JP2010505773A - 糖尿病性神経障害における末梢神経の形態機能的回復のための上皮増殖因子の使用 - Google Patents
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Abstract
Description
1.坐骨神経のミエリン鞘の完全性の改善
2.軸索浮腫の低減
3.軸索神経フィラメントの保存
4.神経栄養血管の完全性
5.神経内膜膠原化の減少
6.運動線維の伝導速度の正常化
投与頻度が低減し、それにより患者の治療に対するアドヒアランスがより良好となる。
血清中のタンパク質レベルの変動が減少することにより、治療効果が高まる。
投与された用量の効能が高まることにより、治療に必要な総投与量が潜在的に減少する。
適用時に身体に放出されるタンパク質の量が減少することにより、有害事象が潜在的に減少する。
本研究の目的は、真性糖尿病の動物モデルでのEGF含有医薬組成物の神経保護効果を評価することであった。最初に、ストレプトゾトシンを投与することによるウィスターラットでの真性糖尿病誘導の方法論を確立する必要があった。
・対照群 腹腔内経路によって1週間に3回、生理食塩水1mlを投与される糖尿病ラットの群
・処置群1 腹腔内経路によって1週間に1回、EGF含有医薬組成物1mlを投与される糖尿病ラットの群
・処置群4 腹腔内経路によって1週間に3回、EGF含有医薬組成物1mlを投与される糖尿病ラットの群
を各群についてラット10匹で使用した。
尾に増大する圧力を適用することによる疼痛試験を処置開始後28日目及び56日目に、各実験群1つ当たり動物10匹を使用して実施した。グラム数で表すNCTは、動物の尾に徐々に増大する圧力を、それらが逃避反射を示すまで適用するためにUgo Basile型無痛覚計を使用することによって決定した。ヒトの糖尿病性神経障害において、侵害受容閾値は低減している。表1は、28日目に測定したNCTの結果を示す。
表1.NCT検査の結果(28日目)
表2.NCT検査の結果(56日目)
感受性及び運動線維でのEGF含有医薬組成物の予防効果を評価するために、電気インパルスの伝導速度を処置開始の60日後に測定した。各実験群について動物15匹を使用した。糖尿病性神経障害において伝導速度は、一般に低下している。
表3.60日目の運動伝導速度(MCV)
表4.60日目での感受性伝導速度(MCV)
ラットの右坐骨神経をモデルとして使用した。各実験群1つに動物10匹が含まれた。同様の数の非糖尿病ラットを基準値を算出するために使用した。レーザードップラー灌流画像(LDPI)システムを使用した。末梢組織から神経への灌流のデータをゼロ値としてプログラムした。対照動物に、測定前の2ヵ月間生理食塩水を与えた。全ての決定は、同じ麻酔条件及び環境条件下で実施した。それらを表5に示す。
表5.レーザードップラー灌流画像システムで実施した研究の結果
組織形態計測的研究
処置完了後、動物を糖尿病誘導の70日後、最後の用量を与えた10日後で上に記載の分析が終了した後に屠殺した。動物は、過量投与の麻酔薬によって屠殺し、緩衝生理食塩水pH7.4で灌流した。実験群当たり合計10匹の動物が組織形態計測的研究のために含まれ、同等数のラットを生化学的決定のために使用した。両方の系において、両肢由来の坐骨神経を切開し、断片を処理まで−70℃で保存した。組織学的及び/又は組織形態計測的研究のために採取した試料をヘマトキシリン/エオシン及びトルイジンブルーで染色した。同じ神経の少なくとも5個の断片をMADIPプログラムを使用して定量的に研究した。断片をセロイジン及びゼラチンのブロックに包含し、これらのブロックを水平及び横断方向に薄切りにした。以下の組織学的指標:
一定倍率として10×を使用した、神経の縦方向の切断における10顕微鏡視野中の(神経鞘/神経周膜での)血管の総数。
脱髄線維の百分率。顕微鏡視野当たりの値を平均することによって評価した(×20、少なくとも5視野)。
顕微鏡視野当たりの、(膨張した又は歪んだ)病変を有するミエリン又は非ミエリン線維の百分率(×20、少なくとも5視野)。
神経内膜の膠原化の百分率(少なくとも異なる3ヵ所の切片の横断的薄片の神経内膜面積において、中等度:25から50%;重度:50%超を評価した。この研究の結果を表6に示す。
表6.坐骨神経の断片で実施した形態計測的研究
実験群当たり10匹の動物を、採取した坐骨神経の断片での生化学的決定を実施するために使用した。研究した生化学的パラメーターは、以下の:
酸化還元プロファイル
全スーパーオキシドジムスターゼ酵素活性(tSOD)
カタラーゼ酵素活性
全ヒドロペルオキシド(HPT)の軸索内蓄積
マロニルジアルデヒド(malonyldialdehyde)(MDA)の軸索内蓄積
である。この研究の結果を表7に示す。
表7.坐骨神経由来断片での酸化還元状態の特徴付け
各動物由来の神経の断片をクレブス−リンゲル緩衝液中のヘパリン3μg/mlと37℃で、50分間インキュベートした。これらの試料の一定分量を次いで、[14C]トリオレイン−ホスファチジルコリンの存在下でインキュベートした。14C標識脂肪酸を古典的方法によって定量した。LPL活性は、組織1グラム当たり、1分間に放出された脂肪酸(RFA)のナノモル数で表した。結果を表8に示す。
表8.坐骨神経におけるLPL活性
本研究の目的は、医薬組成物の神経修復効果を評価することであった。体重200〜250グラムの間のウィスターラット雄にクエン酸ナトリウム緩衝液中のストレプトゾトシンを75mg/kgで皮下注射し、疾患の誘導後120日間まで進行させた。この実験で使用した全てのラットは、15mmol/L以上に維持されたグルコースレベルを示した。動物は、既に記載の通り扱い、給餌した。同時に、動物にストレプトゾトシンの代わりに生理食塩水を与えた対照群を設定した。動物を、ストレプトゾトシン投与後3ヵ月間観察した。この期間の後に、全てのラットで電気生理学的特徴付けを行い、動物を2つの無作為の処置群に分けた:
群I.1週間に3日間、腹腔経路によって生理食塩水(1ml)を投与される動物。
群II.1週間に3日間、腹腔経路によって1ml中にEGF100μgを含む医薬組成物を投与される動物。
表9.処置開始前の動物の神経生理学的特徴付け
尾への徐々に増大する圧力の適用から成る疼痛試験、及び次に記載する残りの調査を1ヵ月間の治療後の糖尿病誘導後120日目に実施した。各実験群1つ当たり少なくとも動物10匹を使用した。NCT決定を、既に記載の通り実施し、結果を表10に表す。
表10.NCT検査の結果
感受性及び運動線維の回復についての医薬組成物の効果を検査するために、電気インパルスの伝導速度を糖尿病誘導後120日目、動物を医薬組成物又は生理食塩水で処置した後に測定した。実験群当たり動物15匹を使用した。続く手順は、これまでの研究に対して既に記載されており、結果を表11に示す。
表11.運動線維の伝導速度の調査
表12.感受性伝導速度(SCV)の研究
ラットの右坐骨神経を再びモデルとして使用した。各実験群1つ当たり動物10匹を使用した。非糖尿病ラット由来の値を基準値として含めた。実験は、既に記載の通り実施したが、この場合は、動物は既に3ヵ月間糖尿病であり、実験群に応じてEGF含有組成物又は生理食塩水で1ヵ月間持続的に処置を受けていた。結果を表13に表す。
表13.レーザードップラー灌流画像システムで実施した研究の結果
組織形態計測的研究
EGF含有組成物又は生理食塩水のいずれかでの処置の完了の1ヵ月後、疾患誘導の120日後に、動物を過量投与の麻酔薬によって屠殺し、緩衝生理食塩水pH7.4で灌流した。実験群当たり合計10匹の動物が組織形態計測的研究のために含まれ、同等の数のラットを生化学的決定のために使用した。両方の系において、両肢由来の坐骨神経を切開した。手順は、神経障害的損傷予防のアッセイについて記載されたものと同様であった。組織学的及び組織形態計測的研究のために採取した試料をヘマトキシリン/エオシン及びトルイジンブルーで染色した。同じ神経の少なくとも5個の断片をMADIPプログラムを使用して定量的に研究した。断片をOCTブロックに包含し、グルタルアルデヒドで後固定し、水平及び横断方向に薄切りにした。評価した組織学的指標並びに処理及び評価のために使用した手順は、既に記載されている:
一定倍率として10×を使用した、神経の縦方向の切断における10顕微鏡視野での(神経鞘/神経周膜での)血管の総数。
脱髄線維の百分率。顕微鏡視野当たりの値を平均することによって評価した(×20、少なくとも5視野)。
顕微鏡視野当たりの、(膨張した又は歪んだ)病変を有するミエリン又は非ミエリン線維の百分率(×20、少なくとも5視野)。
神経内膜の膠原化の百分率(少なくとも異なる3ヵ所の切片の横断的薄片の神経内膜面積において、中等度:25から50%;重度:50%超。
表14.坐骨神経の断片について実施した形態計測的研究 30日後での評価
各群から動物10匹を、採取した坐骨神経の断片での生化学的決定のために使用した。以下の生化学的パラメーター:
酸化還元プロファイル:
全スーパーオキシドジムスターゼ(tSOD)酵素総活性
カタラーゼ酵素活性
全ヒドロペルオキシド(THP)の軸索内蓄積
マロニルジアルデヒド(MDA)の軸索内蓄積
を研究した。この研究の結果を表15に示す。
表15.坐骨神経の断片での酸化還元状態の特徴付け
この研究の目的は、EGF含有組成物での1ヵ月の処置後のLPL酵素活性を、生理食塩水で処置した糖尿病の動物と比較することであった。結果を表16に示す。生理食塩水で処置した糖尿病群と本発明の組成物で処置した群との間に有意差が観察された(**p<0.01、ANOVA及びチュ−キー法)。
表16.坐骨神経におけるLPL活性
合計5名の患者をEGF含有組成物で治療した。これらの患者は、感受性運動及び有痛性神経障害の徴候を有し、従来の治療に反応しなかった。投与されたEGFの用量は、20及び25μgの間であった。この活性な薬学的成分を含有する組成物の適用は、浸潤によって行われた。治療した例は以下の通り:
患者PCM 50歳女性患者、20年超の1型糖尿病の診断、虚血性心臓障害の症状、高血圧及び神経障害を有する。10年を超えて進行し、従来の治療に臨床的反応が無い、感受性運動神経障害の病歴及び有痛性神経障害の徴候。1用量当たりEGF25μg及びリドカイン100mgを含有する組成物を、主な坐骨神経に浸潤させた。この手順を常に坐骨神経に1週間に2回でさらに5回、合計6回の適用について繰り返した。3回目の浸潤後に疼痛は消失した。治療開始から8週間後、感受性運動の徴候は止み、3ヵ月間の追跡調査期間を通じてそのように維持された。
EGFを含むミクロスフェアの調製及び特徴付け
5%(w/v)ポリ乳酸溶液(Sigma、St.Louis、Missouri、USA)をポリマー1gをジクロロメタン(DCM)に溶解することによって調製した。
EGFを含むミクロスフェア50mgを受容体液(PBS pH7.2中、0.001% Tween 80及び0.1%アジ化ナトリウム)1mlに懸濁した。懸濁液を穏やかに撹拌しながら37℃でインキュベートした。試料を、1、3、7及び14日目にHettich microcentrifuge(Tuttlingen,Germany)で5000rpm、5分間遠心分離した。上清を回収し、同容積の受容体液を添加した。各試料中のEGF濃度を微量定量法(マイクロBCAアッセイ)でのビシンコニン酸法によって評価した。
次いで我々は、ミクロスフェアに封入したEGF含有組成物で治療した患者3名のいくつかの特徴及び彼らに適用した治療についての情報を要約する:
患者LNP 47歳女性患者、10年超の1型糖尿病の診断を有し、感受性運動及び有痛性神経障害Iの徴候を有する。主な坐骨神経に1用量当たりEGF20μgを含有する組成物を浸潤させた。この手順を1週間に2用量の頻度で3回、合計4回の適用について繰り返した。疼痛は3回目の浸潤後に低減し、4回目の適用後に消失した。感受性運動徴候は、2週間後に消失し、3ヵ月間の追跡調査期間を通じてそのように維持された。
Claims (19)
- 感受性運動、有痛性神経障害並びに虚血性神経炎の徴候における末梢神経の形態機能的回復のための、神経幹及び/又は神経節の周辺に浸潤によって投与される医薬組成物を調製するための上皮増殖因子(EGF)の使用。
- 感受性運動、有痛性神経障害又は虚血性神経炎の最も顕著な徴候が下肢を冒す、請求項1に記載のEGFの使用。
- 前記増殖因子がヒト組換えEGFである、請求項1に記載のEGFの使用。
- 前記EFGがミクロスフェアに封入されている、請求項1から3までに記載のEGFの使用。
- 前記EGF含有医薬組成物が液体であるか又は使用前に再構成されるように凍結乾燥されている、請求項1から4までに記載のEGFの使用。
- 前記EGF含有医薬組成物が、場合により緩衝されている水性組成物であるか又は水又は水性緩衝液で再構成される凍結乾燥組成物である、請求項5に記載のEGFの使用。
- 前記医薬組成物が、1ミリリットル当たり10から1000マイクログラムのEGFを含有する、請求項1から6のいずれか一項に記載のEGFの使用。
- 前記EGF含有医薬組成物が、リドカイン、ブピバカイン又はノボカインからなる群から選択される、10マイクログラムから500ミリグラムの少なくとも1種の局所麻酔剤又は鎮静剤をさらに含有する、請求項1から7のいずれか一項に記載のEGFの使用。
- 局所麻酔剤が2%リドカインである、請求項8に記載のEGFの使用。
- 感受性運動、有痛性神経障害;及び神経幹及び/又は神経節の周辺での虚血性神経炎の徴候の治療のための、末梢神経の形態機能的回復のための医薬組成物であって、局所麻酔剤又は鎮静剤との組合せでEGFを含有する医薬組成物。
- EGFがミクロスフェアに封入されている、請求項10に記載の医薬組成物。
- 麻酔剤がリドカイン、ブピバカイン又はノボカインからなる群から選択される局所麻酔剤である、請求項10に記載の医薬組成物。
- EGFが10から1000マイクログラム/ミリリットルの範囲である、請求項10に記載の医薬組成物。
- 感受性運動、有痛性の糖尿病性神経障害及び/又は虚血性神経炎の徴候における末梢神経の形態機能的回復における、請求項10から13に記載の医薬組成物の使用。
- 糖尿病性神経障害に伴う任意の種類の運動線維損傷を治療するための、請求項14に記載の医薬組成物の使用。
- 治療が神経幹及び/又は神経節の周辺に浸潤によって適用される、請求項14に記載の医薬組成物の使用。
- 浸潤が坐骨神経に行われる、請求項16に記載の医薬組成物の使用。
- 浸潤が1週間に1から3回、3から8週間実施される、請求項14に記載の医薬組成物の使用。
- 治療が、強い神経痛を伴う、一方又は両方の下肢の虚血を伴う又は伴わない、損傷した又はしていない領域への局所浸潤によって実施され、前記治療が1週間に1から5回、2から6週間、組成物の局所浸潤によって実施される、請求項14に記載の医薬組成物の使用。
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