JP2010502588A - 特定のエンドセリン受容体アンタゴニストとｐｄｅ５阻害剤を含む治療用組成物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、血管収縮が関与する疾患の治療における、治療使用のための、PDE5阻害特性を有する少なくとも1つの化合物またはその薬学的に許容される塩との、同時の、別々のまたは期間にわたる組合せにおける、以下の式(I)の化合物
【化１】
またはこの化合物の薬学的に許容される塩を含む生成物に関する。前記PDE5阻害特性を有する化合物は、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィルおよびウデナフィルから選択される。前記血管収縮が関与する疾患が、高血圧、肺高血圧症、糖尿病性動脈症、心不全、勃起障害および狭心症から選択される。
【化１】
またはこの化合物の薬学的に許容される塩を含む生成物に関する。前記PDE5阻害特性を有する化合物は、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィルおよびウデナフィルから選択される。前記血管収縮が関与する疾患が、高血圧、肺高血圧症、糖尿病性動脈症、心不全、勃起障害および狭心症から選択される。
Description
本発明は、血管収縮が関与する疾患の治療における、治療使用のための、PDE5阻害特性を有する少なくとも1つの化合物またはその薬学的に許容される塩との、同時の、別々のまたは期間にわたる組合せにおける、下記の式(I)の化合物
またはこの化合物の薬学的に許容される塩を含む生成物に関する。
特許文献１には、血管収縮が関与する各種疾患(とりわけ心不全、狭心症、肺高血圧および全身性高血圧ならびに勃起障害)の治療における式(I)の化合物および前記エンドセリン受容体アンタゴニストの使用を含む、エンドセリン受容体アンタゴニストについて記述されている。
PDE-5阻害剤は、以下の特許文献中で特に記載されている。
* 特許文献２には、PDE-5阻害剤としてのピラゾロピリミジノン誘導体およびとりわけシルデナフィルの記述に加えて、とりわけ高血圧および心不全のための同薬剤の使用が記述されている。特許文献３には、肺高血圧症のためのとりわけシルデナフィルが記述されている。
* 特許文献４には、とりわけバルデナフィルの記述に加えて、とりわけ高血圧、狭心症および勃起障害のための同薬剤の使用が記述されている。
* 特許文献５には、とりわけタダラフィルの記述に加えて、とりわけ高血圧、肺高血圧症、狭心症およびうっ血性心不全のための同薬剤の使用が記述されている。
* 特許文献６には、とりわけウデナフィル、およびインポテンスのためのその使用が記述されている。
PDE-5阻害剤は、以下の特許文献中で特に記載されている。
* 特許文献２には、PDE-5阻害剤としてのピラゾロピリミジノン誘導体およびとりわけシルデナフィルの記述に加えて、とりわけ高血圧および心不全のための同薬剤の使用が記述されている。特許文献３には、肺高血圧症のためのとりわけシルデナフィルが記述されている。
* 特許文献４には、とりわけバルデナフィルの記述に加えて、とりわけ高血圧、狭心症および勃起障害のための同薬剤の使用が記述されている。
* 特許文献５には、とりわけタダラフィルの記述に加えて、とりわけ高血圧、肺高血圧症、狭心症およびうっ血性心不全のための同薬剤の使用が記述されている。
* 特許文献６には、とりわけウデナフィル、およびインポテンスのためのその使用が記述されている。
本出願人は、驚くべきことに、PDE5阻害特性を有する化合物と式(I)の化合物の組合せが、血管収縮が関与する疾患の治療において予期しない相乗的効果をもたらすことを見出した。
したがって本発明の対象は、血管収縮が関与する疾患の治療における、治療使用のための、PDE5阻害特性を有する少なくとも1つの(および好ましくは1つの)化合物またはその薬学的に許容される塩との、同時の、別々のまたは期間にわたる組合せにおいて、前述される式(I)の化合物または式(I)の該化合物の薬学的に許容される塩を含む生成物である。
以下のパラグラフは、本特許出願において使用される様々な用語の定義を提供し、広義または狭義の定義を提供する定義が他に明示的に設定されない限り、明細書および請求項の全体にわたって一律に適用されるように意図される。
「PDE-5」は、本出願において環状グアノシン3',5'-1リン酸(cGMP)ホスホジエステラーゼタイプ5を表わす。
治療使用を指す場合の「同時に」または「同時の」は、当該治療使用が、同じ経路による同じ時期の、2つまたは複数の活性成分の投与であることを本出願において意味する。
治療使用を指す場合の「別々に」または「別々の」は、当該治療使用が、少なくとも2つの異なる経路によるおよそ同じ時期の、2つまたは複数の活性成分の投与であることを本出願において意味する。
「期間にわたる」治療投与によって、異なる時期の2つまたは複数の成分の投与、および特にもう一方または他の投与が始まる前に活性成分の1つの全投与が完了する投与方法が本出願において意味される。このように、1つまたは複数の他の活性成分の投与前の数か月間に活性成分の1つを投与することは可能である。この場合において、同時投与は生じない。
「血管収縮が関与する疾患」によって、特に高血圧、肺高血圧症(肺動脈高血圧症を含む)、糖尿病性動脈症、心不全、勃起障害または狭心症が意味される。
「PDE5阻害特性がある化合物」によって、本特許出願において記載される「PDE5のIC50決定のための検査」を受けた場合に1μM以下のIC50を有する化合物が意味される。
PDE5阻害特性を有する化合物の具体的な例は、以下の構造(名称)を有する化合物を含む:
用語「薬学的に許容される塩」は非毒性の無機または有機の酸付加塩および/または塩基付加塩を指す。「基本的な薬物のための塩選択(Salt selection for basic drugs)」(Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217)を参照できる。
その上、式(I)の化合物またはPDE5阻害特性を有する化合物への任意の参照は、その薬学的に許容される塩もまた指すとして、臨機応変に必要に応じて理解されるべきである。
好ましくは、本発明に記載の生成物は、同時にまたは期間にわたって行なわれる治療使用を意図するような、式(I)の化合物およびPDE5阻害特性を有する化合物である。
本発明の1つの好ましい変形に従って、式(I)の化合物、およびPDE5阻害特性を有する化合物は、同時に投与されることを意図される。
本発明の別の好ましい変形に従って、式(I)の化合物、およびPDE5阻害特性を有する化合物は、期間にわたって投与されることを意図される。
本発明に記載の生成物の治療使用が意図される期間は、少なくとも1週間、および好ましくは、少なくとも1か月または複数か月(例えば6か月)である。この期間は、生成物を投与する患者の一生でもまたありえる。好ましくは、式(I)の化合物の投与はPDE5阻害特性を有する化合物の投与と交互にされ、そのような投与の間の間隔は2日または3日を越えない(およびより好ましくは1日を越えない)。
好ましくは、PDE5阻害特性を有する化合物は、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィルおよびウデナフィルから選択される。より好ましくは、PDE5阻害特性を有する化合物は、シルデナフィルまたはタダラフィルである。
本発明の1つの特に好ましい変形に従って、PDE5阻害特性を有する化合物はシルデナフィルである。
本発明の別の特に好ましい変形に従って、PDE5阻害特性を有する化合物はタダラフィルである。
式(I)の化合物の投与経路、およびPDE5阻害特性を有する化合物の投与経路は、好ましくは同じである。特に、式(I)の化合物およびPDE5阻害特性を有する化合物の一般的な投与経路は、静注経路または経口経路(および特に経口経路)である。
本発明に記載の生成物の正確な投与投薬は、治療を行なう医師によって決定されなければならないが、患者体重の1kgあたり用量0.05〜2mg(好ましくは0.1〜1mg)の式(I)の化合物は、患者体重の1kgあたり用量0.01〜1mg(好ましくは0.05〜0.5mg)のタダラフィルと組み合わせることが期待され、両方の化合物は経口経路による投与が意図されるか、または患者体重の1kgあたり用量0.1〜2mg(好ましくは0.2〜1mg)のシルデナフィルと組み合わせることが適切であり、同様に両方の化合物は経口経路による投与が意図される。
好ましくは、本発明に記載の生成物による治療が意図される疾患は、高血圧、肺高血圧症、糖尿病性動脈症、心不全、勃起障害および狭心症から選択される。より好ましくは、本発明に記載の生成物による治療が意図される疾患は、高血圧および肺高血圧症から選択される。特に、本発明に記載の生成物による治療が意図される疾患は、肺高血圧症(および特に肺動脈高血圧症)である。
本発明は、PDE5阻害特性を有する少なくとも1つの(および好ましくは1つの)化合物またはその薬学的に許容される塩に加えて、少なくとも1つの賦形剤との組合せにおいて、有効成分として以下の式(I)の化合物
またはこの化合物の薬学的に許容される塩を含む医薬組成物にもまた関する。
さらに本発明は、血管拡張が必要とされる疾患の治療が意図される医薬品の製造のための、PDE5阻害特性を有する少なくとも1つの(および好ましくは1つの)化合物、またはその薬学的に許容される塩との組合せにおける、以下の式(I)の化合物
またはこの化合物の薬学的に許容される塩の使用に関する。
さらに、本発明に記載の生成物について示される優先権は、当然、本発明の医薬組成物および使用に準用する。
本発明の特定の実施形態は以下の実施例において記載され、それは、いかなる方法においてもその範囲を限定せずに、本発明をより詳細に示す役目をする。
本発明の有用性を示すために、式(I)の化合物(用量0.3mg/kgで経口的に投与される)の、タダラフィル(用量10mg/kgで経口的に投与される)との関連性を、2つの異なる高血圧モデル、すなわちダール(Dahl)食塩感受性ラットモデルおよび自然発症高血圧ラットモデルにおいて研究した。更に、式(I)の化合物(用量0.3mg/kgで経口的に投与される)の、シルデナフィル(用量30mg/kgで経口的に投与される)との関連性を、自然発症高血圧ラットモデルにおいて研究した。使用するプロトコールは、「本発明化合物の薬理学的特性」と題された部分においてこの後詳しく述べられる。
本発明化合物の薬理学的特性
この後記述される実験方法は、本発明化合物の薬理学的特性を示すために使用できる。
この後記述される実験方法は、本発明化合物の薬理学的特性を示すために使用できる。
ダール食塩感受性ラットモデル
ダール食塩感受性(ダール-S)は、ハーラン(Harlan )社(オランダ)から購入した。ラットは、環境順化期間の間はグループで収容し、遠隔測定装置の移植後は単独で収容した。動物はすべて同一の条件下で飼育され、通常のラット用ペレット餌および水に自由に接近させた。ダール食塩感受性ラットは、食塩摂取に対する暴露に際してのみ高血圧を発症する。それらのラットに高食塩(8%)餌(ピュリナ(Purina)社シリーズ5500)を投与した。食塩投与の開始5週間後に、遠隔測定システムを、2.5%イソフルラン(70%O2+30%N2O中)の吸入による麻酔下で移植した。無菌状態下で、圧力無線周波数発信機を腹膜腔の中へ移植し、検出カテーテルを下行大動脈中に挿入して腎動脈分岐のわずかに下まで上流に向かって進めた。発信機を腹部の筋肉組織に縫合し、皮膚を閉じた。レシーバープラットフォームにより、無線信号は専用パソコン(コンパック(Compaq)社、デスクプロ(deskpro))に送られるデジタル化入力へと変換された。動脈圧測定は周囲圧力参照からの入力を使用することによって較正された。遠隔測定ユニットはデーター・サイエンス(Data Sciences)社(セント・ポール、ミネソタ、アメリカ)から入手した。遠隔測定システム移植の少なくとも2週間後に、化合物を投与した。式(I)の化合物およびPDE5阻害特性を有する化合物を、5%アラビアゴム中で調製し、強制経口投与によって投与した。式(I)の化合物、PDE5阻害特性を有する化合物、およびそれらの組合せの血圧に対する急性効果は、経口投与後72時間まで5分の間隔でのデーター回収よって測定された。一時間ごとの血圧の平均値を各ラットについて計算した。各ラットは、薬物投与前の最後の24時間の血圧データーを使用して、自身の対照とした。2本の曲線(対照期間の血圧および治療期間の血圧)をともにプロットし、0〜72時間の曲線間面積(ABC)を計算した。ABCが多いほど、試験品の血圧低下効果は強い。
ダール食塩感受性(ダール-S)は、ハーラン(Harlan )社(オランダ)から購入した。ラットは、環境順化期間の間はグループで収容し、遠隔測定装置の移植後は単独で収容した。動物はすべて同一の条件下で飼育され、通常のラット用ペレット餌および水に自由に接近させた。ダール食塩感受性ラットは、食塩摂取に対する暴露に際してのみ高血圧を発症する。それらのラットに高食塩(8%)餌(ピュリナ(Purina)社シリーズ5500)を投与した。食塩投与の開始5週間後に、遠隔測定システムを、2.5%イソフルラン(70%O2+30%N2O中)の吸入による麻酔下で移植した。無菌状態下で、圧力無線周波数発信機を腹膜腔の中へ移植し、検出カテーテルを下行大動脈中に挿入して腎動脈分岐のわずかに下まで上流に向かって進めた。発信機を腹部の筋肉組織に縫合し、皮膚を閉じた。レシーバープラットフォームにより、無線信号は専用パソコン(コンパック(Compaq)社、デスクプロ(deskpro))に送られるデジタル化入力へと変換された。動脈圧測定は周囲圧力参照からの入力を使用することによって較正された。遠隔測定ユニットはデーター・サイエンス(Data Sciences)社(セント・ポール、ミネソタ、アメリカ)から入手した。遠隔測定システム移植の少なくとも2週間後に、化合物を投与した。式(I)の化合物およびPDE5阻害特性を有する化合物を、5%アラビアゴム中で調製し、強制経口投与によって投与した。式(I)の化合物、PDE5阻害特性を有する化合物、およびそれらの組合せの血圧に対する急性効果は、経口投与後72時間まで5分の間隔でのデーター回収よって測定された。一時間ごとの血圧の平均値を各ラットについて計算した。各ラットは、薬物投与前の最後の24時間の血圧データーを使用して、自身の対照とした。2本の曲線(対照期間の血圧および治療期間の血圧)をともにプロットし、0〜72時間の曲線間面積(ABC)を計算した。ABCが多いほど、試験品の血圧低下効果は強い。
自然発症高血圧ラットモデル
ダール-Sラットを自然発症高血圧ラット(SHR)で置き換えたこと、およびSHRラットに食塩入り食餌を与えないこと以外は、ダール食塩感受性ラットモデルと同一のプロトコールを使用した。SHRラットはハーラン社(オランダ)から購入した。
ダール-Sラットを自然発症高血圧ラット(SHR)で置き換えたこと、およびSHRラットに食塩入り食餌を与えないこと以外は、ダール食塩感受性ラットモデルと同一のプロトコールを使用した。SHRラットはハーラン社(オランダ)から購入した。
PDE5のIC50決定のための検査:
試験化合物のPDE5活性に対する阻害度を推定するために、以下の試験を行なう。ホスホジエステラーゼ-5酵素(PDE 5)はヒト海綿体組織から分離される。約3gのこの組織を、12mlのヘペス・バッファー(20mMヘペス、250mMショ糖、1mM EDTA、1mM PMSF、pH 7.2)により4℃でホモジナイズする。溶液を2層のガーゼにより濾過し、60分間4℃で遠心分離(100,000×g)する。上清を0.2μm濾紙により濾過し、0〜500mM NaClの濃度勾配でHPLC(モノQ陰イオン交換カラム)によって分離し、PDEアイソザイムを溶出する。P PDE5画分を分離するために以下のプロセスによって各カラム画分に対して酵素活性を測定し、試験化合物のPDE5阻害はPDE5画分を使用して測定する。1.5mlのチューブに、100μlの反応混合物(15mMトリス-HCl、5mM MgCl2、0.5mg/mlのBSA、pH7.4)および適切な量の試験化合物画分を追加し、試験化合物および混合物をよく混合する。この溶液に3H-cAMPまたは3H-cGMP(500nM、2μCi/ml)を追加し、混合物を30℃のインキュベータ中で約1時間反応させ、約45秒〜2分間煮湯の中へチューブを入れて反応を終了させる。次にチューブを氷浴中で約5分間冷やす。このチューブに蛇毒(1mg/ml、100μl)または5-ヌクレオチダーゼ(0.1ユニット/チューブ)を追加し、混合物をインキュベータ中で10分間37℃で反応させ、氷浴中で冷やす。0.5N HCl、水、0.5N NaOH、水、0.5N HClおよび水の順序で既に洗浄し、pH5に調整した陰イオン交換樹脂(バイオ・ラッド樹脂、AG1-X2、200〜400メッシュ)に、樹脂の3倍の体積のメタノールを加える。次に1mlの前処理した樹脂を、ボルテックスにより撹拌しながら各チューブの中へ分注する。混合物は時々ボルテックスにより撹拌しながら15分間4℃で放置し、約5分間遠心分離し(10,000rpm)、樹脂を沈殿させる。上清(700μl)を液体シンチレーションバイアルに移し、10mlのシンチレーションカクテルと混合する。それを一晩放置することによって溶液を安定化した後に、チューブの放射能をβ-カウンターによって測定する。試験化合物が、1μM以下のIC50を有するならば、この特許出願のためのPDE5阻害特性を有すると見なされる。試験化合物が1μMよりも高いIC50を有するならば、この特許出願のためのPDE5阻害特性を有していないと見なされる。
試験化合物のPDE5活性に対する阻害度を推定するために、以下の試験を行なう。ホスホジエステラーゼ-5酵素(PDE 5)はヒト海綿体組織から分離される。約3gのこの組織を、12mlのヘペス・バッファー(20mMヘペス、250mMショ糖、1mM EDTA、1mM PMSF、pH 7.2)により4℃でホモジナイズする。溶液を2層のガーゼにより濾過し、60分間4℃で遠心分離(100,000×g)する。上清を0.2μm濾紙により濾過し、0〜500mM NaClの濃度勾配でHPLC(モノQ陰イオン交換カラム)によって分離し、PDEアイソザイムを溶出する。P PDE5画分を分離するために以下のプロセスによって各カラム画分に対して酵素活性を測定し、試験化合物のPDE5阻害はPDE5画分を使用して測定する。1.5mlのチューブに、100μlの反応混合物(15mMトリス-HCl、5mM MgCl2、0.5mg/mlのBSA、pH7.4)および適切な量の試験化合物画分を追加し、試験化合物および混合物をよく混合する。この溶液に3H-cAMPまたは3H-cGMP(500nM、2μCi/ml)を追加し、混合物を30℃のインキュベータ中で約1時間反応させ、約45秒〜2分間煮湯の中へチューブを入れて反応を終了させる。次にチューブを氷浴中で約5分間冷やす。このチューブに蛇毒(1mg/ml、100μl)または5-ヌクレオチダーゼ(0.1ユニット/チューブ)を追加し、混合物をインキュベータ中で10分間37℃で反応させ、氷浴中で冷やす。0.5N HCl、水、0.5N NaOH、水、0.5N HClおよび水の順序で既に洗浄し、pH5に調整した陰イオン交換樹脂(バイオ・ラッド樹脂、AG1-X2、200〜400メッシュ)に、樹脂の3倍の体積のメタノールを加える。次に1mlの前処理した樹脂を、ボルテックスにより撹拌しながら各チューブの中へ分注する。混合物は時々ボルテックスにより撹拌しながら15分間4℃で放置し、約5分間遠心分離し(10,000rpm)、樹脂を沈殿させる。上清(700μl)を液体シンチレーションバイアルに移し、10mlのシンチレーションカクテルと混合する。それを一晩放置することによって溶液を安定化した後に、チューブの放射能をβ-カウンターによって測定する。試験化合物が、1μM以下のIC50を有するならば、この特許出願のためのPDE5阻害特性を有すると見なされる。試験化合物が1μMよりも高いIC50を有するならば、この特許出願のためのPDE5阻害特性を有していないと見なされる。
「ダール食塩感受性ラットモデル」と題される部分に以前に記載される試験プロトコールに従って、式(I)の化合物およびタダラフィルの経口投与は、ダール-Sラットの血圧を低下させた:式(I)(0.3mg/kg)の化合物は256のABCで、およびタダラフィル(10mg/kg)は310のABCで血圧を低下させた。組合せの経口投与(0.3mg/kgで式(I)の化合物および10mg/kgでタダラフィル)後のABCは923であり、相乗効果が実証された。
「自然発症高血圧ラットモデル」と題される部分に以前に記載される試験プロトコールに従って、式(I)の化合物およびタダラフィルの経口投与は、SHRラットの血圧を低下させた:式(I)の化合物(0.3mg/kg)は44のABCで、およびタダラフィル(10mg/kg)は286のABCで血圧を低下させた。組合せの強制経口投与(0.3mg/kgで式(I)の化合物および10mg/kgでタダラフィル)後のABCは444であり、相乗効果が確認された。
「自然発症高血圧ラットモデル」と題される部分に以前に記載されている試験プロトコールに従って、式(I)の化合物およびシルデナフィルの経口投与は、SHRラットの血圧を低下させた:式(I)の化合物(0.3mg/kg)は38のABCで、およびシルデナフィル(30mg/kg)は229のABCで血圧を低下させた。組合せの強制経口投与(0.3mg/kgで式(I)の化合物および30mg/kgでシルデナフィル)後のABCは317であり、相乗効果が確認された。
Claims (12)
- 血管収縮が関与する疾患の治療における、治療使用のための、PDE5阻害特性を有する少なくとも1つの化合物またはその薬学的に許容される塩との、同時の、別々のまたは期間にわたる組合せにおいて、以下の式(I)の化合物
- 前記PDE5阻害特性を有する化合物が、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィルおよびウデナフィルから選択される、請求項1に記載の生成物。
- 前記PDE5阻害特性を有する化合物がタダラフィルである、請求項2に記載の生成物。
- 前記PDE5阻害特性を有する化合物がシルデナフィルである、請求項2に記載の生成物。
- 前記血管収縮が関与する疾患が、高血圧、肺高血圧症、糖尿病性動脈症、心不全、勃起障害および狭心症から選択される、請求項1に記載の生成物。
- PDE5阻害特性を有する少なくとも1つの化合物またはその薬学的に許容される塩に加えて、少なくとも1つの賦形剤との組合せにおいて、有効成分として請求項1に記載される式(I)の化合物または式(I)の該化合物の薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
- 前記PDE5阻害特性を有する化合物が、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィルおよびウデナフィルから選択される、請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記PDE5阻害特性を有する化合物がタダラフィルである、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記PDE5阻害特性を有する化合物がシルデナフィルである、請求項7に記載の医薬組成物。
- 血管収縮が関与する疾患の治療を意図した医薬品の製造のための、PDE5阻害特性を有する少なくとも1つの化合物またはその薬学的に許容される塩との組合せにおける、請求項1に記載される式(I)の化合物または式(I)の該化合物の薬学的に許容される塩の使用。
- 前記PDE5阻害特性を有する化合物が、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィルおよびウデナフィルから選択される、請求項10に記載の使用。
- 治療が意図される前記疾患が高血圧および肺高血圧症から選択される、請求項10に記載の使用。
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