオバルビツール酸反応物質アッセイを用いて測定した。遊離の8-イソプロスタンF2αは市販のEIAキット(Cayman Chemical社、ミシガン州アナーバー)により検出した。
2群の比較にはカイ二乗検定、t検定、またはマン・ホイットニー(Mann-Whitney)検定を適宜採用し、3群以上の比較にはANOVA検定をデータセットに関するTurkey(等分散)またはDunnett C(非等分散)の事後解析と共に適宜採用した。診断の正確性を評価するために、受信者動作特性(ROC)曲線を作成し、曲線下の面積(AUROC)を算出した。ログランク検定で生存の差を解析した。ピアソンの相関係数を用いて変数間の関係を評価した。結果を平均±SEMとして示す。p<0.05を有意とみなした。
患者特性
スクリーニングした72人の患者のうち、63人が参加した。改変NASHスコアリングシステムを用いて、肝硬変のみと比較して顕著な炎症を有するもの(肝硬変+AH)に患者を組織学的に分類した。肝硬変+AHの患者(n=23)は、肝硬変のみの患者(n=40)と比較して、より高いMELDおよびPughスコア(p<0.001)により証明されるように、より重篤な病気であった。肝硬変+AHの患者はまた、有意に高いCRP(p<0.005)、白血球(p<0.001)、ビリルビン(p<0.001)、およびプロトロンビン時間(p<0.001)を有していた。患者は対照者よりも高レベルのTNFα、IL6、IL8、sTNFαR1、sTNFαR2、MDAおよびプロスタグランジンF2αを示した。肝硬変+AHの患者はIL6、IL8およびsTNFαR2が有意に高いレベルであったが、TNFα、sTNFαR1および酸化的ストレスについては統計的に有意な変化が認められなかった。疾患の重症度との相関関係はみられなかった。ex vivo実験では、これら63人のうち16人の患者に由来する血液または血漿を用いた。これら63人の患者についてのベースライン臨床データは、全コホートと有意に異なっていなかった。表1は、全患者についての、ならびに高いおよび低い休止時バーストを有する亜群についてのベースライン特性を示す(以下を参照のこと)。
刺激されていない患者の好中球では、好中球の酸化的バーストが対照と比較したとき増加した。アルコール性肝硬変患者由来の好中球は全体的に、健常対照者よりも5.6倍高い休止時酸化的バースト(p<0.001)を示した。肝硬変+AH患者由来の好中球は、肝硬変のみの患者(p<0.001)または対照者(p<0.001)と比較して、休止時酸化的バーストが有意に高かった(図2A)。fMLPによる刺激(プライミングを示す)は、対照者と比較して肝硬変患者(p<0.01)および肝硬変+AH患者(p<0.001)において有意に高い酸化的バースト反応を引き起こしたが、グループ間でPMAに対する応答には差異がなかった。休止時バーストとfMLP応答との差は、肝硬変患者(22.4±6.9、p=0.02)よりも肝硬変+AH患者(1.8±4.7)において有意に低かったが、このことは、肝硬変+AH患者へのfMLPの添加が当該細胞の機能をそれ以上増強できないことを示す。さらに、大腸菌による刺激後、休止時レベルからの酸化的バーストの相対的増加が、肝硬変のみ(p=0.001)または対照者(p<0.001)と比べて、肝硬変+AH患者では有意に小さかった(図2B)。
17人(26%)が臓器不全を発症し、13人(試験した全患者の21%)が付属病院への入院中に死亡した。最も一般的に見られた臓器不全は腎不全であり、これは臓器不全患者のうち15人(88%)に見とめられ、そのうち4人の患者は呼吸と循環の補助が必要な多臓器不全の一部として腎不全を発症していた。90日までに、14人(22%)の患者が死亡してしまい、47人が生存しており、2人はもはや追跡調査しなかった。休止時酸化的バーストは90日生存(AUROC 0.77、p=0.003、図3A)および臓器不全(AUROC 0.76、p<0.001)を予測するのに役立つことが判明した。休止時バースト<55%のカットオフは、死を予測するにあたって77%の感度および69%の特異度を有していた。休止時酸化的バースト<55%の患者は、休止時バースト>/=55%の患者よりも有意に良好に生き残っている(p<0.005、図3B)。食作用機能もまた生存(AUROC 0.80、p=0.02、図4A)および臓器不全(AUROC 0.91、p<0.0001)を予測するのに役立った。試験した患者集団における標準に対して42%より低いGMFIは、死を予測するのに86%の感度および70%の特異度を有していた(図4B)。
休止時バーストが高い患者(>55%; n=6)由来の血漿は正常好中球において高い休止時バーストを誘発させた(p=0.005)が、休止時バーストが低い患者(<55%; n=6)由来の血漿はそのような誘発を果たせなかった(図5)。バースト誘発効果は、血漿と細胞を混合した直後に検出可能であったが、最大1時間のインキュベーション後にも見られた(結果は示してない)。この結果は、患者の血漿中に好中球活性化を引き起こす伝播性因子が存在することを示した。
休止時バーストが低い患者由来の血漿と共にインキュベートした正常好中球では対照との差異がなかったが、休止時バーストが高い患者由来の血漿と共にインキュベートした正常好中球ではGMFIの22%低下が示された(p=0.03、n=6)。正常血漿と共に60分間インキュベートした患者好中球では、患者自身の血漿と共にインキュベートした患者好中球に比べて、食作用の22%増加が示された(p=0.03、n=6)。これらの結果から、食作用機能の欠損は伝播性および可逆性の血清因子に起因しうることが示される。
5人の健常ボランティア由来の血液を、次第に濃度を増加させたエンドトキシンと共にインキュベートした。休止時バーストの用量依存的増加が見とめられた(p<0.0001、Turkey事後解析を用いた一元配置ANOVA;図7)。患者の好中球をエンドトキシンと共にインキュベートすることによって、相対的GMFIが20%低下した(n=8、p=0.02、図8)。これらの結果から、エンドトキシンは用量依存的に正常好中球を活性化し、それにより患者血漿とのインキュベーションで見られた作用を模倣することが示される。
a. Detoxi-Gelカラムの使用: 全血アッセイで高い休止時バーストを有することがわかった患者からの血漿は、正常好中球において高い休止時バーストを引き出すことができた。エンドトキシンフリーの血漿(カラムを通過させて得られたもの)は正常好中球において高い休止時バーストを誘発しなかった(p<0.001、n=9)。休止時バーストが低い患者由来の血漿(p=0.91、n=4)および正常血漿(p=0.25、n=3)は休止時バーストを変化させなかった(図9)。休止時バーストが高い患者(n=11)の血漿からエンドトキシンを除去すると、未処置の血漿と共にインキュベートした細胞に比べて、GMFIが31%増加した(p=0.03)。カラムを通過させた、休止時バーストが低い患者由来の血漿(p=0.16、n=8)および正常血漿(p=0.85、n=5)は、GMFIのいかなる変化も生じさせなかった(図11)。このセットの実験は、ポリミキシンBによるエンドトキシン除去が患者血漿のバースト誘発作用および食作用低下作用を逆転させることを示している。
好中球活性化(酸化的バースト)および食作用
Phagoburst(登録商標)キット(Orpegen Pharma社、ドイツ、ハイデルベルグ)を用いて、オプソニン化された大腸菌による刺激の存在下で、または刺激の非存在下で、反応性酸化体を生成する好中球の割合をメーカーの説明書に従って決定した。簡単に述べると、100μlのヘパリン化した全血または単離した好中球(示したとおり)を20μlの細菌、N-ホルミルメチオニル-ロイシル-フェニルアラニン(fMLP)、ホルボール12-ミリステート13-アセテート(PMA)と共に、または刺激なしに、37℃で20分間インキュベートした。酸化的バースト中の反応性酸化体の生成をジヒドロローダミン123の添加および酸化によりモニタリングした。好中球を同定するために、細胞を抗CD16-PE抗体(IOTest(登録商標)、Beckman Coulter社)で染色し、蛍光活性化セルソーティング(FACS)(Becton Dickinson FACScan、カリフォルニア州サンノゼ)によりCellquest(商標)ソフトウェアを用いて解析した。好中球を特徴的な前方散乱光と側方散乱光にゲーティングし、その後反応性酸素代謝産物を生成するCD16陽性細胞の割合を緑色蛍光(FL-1)の測定により決定した。サンプルは2回または3回反復して解析した。休止時バーストに関するアッセイ間変動係数(CV)は5.4%であり、刺激バーストに関してが4.2%であった。休止時バーストに関するアッセイ内CVは4.7%であり、刺激バーストに関してが2.4%であった。
Phagotest(登録商標)(Orpegen Pharma社、ドイツ、ハイデルベルグ)を用いて、食作用を示す好中球の全体からみた割合と、個々の細胞の食作用活性とを、FITC標識しオプソニン化された大腸菌を用いて測定した。100μlの全血または単離した好中球(以下に示したとおり)を20μlの細菌と共に37℃で20分間インキュベートし、その間陰性対照サンプルを氷上に置いておいた。好中球を同定するために、細胞を抗CD16-PE抗体(IOTest(登録商標)、Beckman Coulter社)で染色した。好中球を特徴的な前方散乱光と側方散乱光(図2A)にゲーティングし、その後CD16陽性細胞−FITC陽性細胞の割合(食作用を行う好中球の割合に相当する)および蛍光強度の幾何平均(GMFI)(1個の細胞が飲み込む細菌の数に相当する)を解析した(図1B、D、F)。細菌のバッチごとのバラツキによる結果の誤解釈をなくすため、これらの結果を、用いた細菌の新しいバッチにつき少なくとも3つの健常対照サンプルの平均に対して標準化した。3回または2回反復してサンプルを解析した。食作用の割合に関するアッセイ間CVは6.8%であり、GMFIに関してが10.1%であった。食作用の割合に関するそれぞれのアッセイ内CVは4.1%であり、GMFIに関してが1.6%であった。
4mlの全血を5mlのPolymorphoprep (Axis-Shield社、ノルウェー、オスロ)の上に重層し、400g、室温で30分遠心した。2番目の界面から好中球を採取し、PBS(Sigma Aldrich社、米国ミズーリ州セントルイス)を用いて洗浄した。好中球の数をThoma血球計でカウントし、PBS中に50μL中5×106個の細胞密度で懸濁させた。1回のアッセイにつき50μLの細胞懸濁液と50μLの血漿を使用した。トリパンブルー排除法により細胞生存率を計測したところ、98%を超えていた。
細菌性リポ多糖のリピドA部分に結合するポリミキシンBが固定化されているエンドトキシン除去ゲルを含むDetoxi-Gel Affinity-pack充填済みカラム(Pierce Biotechnology社、イリノイ州ロックフォード)を用いて、血漿サンプルからエンドトキシンを取り除いた。カラムを1%デオキシコール酸ナトリウム(Sigma Aldrich社、米国ミズーリ州セントルイス)により再生し、滅菌水で洗浄し、50IU/mlのヘパリン(Multipharm社、英国ワクサム)を添加した0.9%の滅菌塩化ナトリウムにより室温で平衡化した。血漿サンプルをPBSで1:1に希釈してカラムにアプライし、ボイドを捨てた後、パイロジェンフリーのサンプルチューブ中にサンプルを回収した。150μLのこのエンドトキシンフリー希釈血漿サンプルを50μLの細胞懸濁液とインキュベートして、示されたとおりにBursttest(登録商標)またはPhagotest(登録商標)を行った。
TNFα、sTNFαR1、sTNFαR2、IL-6およびIL-8は、エチレンジアミン四酢酸塩で凝固を防止した血漿サンプルから、市販のセット(BioSource International社、ベルギー、Nivelles)を使ってメーカーの説明書に従って測定した。サイトカインの検出下限は3pg/mLであった。アッセイ内変動係数は5.4%〜6.4%であった。対照ではIL-6とIL-8が検出不能であった。
この試験の目的は、アルブミンおよび/またはエンドトキシンの除去が非代償性肝硬変のげっ歯類モデルにおいて有益であるかどうかを検証することであった。このモデルでは、肝硬変に続発する副次的な障害を細菌性エンドトキシン(リポ多糖、LPS)の注入により起こさせたが、この細菌性エンドトキシンは感染の影響をシミュレートするために一般的に用いられるものである。
すべての試験は動物科学的処置法1986(Animals in Scientific Procedures Act 1986)のもとに内務省ガイドラインに従って実施した。Sprague-Dawley系の雄ラット(230〜280g、Charles Rivers Ltd.)を、げっ歯類用の標準固形飼料と水を自由に摂取できるようにして、12時間の明暗サイクル、19〜23℃、約50%の湿度で飼育した。
図12から、エンドトキシンは3時間後に生理食塩水処置動物の血漿中に容易に検出できたことが見てとれる。ポリミキシンBを、単独でまたはアルブミンと組み合わせて、投与された動物群では、エンドトキシンレベルがアッセイの検出限界より低いことがわかった。アルブミンのみで処置された動物群には少量存在することがわかったが、これは生理食塩水処置動物と比べてごくわずかであった(p<0.001)。アルブミンにはアルブミンと結合する能力があることが知られているが、投与した用量でポリミキシン同様に効果的であるかはわからなかった。
樹立された肝硬変ラットモデルへのアルブミンの投与は、細菌毒素に曝露した後の急性悪化を防止するのに効果的であることが明らかである。さらに、これらの効果は、エンドトキシンと結合してそれを除去する薬剤の相乗的添加によって改善される。
Claims (24)
- 肝疾患を有する個体の治療に用いるための装置であって、
(a) 個体の血液からアルブミンを選択的に取り除くための手段、および
(b) 個体の血液からエンドトキシンを選択的に取り除くための手段、
を含んでなる上記装置。 - (c) 個体の血液に、該個体に由来するものではないアルブミンを供給するための手段、
をさらに含む、請求項1に記載の装置。 - (d) 個体の血液からアルブミンに結合したトキシンを取り除くための手段、
をさらに含む、請求項1または2に記載の装置。 - ex vivoで用いるためのものである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の装置。
- 前記手段(a)がアルブミンと選択的に結合することができる固相支持体を含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の装置。
- 前記手段(b)がエンドトキシンと選択的に結合することができる固相支持体を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の装置。
- (c)のアルブミンが医薬品グレードのアルブミンである、請求項2〜6のいずれか1項に記載の装置。
- 個体の血液がex vivoで前記装置を通過する、請求項1〜7のいずれか1項に記載の装置。
- 前記手段(a)がアルブミンの透析手段を含む、請求項1〜8のいずれか1項に記載の装置。
- 前記アルブミンの透析手段が50kDaより大きい孔サイズのメンブレンを含む、請求項9に記載の装置。
- 肝疾患を有する個体の治療方法であって、
(a) 個体の血液からアルブミンを取り除くステップ、および
(b) 個体の血液中のエンドトキシンのレベルを低下させるステップ、
を含んでなる上記方法。 - (c) 個体の血液に、該個体に由来するものではないアルブミンを導入するステップ、
をさらに含む、請求項11に記載の方法。 - ステップ(a)を透析により実施する、請求項11に記載の方法。
- ステップ(a)および(c)を透析により実施する、請求項12に記載の方法。
- ステップ(b)が個体の血液からエンドトキシンを取り除くことを含む、請求項11〜14のいずれか1項に記載の方法。
- ex vivoで実施する、請求項11〜15のいずれか1項に記載の方法。
- ステップ(b)が血中エンドトキシンレベルを低下させることのできる薬剤を治療上有効な量で前記個体に投与することを含む、請求項11〜14のいずれか1項に記載の方法。
- ステップ(c)のアルブミンが医薬品グレードのアルブミンである、請求項12〜17のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の装置を用いて実施する、請求項11〜18のいずれか1項に記載の方法。
- 個体の血液からアルブミンとエンドトキシンが取り除かれるように、個体からの血液を請求項1〜10のいずれか1項に記載の装置と接触させるステップを含んでなる、肝疾患の治療方法。
- ex vivoで実施する、請求項20に記載の方法。
- 肝疾患を有する個体に由来する血液からアルブミンとエンドトキシンを選択的に取り除くことによって血液を体外的に処理する方法。
- (a) 血液をアルブミンと選択的に結合する固相支持体と共にインキュベートし、それにより血液からアルブミンを取り除くこと、および
(b) 血液をエンドトキシンと選択的に結合する固相支持体と共にインキュベートし、それにより血液からエンドトキシンを取り除くこと、
を含む、請求項22に記載の方法。 - 前記血液と同じ個体に由来するものではないアルブミンを前記血液に添加することをさらに含む、請求項22または23に記載の方法。
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