JP2010504922A - 情動障害の治療のための[2−(6−フルオロ−1h−インドール−3−イルスルファニル)ベンジル]メチルアミン - Google Patents
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Abstract
Description
睡眠パターンは人によって、そして個人の一生の間でも大きく異なる。典型的には、成人は一晩に7〜8時間眠るが、一部の人は10〜12時間を必要とし、さらに他の人は4〜5時間で済ますことができる。睡眠の量および質は、睡眠者が休息、元気の回復を感じるのに十分であり、そして翌日の活動を適切に行うのにも十分であるべきである。
1 H NMRスペクトルをBruker Avance DRX500装置において、500.13 MHzで記録した。ジメチルスルホキシド(99.8%D)を溶剤として使用し、テトラメチルシラン(TMS)を内部参照標準として使用した。
試験化合物のアリコートおよびラット皮質シナプトソーム調製物を10分/37℃でプレインキュベートし、その後[3H]NEまたは[3H]5-HT(最終濃度10 nM)を添加した。非特異的な取り込みを10μMのタルスプラム(talsupram)もしくはシタロプラムの存在下で測定し、全取り込みをバッファーの存在下で測定した。アリコートを37℃で15分インキュベートした。インキュベーションの後に、シナプトソームによって取り込まれた[3H]NEまたは[3H]5-HTを、Unifilter GF/C(0.1% PEIに30分間予め浸漬した)を通したろ過により、Tomtec CellHarvesterプログラムを用いて分離した。フィルターを洗浄し、Wallac MicroBetaカウンターで計測した。
本発明の化合物のセロトニン受容体に対するアフィニティーに関する試験を行い、本発明化合物が5-HT2A受容体に高いアフィニティー(Ki 14 nM)を有する拮抗プロファイルを示すことが見出された。アフィニティー(Ki 14 nM)はY = 100/(1+ 10(X-logIC 50 ))から計算する(Yは結合%を表し、Xは化合物の濃度を表す)。5個の濃度の化合物(1、10、30、100、1000 nM)をIC50値を計算するために使用した。KiをCheng Prusoff の式Ki = (IC50/(1+ ([L]/Kd))から計算した。アフィニティーはMDL Pharmaservices社のカタログ番号271650で決定した。
本発明の化合物のα1A受容体に対するアフィニティーに関する試験を行い、本発明化合物が高いアフィニティー(Ki 14 nM)を有する拮抗プロファイルを示すことが見出された。
細胞を95%コンフルエントまで増殖させ、バッファー(50 mM Tris pH 7.7、125 mM NaCl)で2回洗浄し、10 mlバッファー/160 cm2の容量中でこすり採ることによって剥がした。剥がした細胞の遠心分離を行い(7分、120 x g)、ペレットを8 mlのバッファーに再懸濁して均質化した(ウルトラ・タラックス)。蛋白質濃度はBCA(登録商標)(Pierce #23223+23224)を用いて測定した。
第一段階において、[2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)ベンジル]メチルアミン L-(+)酒石酸水素塩を微結晶性セルロースと混合した。第二段階において、ステアリン酸マグネシウムをそこに混合した。4種の力価を有するカプセル剤を製造した(活性成分は遊離塩基として表す)。
脳の電気的活動および筋肉の電気的活動をそれぞれ観察するために、ラットにEEGおよびEMG電極を埋め込んだ。電極を無線送信機に接続することにより、自由に移動し、影響を受けずにホームケージにいる動物からの活動データの連続的な回収を可能とした。EEGおよびEMGデータを視覚的に記録することにより、覚醒状態で目覚めている状態(arousal states wake)、SWSおよびREM睡眠を測定した。10匹のラットの群にベヒクルまたは0.4 mg/kgおよび4 mg/kgの遊離塩基に相当する本発明化合物を投与した。各動物が各処置を1回受けるように、ウイリアムズの方格法(William’s square cross over design)を用いた。
本発明化合物の心血管への効果を、遠隔測定されるビーグル犬において、強制栄養法(gavage)によって与えられる用量0.25、0.50および1.0mg/kgで調べた。化合物の量は遊離塩基として計算した。6匹の犬を実験に使用し、3匹はオスであり、3匹はメスであった。
群の平均収縮期左心室圧(systolic left ventricular pressure)は全ての薬剤処置群で同様に減少した(以下の表を参照)。このパラメーターに関しては性別の影響が見られた。
♀p<0.05 (メス)ベヒクル群と比較して
これらのデータは、本発明化合物が血圧の増加(ノルアドレナリン再取り込みにおける阻害効果を有する化合物に通常伴う)を伴わないことを示すものである。従って、本発明化合物は、情動障害、例えばうつ病の、心血管系の副作用、例えば血圧増加がないか、または低下した心血管系副作用、例えば血圧増加しかない治療に有用である。
[2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン L-(+)-酒石酸水素塩(75g)をメタノール(225mL)およびテトラヒドロフラン(375mL)の混合物に懸濁し、50℃で24時間加熱した。混合物を室温に冷却した。生成物をろ別し、テトラヒドロフラン(60 mL)で洗浄し、恒量まで50℃で乾燥した。NMRは構造と一致する。
[2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン, L-(+)-酒石酸水素塩(4g)を還流下で水に溶解し、活性炭で処理した。該溶液をセライトを通してろ過し、結晶化し、結晶化した生成物をろ別した。湿った生成物をエタノール(100mL)に懸濁し、50℃に加熱し、いくつかのα型結晶を播種した。懸濁液を50℃で一晩撹拌した。懸濁液を氷浴中で1時間冷却した。生成物をろ別し、真空オーブン中で40℃で乾燥した。NMRは構造と一致する。
元素分析:54.85%C, 6.35%N, 4.92%H(1:1塩の理論値: 55.04%C, 6.42%N, 4.85%H)。
実施例7または8において製造したアルファ型のL(+)酒石酸水素塩は結晶質である(XRPD)。図1を参照されたい。該アルファ型は〜193℃の融点を有する。これは、高い相対湿度に暴露した場合に0.1%未満の水を吸収し、水中において約1.5 mg/mlの溶解度を有し、飽和溶液におけるpHは3.7である。
[2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン(108.5g)を温水浴において温めることによりメタノール(1.7 L)に溶解した。L-(+)-酒石酸(56.9g)を添加し、混合物を常温で一晩撹拌した。懸濁液を氷浴で2時間冷却した。固体をろ過により回収し、冷メタノールで洗浄した。生成物を減圧下において60℃で乾燥した。NMRは構造と一致する。元素分析:54.99%C, 6.25%N, 4.91%H(1:1塩の理論値:55.04%C, 6.42%N, 4.85%H)。
実施例10において製造したベータ型のL(+)酒石酸水素塩は結晶質である(XRPD)。図2を参照されたい。該ベータ型は〜189℃の融点を有する。これは、高い相対湿度に暴露した場合に約0.6%の水を吸収し、水中において約2.0 mg/mlの溶解度を有し、飽和溶液におけるpHは3.7である。
全ての実験において、動物は06:00時に明かりがつく12:12明暗サイクルにおいて維持された。飼料および水は自由摂取させた。動物は、実験を実施する前日の午後に実験室につれて来た。全ての薬剤用量はkgあたりのmg塩(mg salt pr. kg)として記載する。血液サンプルは試験終了後30分以内に回収した。
アンフェタミンおよびクロルジアゼポキシドの適当な組み合わせにより誘発される自発運動活性の増加は、躁病の動物モデルとして提唱されている。誘発性自発運動活性は、リチウムにより後退させることができる。
全ての実験において、動物は06:00時に明かりがつく12:12明暗サイクルにおいて維持された。飼料および水は自由摂取させた。
げっ歯類にとって、覆い隠しは、恐怖またはそれに対する動物の易傷性の程度を減少させるために使用される防御行動として機能する。研究者は、種々の恐怖の対象、例えば電気的刺激(electrified prods)および不快な臭いの餌および液体を用いて防御的な覆い隠し行動(burying behaviour)を調べてきた。無害の対象、例えば、ガラス玉および餌ペレットもまた覆い隠し行動を導く。マウスは大抵、無害な対象を覆い隠し、なぜならばそれらが新しいものであり、従って、恐怖(threatening)として認められるからである。抗不安薬および抗うつ薬の両方の急性投与は、このパラダイムにおいて覆い隠されるガラス玉の数を減少させる。
ストレス誘導性過温症(SIH)試験は、他の哺乳類のように、マウスがストレスに対して生来の体温上昇反応を有するという原理に基づいている。このパラダイムにおいて、ストレッサーは直腸温を測定される。この生理学的応答は動物の不安レベルを反映していると考えられ、抗不安薬、例えばベンゾジアゼピンでの前処置により減弱される。
5グラムの[2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)ベンジル]メチルアミンを100 mlのEtOHに溶解することにより、EtOHにおける0.175 Mのストック溶液を製造し、ここから2.0 ml(100 mgの塩基)のアリコートを使用した。
Claims (18)
- [2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)ベンジル]メチルアミンおよびその薬学的に許容可能な塩(ただし、非結晶質形態にある遊離塩基ではないことを条件とする)。
- 結晶質である、請求項1記載の化合物。
- [2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)ベンジル]メチルアミン L-(+)-酒石酸水素塩である、請求項2記載の化合物。
- 図1に示されるX線回折パターンを有する請求項3記載の化合物。
- 図2に示されるX線回折パターンを有する請求項3記載の化合物。
- 治療における請求項1〜5のいずれか1つに記載の化合物の使用。
- 請求項1〜5のいずれか1つに記載の化合物を薬学的に許容可能なキャリアーまたは賦形剤と一緒に含む医薬組成物。
- 対象の脳におけるセロトニンおよび/またはノルアドレナリンのレベルを増加させる方法であって、請求項1〜5のいずれか1つに記載の化合物の有効量をそれを必要とする対象に投与することを含む、前記方法。
- 情動障害、抑うつ障害、不安障害、大うつ病性障害、産後うつ病、メランコリー、気分変調、双極性障害、アルツハイマー病、精神病、ハンチントン病、多発性硬化症もしくはパーキンソン病に関連するうつ病、全般性不安障害、社会不安障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、恐慌性障害、パニック発作、特定の恐怖、社会恐怖、広場恐怖症、ADHD、腹圧性尿失禁、燃え尽き/ストレス、疼痛、慢性疼痛、線維筋痛症、緊張型頭痛、神経因性疼痛、全般的疼痛(overall pain)、腰痛症(low back pain)、肩関節痛(shoulder pain)、覚醒中の疼痛(pain while awake)、日常の活動中の疼痛(pain during daily activities)、変形性関節症および癌性疼痛から選択される疾患の治療方法であって、請求項1〜5のいずれか1つに記載の化合物の有効量をそれを必要とする患者に投与することを含む、前記治療方法。
- 前記患者が不十分な睡眠の質(inadequate sleep quality)を患っているかまたは経験している、請求項10記載の方法。
- 前記患者が高血圧を患っているか、または高血圧を患うリスクを有している、請求項10記載の方法。
- 情動障害、抑うつ障害、不安障害、大うつ病性障害、産後うつ病、メランコリー、気分変調、双極性障害、アルツハイマー病、精神病、ハンチントン病、多発性硬化症もしくはパーキンソン病に関連するうつ病、全般性不安障害、社会不安障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、恐慌性障害、パニック発作、特定の恐怖、社会恐怖、広場恐怖症、ADHD、腹圧性尿失禁、燃え尽き/ストレス、疼痛、慢性疼痛、線維筋痛症、緊張型頭痛、神経因性疼痛、全般的疼痛、腰痛症、肩関節痛、覚醒中の疼痛、日常の活動中の疼痛、変形性関節症および癌性疼痛から選択される疾患の治療用薬剤の製造のための、請求項1〜5のいずれか1つに記載の化合物の使用。
- 前記薬剤が、不十分な睡眠の質を患っているかまたは経験している患者の治療用である、請求項12記載の使用。
- 前記薬剤が、高血圧を患っているかまたは高血圧を患うリスクを有している患者の治療用である、請求項12記載の使用。
- 情動障害、抑うつ障害、不安障害、大うつ病性障害、産後うつ病、メランコリー、気分変調、双極性障害、アルツハイマー病、精神病、ハンチントン病、多発性硬化症もしくはパーキンソン病に関連するうつ病、全般性不安障害、社会不安障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、恐慌性障害、パニック発作、特定の恐怖、社会恐怖、広場恐怖症、ADHD、腹圧性尿失禁、燃え尽き/ストレス、疼痛、慢性疼痛、線維筋痛症、緊張型頭痛、神経因性疼痛、全般的疼痛、腰痛症、肩関節痛、覚醒中の疼痛、日常の活動中の疼痛、変形性関節症および癌性疼痛から選択される疾患を患っている患者の治療に使用するための、請求項1〜5のいずれか1つに記載の化合物。
- 前記患者が不十分な睡眠の質を患っているかまたは経験している、請求項15記載の化合物。
- 前記患者が高血圧を患っているかまたは高血圧を患うリスクを有している、請求項15記載の化合物。
- 以下:
2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-安息香酸メチルエステル;
[2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-メタノール;
メタンスルホン酸2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジルエステル;
3-(2-クロロメチル-フェニルスルファニル)-6-フルオロ-1H-インドール;および
3-(2-ブロモメチル-フェニルスルファニル)-6-フルオロ-1H-インドール、
から選択される化合物。
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