PT814084E - Derivados de indole como antagonistas de 5-ht1a e como inibidores da reabsorcao de serotonina - Google Patents

Description

-í- At-ht-rfr C.— DESCRIÇÃO " DERIVADOS DE ÍNDOLE COMO ANTAGONISTAS DE 5-HT1A E COMO INIBIDORES DA REABSORÇÃO DE SEROTONINA " A presente invenção pertence aos campos da farmacologia e da química médica, e proporciona novos fármacos que são úteis para o tratamento de doenças que são provocadas ou influenciadas por patologias dos sistemas neurológicos afectados por serotonina, particularmente as que se relacionam com o receptor 1a de serotonina e as que se relacionam com a reabsorção de serotonina.

Os investigadores farmacêuticos dsescobriram em anos recentes que os neurónios no cérebro que contêm monoaminas são de extrema importância em numerosos processos fisiológicos que também afectam fortemente muitos processos psicológicos e da personalidade. Em particular, verificou-se que a serotonina (5-hidroxitriptamina; 5-HT) é uma chave para um número muito elevado de processos que afectam tanto funções psicológicas como fisiológicas. Os fármacos que influenciam a função da serotonina no cérebro são por isso muito importantes e são actualmente utilizados para um número surpreendentemente elevado de diferentes terapêuticas.

As primeiras gerações de fármacos que afectam a serotonina tendiam a ter uma variedade de funções fisiológicas diferentes, consideradas tanto dos pontos de vista mecanístico como terapêutico. Por exemplo, sabe-se que muitos dos fármacos antidepressivos tricíclicos são activos como inibidores da reabsorção de serotonina, e também têm actividade anticolinérgica, anti- -2-histamínica ou anti-a-adrenérgica. Mais recentemente, tomou-se possível estudar a função de fármacos em receptores individuais in vitro ou ex vivo, e também se compreendeu que agentes terapêuticos isentos de mecanismos de acção exógenos são vantajosos para o doente. Em conformidade, o objectivo de investigação agora é descobrir agentes que afectem apenas funções da serotonina, por exemplo, num só receptor identificável. A presente invenção proporciona compostos que têm actividade elevada altamente selectiva como antagonistas e agonistas parciais do receptor 1A de serotonina e uma segunda actividade como inibidores da reabsorção de serotonina. O melhor fármaco conhecido com esta última eficácia é a fluoxetina, e a importância da sua utilização no tratamento da depressão e outras patologias está extremamente bem documentada e publicitada. Artigos científicos recentes, por exemplo, Artigas, TIPS, 14, 262 (1993), sugeriram que a eficácia de um inibidor da reabsorção pode ser diminuída pela activação de receptores 1A de serotonina com a resultante redução da velocidade de disparo dos neurónios de serotonina. Em conformidade, a presente investigação sobre o sistema nervoso central está focada no efeito da combinação de inibidores de reabsorção com compostos que afectam o receptor de 5HT-1A.

Na EP 0722941 foram descritos compostos que apresentam actividade de inibição da reabsorção de serotonina e actividade antagonista de 5-HT1a, o que constitui estado da técnica ao abrigo do Art. 54(3) da CEP, em que se demonstra que uma série de hetero-oxi alcanaminas são eficazes como fármacos para o tratamento de patologias relacionadas com ou afectadas pela reabsorção de serotonina e pelo receptor 1A de serotonina. A US 5013761 relaciona-se com novas ariloxipropanolaminas e com um método de antagonizar selectivamente o receptor 1A de serotonina em mamíferos por administração de ariloxipropanolaminas. Surpreendentemente, verificou-se que os compostos da -3- hλ. presente invenção são inibidores potentes da reabsorção de serotonina e antagonistas do receptor 5-HT-lA, contudo estão isentos do potencial mutagénico de compostos estruturalmente semelhantes como determinado em ensaios de aberração cromossómica. A presente invenção proporciona uma série de novos compostos, métodos para a sua utilização para fins farmacêuticos, e composições farmacêuticas através das quais os compostos podem ser convenientemente administrados. A invenção proporciona um composto que é (2S)-(-)-l-(4-indoliloxi)-3-(4-hidroxi-4-(naft-2-il)piperidinil)-2-propanol ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Além disso, são realizados métodos farmacêuticos de utilização combinando a actividade no receptor lAea inibição da reabsorção de serotonina por administração de compostos de Fórmula I. Métodos de tratamento mais específicos incluem um método para alívio dos sintomas provocados pela eliminação parcial da utilização de tabaco ou de nicotina; um método para tratamento da ansiedade; e um método para tratamento de uma patologia seleccionada do grupo que consiste em depressão, hipertensão, perturbações cognitivas, psicose, perturbações do sono, perturbações da motilidade gástrica, disfunção sexual, trauma craniano, perda de memória, doenças da alimentação e obesidade, abuso de substâncias, doença obsessivo-compulsiva, doença do pânico e enxaqueca; métodos esses que compreendem a administração a um indivíduo necessitado desse tratamento de uma quantidade eficaz de (2S)-(-)-l-(4-indoliloxi)-3-(4-hidroxi-4-(naft-2-il)piperidinil)-2-propanol ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Além disso, a administração de (2S)-(-)-l-(4-indoliloxi)-3-(4-hidroxi-4-(naft-2-il)piperidinil)-2-propanol ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis também proporciona um método para o tratamento de uma patologia -4-seleccionada do grupo que consiste em dor, particularmente dor neuropática, bulimia, síndrome pré-menstrual ou síndrome luteal tardia, alcoolismo, abuso de tabaco, ansiedade, doença de tensão pós-traumática, demência do envelhecimento, fobia social, doença de hiperactividade e défice de atenção, doenças de comportamento de ruptura, doenças do controlo de impulsos, doença de personalidade de fronteira, síndrome de fadiga crónica, ejaculação prematura, dificuldade eréctil, anorexia nervosa, autismo, mutismo e tricotilomania.

Descrição de Formas de Realização Preferidas

No presente documento, todas as descrições de concentrações, quantidades, proporções e outras semelhantes serão expressas em unidades de peso a não ser que seja especificado de outro modo. Todas as temperaturas são em graus Celsius.

Os Compostos

Na descrição geral, os termos químicos gerais são utilizados com os seus significados normais e habituais.

Uma vez que o composto desta invenção é de natureza básica, em conformidade reage com qualquer de diversos ácidos inorgânicos e orgânicos para formar sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis. Uma vez que algumas das aminas livres dos compostos desta invenção são tipicamente óleos à temperatura ambiente, é preferível converter as aminas livres nos seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis para facilidade de manuseamento e de administração, uma vez que estes últimos são normalmente sólidos à temperatura ambiente. Os ácidos normalmente utilizados para formar esses sais são ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, e outros semelhantes, e ácidos -5- M íx-rh orgânicos, tais como ácido /?-toluenossulfónico, ácido metanossulfónico, ácido oxálico, ácido /7-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido acético e outros semelhantes. Exemplos desses sais farmaceuticamente aceitáveis são pois sulfato, pirossulfato, bissulfato, sulfito, bissulfito, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloreto, brometo, iodeto, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formato, isobutirato, caproato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butino-l,4-dioato, hexino-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoa-to, metoxibenzoato, ftalato, sulfonato, xilenossulfonato, fenilacetato, fenilpropio-nato, fenilbutirato, citrato, lactato, b-hidroxibutirato, giclolato, tartarato, metanos-sulfonato, propanossulfonato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, man-delato e outros semelhantes. Sais farmaceuticamente aceitáveis preferidos são os formados com ácido clorídrico, ácido oxálico ou ácido maleico. Síntese A síntese dos presentes compostos é realizada por métodos que são convencionais para a síntese de compostos relacionados conhecidos. As sínteses, em geral, compreendem a reacção de um intermediário que fornece o grupo indole-4-oxipropano com um intermediário piperidina que fornece o grupo amina de fórmula:

Quando se pretende preparar um composto em que X é hidroxilo, o -6-intermediário mais útil é 4-oxiranilalcoxiindole, que reage prontamente com uma piperidina apropriada que fornece o grupo de Fórmula V. O intermediário oxiranilo é prontamente preparado por métodos conhecidos como o racemato ou como qualquer dos enantiómeros. O grupo oxiranilo reage prontamente com o azoto da piperidina apropriada para se preparar o produto desejado com bom rendimento. Condições reaccionais moderadas, tais como desde a temperatura ambiente até cerca de 100°, são satisfatórias, e pode utilizar-se qualquer solvente que seja inerte para os reagentes e tenha capacidade adequada para os dissolver. Verificou-se que uma condição reaccional adequada é a temperatura de refluxo à pressão ambiente num álcool tal como metanol. Não é necessário catalisador ou agente activante, e os procedimentos de isolamento convencionais são eficazes. Os exemplos adiante ilustram a síntese de muitos compostos da presente invenção por esses processos. Quando o processo é realizado com intermediários numa única forma assimétrica, observou-se pouca ou nenhuma racemização, pelo que se obtém os produtos na forma assimétrica única desejada.

Outro método conveniente para a síntese dos presentes compostos é por utilização de l-cloro-3-(indol-4-oxi)propano. Altemativamente, é claro que podem ser utilizados no 3-(indol-4-oxi)propano outros grupos de saída para além de cloro, tais como sulfonatos, particularmente metanossulfonato ou toluenossulfonato, bromo, e outros semelhantes. Faz-se reagir o intermediário 3-(indol-4-oxi)propano com a amina apropriada na presença de qualquer captador de ácido conveniente. As bases usuais tais como carbonatos, bicarbonatos e hidróxidos de um metal alcalino ou de um metal alcalino-terroso são captadores de ácidos úteis, tal como o são algumas bases orgânicas tais como trialquilaminas e trialcanolaminas. O meio reaccional para essas reacções pode ser qualquer solvente orgânico conveniente que é inerte nas condições básicas; acetonitrilo, ésteres tais como acetato de etilo e outros semelhntes e solventes alcanos halogenados são úteis, como os químicos orgânicos compreenderão prontamente.

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Normalmente as reacções serão realizadas a temperaturas elevadas tais como desde a temperatura ambiente até à temperatura de refluxo da mistura reaccional, particularmente desde cerca de 50° até cerca de 100°.

Os métodos de síntese de intermediários indole encontram-se na literatura, juntamente com métodos de preparação dos seus isómeros isolados, e o leitor não necessitará de auxílio para os obter.

Analogamente, as piperidinas necessárias são todas elas preparadas por procedimentos convencionais que podem ser encontrados na literatura.

Assim, o processo geral para a preparação dos presentes compostos pode ser resumidamente descrito como se segue:

/ H ’ r

/ H -8-

Nos seguintes Exemplos e Preparações, a abreviatura EM(DC) significa espectroscopia de massa de desorção de campo.

Preparação I 1 -benzil-4-hidroxi-4-(naft-1 -il)piperidina

Adicionou-se uma solução de 48,7 mL (63,3 mmol) de sec-butil lítio (1,3 M em tetrahidrofurano) a uma solução de 10,0 g (42,2 mmol) de 1-bromonaftaleno em 200 mL de tetrahidrofurano a -78°C. A mistura reaccional foi agitada a essa temperatura durante 1,5 horas e adicionou-se então gota a gota uma solução de 8,2 mL (44,3 mmol) de l-benzil-4-piperidona em 40 mL de tetrahidrofurano. A mistura reaccional foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi então desactivada pela adição de hidróxido de sódio 2 N. A mistura resultante foi bem extraída com éter dietílico. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com cloreto de sódio aquoso saturado, secos sobre sulfato de sódio e concentrados a pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia "flash" em sílica gel, eluindo com diclorometano que continha 0-2% de metanol. As ffacções contendo produto foram combinadas e concentradas a pressão reduzida para dar 4,34 g (32%) do composto desejado como uma espuma branca.

Preparação II l-benzil-4-hidroxi-4-(naft-2-il)piperidina

Partindo de 6,0 g (29 mmol) de 2-bromonaftaleno, recuperou-se 4,84 g (53%) do composto em epígrafe como um sólido branco pelo procedimento descrito na Preparação I. -9- fe*.

Preparação XII 4-hidroxi-4-(naft-1 -il)piperidina

Uma mistura de 1,5 g (4,7 mmol) de l-benzil-4-hidroxi-4-(naft-l-il)piperidina e 0,1 g de paládio a 5% sobre carvão em 45 mL de metanol foi agitada sob atmosfera de hidrogénio durante 2 dias à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi então filtrada através de uma camada de celite e o filtrado foi concentrado a pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia "flash" em sílica gel, eluindo com diclorometano contendo 17% de metanol. As fracções contendo produto foram combinadas e concentradas a pressão reduzida para dar 0,526 g (49%) do composto em epígrafe como um sólido branco. AE: Calculada para Ci5H17NO: C, 79,26; H, 7,54; N, 6,16. Encontrada: C, 79,18; H, 7,79; N, 6,38.

As seguintes Preparações XIII a XXIII foram realizadas pelo processo referido acima.

Preparação XIII 4-hidroxi-4-(nafit-2-il)piperidina

Partindo de 0,600 g (1,8 mmol) de l-benzil-4-hidroxi-4-(naft-2-il)piperidina, recuperou-se 0,262 g (61%) do composto em epígrafe como uma espuma branca. O composto foi convertido no oxalato hemihidrato para caracterização. AE: Calculada para ^ΗπΝΟ^Η^.Ο,όΙ^Ο: C, 62,56; H, 6,14; N, 4,29. Encontrada: C, 62,72; H, 6,21; N, 4,03. - 10-

Preparação XXIII (S)-(+)-4-(oxiranilmetoxi)-1 H-indole

Dissolveu-se uma porção de 3,2 g de 4-hidroxi-lH-indole em 31 mL de dimetilformamida num balão de 50 mL equipado com um agitador magnético, borbulhador de azoto e termómetro. Adicionou-se 1,27 g de metóxido de sódio e a mistura foi agitada até se obter uma solução azul-negra. A mistura moma foi colocada sob vácuo durante 5 minutos para retirar a maior parte do metanol resultante. A mistura adicionou-se 6 g de oxiranilmetoxissulfonil-3-nitrobenzeno, resultando numa exotérmica até cerca de 37°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, e foi então vertida numa ampola de separação contendo 55 mL de éter í-butil metílico e 80 mL de água. A mistura foi bem agitada, e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi removida e a camada aquosa foi extraída com 2 x 55 mL de éter /-butil metílico. As camadas orgânicas foram combinadas e reextraídas com 50 mL de cloreto de lítio aquoso a 5%. As camadas foram novamente separadas, e a camada orgânica foi seca com sulfato de magnésio e filtrada. O filtrado orgânico foi concentrado sob vácuo até um volume de cerca de 15 mL, e foi semeada com produto puro desejado e agitada. O produto foi cristalizado até uma suspensão espessa à qual se adicionou lentamente 20 mL de heptano. A mistura foi agitada durante mais uma hora e filtrada, e o bolo de filtração foi lavado com heptano:éter í-butil metílico 3:1, e depois com heptano. O produto foi seco numa estufa de vácuo a 40°C para dar cerca de 3,5 g de produto.

Exemplo 9 (2 S)-(-)-1 -(4-indoliloxi)-3 - [4-hidroxi-4-(naft-1 -il)piperidin-1 -il] -2-propanol

Aqueceu-se a refluxo durante 18 horas uma mistura de 0,167 g (0,88 mmol) de (S)-(+)-4-(oxiranilmetoxi)-lH-indole e 0,200 g (0,88 mmol) de 4- - 11 -hidroxi-4-(naft-l-il)piperidina em 10 mL de metanol. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e foi então partilhada entre acetato de etilo e hidróxido de sódio 2 N. As fases foram separadas e a fase aquosa novamente extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com cloreto de sódio aquoso saturado e concentradas a pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia "flash" em sílica gel, eluindo com 5% de metanol em diclorometano. As fracções contendo produto foram combinadas e concentradas a pressão reduzida para dar 0,309 (84%) do composto em epígrafe como um sólido esbranquiçado. EM (DC): m/e = 417 (M+) AE: Calculada para C26H28N2O3: C, 74,98; H, 6,78; N, 6,73. Encontrada: C, 74,62; H, 6,91; N, 7,90.

Exemplo 10 oxalato de (2S)-(-)-l-(4-indoliloxi)-3-[4-hidroxi-4--(naft-2-il)piperidin-1 -il]-2-propanol

Partindo de 0,129 g (0,70 mmol) de (S)-(+)-4-(oxiranilmetoxi)-lH-indole e 0,175 g (0,70 mmol) de 4-hidroxi-4-(naft-2-il)piperidina, recuperou-se 0,199 g (70%) de (2S)-(-)-l-(4-indoliloxi)-3-[4-hidroxi-4-(naft-2-il)piperidin-l-il]-2-propanol como uma espuma branca pelo procedimento descrito no Exemplo 9. Preparou-se o sal oxalato para dar o composto em epígrafe. EM (DC): m/e = 417 (M+)

Actividade no receptor Ai de serotonina

Os compostos da presente invenção são activos no receptor Ai de «-Α - 12- serotonina, particularmente como antagonistas e como agonistas parciais nesse receptor, e distinguem-se pela sua selectividade. Compostos anteriormente conhecidos com essa actividade tipicamente têm a desvantagem de possuir também outras actividades sobre o sistema nervoso central não-relacionadas com serotonina. E actualmente compreendido por farmacologistas e médicos que os fármacos que têm uma só actividade fisiológica, ou que são muito mais activos quanto à actividade desejada em relação a outras suas actividades, são muito mais desejáveis para terapêutica do que compostos que têm actividades múltiplas aproximadamente à mesma dose.

Muitos outros antagonistas de receptores A\ de serotonina tipicamente têm também actividade a-adrenérgica ou b-adrenérgica, e são portanto não-selectivos quanto a actividade de 5HT-1A. A potência de ligação ao receptor de 5HT-1A dos presentes compostos foi medida por uma modificação do ensaio de ligação descrito por Taylor, et al. (J. Pharmacol. Exp. Ther. 236, 118-125, 1986); e Wong, et ai, Pharm. Biochem. Behav. 46, 173-177 (1993). As membranas para o ensaio foram preparadas a partir de ratos machos Sprague-Dawley (150-250 g). Os animais foram sacrificados por decapitação, e os cérebros foram rapidamente arrefecidos e dissecados para obtenção dos hipocampos. As membranas dos hipocampos foram preparadas nesse dia, ou os hipocampos foram armazenados congelados (-70°) até ao dia da preparação. As membranas foram preparadas por homogeneização do tecido em 40 volumes de tampão Tris-HCl gelado (50 mM, pH 7,4 a 22°) utilizando um homogeneizador durante 15 segundos, e o homogeneizado foi centrifúgado a 39800 x g durante 10 min. O sedimento resultante foi então ressuspenso no mesmo tampão, e o processo de centrifugação e ressuspensão foi repetido mais três vezes para lavar as membranas. Entre a segunda e terceira lavagens as membranas ressuspensas foram incubadas durante Λ_ &«· - 13- 10 min a 37° para facilitar a remoção de ligandos endógenos. O sedimento final foi ressuspenso em Tris-HCl 67 mM, pH 7,4, até uma concentração de 2 mg de peso húmido de tecido original/200 pL. Este homogeneizado foi armazenado congelado (-70°) até ao dia do ensaio de ligação. Cada tubo para o ensaio de ligação tinha um volume final de 800 gL e continha o seguinte: Tris-HCl (50 mM), pargilina (10 μΜ), CaCl2 (3 mM), [3H]8-OH-DPAT (1,0 nM), diluições apropriadas dos fármacos de interesse, e ressuspensão de membrana equivalente a 2 mg de peso húmido de tecido original, para um pH final de 7,4. Os tubos do ensaio foram incubados durante 10 min ou 15 min a 37°, e o conteúdo foi então filtrado rapidamente através de filtros GF/B (pré-tratados com polietilenoimina a 0,5%), seguido por quatro lavagens com um mL de tampão gelado. A radioactividade retida pelos filtros foi quantificada por espectrometria de cintilações líquidas, e a ligação específica de [3H]8-OH-DPAT aos sítios de 5-HT1a foi definida como a diferença entre o [3H]8-OH-DPAT ligado na presença e na ausência de 10 μΜ de 5-HT.

Determinou-se os valores de CI50, i.e., a concentração necessária para inibir 50% da ligação, a partir de curvas de competição com 12 pontos utilizando regressão não-linear (SYSTAT, SYSTAT, Inc., Evanston, II).

Foram realizados doseamentos de ligação adicionais de alguns dos presentes compostos por um método de doseamento que utiliza uma linha celular clonada que exprime o receptor 1A de serotonina, em vez das membranas de hipocampo. Essas linhas celulares clonadas foram descritas por Fargin, et al., J. Bio. Chem., 264, 14848-14852 (1989), Aune, et al., J. Immunology, 151, 1175-1183 (1993), e Raymond, et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 346, 127-137 (1992). Os resultados do doseamento com linhas celulares estão substancialmente de acordo com resultados do doseamento com membranas de hipocampo. A eficácia dos compostos da invenção para inibir a reabsorção de serotonina foi determinada por um doseamento de ligação de paroxetina, cuja utilidade está descrita por Wong, et al., Neuropsychopharmacology, 8, 23-33 (1993). Preparou-se preparações sinaptossomais de córtex cerebral de rato a partir dos cérebros de ratos Sprague-Dawley com 100-150 g que foram sacrificados por decapitação. O córtex cerebral foi homogeneizado em 9 volumes de um meio contendo 0,32 M de sacarose e 20 μΜ de glucose. As preparações foram ressuspensas após centrifugação por homogeneização em 50 volumes de meio reaccional frio (50 μΜ de cloreto de sódio 50 μΜ, 50 μΜ de cloreto de potássio, pH 7,4) e centrifugação a 50.000 g durante 10 minutos. O processo foi repetido duas vezes com uma incubação de 10 minutos a 37°C entre a segunda e terceira lavagens. O sedimento resultante foi armazenado a -70°C até à utilização. A ligação de 3H-paroxetina a sítios de reabsorção de 5-HT foi realizada num meio de reacção de 2 mL contendo a concentração de fármaco apropriada, 0,1 nM de 3H-proxetina, e a membrana cortical cerebral (50 pg de proteína/tubo). As amostras foram incubadas a 37°C durante 30 minutos; aquelas que continham 1 μΜ de fluoxetina foram utilizadas para determinar a ligação não-específica de H-paroxetina. Após incubação, os tubos foram filtrados através de filtros Whatman GF/B, que foram embebidos em polietilenoimina a 0,05% durante 1 hora antes da utilização, utilizando um colector de células por adição de cerca de 4 mL de tampão Tris frio (pH 7,4), aspirando, e lavando os tubos mais três vezes. Os filtros foram então colocados em frascos de cintilação contendo 10 mL de líquido de cintilação, e mediu-se a radioactividade por espectrofotometria de cintilações líquidas.

Os resultados do ensaio de compostos representativos da invenção pelo método acima referido mostrou actividade de reabsorção potente, em muitos casos actividade na gama baixa de nM. - 15- Aíb-r

As actividades farmacológicas que foram descritas imediatamente acima fornecem a base mecanística para a utilidade farmacêutica dos compostos descritos neste documento. Adiante serão descritas várias utilidades farmacêuticas.

Ao longo deste documento, a pessoa ou animal a ser tratado será descrito como o "indivíduo", e entender-se-á que o indívido mais preferido é um ser humano. Contudo, deve notar-se que o estudo de patologias adversas do sistema nervoso central em animais não-humanos só agora está a iniciar-se, e que alguns exemplos desses tratamentos estão a começar a ser utilizados. Por exemplo, a fluoxetina, e possivelmente outros inibidores da reabsorção de serotonina, estão a ser utilizados em animais de companhia tais como cães para o tratamento de problemas de comportamento e outros semelhantes. Em conformidade, está contemplada a utilização dos presentes compostos em animais não-humanos. Entender-se-á que as gamas de dosagem para outros animais será necessariamente bastante diferente das doses administradas a seres humanos, e em conformidade as gamas de dosagem descritas adiante na secção sobre privação de tabaco têm de ser recalculadas. Por exemplo, um cão pequeno tem só 1/10 do tamanho de um ser humano típico, e será portanto necessária a utilização de uma dose muito mais pequena. A determinação da uma quantidade eficaz para um determinado animal não-humano é realizada do mesmo modo que o descrito adiante para o caso de seres humanos, e os veterinários estão muito habituados a fazer essas determinações. A actividade dos compostos nos receptores 1a de serotonina proporciona um método de afectar os receptores 1A de serotonina que compreende a administração a um indivíduo necessitado desse tratamento de uma quantidade eficaz de (2S)-(-)-l-(4-indoliloxi)-3-(4-hidroxi-4-(naft-2-il)piperidi- - 16- C~—u-·51 nil)-2-propanol ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. As razões para a necessidade de afectar os receptores 1A serão descritas adiante em pormenor, mas em todos os casos o efeito sobre os receptores 1A de serotonina são realizados através da potência dos compostos como antagonistas ou agonistas parciais desses receptores. Um indivíduo necessitado de uma modificação dos efeitos do receptor de 5HT-1A é um que tem uma ou mais patologias e problemas específicos a ser adicionalmente descritos, ou uma patologia ou problema ainda não reconhecido como sendo criado por um desequilíbrio ou disfunção dos receptores de 5HT-1A, uma vez que a investigação sobre o sistema nervoso central está presentemente em curso em muitos campos e estão continuamente a ser descobertas relações entre receptores e necessidades terapêuticas. Em todos os casos, contudo, é a capacidade dos compostos para afectar os receptores 1A de serotonina que cria os seus efeitos fisiológicos ou terapêuticos.

Uma quantidade eficaz de um composto para afectar os receptores 1A de serotonina é a quantidade, ou dose, do composto que proporciona o efeito desejado no indivíduo sob diagnóstico ou tratamento. A quantidade é uma determinação individualizada, e os médicos estão muito habituados a ajustar quantidades eficazes de fármacos com base na observação do indivíduo. A quantidade eficaz dos presentes compostos é discutida com algum pormenor adiante, na discussão sobre o tratamento dos sintomas da privação de tabaco, e essa discussão é aplicável à determinação da quantidade eficaz em todos os métodos de tratamento.

Além disso, a actividade de (2S)-(-)-l-(4-indoliloxi)-3-(4-hidroxi-4-(naft-2-il)piperidinil)-2-propanol ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis na inibição da reabsorção de serotonina proporciona um método para a inibição da reabsorção de serotonina compreendendo a administração a um indivíduo necessitado desse tratamento de uma quantidade eficaz de um composto com - 17- ν aquela fórmula. Sabe-se agora que se obtém numerosas vantagens fisiológicas e terapêuticas através da administração de fármacos que inibem a reabsorção de serotonina. O tratamento da depressão com fármacos da classe da qual a fluoxetina é o líder tomou-se talvez no maior avanço da última década. Numerosos outros métodos de tratamento realizados pela administração dos compostos de Fórmula XIII serão apresentados em pormenor adiante. Mais uma vez, a quantidade eficaz de um composto para a inibição da reabsorção de serotonina, ou para um método terapêutico específico que depende da inibição da reabsorção, é determinada do modo descrito adiante sob a epígrafe privação de fumar. A combinação única de actividade sobre receptores de 5HT-1A e a inibição da reabsorção de serotonina que possuem os compostos da invenção proporciona um método para proporcionar a um indivíduo ambas as actividades fisiológicas com uma administração única de um composto com essa fórmula. Tal como discutido na secção sobre Antecedentes deste documento, o valor da combinação dos dois efeitos foi discutido na literatura, e crê-se que os presentes compostos são vantajosos porque proporcionam ambos simultaneamente os efeitos fisiológicos num único fármaco que só provoca um baixo grau de aberrações cromossómicas no indivíduo. Crê-se actualmente que o resultado da administração de (2S)-(-)-1 -(4-indoliloxi)-3-(4-hidroxi-4-(naft-2-il)piperidinil)-2-propanol ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis é proporcionar métodos de tratamento fisiológico e terapêutico que são típicos dos proporcionados pelos inibidores da reabsorção de serotonina actualmente conhecidos, mas com eficácia acrescida e instalação mais rápida da acção. Além disso, é claro que todos os métodos fisiológicos e terapêuticos proporcionados por compostos que afectam os receptores 1A de serotonina também são proporcionados pelos compostos de Fórmula I.

As actividades de (2S)-(-)-l-(4-indoliloxi)-3-(4-hidroxi-4-(naft-2-il)piperidinil)-2-propanol ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis sobre os receptores de 5HT-1A e na inibição de reabsorção têm potências comparáveis, pelo que uma única quantidade eficaz é eficaz para ambos os fins.

Adiante será apresentada a discussão adicional de métodos terapêuticos específicos proporcionados pela actividade dupla de (2S)-(-)-l-(4-indoliloxi)-3-(4-hidroxi-4-(naft-2-il)-piperidinil)-2-propanol ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e as doenças e patologias por eles tratadas com vantagem.

Privação de tabaco ou de nicotina É bem conhecido que a administração crónica de nicotina resulta em tolerância e, eventualmente, dependência. A utilização de tabaco está extremamente disseminada em todos os países, apesar dos efeitos adversos bem conhecidos da utilização de tabaco em todas as suas formas. Assim, é evidente que a utilização de tabaco conduz a habituação, se não a vício, e que a sua utilização provoca sensações no utilizador que são agradáveis e bem-vindas, mesmo apesar de o utilizados poder estar totalmente consciente dos efeitos nocivos drásticos de longo prazo decorrentes da sua utilização.

Muito recentemente, foram realizadas fortes campanhas contra a utilização de tabaco, e é agora do conhecimento comum que a cessação de fumar acarreta consigo numerosos sintomas de privação desagradáveis, que incluem irritabilidade, ansiedade, inquietação, ausência de concentração, delírio, insónia, tremor, apetite acrescido e aumento de peso, e, é claro, uma ânsia de tabaco.

Actualmente, provavelmente a terapêutica mais largamente - 19-utilizada para auxiliar a cessação do uso de tabaco é a substituição com nicotina, por utilização de pastilha elástica com nicotina ou pensos transdérmicos que fornecem nicotina. E largamente conhecido, contudo, que a substituição com nicotina é menos eficaz sem tratamento e treino psicológico modificador do hábito.

Assim, o presente método para prevenção ou alívio dos sintomas provocados pela privação ou privação parcial da utilização de tabaco ou de nicotina compreende o método anteriormente discutido de afectar o receptor 1A de serotonina, em que o método de tratamento compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de (2S)-(-)-l-(4-indoliloxi)-3-(4-hidroxi-4-(naft-2-il)piperidinil)-2-propanol ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. O método da presente invenção é genericamente útil no auxílio a pessoas que querem cessar ou reduzir a utilização de tabaco ou de nicotina. Mais vulgarmente, a forma de utilização de tabaco é fumar, mais vulgarmente fumar cigarros. A presente invenção também é útil, contudo, para auxiliar o abandono do hábito de fumar todos os tipos de tabaco, bem como a utilização de rapé, tabaco de mascar, etc. O presente método também é útil aqueles que substituíram, ou substituíram parcialmente, a sua utilização de tabaco pela utilização de terapêutica de substituição com nicotina. Assim, esses indivíduos podem ser ajudados a reduzir e até a eliminar totalmente a sua dependência de nicotina em todas as formas.

Um benefício particular da terapêutica com os presentes compostos é a eliminação ou redução do aumento de peso que muito frequentemente resulta da redução ou eliminação da utilização de tabaco ou de nicotina.

Entender-se-á que a presente invenção é útil para impedir ou aliviar os sintomas de privação que afectam indivíduos que estão a tentar eliminar ou -20- C-—-Λ*'1 reduzir a utilização de tabaco ou de nicotina. Os sintomas de privação comuns dessas pessoas incluem, pelo menos, irritabilidade, ansiedade, inquietação, ausência de concentração, insónia, tremor nervoso, apetite acrescido e aumento de peso, delírio, e a ânsia de tabaco ou nicotina. A prevenção ou alívio desses sintomas, quando são provocados por ou ocorrem em conjunto com a cessação ou redução da utilização pelo indivíduo de tabaco ou de nicotina é um resultado desejado da presente invenção e um seu aspecto importante. A invenção é realizada por administração de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I a um indivíduo necessitado de ou que está a realizar uma redução ou cessação da utilização de tabaco ou de nicotina. A quantidade eficaz de composto a ser administrada, em geral, é desde cerca de 1 até cerca de 100 mg/dia; como é habitual, a dose diária pode ser administrada num único bolus, ou um doses divididas, dependendo da avaliação do médico encarregado do caso. Uma gama de dosagem mais preferida é desde cerca de 5 até cerca de 100 mg/dia; outras gamas de dosagem que podem ser preferidas em certas circunstâncias são desde cerca de 10 até cerca de 50 mg/dia; desde cerca de 5 até cerca de 50 mg/dia; desde cerca de 10 até cerca de 25 mg/dia; e uma gama particularmente preferida é desde cerca de 20 até cerca de 25 mg/dia. Entender-se-á que a quantidade eficaz para um dado indivíduo será sempre determinada por avaliação do médico assistente, e que a dose está sujeita a modificação com base no tamanho do indivíduo, na natureza magra ou gorda do indivíduo, nas características do composto particular escolhido, na intensidade do hábito de tabagismo do indivíduo, na intensidade dos sintomas de privação do indivíduo, e nos factores psicológicos que podem afectar as respostas fisiológicas do indivíduo. Assim, a quantidade eficaz é a quantidade necessária para impedir ou aliviar os sintomas de privação ou privação parcial no indivíduo em tratamento. -21 - 0 efeito dos compostos no alívio de sintomas da privação de nicotina é avaliado em ratos por um ensaio de choque auditivo, que é realizado como se segue.

Procedimentos para Estudos de Privação de Nicotina

Animais: Ratos machos Long Evans foram alojados individualmente num ambiente controlado com um ciclo de 12 horas de dia-noite e com acesso livre a alimento (Purina Rodent Chow) e água. Todos os grupos de tratamento continham 8-10 ratos.

Tratamento Crónico com Nicotina: Os ratos foram anestesiados com halotano e implantou-se subcutaneamente mini-bombas osmóticas Alzet (Alza Corporation, Paio alto, CA. Modelo 2ML2). Dissolveu-se ditartarato de nicotina um soro fisiológico. As bombas foram cheias com ditartarato de nicotina (6 mg/kg de base/dia) ou soro fisiológico. Doze dias após a implantação das bombas, os ratos foram anestesiados com halotano e as bombas foram retiradas.

Resposta ao Choque Auditivo: As reacções motoras sensoriais [resposta ao choque auditivo (amplitude do pico Vmax)] de ratos individuais foram registadas utilizando câmaras de choque de San Diego Instruments (San Diego, CA). As sessões de choque consitiram num período de adaptação de 5 minutos a um nível de ruído de fundo de 70 ± 3 dBa imediatamente seguido por 25 apresentações de estímulos auditivos (ruído de 120 ±2 dBa, duração de 5 ms) apresentados a intervalos de 8 segundos. Determinou-se então a média das amplitudes dos picos de choque para todas as 25 apresentações de estímulos de cada sessão. A resposta de choque auditivo foi avaliada diariamente a intervalos de 24 horas aos dias 1-4 após a privação de nicotina. -22 - A invenção também proporciona composições farmacêuticas que compreendem um composto de Fórmula I, e um método para o tratamento de um estado patológico que é criado por ou está dependente da disponibilidade reduzida de serotonina, dopamina ou norepinefrina, método esse que compreende a administração da mesma terapêutica adjuntiva a um indivíduo necessitado desse tratamento.

Entender-se-á que, embora os compostos de Fórmula I individualmente proporcionem a vantagem da combinação de inibidores da reabsorção de serotonina e antagonistas de serotonina 1A, é inteiramente possível administrar um composto de Fórmula I em combinação com um inibidor convencional da reabsorção de serotonina de forma a obter resultados ainda mais acentuados de potenciação da inibição da reabsorção de serotonina. A fluoxetina, N-metil-3-(p-trifluorometilfenoxi)-3-fenilpropilami-na, é comercializada na forma do sal cloridrato, e como a mistura racémica dos seus dois enantiómeros. A Patente U.S. 4 314 081 é uma referência inicial sobre o composto. Robertson, et al., J. Med. Chem., 31, 1412 (1988), descreveram a separação dos enantiómeros R e S da fluoxetina e demonstraram que a sua actividade como inibidores da reabsorção de serotonina é semelhante. Neste documento, a palavra "fluoxetina" será utilizada para significar qualquer sal de adição de ácido ou a base livre, e incluir quer a mistura racémica quer qualquer dos enantiómeros R e S. A duloxetina, N-metil-3-( 1 -naftaleniloxi)-3-(2-tienil)-propanamina, é geralmente administrada como o sal cloridrato e como o enantiómero (+). Foi primeiramente descrita na Patente U.S. 4 956 388, que mostra a sua potência elevada. A palavra "duloxetina" será aqui utilizada para referir qualquer sal de adição de ácido ou a base livre da molécula. -23 - A vanlafaxina é conhecida da literatura, e o seu método de síntese e a sua actividade como um inibidor da reabsorção de serotonina e norepinefrina estão descritos na Patente U.S. 4 761 501. A venlafaxina é identificada como composto A nessa patente. O milnacipran (N,N-dietil-2-aminometil-l-fenilciclo-propanocar-boxamida) está descrito na Patente U.S. 4 478 836, que preparou o milnacipran como o seu Exemplo 4. A patente descreve os seus compostos como antidepressivos. Moret, et al., Neuropharmacology, 24, 1211-19 (1985), descreve as suas actividades farmacológicas. O citalopram, 1 -[3-(dimetilamino)propil]-1 -(4-fluoro-fenil)-1,3-di-hidro-5-isobenzofuranocarbonitrilo, está descrito na Patente U.S. 4 136 193 como um inibidor da reabsorção de serotonina. A sua farmacologia foi descrita por Christensen, et al., Eur. J. Pharmacol., 41, 153 (1977), e relatórios sobre a sua eficácia clínica sobre a depressão podem ser encontrados em Dufour, et al., Int. Clin. Psychopharmacol., 2, 225 (1987), e Timmerman, et al., ibid., 239. A fluvoxamina, 0-(2-aminoetil)oxima de 5-metoxi-l-[4-(trifluo-rometil)fenil]-l-pentanona, está descrita na Patente U.S. 4 085 225. Artigos científicos sobre o fármaco foram publicados por Claassen, et al., Brit. J. Pharmacol., 60, 505 (1977); e De Wilde, et al., J. Affective Disord., 4, 249 (1982); e Benfield, et al., Drugs, 32, 313 (1986). A sertralina, l-(3,4-diclorofenil)-4-metilaminotetralina, está descrita na Patente U.S. 4 536 518. A paroxetina, trans-(-)-3-[(l,3-benzodioxol-5-iloxi)-metil]-4-(4-flu- -24-orofenil)piperidina, pode ser encontrada nas Patentes U.S. 3 912 743 e 4 007 196. Relatórios sobre a actividade do fármaco encontram-se em Lassen, Eur. J. Pharmacol., 47, 351 (1978); Hassan, et al., Brit. J. Clin. Pharmacol., 19, 705 (1985); Laursen, et al., Acta Psychiat. Scand., 71, 249 (1985); e Battegay, et al., Neuropsychobiology, 13, 31 (1985).

Em geral, são preferidos as combinações e métodos de tratamento utilizando fluoxetina ou duloxetina como o IRS.

Será entendido pelo leitor especializado que todos os compostos utilizados na presente invenção são capazes de formar sais, e que as formas de sais dos fármacos são vulgamente utilizadas, frequentemente porque são mais prontamente cristalizadas e purificadas do que as bases livres. Em todos os casos, a utilização dos fármacos descritos acima como sais está contemplada nesta descrição, e frequentemente é preferida, e os sais farmaceuticamente aceitáveis de todos os compostos estão incluídos nas suas designações.

As dosagens dos fármacos utilizados na presente combinação têm, na análise final, de ser determinadas pelo médico assistente do caso, utilizando conhecimento sobre os fármacos, as propriedades dos fármacos com combinação determinadas em ensaios clínicos, e as características do indivíduo, incluindo doenças para além daquela para a qual o médico está a tratar o indivíduo. Orientações genéricas sobre as dosagens, e algumas dosagens preferidas para utilização humana, podem e serão aqui indicadas. As linhas orientadores de dosagem para alguns dos fármacos serão primeiramente apresentadas separadamente; de forma a criar uma linha orientadora para qualquer combinação desejada, escolher-se-ia as linhas orientadoras para cada um dos fármacos componentes. -25-

Fluoxetina: desde cerca de 1 até cerca de 80 mg, uma vez/dia; preferencialmente, desde cerca de 10 até cerca de 40 mg uma vez/dia; para bulimia e doença obsessivo-compulsiva, preferencialmente desde cerca de 20 até cerca de 80 mg uma vez/dia.

Duloxetina: desde cerca de 1 até cerca de 80 mg uma vez/dia; preferencialmente, desde cerca de 5 até cerca de 20 mg uma vez/dia;

Venlafaxina: desde cerca de 10 até cerca de 150 mg uma-três vezes/dia; preferencialmente, desde cerca de 25 até cerca de 125 mg três vezes/dia;

Milnacipran: desde cerca de 10 até cerca de 100 mg uma-duas vezes/dia; preferencialmente, desde cerca de 25 até cerca de 50 mg duas vezes/dia;

Citalopram: desde cerca de 5 até cerca de 50 mg uma vez/dia; preferencialmente, desde cerca de 10 até cerca de 30 mg uma vez/dia;

Fluvoxamina: desde cerca de 20 até cerca de 500 mg uma vez/dia; preferencialmente, desde cerca de 50 até cerca de 300 mg uma vez/dia;

Paroxetina: desde cerca de 5 até cerca de 100 mg uma vez/dia; preferencialmente, desde cerca de 50 até cerca de 300 mg uma vez/dia.

Em termos mais genéricos, criar-se-ia uma combinação da presente invenção escolhendo uma dosagem de IRS de acordo com o espírito da linha de orientação acima referida, e escolhendo uma dosagem do composto de Fórmula I nas gamas indicadas acima.

Os estados patológicos preferidos a serem tratados pelos presentes -26-métodos de tratamento incluem depressão, bulimia, doença obsessivo-compulsiva e obesidade. Outra patologia preferida mais específica para combinações incluindo preferencialmente duloxetina mas também venlafaxina e milnacipram é a incontinência urinária. A depressão nas suas muitas variantes tomou-se recentemente muito mais visível para o público em geral do que anteriormente. É agora reconhecida como uma doença extremamente lesiva, e que afecta uma ffacção surpreendentemente grande da população humana. O suicídio é o sintoma mais extremo da depressão, mas milhões de pessoas, não atingidas de modo tão drástico, vivem em angústia e inutilidade parcial ou completa, e as suas famílias também são afectadas pela sua doença. A introdução de fluoxetina foi um avanço no tratamento da depressão, e os depressivos têm agora muito maior probabilidade de serem diagnosticados e tratados do que há apenas uma década. A duloxetina encontra-se em ensaios clínicos para o tratamento da depressão e é provável que se tome num fármaco comercializado para o efeito. A depressão está ffequentemente associada a outras doenças e patologias, ou é provocada por outras patologias. Por exemplo, está associada à doença de Parkinson; ao HIV; à doença de Alzheimer; e ao abuso de esteróides anabólicos. A depressão também pode estar associada ao abuso de qualquer substância, ou pode estar associada a problemas de comportamento resultantes de ou que ocorrem em combinação com lesões cerebrais, retardamento mental ou apoplexia. A depressão em todas as suas variantes é o alvo preferido de tratamento com os presentes método de terapêutica adjuntiva e composições. A doença obsessivo-compulsiva surge numa grande variedade de graus e sintomas, geralmente associados ao ímpeto incontrolável da vítima em executar actos desnecessários, ritualísticos. Os actos de compra, encomenda, -27-

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C—U limpeza e outros semelhantes, para além de qualquer necessidade racional ou lógica, são a característica exterior da doença. Um indivíduo gravemente afectado pode ser incapaz de fazer qualquer coisa a não ser os rituais exigidos pela doença. A fluoxetina está aprovada nos Estados Unidos e noutros países para o tratamento da doença obsessivo-compulsiva e verificou-se ser eficaz. A obesidade é uma condição frequente na população Americana. Verificou-se que a fluoxetina permitirá que um indivíduo obeso perca peso, com o benefício resultante para a circulação e estado cardíaco, bem como para o bem estar geral e energia. A incontinência urinária é classificada geralmente como incotinência de tensão ou de ímpeto, dependendo de se a sua causa reside na incapacidade dos músculos do esfíncter para manter o controlo, ou na sobre-actividade dos músculos da bexiga. A duloxetina controla ambos os tipos de incontinência, ou ambos os tipos simultaneamente, e por isso é importante para os muitos que sofrem desta patologia embaraçosa e incapacitante.

Os presentes métodos de tratamento também são úteis para o tratamento de muitas outras doenças, patologias e estados, tal como indicado adiante. Em muitos casos, as doenças a serem aqui mencionadas estão classificadas em International Classification of Diseases, 9th Edition (ICD), ou em Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 3rd Version Revised, publicado pela American Psychiatric Association (DSM). Nesses casos, os números de código ICD ou DMS estão indicados adiante para conveniência para o leitor. depressão, ICD 296.2 & 296.3, DSM 296, 294.80, 293.81, 293.82, 293.83, 310.10,318.00,317.00

«-A -28- enxaqueca dor, particularmente dor neuropática bulimia, ICD 307.51, DSM 307.51 síndrome pré-menstrual ou síndrome de fase luteal tardia, DSM 307.90 alcoolismo, ICD 305.0, DSM 305.00 & 303.90 abuso de tabaco, ICD 305.1, DSM 305.10 & 292.00 doença do pânico, ICD 300.01, DSM 300.01 & 300.21 ansiedade, ICD 300.02, DSM 300.00 síndrome pós-traumático, DSM 309.89 perda de memória, DSM 294.00 demência do envelhecimento, ICD 290 fobia social, ICD 300.23, DSM 300.23 doença da hiperactividade e défice de atenção, ICD 314.0 doenças de comportamento de ruptura, ICD 312 doenças do controlo de impulsos, ICD 312, DSM 312.39 & 312.34 doença de personalidade de fronteira, ICD 301.83, DSM 301.83 síndrome de fadiga crónica ejaculação prematura, DSM 302.75 dificuldade eréctil, DSM 302.72 anorexia nervosa, ICD 307.1, DSM 307.10 perturbações do sono, ICD 307.4 autismo mutismo tricotilomania

Além disso, o (2S)-(-)-l-(4-indoliloxi)-3-(4-hidroxi-4-(naft-2-il)pi-peridinil)-2-propanol ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis são úteis para alívio dos sintomas da cessão de fumar ou privação de nicotina quando administrados sós ou em combinação com um inibidor da reabsorção de serotonina. Os -29- IRS's a ser utilizados neste método de tratamento, e os métodos de administração e formulações, são tal como descrito acima. A utilização dos presentes compostos com IRS's em indivíduos que lutam para cessar a utilização de tabaco ou de nicotina proporciona alívio surpreendentemente completo dos sintomas usuais dolorosos e lesivos desses indivíduos, incluindo nervosismo, irritabilidade, ânsia, apetite excessivo, ansiedade, depressão em muitas formas, incapacidade de concentração, e outros semelhantes. Assim, o controlo ou eliminação do aumento de peso num indivíduo que está a sofrer privação ou redução da utilização de tabaco ou de nicotina é um benefício particularmente valioso e preferido da utilização de um composto presente em combinação com um IRS.

Aplicações terapêuticas O (2S)-(-)-1 -(4-indoliloxi)-3-(4-hidroxi-4-(naft-2-il)-piperidinil)-2-propanol ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis são úteis para outros fins terapêuticos importantes, bem como em combinação com SRIs e em casos de privação de nicotina ou cessação de fumar.

Em particular, os compostos são valiosos para ligação, bloqueamento ou modulação dos receptores 1A de serotonina, e para o tratamento ou profilaxia de patologias provocadas ou influenciadas por uma funcionamento defeituoso desses receptores. Em particular, os compostos são úteis para antagonismo nos receptores 1A de serotonina e em conformidade são utilizados para o tratamento ou prevenção de patologias provocadas ou afectadas por actividade excessiva nesses receptores.

Mais particularmente, os compostos são úteis no tratamento da ansiedade, depressão, hipertensão, doenças cognitivas, psicose, perturbações do sono, perturbações da motilidade gástrica, disfunção sexual, trauma cerebral, -30-perda de memória, perturbações do apetite e obesidade, abuso de substâncias, doença obsessivo-compulsiva, doença do pânico e enxaqueca. A ansiedade e a sua concomitante frequente, doença do pânico, pode ser particularmente referida em ligação com os presentes compostos. O assunto está cuidadosamente explicado no Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, publicado pela American Psychiatric Association, que classifica a ansiedade na sua categoria 300.02. Uma patologia adicional particularmente notada é a depressão e o grupo de patologias relacionadas com a depressão, que estão discutidas acima na discussão da terapêutica adjuntiva com IRSs. A combinação única de propriedades farmacológicas possuídas pelos compostos de Fórmula I permite que esses compostos sejam utilizados num método de tratamento simultâneo da ansiedade e da depressão. Crê-se que a parte de ansiedade da síndrome combinada é atacada pela propriedade dos compostos que afecta os receptores de 5HT-1A, e crê-se que a parte de depressão da patologia é tratada pelo propriedade de inibição da reabsorção. Assim, a administração de um quantidade eficaz, tal como discutido acima, de um composto de Fórmula I proporcionará tratamento para a patologia combinada.

Composições farmacêuticas r E habitual formular fármacos para administração, para proporcionar controlo da dosagem e estabilidade do produto na expedição e armazenagem, e os métodos de formulação usuais são inteiramente aplicáveis aos compostos de Fórmula I. Essas composições, compreendendo pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, são valiosas e inovadoras devido à presença nelas dos compostos de Fórmula I. Embora os químicos farmacêuticos estejam cientes ‘31' Μ ^ de que são muitos os modos eficazes de formular fármacos, cuja tecnologia é aplicável aos presentes compostos, será aqui apresentada alguma discussão sobre o assunto para conveniência para o leitor.

Pode utilizar-se os métodos de formulação habituais utilizados em ciência farmacêutica e os tipos de composições usuais, incluindo comprimidos, comprimidos mastigáveis, cápsulas, soluções, soluções parentéricas, pulverizadores intranasais ou pós, trocilhos, supositórios, pensos transdérmicos e suspensões. Em geral, as composições contêm desde cerca de 0,5% até cerca de 50% do composto no total, dependendo da dose desejada e do tipo de composição a ser utilizada. A quantidade de composto, contudo, é melhor definida como a quantidade eficaz, isto é, a quantidade de cada composto que proporciona a dose desejada ao indivíduo necessitado desse tratamento. A actividades dos compostos não depende da natureza da composição, pelo que as composições são escolhidas e formuladas unicamente para conveniência e economia. Qualquer composto pode ser formulado em qualquer forma de composição desejada. Será apresentada alguma discussão sobre diferentes composições, seguida por algumas formulações típicas.

As cápsulas são preparadas misturando o composto com um diluente adequado e enchimento da quantidade apropriada da mistura em cápsulas. Os diluentes usuais incluem substâncias inertes pulverizadas tais como amido de muitos tipos diferentes, celulose pulverizada, especialmente celulose cristalina e microcristalina, açúcares tais como frutose, manitol e sacarose, farinhas de cereais e pós comestíveis semelhantes.

Os comprimidos são preparados por compressão directa, por granulação húmida, ou por granulação seca. As suas formulações normalmente incorporam diluentes, ligantes, lubrificantes e desintegrantes bem como o composto. -32-

Diluentes típicos incluem, por exemplo, vários tipos de amido, lactose, manitol, caulino, fosfato ou sulfato de cálcio, sais inorgânicos tais como cloreto de sódio e açúcar em pó. Os derivados de celulose pulverizados também são úteis. Ligantes típicos para comprimidos são substâncias tais como amido, gelatina e açúcares tais como lactose, frutose, glucose e outros semelhantes. Também são adequadas gomas naturais e sintéticas, incluindo acácia, alginatos, metilcelulose, polivinilpirrolidina e outras semelhantes. O polietileno glicol, etilcelulose e ceras também podem servir como ligantes.

Um lubrificante é necessário numa formulação para comprimidos para impedir que o comprimidos e os punções fiquem aderentes no molde. O lubrificante é escolhido de sólidos deslizantes tais como talco, estearato de magnésio e de cálcio, ácido esteárico e óleos vegetais hidrogenados.

Os desintegrantes para comprimidos são substâncias que incham quando molhadas para desagregar o comprimido e libertar o composto. Incluem amidos, argilas, celuloses, alginas e gomas. Mais particularmente, podem ser utilizados por exemplo amidos de milho e de batata, metilcelulose, agar, bentonite, celulose de madeira, esponjas naturais pulverizadas, resinas de permuta catiónica, ácido algínico, goma de guar, polpa de citrinos e carboximetilcelulose, bem como lauril sulfato de sódio.

As formulações entéricas são frequentemente utilizadas para proteger um princípio activo do conteúdo fortemente ácido do estômago. Essas formulações são criadas por revestimento de uma forma de dosagem sólida com uma película de um polímero que é insolúvel em ambientes ácidos, e solúvel em ambientes básicos. Películas exemplificativas são acetato ftalato de celulose, acetato ftalato de polivinilo, ftalato de hidroxipropil metilcelulose e acetato succinato de hidroxipropil metilcelulose. *

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Os comprimidos são frequentemente revestidos com açúcar como aroma e selante, ou com agentes protectores filmogénios para modificar as propriedades de dissolução do comprimido. O composto pode também ser formulado como comprimidos mastigáveis, por utilização de grandes quantidades de substâncias de sabor agradável tais como manitol na formulação, como é agora prática bem instalada. As formulações semelhantes a comprimidos de dissolução instantânea também são frequentemente utilizadas para assegurar que o indivíduo consome a forma de dosagem, e para evitar a dificuldade de engolir objectos sólidos que incomoda alguns indivíduos.

Quando se deseja administrar a combinação como um supositório, pode utilizar-se as base usuais. A manteiga de cacau é a base para supositórios tradicional, que pode ser modificada por adição de ceras para aumentar ligeiramente o seu ponto de fusão. As bases para supositórios miscíveis com água compreendendo, particularmente, polietileno glicóis com vários pesos moleculares, também são muito utilizadas.

Os pensos transdérmicos tomam-se populares recentemente. Tipicamente compreendem uma composição resinosa em que os fármacos se dissolverão, ou se dissolverão parcialmente, que é mantida em contacto com a pele por uma película que protege a composição. Surgiram recentemente muitas patentes neste campo. Outras composições em pensos, mais complicadas, também são utilizadas, particularmente aquelas que têm uma membrana perfurada com poros através dos quais os fármacos são bombados por acção osmótica. São proporcionadas os seguintes formulários típicos com interesse e como informação para o cientista farmacêutico. Λ Λ Ψ -34-

Formulacão 1

Prepara-se cápsulas de gelatina dura utilizando os seguintes componentes:

Quantidade (mg/cápsula)

Exemplo 10 20 mg Amido, seco 200 mg Estearato de magnésio 10 mg Total 230 mg

Lisboa, 7 de Setembro de 2001 £—.Iwj

ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims (8)

1. - 1 - REIVINDICAÇÕES 1. Composto que é (2S)-(-)-l-(4-indoliloxi)-3-(4-hidroxi-4-(naft-2-il)piperidinil)-2-propanol, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
2. 2. Composição farmacêutica compreendendo um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável e um composto de acordo com a reivindicação 1.
3. 3. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1 para o fabrico de um medicamento para o tratamento de doenças mediadas pelo receptor 5HT-1A e inibição da reabsorção de serotonina.
4. 4. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1 para o fabrico de um medicamento para o tratamento da depressão, ansiedade ou alívio dos sintomas provocados pela privação ou privação parcial da utilização de tabaco ou de nicotina.
5. 5. Utilização de acordo com a reivindicação 4 para alívio dos sintomas provocados pela privação ou privação parcial da utilização de tabaco ou de nicotina em que também é admistrado ao indivíduo um inibidor da reabsorção de serotonina.
6. 6. Utilização de acordo com a reivindicação 5 em que o inibidor da reabsorção de serotonina é Fluoxetina ou Duloxetina.
7. 7. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1 para o fabrico de um medicamento para o tratamento de uma patologia -2- seleccionada do grupo que consiste em hipertensão, perturbações cognitivas, psicose, perturbações do sono, perturbações da motilidade gástrica, disfunção sexual, trauma cerebral, perda de memória, doenças da alimentação e obesidade, abuso de substâncias, doença obsessivo-compulsiva, doença do pânico e enxaqueca.
8. 8. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1 para o fabrico de um medicamento para o tratamento de uma patologia seleccionada do grupo que consiste em doença obsessivo-compulsiva, obesidade, enxaqueca, dor, particularmente dor neuropática, bulimia, síndrome pré-menstrual ou síndrome lutei tardio, alcoolismo, tabagismo, doença do pânico, ansiedade, síndrome pós-traumático, perda de memória, demência do envelhecimento, fobia social, doença de hiperactividade e défice de atenção, doenças do comportamento de ruptura, doenças do controlo de impulsos, doença da personalidade de fronteira, síndrome de fadiga crónica, ejaculação prematura, dificuldade eréctil, anorexia nervosa, perturbações do sono, autismo, mutismo e tricotilomania. Lisboa, 7 de Setembro de 2001

   ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA V1CTOR CORDON, 14 1200 LISBOA