JP2010503689A - 甲状腺刺激ホルモン(tsh)の治療的投与のための配合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2006年9月19日出願の米国仮特許出願第60/846,077号明細書の利益を主張する。上記出願の全教示は参照により本明細書において援用される。
本開示は、一般に、従来技術の配合物と比して修正された薬物動態学的プロファイルを有する、有効処方成分である甲状腺刺激ホルモン(TSH)を含有する新規配合物に関する。
甲状腺腫は甲状腺の肥大である。甲状腺種の症状としては、甲状腺肥大、首の膨満、呼吸障害、咳嗽、喘鳴、嚥下障害、頸静脈拡張、および眩暈が挙げられる。時間と共に、甲状腺種は、正常な甲状腺組織が自己免疫性または他の甲状腺疾病により破壊されるために甲状腺機能低下症を生じる可能性がある。あるいは、甲状腺種は、中毒性結節性甲状腺種に進行する可能性がある。この場合、中毒性結節性甲状腺種は、追加的な甲状腺ホルモンを生成する可能性があり、患者は、甲状腺機能亢進症に進展する可能性がある。また、甲状腺肥大または甲状腺種からの硬化結節の発達は甲状腺悪性腫瘍に進展する可能性があり、または甲状腺癌が、既存の甲状腺種無しで発達する可能性がある。患者へのTSHの投与は、甲状腺種および甲状腺癌を含む種々の甲状腺疾病に対する診断上のまたは治療的アプローチに関与することができる。これらの疾病について、投与されたTSHの薬物動態学的プロファイルは、診断上のまたは治療的処置の最適な成功のために重要であり得る。
本開示を通して、種々の文献、特許および公開特許公報は引用を特定することにより参照される。これらの文献、特許および公開特許公報における開示は、本発明が関連する技術分野における状態をより完全に記載するために、参照により本開示中に援用される。
本明細書において用いられるところ、「を含む」という用語は、組成物および方法は、言及された構成要素を包含し、他のものも除外されないことを意味することが意図される。組成物および方法の定義に用いられる場合、「から本質的に構成される」とは、組み合わせに対していずれかの本質的な重要性を有する他の構成要素を除外することを意味すべきである。それ故、本明細書において定義される構成要素から本質的に構成される組成物は、単離および精製法に由来する微量な汚染物、ならびにリン酸−緩衝生理食塩水、防腐剤等などの薬学的に許容可能な担体を除外しないであろう。「からなる」とは、他の処方成分の構成要素のトレース量以上および本発明の組成物を投与するための実質的な方法ステップが除外されることが意味されるべきである。これらの翻訳用語の各々により定義される実施形態は、本発明の範囲内に包含される。
1.ピーク高さ濃度(Cmax);
2.ピーク高さ濃度(Tmax)の時間;および
3.血中(または血清あるいは血漿中)濃度−時間曲線下の面積(AUC)。
カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびメチルセルロースをスペクトルファーマシューティカルズ(Spectrum Pharmaceuticals)(カリフォルニア州アーバイン(Irvine,CA))から入手した。3%カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび1%カルボキシメチルセルロースナトリウムの溶液を調製した。0.5%メチルセルロースの溶液を調製した。
この実施例においては、rhTSHの6種の様々な配合物の薬物動態学(PK)を比較した。研究デザインは、6つのグループに分けた18匹の頚動脈カニューレ処置したラットを含んでいた。すべてのラットに、単一用量の1mg/kg組換え型ヒトTSH(rhTSH)を筋肉内注射(IM)を介して投与した。6種の投与用ビヒクルは、メチルセルロース(MC)が異なる割合の注射用滅菌水、または約0.9mg/mLでのカルボキシメチルセルロースナトリウム(NaCMC)であった。特に:
グループ1には、注射用滅菌水(SWFI)中のrhTSHを投与し;
グループ2には、0.25%MC中のrhTSHを投与し;
グループ3には、0.1%MC中のrhTSHを投与し;
グループ4には、3%NaCMC中のrhTSHを投与し;
グループ5には、2%NaCMC中のrhTSHを投与し;および
グループ6には、1%NaCMC中のrhTSHを投与した。
この実施例において用いたラットは、約250gの体重の、メスのスプラーグドーリーラット(マサチューセッツ州ウィルミントン(Wilmington,MA)のチャールズリバーラボラトリーズ(Charles River Laboratories))であった。示したとおり、すべてのラットに、単一用量の1mg/kg組換え型ヒトTSH(rhTSH)を筋肉内注射(IM)を介して投与した。6種のテスト物品を、注射用滅菌水または異なる割合のメチルセルロース(MC)またはカルボキシメチルセルロースナトリウム(NaCMC)と共に約0.9mg/mLで配合した。具体的には、ラットに、注射用滅菌水(SWFI)中のrhTSH、0.25%MC中のrhTSH、0.1%MC中のrhTSH、3%NaCMC中のrhTSH、2%NaCMC中のrhTSH、または1%NaCMC中のrhTSHを投与した。
マウス抗hCG抗体およびビオチン化マウス抗rhTSH抗体を用いる比色サンドイッチ酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)を利用して、ラット血清中のrhTSHの量を定量化した。プレートをマウス抗hCG抗体(カリフォルニア州サンティー(Santee,CA)のスキャンティボディーズラボラトリーズ社(Scantibodies Laboratories Inc.))でコートし、一晩2〜8℃でインキュベートした。基準曲線を、5.556ng/mlから開始し、1:1.5から0.488ng/mlに連続的に希釈したrhTSHを用いて用意した。一連の希釈物を、各テストサンプルについて希釈用緩衝剤中に調製した。基準、対照、およびサンプルを重複させてプレートに追加し、振盪しながら37℃で1時間インキュベートした。プレートを、ELISAプレート洗浄溶液(1×リン酸緩衝生理食塩水および0.5%トゥイーン(Tween)20(商標)(ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート);パーキンエルマーライフサイエンスプロダクツ(Perkin Elmer Life Sciences Products))で洗浄した。ビオチン化マウス抗rhTSHをサンプル希釈用緩衝剤中に適切に希釈し、各ウェルに追加し、および振盪しながら37℃で1時間インキュベートした。プレートをELISAプレート洗浄溶液で6回洗浄した。ストレプトアビジン標識化された西洋わさび由来ペルオキダーゼ(イリノイ州ロックフォード(Rockford,IL)のピアースバイオテクノロジー社(Pierce Biotechnology,Inc.))をサンプル希釈用緩衝剤(1×リン酸緩衝生理食塩水、0.5%トゥイーン(Tween)20(商標)(ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート)、0.1%BSA;パーキンエルマーライフサイエンスプロダクツ(Perkin Elmer Life Sciences Products))中に適切に希釈し、各ウェルに追加し、および暗中に、室温で15分間インキュベートした。プレートをELISAプレート洗浄溶液で洗浄した。オルト−フェニレンジアミン(OPD)(ミズーリ州セントルイス(St.Louis,MO)のシグマ(Sigma))を添加し、振盪しながら37℃で30分間インキュベートした。4.5M硫酸停止溶液(ニューハンプシャー州ハンプトン(Hampton,NH)のフィッシャーサイエンティフィック(Fisher Scientific))を用いて反応を停止させた。各サンプル中のrhTSHの量を、490nmの吸光度読み取り値で計測した。
サンプルについての吸光度読み取り値は、490nmでの吸光度計測値が、最高rhTSH基準(5.556ng/ml)により達成したものより大きいか、または最低rhTSH基準(0.488ng/ml)について得た読み取り値未満である場合には、除外した。このような読み取り値はデータ分析に含まなかった。
薬物動態学的分析を、個別の動物に対して実施した。血清中濃度−時間データの薬物動態学的分析を、ウィンノンリン(WinNonlin)(登録商標)コンピュータソフトウェア(カリフォルニア州マウンテンビュー(Mountain View,CA)の、ファーサイトコーポレーション(Pharsight Corporation))を用いて実施した。最終消失半減期(t1/2)は直線(対数−線形スケール)上のいずれかの点での薬物濃度が半分に減るために必要とされる時間を表し、0.693/nにより求められ、ここで、nは消失速度定数(2.303と終末勾配との積)である。Cmaxは、ng/mLでの最大血清中濃度である。Tmaxは、分間での最高濃度が観察された時間(Cmaxでの時間)である。Cmax、Tmax、最終消失半減期(t1/2)、曲線下面積(AUC)およびクリアランス(Cl)パラメータが表2にまとめられている。図1は、rhTSHの異なるMCまたはNaCMC配合物のラットへの筋肉内投与(IM)後の特定の時点でのTSHの平均血清中濃度(ng/mL)を示す。
各rhTSH調製物のボーラスIM投与の後、濃度対時間の片対数プロットは、投与経路に一致する吸収、および消失プロファイルを示した。3%NaCMC中に還元したrhTSHの投与は、SWFI中のrhTSHと比してCmaxの統計的に有意なシフトをもたらした(例えば表2および図1を参照のこと)。MC中に還元されたrhTSHでの効果の徴候もまたあった。
この実施例においては、rhTSHの3種の様々な配合物の薬物動態学(PK)を比較した。研究デザインは、3つのグループに分けた、14匹の頚動脈カニューレ処置したラットを含んでいた。すべてのラットに、単一用量の1mg/kg rhTSHを筋肉内注射(IM)を介して投与した。3種の投与用ビヒクルは、注射用滅菌水(SWFI)、0.25%メチルセルロース(MC)および約0.9mg/mLでの3%カルボキシメチルセルロースナトリウム(NaCMC)であった。特に:
グループ1には、注射用滅菌水(SWFI)中のrhTSHを投与し;
グループ2には、0.25%MC中のrhTSHを投与し;および
グループ3には、3%NaCMC中のrhTSHを投与した。
実施例2に記載のとおり実験を実施した。
薬物動態学的分析を、個別の動物に対して実施した。血清中濃度−時間データの薬物動態学的分析を、ウィンノンリン(WinNonlin)(登録商標)コンピュータソフトウェア(カリフォルニア州マウンテンビュー(Mountain View,CA)の、ファーサイト(Pharsight Corporation))を用いて実施した。直線(対数−線形スケール)上のいずれかの点での薬物濃度が半分に減るために必要とされる時間を表す最終消失半減期(t1/2)は0.693/nによって求められ、ここで、nは消失速度定数(2.303と終末勾配との積)である。Cmaxは、ng/mLでの最大血清中濃度である。Tmaxは、分間での最高濃度が観察された時間(Cmaxでの時間)である。Cmax、Tmax、最終消失半減期(t1/2)、曲線下面積(AUC)、およびクリアランス(Cl)パラメータが表4にまとめられている。図2は、rhTSHの0.25%MCまたは3%NaCMC配合物のラットへの筋肉内投与(IM)後の特定の時点でのTSHの平均血清中濃度(ng/mL)を示す。
各rhTSH調製物のボーラスIM投与の後、濃度対時間の片対数プロットは、投与経路に一致する吸収、および消失プロファイルを示した。この研究の条件下では、3%NaCMC中に還元したrhTSHのIM投与は、SWFI中のrhTSHと比してCmaxの統計的に有意なシフトをもたらした。SWFI中のrhTSHと比して、0.25%MC中の放出調節rhTSHとの間に統計的有意差はなかった。
カルボキシメチルセルロースナトリウムの粘度およびタイプの効果
この実施例においては、rhTSHの6種の様々な配合物の薬物動態学(PK)を比較した。研究デザインは、6つのグループに分けた30匹の頚動脈カニューレ処置したラットを含んでいた。すべてのラットに、単一用量の1mg/kg組換え型ヒトTSH(rhTSH)を筋肉内注射(IM)を介して投与した。6種の投与用ビヒクルは、注射用滅菌水、および約0.9mg/mLで異なる粘度のカルボキシメチルセルロースナトリウム(NaCMC)である。特に:
グループ1には、注射用滅菌水(SWFI)中のrhTSHを投与し;
グループ2には、ヘラクレス(Hercules)製の2%媒体粘度のNaCMC中のrhTSHを投与し;
グループ3には、ヘラクレス(Hercules)製の1.5%媒体粘度のNaCMC中のrhTSHを投与し;
グループ4には、ルガー(Ruger)製の3%低粘度のNaCMC中のrhTSHを投与し;
グループ5には、ヘラクレス(Hercules)製の3%低粘度のNaCMC中のrhTSHを投与し;および
グループ6には、ヘラクレス(Hercules)製の2%低粘度のNaCMC中のrhTSHを投与した。
実施例2に記載のとおり実験を実施した。
薬物動態学的分析を、個別の動物に対して実施した。血清中濃度−時間データの薬物動態学的分析を、ウィンノンリン(WinNonlin)(登録商標)コンピュータソフトウェア(ファーサイトコーポレーション(Pharsight Corporation)、カリフォルニア州マウンテンビュー(Mountain View,CA))を用いて実施した。直線(対数−線形スケール)上のいずれかの点での薬物濃度が半分に減るために必要とされる時間を表す最終消失半減期(t1/2)は0.693/nによって求められ、ここで、nは消失速度定数(2.303と終末勾配との積)である。Cmaxは、ng/mLでの最大血清中濃度である。Tmaxは、分間での最高濃度が観察された時間(Cmaxでの時間)である。Cmax、Tmax、最終消失半減期(t1/2)、曲線下面積(AUC)、およびクリアランス(Cl)パラメータが表6にまとめられている。図3は、rhTSHの種々のNaCMC配合物のラットへの筋肉内投与(IM)後の特定の時点でのTSHの平均血清中濃度(ng/mL)を示す。
各rhTSH調製物のボーラスIM投与の後、濃度対時間の片対数プロットは、投与経路に一致する吸収、および消失プロファイルを示した。放出調節rhTSHサンプルの各々についてのウィンノンリン(WinNonLin)(登録商標)パラメータを、rhTSHウィンノンリン(WinNonLin)(登録商標)パラメータに対して比較するスチューデントT検定を実施した。Cmax終末半減期(t1/2)、および曲線下面積(曝露)はテストしたNaCMCビヒクルのすべてについて統計的に著しく異なっており、投与するrhTSH溶液の粘度の変更は、薬物動態学的パラメータを著しく変化させることを示していた。
カルボキシメチルセルロースの粘度/濃度の効果
この実施例においては、rhTSHの4種の様々な配合物の薬物動態学(PK)を比較した。研究デザインは、4つのグループに分けた40匹の頚動脈カニューレ処置したメスのスプラーグドーリーラットを含んでいた。各グループに、指定したrhTSH配合物の単回の筋肉内(IM)注射を受けさせた。特に:
グループ1は、0.1mg/kgで注射用滅菌水(SWFI)中にrhTSHを受け;
グループ2は、0.1mg/kgで、2.5%カルボキシメチルセルロース(NaCMC)中に、41センチポアズ(cps)でrhTSHを受け;
グループ3は、0.1mg/kgで、3.0%NaCMC中に、97cpsでrhTSHを受け;および
グループ4は、0.1mg/kgで、3.5%NaCMC中に、159cpsでrhTSHを受けた。
実施例2に記載のとおり実験を実施した。
薬物動態学的分析を、ウィンノンリン(WinNonlin)(登録商標)ソフトウェアバージョン5.0(カリフォルニア州マウンテンビュー(Mountain View,CA)のファーサイト社(Pharsight Corp.))で、ノンコンパートメント法を用いて各動物について実施した。各濃度対時間曲線の終末対数−線形相の勾配(β)を、線形回帰分析により測定した。この勾配を用いて、見かけの消失半減期を算出した。時間ゼロから最後に検出可能な濃度までの血清中濃度曲線下面積(AUC)を線形台形法により測定し、無限大まで補外した。見かけのクリアランスを総AUCにより除したrhTSHの投与した投与量として算出し、および分布の見かけの体積を、βにより除したクリアランスとして算出した。各テスト物品に対するrhTSHの平均血清中濃度対時間曲線が図4に示されている。薬物動態学的パラメータを各テスト物品について平均化し、表8に示されている。
一元配置分散分析に続いて、放出調節TSHサンプルの各々についてのウィンノンリン(WinNonLin)(登録商標)パラメータを対照rhTSHに対して比較する、ダネット(Dunnett)のポストホックテストを実施した。PK分析は、対照rhTSHと比して、放出調節rhTSHの3種の濃度のすべてに関連する平均Cmaxとの間に統計的有意差を見出した。加えて、データは、平均t1/2は、放出調節テスト物品において異なっていたことを示している。4種のテスト物品に対する平均AUC間に統計的有意差はなく、これは、放出調節rhTSHグループにおける平均曝露は、対照rhTSHの投与後の平均曝露とは識別可能ではなかったことを示唆する。
この研究においては、ビーグル犬に、3%NaCMC中およびSWFI中に投与されたrhTSHの薬物動態学(PK)を比較した。研究デザインは、3つのグループに分けた15匹のイヌを含んでいた。すべてのイヌに、0.1mg/kg rhTSHを単一用量で投与した。特に:
グループ1には、SWFI中の0.15ml/kgのrhTSHを投与し;
グループ2には、3%NaCMC中の0.15ml/kgのrhTSHを投与し;および
グループ3には、3%NaCMC中の0.07ml/kgのrhTSHを投与した。
rhTSH ELISA
マウス抗hCG抗体およびビオチン化マウス抗rhTSH抗体を用いる比色サンドイッチ酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)を利用して、イヌ血清中のrhTSHの量を定量化した。プレートをマウス抗hCG抗体でコートし、2〜8℃で一晩インキュベートした。基準曲線を、5.556ng/mlから開始し、1:1.5から0.488ng/mlに連続的に希釈したrhTSHを用いて用意した。一連の希釈物を、各テストサンプルについて希釈用緩衝剤中に調製した。基準、対照、およびサンプルを重複させてプレートに追加し、振盪しながら37℃で1時間インキュベートした。プレートをELISAプレート洗浄溶液で洗浄した。ビオチン化マウス抗rhTSHをサンプル希釈用緩衝剤中に適切に希釈し、各ウェルに追加し、および振盪しながら37℃で1時間インキュベートした。プレートをELISAプレート洗浄溶液で6回洗浄した。ストレプトアビジン標識化された西洋わさび由来ペルオキダーゼをサンプル希釈用緩衝剤中に適切に希釈し、各ウェルに追加し、および暗中に、室温で15分間インキュベートした。プレートをELISAプレート洗浄溶液で洗浄した。オルト−フェニレンジアミン(OPD)を添加し、振盪しながら37℃で30分間インキュベートした。4.5M硫酸停止溶液を用いて反応を停止させた。各サンプル中のrhTSHの量を、490nmの吸光度読み取り値で計測した。
サンプルについての吸光度読み取り値は、もし、490nmでの吸光度計測値が、最高rhTSH基準(5.556ng/ml)により達成したものより大きいか、または最低rhTSH基準(0.488ng/ml)について得た読み取り値未満である場合には、除外した。このような読み取り値はデータ分析に含まなかった。
薬物動態学的パラメータ推定値を得るために、血清中rhTSH濃度−時間データを、非線形最小二乗曲線適合プログラム、ウィンノンリン(WinNonlin)(登録商標)(ファーサイトコーポレーション(Pharsight Corporation)、カリフォルニア州マウンテンビュー(Mountain View,CA))を用いて分析した。直線(対数−線形スケール)上のいずれかの点での薬物濃度が半分に減るために必要とされる時間を表す最終消失半減期(t1/2)は0.693/nによって求められ、ここで、nは消失速度定数(2.303と終末勾配との積)である。Cmaxは、ng/mlでの最大血清中濃度である。Tmaxは、分間での最高濃度が観察された時間(Cmaxでの時間)である。最終消失半減期(t1/2)、曲線下面積(AUC)、クリアランス、Cmax、およびTmaxパラメータがまとめられている。
放出調節rhTSHサンプルの各々についてのウィンノンリン(WinNonLin)(登録商標)パラメータを、rhTSHウィンノンリン(WinNonLin)(登録商標)パラメータに対して比較するスチューデントT検定を実施した。分析は、CmaxおよびTmaxにおいて、注射用滅菌水中に投与されたrhTSHと比して3%NaCMC中に投与されたrhTSHの両方の濃度について統計的有意差を実証した。グループ間にAUCにおける有意差はなく、3つのグループについて曝露に差異はなかったことを示唆している。グループ3の動物においてはより高いCmaxがあったことに注目したが、これは、この投与量グループにおけるrhTSHのより高い濃度と一致していた。この研究からの結果は、注射用滅菌水中に投与されたrhTSHと比して、3%NaCMC中に投与されたrhTSHについてCmaxの低下およびTmaxのシフトを実証した。
NaCMCビヒクルの投与量および粘度の効果
この研究においては、単回の筋肉内(IM)注射後のビーグル犬における、3%NaCMC中に投与されたrhTSHの薬物動態学(PK)を、SWFI中に投与されたrhTSHのPKと比較した。93cpsおよび54cpsの、2種の異なる粘度の粘性ビヒクルをテストした。研究デザインは、7つのグループに分けた35匹のイヌを含んでいた(n=5/グループ)。イヌに、テスト物品を、0、0.05、0.1、または0.2mg/kgのいずれかで投与した。特に:
グループ1には、SWFI中の0.05mg/kg rhTSHを投与し;
グループ2には、93cpsでの3%NaCMC中の0.05mg/kg rhTSHを投与し;
グループ3には、SWFI中の0.1mg/kg rhTSHを投与し;
グループ4には、93cpsでの3%NaCMC中の0.1mg/kg rhTSHを投与し;
グループ5には、0.1mg/kg 3%NaCMC中に54cpsでrhTSHを投与し;
グループ6には、SWFI中の0.2mg/kg rhTSHを投与し;および
グループ7には、93cpsでの3%NaCMC中の0.2mg/kg rhTSHを投与した。
実施例6に記載のとおり実験を実施した。
NaCMCサンプル中に投与されたrhTSHの各々についてのウィンノンリン(WinNonLin)(登録商標)パラメータを、SWFI中に投与されたrhTSHのウィンノンリン(WinNonLin)(登録商標)パラメータに対して比較するスチューデントT検定を実施した。分析は、Cmax、Tmaxおよびt1/2において、同一の投与量で注射用滅菌水中に投与されたrhTSHと比して、0.05mg/kgでの3%NaCMC中に投与されたrhTSHについては統計的有意差があることを実証した。加えて、分析は、Cmax、Tmaxおよびt1/2において、同一の投与量で注射用滅菌水中に投与されたrhTSHと比して、0.1mg/kg(54および93cpsで)での3%NaCMC中に投与されたrhTSHについて統計的有意差があることを実証した。93cpsでの3%NaCMC中に投与されたrhTSHと比して、54cpsでの3%NaCMC中に投与されたrhTSHの薬物動態学的パラメータに差異はなかった。最後に、分析は、同一の投与労で注射用滅菌水中に投与されたrhTSHと比して、0.2mg/kgで3%NaCMC中に投与されたrhTSHのCmax、Tmaxおよびt1/2において統計的有意差があったことを実証した。しかしながら、このより高い投与量では、この投与量での統計的に有意なクリアランスの増加を伴う、統計的に有意なAUCの低下がみられた。
この研究は、健常なヒト被験者における0.1mgのチロゲン(Thyrogen)(登録商標)の単回の筋肉内(IM)投与対0.1mgの、3%カルボキシメチルセルロースナトリウム(NaCMC)中の放出調節rhTSH(MRrhTSH)配合物の単回のIM投与の薬物動態学を評価しおよび比較した。研究は、健常なヒト被験者における0.1mgのチロゲン(Thyrogen)(登録商標)の単回のIM投与対単一用量の3%NaCMC中の0.1mgのMRrhTSH配合物後の、安全性プロファイル、薬力学的(PD)効果、および放射性ヨウ素(123I)の甲状腺吸収をさらに評価しおよび比較した。
この研究は、単回投与、無作為化、単純盲検、併用グループ、比較生物学的利用能デザインを有していた。合計で、46人の健常な成人の被験者を無作為に指定して、単一用量のチロゲン(Thyrogen)(登録商標)、0.1mg IM、または単一用量のMR3%NaCMC中のrhTSH、0.1mg IMを受けさせた。合計で46人の被験者を計画し;46人の被験者を登録し;および45人の被験者に研究薬物を受けさせ、および安全性、薬物動態学、および薬力学について分析した。
肥満度指数(BMI)<30kg/m2を有すると共に、スクリーニング時で正常な物理的検査、バイタルサイン、実験用評価、心電図(ECG)、およびホルター結果の健常な成人男性または女性被験者。123I吸収に影響することが知られている非甲状腺状態(例えば、うっ血性心不全クラスIIIまたはIV、腎不全)の被験者、または甲状腺または腎性機能に影響し得る薬物(例えば、副腎皮質ステロイド、利尿薬、リチウム、アミオダロン、または他の既述のヨウ素−含有投薬)を服用中の被験者は除外した。
被験者に、同一の有効原体を含有するが異なる希釈剤中に還元したチロゲン(Thyrogen)(登録商標)または3%NaCMC中のMRrhTSH配合物を投与した。両方の配合物は、凍結乾燥の前に、0.2%塩化ナトリウムを含有する、20mmリン酸ナトリウム緩衝剤中に、pH7.0で配合した。凍結乾燥した薬物/バイアルの定量的組成は、1.1mg甲状腺刺激ホルモンα、36mgマンニトール、1.4mgリン酸ナトリウム(一塩基性、一水和物)、3.7mgリン酸ナトリウム(二塩基性、七水和物)、および2.4mg塩化ナトリウムであった。
有害事象(AE)、臨床実験用テスト、バイタルサイン計測値、物理的検査、ECG、ホルターモニター、甲状腺超音波、およびTSHレベルの監視を通して安全性を評価した。治療は、この研究においては被験者によって良好に許容された。AEはほとんど報告されず、2つの治療グループにおける発現率は同一であった(それぞれ3人の被験者、13%)。研究薬物に関連すると考えられる現象は、腹痛、下痢、眩暈、頭痛、および高血圧症(すべてはそれぞれ1人の被験者により報告された)を含んでいた。すべてのAEは軽度または中程度であり、研究の中断には至らなかった。
全ての分析は、統計学的分析システム(Statistical Analysis System)(SAS)、バージョン8.2以降を用いて実施した。主な効果は、0.05レベルでテストした。
以下の薬物動態学(PK)パラメータをTSHについて算出した:最大実測薬物濃度(Cmax)、Cmaxに達するまでの時間(Tmax)、最終計測可能濃度(Clast)、最小処理速度定数(λz)、消失半減期(t1/2)、時間ゼロからClastの時間までの濃度−時間曲線下面積(AUC0〜t)、および時間ゼロから無限大までのAUC(AUC0〜∞)。ベースラインの内在性TSHに対する補正を伴って、および伴わずに、標準的な、ノンコンパートメント法を用いて、TSHについてPKパラメータを算出した。計算は、ウィンノンリン(WinNonlin)(登録商標)(バージョン4.1)コンピュータソフトウェア(ファーサイトコーポレーション(Pharsight Corporation)、カリフォルニア州マウンテンビュー(Mountain View,CA))を用いて実施した。
PK可変推定値=治療
甲状腺機能テスト(TFT)は、遊離チロキシン(T4)、総T4、遊離トリヨードチロニン(T3)、および総T3レベルの計測を含んでいた。CmaxおよびTmaxをこれらのパラメータについて測定した。400μCi123Iの微量投与を受けた後の甲状腺によるRAIUを被験者のサブセットにおいて測定した。
RAIUサブグループについて、甲状腺による、ベースライン評価からのRAIUの増加の測定および比較を研究薬物の投与に続いて行った。RAIUに対する治療の絶対値および相対的効果をまとめた。ベースライン吸収、治療後吸収、ベースラインから治療後までの吸収の変化、およびベースラインから治療後までの吸収の変化割合の平均、標準偏差、中央値、範囲を、各時点で算出した。同様に、各時点での治療後吸収:ベースライン吸収の比を両方の治療グループについてまとめた。
薬物動態学的分析
PKを、チロゲン(Thyrogen)(登録商標)グループにおける23人の被験者およびMRrhTSHグループにおける22人の被験者について評価した。本研究において観察されたところ、外因性のTSHの投与は、血漿中濃度プロファイルにおける後期にベースラインを超える漸次的な血漿中TSHのリバウンドまたは「オーバーシュート」を伴って、血漿中TSHの急速な増加およびその結果生じるTSHレベルの低下をもたらした。内在性のTSHによるこれらの増加したTSH濃度は、外因性の投与された薬物についてのPK推定値を混乱させる可能性がある。従って、本研究におけるデータは、ベースライン補正有りおよび無しで供される。投薬の後、ゼロ未満となる補正された値(およびすべてのその後の評価)は、PK可変要素の推定については除外した。この研究において、被験者の大部分が投薬後96時間でこの点に到達していた。
ベースラインでは、血漿中濃度は、チロゲン(Thyrogen)(登録商標)およびMRrhTSH治療グループのそれぞれについて、1.69および1.63μIU/mL TSHの平均濃度で、治療間で同等であった。平均TSH濃度は、研究治療の注射の後増加し、その後の4日間にわたって徐々に低下して、投薬後約96時間ではベースラインレベル未満の平均濃度となった。最大TSH濃度はMRrhTSH治療グループについては低く、チロゲン(Thyrogen)(登録商標)グループのものより約3時間後に達成された。放出調節製剤においては、チロゲン(Thyrogen)(登録商標)対照配合物と比して、Tmaxの後、血漿中TSHの減少は被験者にとってより漸次的であるように見えた。このより漸次的な減少は、放出調節製剤注射部位からの継続および遷延性のTSHの吸収によるものであった。
血漿中濃度は、投薬後336時間計測した。未補正データについて見られたとおり、平均TSH濃度は、研究治療の注射後約6〜9時間でピークに達し、投薬後約96時間でベースライン未満のレベルまで漸次的に減少した。96時間時点の後、平均ベースライン−補正濃度はベースラインレベル超に増加した。
相対的生物学的利用能の分析を、AUCおよびCmaxの対数−変換PKパラメータで実施した。ベースライン−補正結果は、それぞれ、AUC0〜∞およびAUC0〜tについての0.8987(0.7334、1.1012;p=0.3810)および0.8739(0.6858、1.1137;p=0.3553)の比率(90%CI)で、合計曝露(すなわちAUC)は放出調節製剤について約10〜13%低かったことを示した。放出調節製剤の投与後の平均Cmaxは、統計的に有意(p=0.0002)である0.5237の比率および0.3999、0.6859の90%CIで、チロゲン(Thyrogen)(登録商標)の投与後に見出されたものよりも約50%低かった。
遊離T3、総T3、遊離T4、および総T4の濃度に対する、チロゲン(Thyrogen)(登録商標)およびMRrhTSHの単回の0.1mg投与量の効果は、注射の後24時間もの早期に計測した場合治療間で同等であり、平均ピーク濃度は24〜48時間に観察され、続いて、投薬後約168時間までにベースラインレベルへ定常的に減少した。普通、ピーク濃度は、ベースラインレベルを超えて1.5倍〜2倍の増加を示した。注射の後の早い時点での総T3レベルを評価するために凍結血清を回収することが決定され、これらの早い時間では、以下に記載のとおり、総T3の血清レベルは、チロゲン(Thyrogen)(登録商標)後よりMRrhTSH後に漸次的に増加した。
チロゲン(Thyrogen)(登録商標)およびMRrhTSHの両方が、健常な被験者によって良好に許容されたが、ホルターモニターは、研究薬物が投与された後3日目、約48時間に、両方の治療グループの平均心拍数のわずかな増加を明らかにした(それぞれ、スクリーニングおよび3日目に、すべてのチロゲン(Thyrogen)(登録商標)患者について72.7〜78.2bpm、ならびにすべてのMRrhTSH患者について72.9〜79.0bpm)。心拍数の増加は、特に高齢およびより病気の患者中において、安全上の懸念である可能性がある。本研究における健常な被験者はこの心拍数における変化について不具合を訴えず、彼らが心臓関連症状を経験することもなかったことに留意すべきである。平均心拍数データの追加の分析は、この平均心拍数の上昇は、チロゲン(Thyrogen)(登録商標)被験者(76.0bpmの平均)において2日目(研究薬物から24時間後)に明らかであったが、MRrhTSH被験者(72.8bpmの平均)ではそうでなかったことを示した。最初の24時間におけるこの急性の効果は、その後のMRrhTSH投与よりも急速な、チロゲン(Thyrogen)(登録商標)投与後の甲状腺からのトリヨードチロニン(T3)の放出に起因し得る。経口トリヨードチロニン後または乾燥甲状腺(T4およびT3の両方を含有する)が投与された後の吸収フェーズの最中の血清T3の急速な上昇は、報告によれば、甲状腺ホルモン補充療法の最中に動悸、過敏症、神経衰弱、眩暈、および振戦を生じさせる(スミスR.N.(Smith,R.N.)ら、Br.Med.J.4:145〜48ページ(1970年);ビエルシンガW.M.(Wiersinga,W.M.)、Horm.Res.56(S1):74〜81ページ(2001年)、ジークムントW.(Siegmund,W.)ら、Clin.Endocrinol.60:750〜57ページ(2004年))。
要するに、本研究は、ヒト被験者に投与される場合には、MRrhTSHの重要なPKパラメータはチロゲン(Thyrogen)(登録商標)とは異なることを実証した。配合物をより高い粘度に調整することにより、MRrhTSHは最高濃度(Tmax)までの遅延時間を有した。0.1mgチロゲン(Thyrogen)(登録商標)のIM注射の後、血清TSHのTmaxは約6時間で生じたが、一方で、0.1mg MRrhTSHのIM注射の後、Tmaxは約9時間で生じた。血清TSH(約14mU/L)の最高血漿中濃度(Cmax)は、チロゲン(Thyrogen)(登録商標)(Cmax約21mU/L)の投与と比して、MRrhTSHの投与に約33%減であったが、血清TSHの曲線下面積(AUC)(注射時〜96時間)は、MRrhTSHについてのものよりわずかに少ないのみであった。甲状腺による24時間放射性ヨウ素吸収の刺激により、および血清甲状腺機能テストにおける過渡的な増加により実証されるとおり、MRrhTSHおよびチロゲン(Thyrogen)(登録商標)の両方は薬力学的に有効であった。両方の薬は、一般に良好に許容されると共に、0.1mg IMの投与量では安全であった。
i)MRrhTSH配合物に対する平均ピーク濃度は、チロゲン(Thyrogen)(登録商標)対照配合物のものよりも約40%低かった;
ii)合計曝露により計測したところ、放出調節製剤の相対的生物学的利用能は、チロゲン(Thyrogen)(登録商標)対照配合物のものより約10〜13%低かった;
iii)放出調節製剤とチロゲン(Thyrogen)(登録商標)対照配合物との間のTmaxにおける差異は統計的に有意であった;
iv)チロゲン(Thyrogen)(登録商標)またはMRrhTSHでの治療の後、治療間ではRAIUが同等の速度で増加した;および
v)0.1mg MRrhTSHの単回の注射の投与は、如何なる新たな安全上の懸念をも提起しなかった。
Claims (52)
- 有効量のTSHと有効量の薬学的に許容可能なポリマーとを含む有効量の医薬組成物を患者に投与するステップを含む、必要とする患者における甲状腺疾患を治療する方法。
- 医薬組成物が、投与後48時間の間にわたって患者において2.5ng/ml以下の血清T3レベルをもたらす、請求項1に記載の方法。
- 甲状腺疾患が、甲状腺種および甲状腺癌からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 医薬組成物が筋肉内注射を介して送達される、請求項1に記載の方法。
- 患者の血清中のTSHの有効Tmaxが、対応するTSHの水溶液が投与された場合の患者の血清中のTSHの有効Tmaxと比して少なくとも約20%長い、請求項1に記載の方法。
- 患者の血清中のTSHの有効Cmaxが、対応するTSHの水溶液が投与された場合の患者の血清中のTSHの有効Cmaxと比して少なくとも約20%低い、請求項1に記載の方法。
- 組成物が、投与後48時間の間にわたって患者において2.5ng/ml以下の血清T3レベルをもたらす、請求項1に記載の方法。
- 甲状腺疾患を患う患者において2.0mIU/L超にTSHの血漿中濃度を維持する方法であって、有効量のTSHと有効量の薬学的に許容可能なポリマーとを含む有効量の医薬組成物を患者に投与するステップを含み、TSHの血清中濃度または血漿中濃度が、投与後約6時間を超えて約2.0mIU/L超に維持される方法。
- TSHの血漿中濃度が、投与の後、約10時間より長い間高く維持される、請求項8に記載の方法。
- TSHの血漿中濃度が、投与の後、約15時間より長い間高く維持される、請求項8に記載の方法。
- TSHの血漿中濃度が、投与の後、約1日より長い間高く維持される、請求項8に記載の方法。
- TSHの血漿中濃度が、投与の後、約2日間より長い間高く維持される、請求項8に記載の方法。
- TSHの血漿中濃度が、投与の後、約4日間より長い間高く維持される、請求項8に記載の方法。
- 甲状腺疾患が、甲状腺種および甲状腺癌からなる群から選択される、請求項8に記載の方法。
- 有効量のTSHと有効量の薬学的に許容可能なポリマーとを混合し、これにより放出調節製剤を提供するステップを含むTSHの放出調節製剤を提供する方法。
- TSHが哺乳動物から単離されたTSHである、請求項15に記載の方法。
- TSHが組換え型哺乳類TSHである、請求項15に記載の方法。
- 哺乳動物がヒトである、請求項16または17に記載の方法。
- 薬学的に許容可能なポリマーが代謝的に排除可能であるポリマーである、請求項15に記載の方法。
- 薬学的に許容可能なポリマーが身体中に注射可能である、請求項15に記載の方法。
- 薬学的に許容可能なポリマーが約40〜約125cpsの粘度を有する、請求項15に記載の方法。
- 薬学的に許容可能なポリマーがカルボキシメチルセルロースナトリウムである、請求項15に記載の方法。
- カルボキシメチルセルロースナトリウムが約70,000〜約950,000の間の平均分子量を有する、請求項22に記載の方法。
- 薬学的に許容可能なポリマーが約3%カルボキシメチルセルロースナトリウムである、請求項22に記載の方法。
- TSHの濃度が、約40μg/ml〜約80μg/mlの間である、請求項15に記載の方法。
- TSHと薬学的に許容可能なポリマーとを含む、患者の血流中へのTSHの調節された放出を許容する医薬組成物であって、患者に投与されたときに、対応するTSHの水溶液が投与された場合の患者の血清中のTSHの有効Tmaxより少なくとも約20%長い患者の血清中のTSHの有効Tmaxをもたらす医薬組成物。
- TSHと薬学的に許容可能なポリマーとを含む、患者の血流中へのTSHの調節された放出を許容する医薬組成物であって、患者に投与されたときに、対応するTSHの水溶液が投与された場合の患者の血清中のTSHの有効Cmaxより少なくとも約20%低い患者の血清中のTSHの有効Cmaxをもたらす医薬組成物。
- TSHが哺乳動物から単離されたTSHである、請求項26または27に記載の医薬組成物。
- 哺乳動物がヒトである、請求項28に記載の医薬組成物。
- TSHが組換え型哺乳類TSHである、請求項26または27に記載の医薬組成物。
- 哺乳動物がヒトである、請求項30に記載の医薬組成物。
- 薬学的に許容可能なポリマーが、多糖類、セルロース誘導体、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルソール、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリ(エチレングリコール)、ポリ(エチレングリコール)ポリマー、ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(プロピレンオキシド)、ポリオキシアルキレンブロックコポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリプロリン、アガロース、キトサン、カラゲナン、高分子キトサン、ヒアルロン酸、コンドロイチン、コンドロイチン−4−硫酸、ヘパラン硫酸、ヘパリン、グリコサミノグリカン、寒天、ペクチン、膠、アルギン酸、デキストラン、α−アミロース、アミロペクチン、キトサンおよび前述のいずれかのものの塩またはエステルからなる群から選択される、請求項26または27に記載の医薬組成物。
- 薬学的に許容可能なポリマーがカルボキシメチルセルロースナトリウムである、請求項26または27に記載の医薬組成物。
- 組成物が、約0.05%〜約5%カルボキシメチルセルロースナトリウムを含む、請求項3に記載の医薬組成物。
- カルボキシメチルセルロースナトリウムが、約70,000〜約950,000の分子量を有する、請求項3に記載の医薬組成物。
- 組成物が、少なくとも約40cpsの粘度を有する、請求項26または27に記載の医薬組成物。
- 組成物が約40〜約125cpsの粘度を有する、請求項26または27に記載の医薬組成物。
- 有効量のTSHと有効量の薬学的に許容可能なポリマーとを含む医薬組成物であって、少なくとも約40cpsの粘度を有する組成物。
- 組成物が、少なくとも約50cpsの粘度を有する、請求項38に記載の医薬組成物。
- 組成物が、少なくとも約70cpsの粘度を有する、請求項38に記載の医薬組成物。
- 組成物が、少なくとも約90cpsの粘度を有する、請求項38に記載の医薬組成物。
- 有効量のTSHと有効量の薬学的に許容可能なポリマーとを含む医薬組成物であって、必要とする患者への投与後48時間の間にわたって2.5ng/ml以下の血清T3レベルをもたらす組成物。
- 有効量のTSHと有効量の薬学的に許容可能なポリマーとを含む医薬組成物であって、必要とする患者への投与の後に少なくとも6時間の有効Tmaxをもたらす組成物。
- 有効量のTSHと有効量の薬学的に許容可能なポリマーとを含む医薬組成物であって、必要とする患者への投与後に、約2.0mIU/L超の血清中の有効Cmaxをもたらす組成物。
- 必要とする患者が、甲状腺種および甲状腺癌からなる群から選択される甲状腺疾患を患う患者である、請求項42〜44のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- TSHが哺乳動物から単離されたTSHである、請求項42〜44のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 哺乳動物がヒトである、請求項46に記載の医薬組成物。
- TSHが組換え型哺乳類TSHである、請求項42〜44のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 哺乳動物がヒトである、請求項48に記載の医薬組成物。
- 薬学的に許容可能なポリマーが、約70,000〜約950,000の間の平均分子量を有するカルボキシメチルセルロースナトリウムである、請求項42〜44のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 甲状腺疾患を治療する薬剤の製造のための、請求項26、27、38および42〜44のいずれか一項に記載の組成物の使用。
- 甲状腺疾患が、甲状腺種および甲状腺癌からなる群から選択される、請求項51に記載の使用。
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