JP2010505586A

JP2010505586A - チタンインプラントおよびその製造方法

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Publication number: JP2010505586A
Application number: JP2009532316A
Authority: JP
Inventors: ガンナーローラ; ジャンエイリックエリングセン
Original assignee: ガンナーローラ; ジャンエイリックエリングセン
Priority date: 2006-10-10
Filing date: 2007-06-22
Publication date: 2010-02-25
Also published as: KR20090074190A; NO325290B1; AU2007307380A1; CA2664931A1; EP1911469A3; CN101541353A; WO2008044935A1; NO20064595A; US20080086211A1; EP1911469A2

Abstract

骨の中へ挿入した後の保持を増加させたチタンインプラント。該インプラントはチタン表面へ結合された燐酸基錯体を含む。上記のチタンインプラントの製造方法であって、該方法はインプラントを公知の方法で製造し、ついでインプラントの表面に形成された酸化物層を除去し、金属チタンを暴露させることを含み、前記の暴露されたインプラントがついで酸素の非存在下でリン酸塩溶液で処理され、それにより燐酸基がチタン表面に錯体結合し、該基がインプラントが挿入される骨へのインプラントのしっかりとした結合を確実にする。

Description

チタンまたはチタン合金は、特に骨外科において、手術移植において頻繁に使用される。そのようなインプラントは生体適合性で、鋼と同程度の強度を有する。しかしながら、もし大気中の酸素にさらされると、チタンの機械加工表面は、金属の特性を遮蔽する酸化物層によって覆われ、それにより不活性の表面を示す。

本発明の背景
チタンインプラントは、それらの生体適合性と機械的強さにより、股関節部プロテーゼおよび歯科インプラントのような荷重のかかる用途で広く使用される。骨と金属の間の直接の結合は、そのようなインプラントの表面を覆う酸化物の不活性層のため、ほとんど見られない。酸化物層はチタンインプラントの生体適合性の根拠であるとほとんどの研究者は考えるが、酸化物で覆われたチタンの特性が改善されることができると考える小さなグループが信じていることに注目することは興味深い。１つのアプローチは、酸化物層を覆うためにチタンインプラント上に生物活性物質を適用することである。骨類似化合物であるハイドロキシアパタイトのような生体活性セラミックスの適用はインプラントの生物学的特性を改善すると考えられている。公知の熱プラズマスプレーが酸化チタン上にハイドロキシアパタイトあるいはリン酸カルシウムを適用するために使用されていたが、そのプロセスは所望の生成物を提供できなかった。様々な低温薄膜技術が、セラミックでコーティングされたインプラントの臨床的使用を広げるために最近開発されている。臨床上の問題は、伝統的な方法により骨に接合されることにより、そのようなインプラントを不動化することができないということだった。別の問題はセラミックスの低い機械的強さである。

表面積を増加させる機械的または化学的処理を行い、それにより骨との一体化および結合強度を改善することにより、骨の中のインプラントの増加した保持を得ることができる。研磨剤によるインプラント表面のグリットブラストも、この効果を得るよく確立している方法である。そのようなインプラントは、酸化物によって通常覆われる。高濃度のフッ化水素酸によるインプラントの処理は広範囲にエッチングされた表面を得るために使用されていた。この酸がチタン表面を腐食することができるので、これにより孔およびアンダーカットは機械的な保持を提供する。

本発明は骨中のチタンインプラントの付着を改善することを目的とする。通常インプラントを覆う不活性酸化物層が除去されるとチタン金属が露出される。チタンは遷移金属であり、空の原子価殻軌道を示すので、電子を提供してチタン金属と配位錯体を形成できる多くの配位子へ高い親和性を有している。関連する配位子の強さのランキングは以下のとおりである：塩化物＜フッ化物＜ヒドロキシル＜リン酸塩。酸素含有配位子がハロゲンよりチタンへの高い親和性を有することが理解される。多座配位子で、２−４酸素部分を提供し、それらのすべてが遷移金属と配位錯体を形成できるので、リン酸塩は、チタンへ特に高い親和性を有している。露出した遷移金属はこのように酸化物で覆われたチタンと異なる特性を有し、それは通常不活性として記載される。

本発明の要約
本発明は、骨の中へ挿入した後により長く保持（ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ）されるチタンインプラントであって、該インプラントはチタン表面へ結合した燐酸基錯体を有し、該燐酸基は、インプラントが挿入された骨へのインプラントの堅い結合を確実にする。

本発明の別の態様は、骨の中へ挿入した後により長く保持されるチタンインプラントの製造方法であって、インプラントそれ自体を公知の方法で作り、ついでインプラントの表面上に形成された酸化物層を除去して金属チタンを露出させ、該露出されたインプラントを酸素の非存在下でリン酸塩溶液で処理し、燐酸基がチタン表面へ錯体結合し、該基がインプラントが挿入された骨へのインプラントの堅い結合を確実にする製造方法に関する。

灰色の粒子状物質と、散在するより大きなより稠密な粒子状物質、それぞれＡおよびＢで示される、に覆われているエナメル質試料を示すＳＥＭ写真である灰色の粒子状物質が失われ、白色の稠密な粒子状物質Ａが残っているＳＥＭ写真である。灰色の粒子状物質が失われ、白色の稠密な粒子状物質Ａが残っているＳＥＭ写真である。動物実験からの結果の概要の表現である。対照のインプラントＡと比較した、前処理されたサンプルＢの界面の引張力を示す。

本発明の詳細な説明
本発明は、チタンインプラントの表面を覆う酸化物層が燐酸基、それらは配位錯体によってチタンインプラントに共有結合で接合される、で置き換えられる、便利で安価な方法に関する。このしっかりと結合された燐酸基は、それが骨の中に置かれた時、組織液からのカルシウムを引きつけ、骨がインプラント表面へしっかりと付けられる場所での骨形成を始める。

酸化物層は機械的または化学的処理により除去することができる。インプラントの再酸化を回避するためにアルゴンの下でこれらの処理が行なわれることが重要である。ダイヤモンドパウダーあるいは酸化物のないチタンのような不活性の研磨材でチタン表面を磨くことは、機械的な処理の例である。その後インプラントは燐酸溶液へ移され、上記の遷移金属表面へのリン酸塩結合を得る。Ｇ．Ｎ．Ｌｅｗｉｓによれば、配位子（リン酸塩）は、チタンの空の原子価殻に電子を供給する。

酸化物層の化学的除去は、チタンインプラントをハロゲン酸に暴露し、それによりチタンハロゲン化物が形成され、既知のように酸化物を置換することにより行うことができる。薄いフッ化水素酸は他のハロゲン酸より有効であると知られている。この処理の後、チタンハロゲン化物はリン酸塩溶液に移され、前者がより強い配位子であるので燐酸基の酸素部分がハロゲンを置換する。

機械的および化学的処理のいずれも、燐酸基の表面層を有するチタンを提供する。ここで燐酸基は上に議論されたように、チタン表面へ錯体結合される。臨床的に使用された時、組織液中のカルシウムイオンに暴露された時、そのような表面はカルシウムイオンを引きつけ、インプラントにしっかりと付いた骨形成を始める。

チタン／リン酸塩錯体は、有機物のイオン交換物質が使用できない、熱廃水から重金属を取り除くために工業規模のイオン交換処理において使用される、公知の化合物である。この目的に使用されたチタンは、ＦＦＣケンブリッジ方法によって生産され、非常に大きな表面積を有するスポンジの形態をしている。この化合物も、放射能の除去、カルシウムの腎透析およびワインからのカルシウムの除去に使用される。それは湿分下の熱によって分解されない安定した化合物である。この安定性もリン酸塩で覆われたチタンインプラントによって示されると予想できる。チタン／リン酸塩イオン交換物質は、他の多くの目的のために再コンディショニングをした後使用できる。チタン／リン酸塩化合物と化学的に近い燐酸ジルコニウム錯体も同様の特性を示し、同じ目的に使用できる（Ｃｌｅａｒｆｉｅｌｄ：無機イオン交換材料。ＣＲＣプレス、１９８２年、ＢｏｃａＲａｔｏｎＦｌ、アメリカ）。

以下に記載される方法は、チタン（またはジルコニウム）インプラントの製造プロセス中の最後の工程としてデザインされる。機械加工されたチタンインプラントの酸化を最小にするプロセスによってこの生産が行なわれることは重要である。以下に議論されるように、これは酸化物の後の除去を促進する。チタンインプラントあるいはあるチタン合金のインプラントはこの方法にふさわしい。金属チタンが酸化物の不活性層によって常に覆わているので、第一工程は酸化物層を機械的に置き換えることである。ダイヤモンドパウダーでのグリットブラストあるいは他の好適な研磨材あるいは研磨方法は、可能なアプローチである。その手順は、酸素の無い環境（好ましくはアルゴン下）の中で行なわれるべきである。酸素の機械的な除去の後に、チタン金属はリン酸塩溶液に移され、そこでチタンはリン酸塩の多座特性により選択的に取り込まれ、錯体結合されたリン酸塩の層が生ずる。化学的には、ハロゲン酸の使用により、チタンの酸化物層を、部分的にあるいは完全に除去することができる。ハロゲンは、酸素を含有する配位子の非存在下に錯体を形成する遷移金属チタンに対して親和性を備えた配位子であり、それはより高い親和性を有する。薄いフッ化水素酸はチタン原子と反応し、錯体陰イオン（ＴｉＦ_６）^３−を形成することが知られている。

ＨＣｌでの処理は、２０〜８０℃の温度で行なうことができ、１０分から２４時間、またはそれ以上続けられる。

フッ化水素酸の好適な濃度は、０．１から０．５％ｗ／ｖｏｌであり、ｐＨ２．５−３．０であり、処理は酸化層の厚さに依存して、２分以内の時間であり、一般には３０から６０秒続けられる。酸化物の厚い層がインプラントを覆う場合、処理は最大６０℃までの温度で行なうことができる。好ましい処理は、３０秒以内で５０℃までの温度である。

フッ化水素酸が使用される時、これらの処理は酸化チタンの酸素とフッ素との置換を引き起こす。この反応はｐＨ２．５−３で起こる。それはフッ化水素酸の高度に薄められた水溶液の自然なｐＨである。ＨＣｌの対応するｐＨは１．０−１．２のｐＨである。化学的処理の次の工程は、リン酸塩水溶液またはリン酸塩緩衝液にチタンインプラントを直接移すことを含んでおり、酸化物が機械的な手段によって回収される場合のインプラントの処理に類似する。チタンがハロゲンよりも酸素へより高い親和性を備えた３ｄ遷移金属であるので、リン酸塩溶液への移動は、チタン表面上のフッ素のプロトン化されていない燐酸基への置換を含む。燐酸基は２−４の酸素部分を含むことができ、多座であり、上に議論されたようにチタン表面と選択的に反応することができる。他の方法は酸素層の除去に使用でき、たとえば強いリン酸の使用、または超音波の使用を含む手順が使用できる。本発明の特別の特徴は、暴露された金属チタン表面の化学特性が利用され、チタンインプラントの表面上に錯体結合した燐酸基を得ることであり、酸化物でコーティングされたインプラントでは不可能な方法である。すなわち、本発明は、骨の中に挿入された後により長く保持されるチタンインプラントを提供する。インプラントは酸化チタンだけではなく金属チタンに結合した燐酸基を有する。

インプラントが骨の中に置かれる時、得られるチタン／リン酸塩錯体は、組織液中のカルシウムと相互作用し、したがって、しっかりと接合した骨がインプラント上に形成される。この機構は、機械的または化学的に処理されたチタンインプラントの両方において同一である。先に議論されたように、この機構はインプラント金属と骨の間の直接結合の例を示す。インプラント上の酸化物形成を増大する傾向があるので、インプラントがリン酸塩溶液中に置かれる前に、フッ素で処理されたインプラントをすすぎ水に暴露しないことが重要である。

リン酸塩水溶液は、好ましくは少なくとも０．１ｍｏｌ／ｌのリン酸塩を含み、２−８のｐＨ、好ましくは６−８のｐＨ、特には約７．２のｐＨを有する。燐酸塩はモノ、ジ−またはポリ燐酸塩の形の無機または有機物であることができ、最低限のカルシウムを含んでいるべきであり、好ましくは０．０１〜１．０％ｗ／ｖの濃度の溶液の形である。例えばＥＤＴＡのような、露出したカルボン酸基を有する分子も使用できる。ＤＮＡ、ＲＮＡ、ＡＴＰ、ＡＤＰおよびＡＭＰを始めとする有機リン酸塩も使用できる。好適なリン酸塩緩衝液は、通常０．０１から０．２モル／リットルの濃度を有する。タイコ酸およびカゼインのようなリンタンパクも使用でき、骨の中のインプラントの一体化を促進することができる生体活性な分子も同様に使用されることができる。

リン酸塩中の処理は１分から２４時間、好ましくは１から２時間続けられるべきである。上記のように、チタンリン酸塩は、飲料水からの重金属の除去のような工業規模イオン交換作業に使用される。チタンは、ここでは大きな表面積を有する「スポンジ」の形をしている（Ｃｌｅａｒｆｉｅｌｄ１９８２）。チタン／リン酸塩錯体は非常に安定していることが知られており、無菌のリン酸塩溶液の１０ｍｍｏｌ／ｌ中に貯蔵されることができ、または乾燥条件下で貯蔵できる。これは、不安定で、吸湿性であることが知られているフッ素処理されたチタンインプラントと反対である。この問題は後で議論される。四弗化チタンの実験を参照。表面は、酸素または光への暴露により貯蔵中に分解することがある。

我々の先行文献の調査では、次の出願が発見された：
Ｄ１ＥｌｌｉｎｇｓｅｎらのＷＯ９５／１７２１７および２００５０１６１４４０。
これらの出願は、薄いフッ化水素酸でのチタンインプラントの簡潔な処理が記載される。動物実験において実証されるように、それはインプラントと骨の間の改善された接触を提供すると示される。効果は、少なくとも部分的にチタンインプラント上で保持されているフッ素またはフッ化物によると考えられる。

出願人は、表面の所望の特性が前記の結果によって提供されることを除いては、フッ素により処理された表面の特性を定義することが可能ではないと述べる。

特徴的な表面を記載する別の方法は、Ｈｅｐｅｓバッファ中でｐＨ７．２でリン酸カルシウムの飽和溶液に暴露されたとき、この表面が可視的な沈殿の層を獲得するということである。これは、そのような層を示さない、処理されていないインプラント表面に対する影響と反対である。出願人は、カルシウムが沈澱反応を説明すると考えているようである。これは請求項４１−５４と５９−６４から明白である。出願人は、さらに請求項２７−４０により、酸化物の層がカルシウムでのチタンの処理中に存在するべきであると述べる。通常チタンインプラントを覆う酸化物層はある程度のイオン交換特性を示すことが知られている。陽イオンの結合はその１つの態様である（Ｃｌｅａｒｆｉｅｌｄ１９８２）。出願人はそのような機構に関連し、チタンのカルシウム結合を観察したように見える。フッ素処理されたチタンインプラントの特性を記載する方法として、上に記載された方法はある長所を持っている。しかしながら、Ｈｅｐｅｓバッファの使用およびインプラント上への物質の可視的な沈澱は、この方法が臨床の目的のために生産されるインプラントの代替処理と見なされる場合には、重大な問題をもたらす。Ｈｅｐｅｓバッファはより速い血液凝固を引き起こし（Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ、ＴｈｒｏｍＨｅａｍｏｓｔ１９７６；３５：２０２）、それを臨床での使用には不適当にする。またインプラント表面上への物質の可視的な沈澱は、糸が通されたインプラントまたは緊密にフィッティングされたインプラントを使用できなくする。

Ｄ１とは対照的に、本発明は２工程の手順を含んでいる。
１）好適な研磨剤によるグリットブラストによって機械的に、あるいはハロゲン酸の使用によって化学的に行われるチタンインプラントからの酸化物の除去。
２）３ｄ遷移金属であるチタンが露出される。
チタン金属は、特定の配位子と錯体を形成することができる。ＯＨ−またはＨ_２Ｏのような酸素含有配位子、または非プロトン化燐酸基は強い配位子である。しかし、比較するとハロゲンは弱い。豊富な量の酸素含有配位子が利用可能なリン酸塩溶液中にフッ化物により処理されたチタンが移されることにより、インプラント表面上のハロゲンが置換されることが、本発明なおいて開発された。

Ｅｌｌｉｎｇｓｅｎらによって記載された方法は、それが骨に導入されるときに、表面上にフッ素あるいはフッ化物が存在するチタンインプラントの使用（請求項１５）を含み、その臨床結果はこの現象と関係を有する。これは、フッ化物がリン酸塩の酸素部分との競争によりインプラント表面から取り除かれる本発明と相違する。リン酸塩は本発明のインプラント表面の本質的な態様である。しかしＥｌｌｉｎｇｓｅｎらによって処理されたインプラントについて、フッ化物（またはフッ素）はこの機能を有する。本発明に記載されるようにチタンインプラントから酸化物が取り除かれる機械的な方法は、それが必ずしもフッ化物の使用を含んでいないので、Ｅｌｌｉｎｇｓｅｎらによって記載されたインプラント処理とは全く無関係である。

我々の発明は、３ｄチタン遷移金属およびその配位子の特性を考慮に入れる。しかし、Ｅｌｌｉｎｇｓｅｎらは明らかにこの可能性を考慮していない。これはチタン表面上の酸化チタンの存在を規定する請求項３４−４０によって例証される。また請求項４１−６４は表面上のカルシウムに関する。カルシウムは遷移金属チタンの配位子ではない。

上記のポイントは、Ｄ１にＥｌｌｉｎｇｓｅｎらによって記載された方法が本発明とは著しく異なることを実証する。当業者は、本発明を予測するためにＤ１を使用することができない。

Ｄ２．アストラテックインプラントの文献、３号（２００５）
これはインプラント上にシードする実験における、リン酸カルシウムの沈澱反応に関する。また、推測は生体内での可能な同様の反応に関してなされる。これらの推測はしたがって、骨の中へ導入される前に生体外で沈澱反応が生じるインプラントに関係する。アルカリホスファターゼの後の隆起での骨前駆細胞の刺激が仮定される（５ページ）。インプラント上のリン酸カルシウムの形成（臨床使用の前）は、インプラントと骨の間の共有結合を促進すると示唆される。リン酸カルシウムでのインプラントの前処理は推量である。また、そのような処理が骨とインプラントの間の結合を向上するであろうことを示す利用可能なデータは示されていない。

そのような実験が行われるために十分な時間が利用可能だった。上記のＤ１で議論されたように、Ｈｅｐｅｓバッファがフッ化カルシウム溶液の中で使用されるという事実、およびリン酸カルシウムの可視沈積の沈澱反応が生じるという難問が示される。

Ｅｌｌｉｎｇｓｅｎらは、インプラント上のリン酸カルシウム沈澱反応におけるカルシウムの役割にのみ関係している。リン酸塩の役割は議論されていない。本発明はチタンインプラント上に錯体結合されたリン酸塩を含むことを本質的な態様とする。リン酸カルシウムによる処理およびインプラント表面上へのリン酸カルシウムの沈積は本発明とは異なるものである。Ｅｌｌｉｎｇｓｅｎらによって記載されるように、移植前ではなく移植後に、骨内においてリン酸塩とカルシウムの間の反応が起こる。
本発明に記載された酸化物除去のための機械的な方法（それはインプラントのフッ化物処理の使用を規定しない）は、アストラによるＤ２の要約にみられる推測と無関係である。

Ｄ３Ｍｉｎｅｗｓｋｉの米国公開特許２００４／００５３１９８Ａ１
この出願には、チタンあるいはチタン合金の、低温での陽極のフォスファチオン（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｏｎ）が記載される。
電解質溶液はリン酸の水溶液によって提供されるが、リン酸塩を含んでいるかもしれない。インプラントは燐原子および酸素原子を含んでいる。燐原子は酸化リン、チタン酸化リンおよびそれらの組み合わせによって提供される。多孔層は表面に置かれることができる。また、ハイドロキシアパタイトはプラズマ沈積および電着によって表面へ加えられることができる。
インプラント表面のこの処理は、本発明との関係をほとんど有していない。

Ｄ４ビアティの米国出願２００５／０２６３４９１Ａ１
この出願には、チタンの酸化物層が高濃度のフッ化水素酸による処理によって除去される手順が記載される。この第一のエッチングの目的は硫酸と塩酸との混合物による第二のエッチングの準備をすることであり、骨に対して強い結合を供給すると考えられる一定の粗さの表面を調製するためと思われる。骨成長を増強する材料は、機械的に保持されたミネラル粒子状物質の形態でエッチングされた表面へ加えることができる。
この出願は、本発明に記載されたものとは異なる表面を記載する。

Ｄ５カサグアら、ＥＰ１３３８２９２Ａ１
この出願は、酸化物層を有し、次の種の少なくとも１つがそれに含まれているチタンインプラントが記載される：−ＰＯ_４Ｈ_２、−ＴｉＯＨ、−ＺｒＯＨ、−ＮｂＯＨ、−ＴａＯＨおよび−ＳｉＯＨ、これらはオステオコンダクティブ（ｏｓｔｅｏｃｏｎｄｕｃｔｉｖｅ）な表面を提供する。
この手順は、本発明と関係がない。

Ｄ６ハズマンらの米国特許第５，３５４，３９０号
この特許は、陰イオン性酸化と、引き続く最大７５０℃までの熱処理により、チタンインプラント上で酸化物−セラミックコーティングが得られる方法が記載される。この方法により、異なる色を備えたインプラントを得ることができる。
この特許は本発明と関係がない。

Ｄ７テラーら米国特許第５，７５９，３７６号
この特許は、金属およびセラミックの表面上へのハイドロキシアパタイト層の電気化学的堆積を記載する。電解被覆はカルシウムとリン化水素を含有する電解質を使用して、ゾルゲル法により基体の予備コーティングと組み合わされる。この方法はインプラントに改善された生体適合性を提供する。
この特許は本発明と関係がない。

四弗化チタンによる実験
この実験の目的は、水に暴露された四弗化チタンの反応生成物を検査することである。また骨と非常に近くその表面上に多くの燐酸基を有するハイドロキシアパタイトＣａ_１０（ＰＯ_４）_６（ＯＨ）_２から主としてなるエナメル質表面と、これらの生成物との相互作用も調べられる。さらなる目的は、更にチタン金属イオンがエナメル質表面上の燐酸基と錯体を形成するかどうか調べることである。そのような反応は、さらに、逆もまた真実であることが示されるだろう：図によって例証されるように、本実験でのようにチタン金属インプラントは可溶のリン酸塩イオンと反応するだろう：−（リン酸塩）−Ｏ−Ｔｉ。
これは、記載されたように、金属チタンがリン酸塩溶液に暴露された場合に生じる−Ｔｉ−Ｏ（リン酸塩）に相対する。したがって、機構は両方の場合で同じである。

エナメル質表面は、フッ化カルシウムのような反応生成物の同定を容易にすると更に考えられている。フッ化カルシウムは四フッ化チタンに暴露されたエナメル質表面上に形成されることが知られている(ビューキュイリマスら、ＥｕｒｏｐＪＯｒａｌＳｃｉ１９９７；５：４７３）。四フッ化チタンは商用ソースから得られ、４％のｗ／ｖｏｌ水溶液として調製された。１０分のインキュベーションの後、４つのエナメル試料質が溶液へ導入された。さらに２分の後、溶液は廃棄された。また、エナメル質試料は脱イオン水ですすぎ、乾燥した。１つの試料は２４時間、ＫＯＨ（１モル／リットル）の５０ｍｌで処理され、次に蒸留水ですすがれ、乾燥された。その後、エナメル質試料はＳＥＭとＥＤＡＸのために試料調製された。

実験は、チタンフッ化物が水中で不安定で、リン酸塩チタン錯体が１モル／リットルのＫＯＨ中で安定していることを明白に示した。

結果と考察
四フッ化チタンの新鮮な溶液のｐＨは、直ちにｐＨ１．５まで落ちた。ＳＥＭ（図１）は、灰色の粒子状物質と、散在するより大きくより稠密である（白）粒子状物質で、それぞれＢおよびＡと呼ばれる、エナメル試料が覆われたことを示した。ＥＤＡＸは、Ｃａ、ＰおよびＴｉの存在を示した。フッ化カルシウムを溶かすことが知られているＫＯＨでの処理の後、ＳＥＭ（図２および３）は、灰色の粒子状物質の消失を示した。しかし、白く稠密な粒子状物質（Ａ）は残った。（Ｃ）は、暴露されたエナメルの裸の領域を示す。それは先にフッ化カルシウムで覆われていた領域である。したがって、ＫＯＨ処理の後に失われた灰色の粒子状物質（図１Ｂ）はフッ化カルシウムだったと結論を下すことができる。白い粒子状物質（図２Ａおよび３Ａ）はチタン金属から成る。恐らくエナメルの表面上に露出した燐酸基への錯体結合によって、エナメルに白い稠密な粒子状物質が吸着されたことが理解される。

その反応は以下のように解釈できる：水に暴露された時、四フッ化チタンとＴｉは加水分解を起こす:Ｔｉ＋Ｈ_２Ｏ＞ＴｉＯＨ＋Ｈ^＋。またｐＨは低下する (ブサレブら、ｌｎｏｒｇａｎＣｈｅｍ１９８３；１７：４１８）。フッ化物は、この低いｐＨでイオン性のＨＦを形成する。それはエナメルの表面でカルシウムと反応し、フッ化カルシウムを形成することが知られている。これは公知の反応である。白い粒子状物質はチタンからなり、これは燐酸基の酸素部分を介してエナメルに結合される。これは、配位子酸素と遷移金属チタンの間の錯体結合であると推測される（ツベイトら、ＣａｒｉｅｓＲｅｓ１９８３；１７：４１２）。したがって、燐酸基の酸素部分がプロトン化されるこの低いｐＨでさえ、チタンはリン酸塩と錯体を形成できることが示された。上記のように、ＫＯＨでフッ化カルシウムを除去した後にこの相が主として見えたので、リン酸塩チタン錯体はフッ化カルシウムに先立って堆積したように見える。したがって、酸による前処理なしで、−リン酸塩チタン錯体（並びに−チタン−リン酸塩錯体）を形成できることは明白である。

動物実験
この実験の目的は、未処理のコイン形のチタンインプラントと、本発明にしたがってフッ素とリン酸塩で処理されたそのようなインプラントについて、ラビットの骨の中での保持を比較することである。ニュージーランドホワイトラビットが使用された。また、実験手順はレノルドおよびエリングセン（バイオマテリアル２００２；２３：２１）によって記載された通りである。ラビットは、研究の最初に４．６−５．４ｋｇの体重であった。動物は実験期間中はケージ中で維持された。動物はそれぞれ、フルアノゾリウム（ｆｌｕａｎｏｚｏｎｉｕｍ）１．０ｍｇ／ｋｇとフェンタチリウム（ｆｅｎｔａｔｙｌｉｕｍ）０．０２ｍｇ／ｋｇ（Ｈｙｐｎｏｒｍ、ＪａｎｎｓｅｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ、ベルギー）の組み合わせの注射によって鎮静剤を投与され、キシロカイン／アドレナリン（ＡＢＡｓｔｒａ）によって局所麻酔をかけられた。

２つの水平なサイトが、ラビットの各尺骨上に特別な仕様のドリルで開けられ、２つのコイン型のインプラントがしっかりと置かれるようにした。これらは、グレード２チタンから成り、６．２５ｍｍの直径および１．９５ｍｍの高さを有していた。コントロールのインプラント（Ａ）は１８０−２２０ミクロンのサイズのＴｉＯ_２粒子状物質でブラストされた、実施例のインプラント（Ｂ）も同様に処理されたが、ただし、実施例のインプラントはさらに０．２％のフッ化水素酸の水溶液で３０秒処理され、ついで０．１Ｍのリン酸塩緩衝液ｐＨ７．２中で６０分処理された。燐酸塩処理の前に水すすぎは行なわれなかった。

インプラントは８週間後に取り出され、１００Ｎの正確に較正されたロードセルが取り付けられた、ＬｌｏｙｄｓＬＲＸ機械で引っ張り試験が行なわれた。記録された力は、インプラントと骨の間の結合の強さの直接の評価を示す。

結果は図４に示された。実施例のインプラントは、処理していないコントロールのインプラントに比較して、骨表面への著しく強い親和性を持っていたことが理解される。更に、コントロール試料のために記録された引張力は、実験のインプラントより著しく大きく変化した。

例１
純粋なチタンから成り、アルゴン下で生産されたチタンインプラントは、酸化物層が除去されるまで、アルゴン下でダイヤモンドパウダーでグリットブラストされた。その後、インプラントは無菌の、０．１モル／ｌのリン酸塩緩衝液中に４時間以上保持され、引き続いてオートクレーブされ、滅菌状態の下で乾燥貯蔵された。
冷却が臨床診断法中に必要な場合、無菌の、リン酸塩緩衝液の１０ｍｍｏｌ／ｌ、ｐＨ、７．２がこの目的に供給されるべきである。

例２
臨床の目的に使用される合金からなり、従来の方法によって生産されたチタンインプラントが、３０秒間フッ化水素酸の０．２％水溶液で処理され、次に０．１％のピロリン酸ナトリウムを含む０．１Ｍのリン酸塩緩衝液ｐＨ７．０に直接移され、４時間以上保持された。その後、インプラントは照射によって殺菌され、酸素非含有の乾燥雰囲気中で乾燥貯蔵された。

例３
チタンインプラントは公知の条件の下で生産された。インプラントは、酸化物を含まないチタンパウダーでグリットブラストされ、その後アルゴン下でダイヤモンドパウダーでグリットブラストされた。その後、インプラントは２時間カゼインの飽和溶液に移され、リン酸塩緩衝液の中ですすがれ、次に照射され、薄いリン酸塩緩衝液ｐＨ７中に貯蔵された。

例４
チタンインプラントは従来の条件下で製造され、ついで１８０−２２０ミクロンの粒径のチタン粒子状物質でグリットブラストされた。この処理の後、インプラントはアルゴン下でダイヤモンドパウダーでグリットブラストされ、１時間ｐＨ４のリン酸塩溶液に、ついでリン酸塩緩衝液ｐＨ７．２に１時間移された。その後、インプラントはオートクレーブされ、インプラントを完全に覆う薄いリン酸塩緩衝液ｐＨ７．０を有する包装容器に移された。

例５
ジルコニウムインプラントは、アルゴン下で製造され、アルゴン下で簡単にグリットブラストされた。その後、インプラントは、４時間、無菌のリン酸塩緩衝液ｐＨ７．２の０．１モル／ｌに移された。その後、インプラントはオートクレーブされ、滅菌状態で乾燥貯蔵された。

Claims

骨の中へ挿入した後の保持を増加させたチタンインプラントであって、該インプラントがチタン表面へ結合された燐酸基錯体を含み、該基がインプラントが挿入された骨へのインプラントのしっかりとした結合を確実にする、インプラント。
骨の中へ挿入した後の保持を増加させたチタンインプラントの製造方法であって、インプラントを公知の方法で製造し、ついでインプラントの表面に形成された酸化物層を除去し、金属チタンを暴露させることを含み、前記の暴露されたインプラントがついで酸素の非存在下でリン酸塩溶液で処理され、それにより燐酸基がチタン表面に錯体結合し、該基がインプラントが挿入される骨へのインプラントのしっかりとした結合を確実にする、インプラントの製造方法。
酸化物層の除去は、嫌気的条件の下での機械的または化学的手段によって行われる、請求項２記載の方法。
酸化物の除去が、アルゴン下で、ダイヤモンド研磨材によるグリットブラストまたは他の好適な方法により機械的に行われる、請求項２または３記載の方法。
酸化物の除去は、アルゴン下で、ダイヤモンドパウダーまたはインプラント表面上に酸化物あるいは任意の異物の堆積を引き起こさない他の研磨材を使用して、柔らかい回転器具により行われる、請求項２から４のいずれか１項記載の方法。
酸素の除去はハロゲン酸で行なわれる、請求項２または３記載の方法。
ハロゲン酸はフッ化水素酸（ＨＦ）水溶液である、請求項６記載の方法。
酸化物の除去はｐＨ２．５−３．０のＨＦを使用して行なわれる、請求項７記載の方法。
酸化層の厚さに応じて、最大２分の期間、室温で行われる、請求項６から８のいずれか１項記載の方法。
最大５０℃で、３０秒以内で行われる、請求項９記載の方法。