RU2462249C2 - Терапевтические композиции, содержащие специфический антагонист рецептора эндотелина и ингибитор pde5 - Google Patents

Терапевтические композиции, содержащие специфический антагонист рецептора эндотелина и ингибитор pde5 Download PDF

Info

Publication number
RU2462249C2
RU2462249C2 RU2009111378/15A RU2009111378A RU2462249C2 RU 2462249 C2 RU2462249 C2 RU 2462249C2 RU 2009111378/15 A RU2009111378/15 A RU 2009111378/15A RU 2009111378 A RU2009111378 A RU 2009111378A RU 2462249 C2 RU2462249 C2 RU 2462249C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
pde5
inhibitory properties
formula
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
RU2009111378/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2009111378A (ru
Inventor
Мартине КЛОЗЕЛЬ (CH)
Мартине КЛОЗЕЛЬ
Original Assignee
Актелион Фармасьютиклз Лтд
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38954615&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2462249(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Актелион Фармасьютиклз Лтд filed Critical Актелион Фармасьютиклз Лтд
Publication of RU2009111378A publication Critical patent/RU2009111378A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2462249C2 publication Critical patent/RU2462249C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой комбинацию для лечения заболевания, в котором присутствует вазоконстрикция, содержащую соединение формулы (I) или фармацевтически приемлемую соль этого соединения и по крайней мере одно соединение, обладающее PDE5-ингибирующими свойствами, или его фармацевтически приемлемую соль, для терапевтического применения, одновременно, раздельно или в течение периода времени. Изобретение демонстрирует синергетический эффект при использовании комбинации таких соединений в лечении заболевания, в котором присутствует вазоконстрикция. 3 н. и 9 з.п. ф-лы, 3 пр.

Description

Настоящее изобретение относится к продукту, содержащему соединение формулы (I):
Figure 00000001
или фармацевтически приемлемую соль этого соединения в комбинации по крайней мере с одним соединением, обладающим PDE5-ингибирующими свойствами, или его фармацевтически приемлемой солью, для терапевтического применения, одновременно, раздельно или в течение периода времени, для лечения заболевания, в котором присутствует вазоконстрикция.
В международной заявке на патент WO 02/053557 описаны антагонисты рецептора эндотелина, включающие соединение формулы (I), и применение указанных антагонистов рецептора эндотелина для лечения различных заболеваний, в которых присутствует вазоконстрикция (например, сердечная недостаточность, стенокардия, легочная и системная гипертензия и эректильная дисфункция).
Ингибиторы PDE-5 подробно были описаны в следующих патентных документах:
- US 5,250,534 (описаны производные пиразолопиримидинона в качестве ингибиторов PDE-5 и в том числе силденафил, а также их применение, среди прочего, при гипертензии и сердечной недостаточности) и ЕР 1097711 (описан в том числе силденафил при легочной гипертензии);
- WO 99/24433 (описан в том числе варденафил, а также применение его, среди прочего, при гипертензии, стенокардии и эректилной дисфункции);
- US 5,859,006 (описан в том числе тадалафин, а также применение его, среди прочего, при гипертензии, легочной гипертензии, ангины и острой сердечной недостаточности);
- WO 00/27848 (описан в том числе уденафил и его применение при импотенции).
Неожиданно было обнаружено, что комбинация соединения формулы (I) с соединением, обладающим PDE5-ингибирующими свойствами, приводит к неожиданному синергетическому эффекту при лечении заболеваний, в которых присутствует вазоконстрикция.
Следовательно, объектом настоящего изобретения является продукт, содержащий соединение формулы (I), как описано выше, или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения формулы (I), в комбинации по крайней мере с одним (и предпочтительно одним) соединением, обладающим PDE5-ингибирующими свойствами, или его фармацевтически приемлемой солью, для терапевтического применения, одновременно, раздельно или в течение периода времени, для лечения заболевания, в котором присутствует вазоконстрикция.
В следующих параграфах приведены определения различных терминов, использующихся в настоящем описании, и должны применяться одинаково в описании и в формуле изобретения, если иное явно не приведено в описании, обеспечивая более широкое или более узкое определение.
"PDE-5" обозначает в настоящем описании циклическую гуанозин 3',5'-монофосфат (цГМФ) фосфодиэстеразу типа 5.
"Одновременно" или "одновременный", в отношении терапевтического применения, обозначают в настоящем описании, что терапевтическое применение заключается во введении двух или более активных ингредиентов одним способом и в одно время.
"Раздельно" или "раздельный", в отношении терапевтического применения, обозначают в настоящем описании, что терапевтическое применение заключается во введении двух или более активных ингредиентов приблизительно в одно время по крайней мере двумя различными способами.
Терапевтическое введение "в течение периода времени" обозначает в настоящем описании введение двух или более ингредиентов в разное время, и в частности способ введения, в соответствии с которым полное введение одного из активных ингредиентов завершается перед началом введения другого или других. В этом способе возможно введение одного из активных ингредиентов в течение нескольких месяцев перед введением другого активного ингредиента или ингредиентов. В этом случае не происходит одновременного введения.
"Заболевание, в котором присутствует вазоконстрикция" обозначает в частности гипертензию, легочную гипертензию (включая легочную аретриальную гипертензию), диабетическую артериопатию, сердечную недостаточность, эректильную дисфункцию или стенокардию.
"Соединение, обладающее PDE5-ингибирующими свойствами" обозначает соединение, которое при проведении "теста на определение PDE5 IC50", описанного в настоящем описании, имеет значение IC50, равное или ниже 1 мкМ.
Конкретные примеры соединений, обладающих PDE5-ингибирующими свойствами, включают соединения, имеющие следующие структуры (наименования):
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Термин "фармацевтически приемлемые соли" обозначает нетоксичные, неорганические или органические кислотные и/или основные аддитивные соли. В качестве ссылки см. статью "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm., 1986, 33, cc.201-217.
Кроме того, любая ссылка на соединение формулы (I) или на соединение, обладающее PDE5-ингибирующими свойствами, должна пониматься как относящаяся также к фармацевтически приемлемым солям, если это является подходящим и целесообразным.
Предпочтительно, продукт в соответствии с настоящим изобретением является таким, что соединение формулы (I) и соединение, обладающее PDE5-ингибирующими свойствами, предназначены для терапевтического применения, которое осуществляют одновременно или в течение периода времени.
В соответствии с одним предпочтительным вариантом настоящего изобретения соединение формулы (I) и соединение, обладающее PDE5-ингибирующими свойствами, предназначены для одновременного введения.
В соответствии с другим предпочтительным вариантом настоящего изобретения соединение формулы (I) и соединение, обладающее PDE5-ингибирующими свойствами, предназначены для введения в течение периода времени.
Период времени, предназначенный для терапевтического применения продукта в соответствии с настоящим изобретением, может составлять по крайней мере одну неделю, и предпочтительно по крайней мере один или несколько месяцев (например, шесть месяцев). Этот период времени также может составлять всю жизнь пациента, принимающего продукт. Предпочтительно, введение соединения формулы (I) заменяется введением соединения, обладающего PDE5-ингибирующими свойствами, и интервал между таким введением не превышает два или три дня (и более предпочтительно не превышает одного дня).
Предпочтительно, соединение, обладающее PDE5-ингибирующими свойствами, выбрано из силденафила, варденафила, тадалафила и уденафила. Более предпочтительно, соединение, обладающее PDE5-ингибирующими свойствами, представляет собой силденафил или тадалафил.
В соответствии с одним особенно предпочтительным вариантом по изобретению соединение, обладающее PDE5-ингибирующими свойствами, представляет собой силденафил.
В соответствии с другим особенно предпочтительным вариантом по изобретению соединение, обладающее PDE5-ингибирующими свойствами, представляет собой тадалафил.
Способ введения соединения формулы (I) и способ введения соединения, обладающего PDE5-ингибирующими свойствами, предпочтительно являются одинаковыми. В частности, общим способом введения соединения формулы (I) и соединения, обладающего PDE5-ингибирующими свойствами, является внутривенное или пероральное введение (и особенно пероральное введение).
Хотя точные дозировки введения продукта в соответствии с настоящим изобретением будут определяться лечащим врачом, предполагается, что подходящей является дозировка от 0,05 до 2 мг (и предпочтительно от 0,1 до 1 мг) соединения формулы (I) на кг веса тела пациента вместе с дозировкой от 0,01 до 1 мг (и предпочтительно от 0,05 до 0,5 мг) тадалафила на кг веса тела пациента, причем оба соединения предназначены для перорального введения, или вместе с дозировкой от 0,1 до 2 мг (и предпочтительно от 0,2 до 1 мг) силденафила на кг веса тела пациента, причем оба соединения предназначены для перорального введения.
Предпочтительно, заболевание, предназначенное для лечения продуктом в соответствии с настоящим изобретением, выбрано из гипертензии, легочной гипертензии, диабетическое артериопатии, сердечной недостаточности, эректильной дисфункции и стенокардии. Более предпочтительно, заболевание, предназначенное для лечения продуктом в соответствии с настоящим изобретением, выбрано из гипертензии и легочной гипертензии. В частности, заболевание, предназначенное для лечения продуктом в соответствии с настоящим изобретением, представляет собой легочную гипертензии (и особенно легочную артериальную гипертензию).
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активных веществ соединение формулы (I):
Figure 00000006
или фармацевтически приемлемую соль этого соединения, в комбинации по крайней мере с одним (и предпочтительно одним) соединением, обладающим PDE5-ингибирующими свойствами, или его фармацевтически приемлемой солью, а также по крайней мере один эксципиент.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I):
Figure 00000006
или фармацевтически приемлемой соли этого соединения, в комбинации по крайней мере с одним (и предпочтительно одним) соединением, обладающим PDE5-ингибирующими свойствами, или его фармацевтически приемлемой солью, для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения заболевания, в котором требуется вазодиляция.
Кроме того, предпочтения, указанные для продукта в соответствии с настоящим изобретением, конечно, включают mutatis mutandis к фармацевтическим композициям и к применениям этого изобретения.
Конкретные варианты осуществления настоящего изобретения описаны в следующих примерах, которые служат для более подробное иллюстрации изобретения без ограничения его объема.
Примеры
Для иллюстрации полезности изобретения, комбинации соединения формулы (I), вводимого перорально в дозировке 0,3 мг/кг, с тадалафилом, вводимым перорально в дозировке 10 мг/кг, исследовали на двух различных моделях гипертензии, а именно на модели чувствительных к соли крыс Dahl и на модели крысы со спонтанной гипертензией. Кроме того, комбинация соединения формулы (I), вводимого перорально в дозировке 0,3 мг/кг, с силденафилом, вводимым перорально в дозировке 30 мг/кг, исследовали на модели крысы со спонтанной гипертензией. Использующиеся протоколы подробно приведены далее в разделе "Фармакологические свойства соединений по изобретению".
Фармакологические свойства соединений по изобретению
Экспериментальные способы, описанные далее, могут использоваться для иллюстрации фармакологических свойств соединений по изобретению.
Модель чувствительных к соли крыс Dahl
Чувствительных к соли крыс Dahl (Dahl-S) получали от Harlan (Нидерланды). Крыс помещали в группу в течение периода акклиматизации, и по одному после имплантации телеметрического устройства. Всех животных содержали в одинаковых условиях, и они имели свободный доступ к обычному гранулированному корму для крыс и воде. У чувствительных к соли крыс Dahl развивалась гипертензия только после приема соли. Их помещали на диету с высоким содержанием соли (8%) (Purina серия 5500). Через пять недель после начала введения соли телеметрическую систему имплантировали под анестезией ингаляцией 2,5% изофлурана (в 70% О2 + 30% N2O). В асептических условиях радиочастотный передатчик давления имплантировали в брюшную полость, и считывающий катетер встраивали в нисходящую аорту и продвигали острием вверх чуть ниже разветвления почечной артерии. Передатчик вшивали в брюшную мышечную ткань, и кожу закрывали. Приемник трансформировал радиочастотный сигнал в цифровые данные, которые пересылались на специальный персональный компьютер (Compaq, deskpro). Измерения артериального кровяного давления калибровали в помощью данных от ссылки давления окружающей среды. Телеметрические единицы получали от Data Sciences (St. Paul. MN, США).
Соединения вводили по крайней мере через 2 недели после имплантации телеметрической системы. Соединение формулы (I) и соединение, обладающее PDE5-ингибирующими свойствами, готовили в 5% гуммиарабике и вводили пипеткой в рот. Текущие действия соединения формулы (I), соединения, обладающего PDE5-ингибирующими свойствами и их комбинации на кровяное давление измеряли путем сбора данных с 5-минутными интервалами вплоть до 72 ч после перорального введения. Ежечасные значения кровяного давления рассчитывали для каждой крысы. Каждая крыса выступала в качестве своего собственного контроля, используя данные кровяного давления по крайней мере за 24 часа до введения лекарственного препарата. Две кривые (кровяное давление контрольного периода и кровяное давление периода лечения) строили на графике вместе, и рассчитывали площади под кривыми (АВС) от 0 до 72 часов. Чем выше АВС, тем сильнее действие тестируемого соединения на понижение кровяного давления.
Модель крысы со спонтанной гипертензией
Использовали ту же методику, как и для модели чувствительных к соли крыс Dahl, за исключение того, что крысами со спонтанной гипертензией (SHR) заменяли крыс Dahl-S, и что крысам SHR не давали никакой солевой диеты. Крыс SHR получали от Harlan (Нидерланды).
Тест на определение IC50 PDE5:
Для оценки степени ингибировании активности PDE5 тестируемого соединения осуществляли следующий тест. Фермент фосфодиэстеразу-5 (PDE 5) выделяли из собранных кавернозальных тканей человека. Около 3 г этой ткани гомогенизировали с 12 мл буфера HEPES (20 мМ HEPES, 250 мМ сахарозы, 1 мМ EDTA, 1 мМ PMSF, рН 7,2) при 4°С. Раствор отфильтровывали через два слоя марли и центрифугировали (100,000×g) в течение 60 мин при 4°С. Супернатант отфильтровывали через фильтровальную бумагу 0,2 мкм и разделяли с помощью ВЭЖХ (Mono Q анионообменная колонка) с градиентом концентрации 0-500 мМ NaCl для элюирования изозимов PDE. Активность фермента измеряли для каждой фракции колонки следующим способом для разделения фракции PDE5, и ингибирование PDE5 тестируемым соединением измеряли, используя фракции PDE5. В пробирку объемом 1,5 мл добавляли 100 мкл реакционной смеси (15 мМ Tris-HCl, 5 мМ MgCl2, 0,5 мг/мл БСА, рН 7,4) и соответствующее количество фракции тестируемого соединения и тестируемое соединение, и смесь хорошо перемешивали. К этому раствору добавляли 3Н-цАМФ или 3Н-цГМФ (500 нМ, 2 мкСi/мл), смесь оставляли реагировать в инкубаторе при 30°С в течение около 1 часа, и реакцию останавливали помещением пробирки в кипящую воду на время от около 45 секунд до 2 мин. Затем пробирку погружали в ледяную баню на около 5 мин. В эту пробирку добавляли змеиный яд (1 мг/мл, 100 мкл) или 5-нуклеотидазу (0,1 единиц/пробирка), и смесь оставляли реагировать в инкубаторе при 37°С в течение 10 мин и погружали в ледяную баню. К анионообменной смоле (Bio-Rad смола, AG1-X2, 200-400 меш) добавляли 3-кратный объем метанола, смолу заранее промывали 0,5N раствором HCl, Н2О, 0,5N раствором NaOH, Н2О, 0,5N раствором HCl и Н2О по порядку, и значение рН доводили до 5. Затем 1 мл предварительно обработанной смолы распределяли в каждую пробирку при перемешивании. Смесь оставляли при 4°С на 15 мин при периодическом встряхивании и центрифугировали (10,000 об/мин) в течение около 5 мин для осаждения смолы. Супернатант (700 мкл) переносили в сосуд со сцинтилляционной жидкостью, и смешивали с 10 мл сцинтилляционной смеси. После стабилизации раствора выдерживанием в течение ночи, измеряли радиоактивность пробирки с помощью β-счетчика.
Если тестируемое соединение обладало значением IC50, равным или ниже 1 мкМ, считали, что оно обладает PDE5-ингибирующими свойствами в целях настоящей заявки. Если тестируемое соединение обладало значениями IC50 выше 1 мкМ, считали, что оно не обладает PDE5-ингибирующими свойствами в целях настоящей заявки.
Пример 1
Следуя методике теста, описанной ранее в разделе "модель чувствительных к соли крыс", пероральное введение соединения формулы (I) и тадалафила понижает кровяное давление у крыс Dahl-S: соединение формулы (I) (0,3 мг/кг) понижает кровяное давление, со значением АВС 256, и тадалафил (10 мг/кг) понижает кровяное давление, со значением АВС 310. АВС после перорального введения комбинации (соединение формулы (I) при 0,3 мг/кг и тадалафил при 10 мг/кг) составляет 923, демонстрируя синергетический эффект.
Пример 2
Следуя методике теста, описанной ранее в разделе "модель крысы со спонтанной гипертензией", пероральное введение соединения формулы (I) и тадалафила понижает кровяное давление у крыс SHR: соединение формулы (I) (0,3 мг/кг) понижает кровяное давление, со значением АВС 44, и тадалафил (10 мг/кг) понижает кровяное давление, со значением АВС 286. АВС после перорального введения комбинации (соединение формулы (I) при 0,3 мг/кг и тадалафил при 10 мг/кг) составляет 444, подтверждая синергетический эффект.
Пример 3
Следуя методике теста, описанной ранее в разделе "модель крысы со спонтанной гипертензией", пероральное введение соединения формулы (I) и силденафила понижает кровяное давление у крыс SHR: соединение формулы (I) (0,3 мг/кг) понижает кровяное давление, со значением 38 и силденафил (30 мг/кг) понижает кровяное давление, со значением 229. АВС после перорального введения комбинации (соединение формулы (I) при 0,3 мг/кг и силденафил при 30 мг/кг) составляет 317, подтверждая синергетический эффект.

Claims (12)

1. Комбинация для лечения заболевания, в котором присутствует вазоконстрикция, содержащая соединение формулы (I)
Figure 00000001

или фармацевтически приемлемую соль этого соединения и по крайней мере одно соединение, обладающее PDE5-ингибирующими свойствами, или его фармацевтически приемлемую соль, для терапевтического применения, одновременно, раздельно или в течение периода времени.
2. Комбинация по п.1, в которой соединение, обладающее PDE5-ингибирующими свойствами, выбрано из силденафила, варденафила, тадалафила и уденафила.
3. Комбинация по п.2, в которой соединение, обладающее PDE5-ингибирующими свойствами, представляет собой тадалафил.
4. Комбинация по п.2, в которой соединение, обладающее PDE5-ингибирующими свойствами, представляет собой силденафил.
5. Комбинация по п.1, в которой заболевание, в котором присутствует вазоконстрикция, выбрано из гипертензии, легочной гипертензии, диабетической артериопатии, сердечной недостаточности, эректильной дисфункции и стенокардии.
6. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания, в котором присутствует вазоконстрикция, содержащая в качестве активных веществ соединение формулы (I) как описано по п.1 или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения формулы (I) в комбинации по крайней мере с одним соединением, обладающим PDE5-ингибирующими свойствами, или его фармацевтически приемлемой солью, а также по крайней мере один эксципиент.
7. Фармацевтическая композиция по п.6, в которой соединение, обладающее PDE5-ингибирующими свойствами, выбрано из силденафила, варденафила, тадалафила и уденафила.
8. Фармацевтическая композиция по п.7, в которой соединение, обладающее PDE5-ингибирующими свойствами, представляет собой тадалафил.
9. Фармацевтическая композиция по п.7, в которой соединение, обладающее PDE5-ингибирующими свойствами, представляет собой силденафил.
10. Применение соединения формулы (I) как описано по п.1 или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения формулы (I) в комбинации по крайней мере с одним соединением, обладающим PDE5-ингибирующими свойствами, или его фармацевтически приемлемой солью, для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения заболевания, в котором присутствует вазоконстрикция.
11. Применение по п.10, в котором соединение, обладающее PDE5-ингибирующими свойствами, выбрано из силденафила, варденафила, тадалафила и уденафила.
12. Применение по п.10, в котором заболевание, предназначенное для лечения, выбрано из гипертензии и легочной гипертензии.
RU2009111378/15A 2006-08-29 2007-08-28 Терапевтические композиции, содержащие специфический антагонист рецептора эндотелина и ингибитор pde5 RU2462249C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IB2006052999 2006-08-29
IBPCT/IB2006/052999 2006-08-29
IBPCT/IB2006/053857 2006-10-19
IB2006053857 2006-10-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2009111378A RU2009111378A (ru) 2010-10-10
RU2462249C2 true RU2462249C2 (ru) 2012-09-27

Family

ID=38954615

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009111378/15A RU2462249C2 (ru) 2006-08-29 2007-08-28 Терапевтические композиции, содержащие специфический антагонист рецептора эндотелина и ингибитор pde5

Country Status (27)

Country Link
US (8) US8268847B2 (ru)
EP (1) EP2059246B1 (ru)
JP (1) JP5208113B2 (ru)
KR (1) KR101473022B1 (ru)
CN (1) CN101511365B (ru)
AR (1) AR062501A1 (ru)
AU (1) AU2007290099B2 (ru)
BR (1) BRPI0715698B8 (ru)
CA (1) CA2659770C (ru)
CL (1) CL2007002494A1 (ru)
CY (1) CY1114735T1 (ru)
DK (1) DK2059246T3 (ru)
ES (1) ES2438792T3 (ru)
HK (1) HK1133597A1 (ru)
HR (1) HRP20131233T1 (ru)
IL (1) IL197235A (ru)
MA (1) MA30704B1 (ru)
MX (1) MX2009002057A (ru)
MY (1) MY154591A (ru)
NO (1) NO342554B1 (ru)
NZ (1) NZ575702A (ru)
PL (1) PL2059246T3 (ru)
PT (1) PT2059246E (ru)
RU (1) RU2462249C2 (ru)
SI (1) SI2059246T1 (ru)
TW (1) TWI388556B (ru)
WO (1) WO2008026156A2 (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2006290309B2 (en) 2005-09-12 2012-04-05 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Stable pharmaceutical composition comprising a pyrimidine-sulfamide
MX2010001837A (es) 2007-08-17 2010-03-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 4-pirimidinasulfamida.
CN101939001B (zh) * 2008-02-20 2012-06-20 埃科特莱茵药品有限公司 用于治疗卵巢癌的含有紫杉醇的组合
PL2315587T3 (pl) 2008-08-13 2018-03-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Kompozycje terapeutyczne zawierające macitentan
TWI462739B (zh) * 2010-11-02 2014-12-01 Univ Kaohsiung Medical Ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ－同族物四級銨哌嗪鹽類之製備及醫療用途
CN102949395A (zh) * 2011-09-22 2013-03-06 荆志成 盐酸伐地那非片在制备治疗肺动脉高压药物中的应用
CN102839165B (zh) * 2012-09-26 2014-12-10 金普诺安生物科技（苏州）有限公司 基因突变型重组蛋白酶k及其工业化生产方法
WO2014198178A1 (zh) * 2013-06-14 2014-12-18 杭州普晒医药科技有限公司 马西替坦晶体及其制备方法、其药物组合物和用途
KR20190030805A (ko) 2017-09-14 2019-03-25 경상대학교산학협력단 폐고혈압 예방 또는 치료용 흡입제, 및 이의 투여방법
AU2019410727A1 (en) * 2018-12-21 2021-08-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical composition for the treatment of pulmonary arterial hypertension
TW202042818A (zh) 2019-01-25 2020-12-01 瑞士商艾克泰聯製藥有限公司 用於治療慢性血栓性肺高血壓之醫藥組成物

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2004114239A (ru) * 2001-10-04 2005-10-27 Мерк Патент ГмбХ (DE) Производные пиримидина

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2801584A1 (de) 1978-01-14 1979-07-19 Bayer Ag Halogensubstituierte pyrimidin (2)yl-thiono-thiol-phosphor(phosphon)- saeureester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als insektizide und akarizide
US5250534A (en) 1990-06-20 1993-10-05 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidinone antianginal agents
RU2086544C1 (ru) 1991-06-13 1997-08-10 Хоффманн-Ля Рош АГ Бензолсульфонамидные производные пиримидина или их соли, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина
TW394761B (en) 1993-06-28 2000-06-21 Hoffmann La Roche Novel Sulfonylamino Pyrimidines
US5589006A (en) * 1993-11-30 1996-12-31 Canon Kabushiki Kaisha Solar battery module and passive solar system using same
IL111959A (en) 1993-12-17 2000-07-16 Tanabe Seiyaku Co N-(polysubstituted pyrimidin-4-yl) benzenesulfonamide derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9401090D0 (en) 1994-01-21 1994-03-16 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
WO1996016963A1 (de) 1994-11-25 1996-06-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Sulfonamide und deren verwendung als heilmittel
TW313568B (ru) 1994-12-20 1997-08-21 Hoffmann La Roche
US5739333A (en) 1995-05-16 1998-04-14 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Sulfonamide derivative and process for preparing the same
ES2156305T3 (es) 1995-12-20 2001-06-16 Yamanouchi Pharma Co Ltd Derivados de ariletenosulfonamida y composiciones de farmacos que los contienen.
DE19881732D2 (de) 1997-11-12 2000-08-24 Bayer Ag 2-Phenyl-substituierte Imidazotriazinone als Phoshodiesterase Inhibitoren
US6087368A (en) * 1998-06-08 2000-07-11 Bristol-Myers Squibb Company Quinazolinone inhibitors of cGMP phosphodiesterase
KR100353014B1 (ko) 1998-11-11 2002-09-18 동아제약 주식회사 발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논 화합물
TWI284642B (en) 1999-01-18 2007-08-01 Hoffmann La Roche Novel heterocyclic sulfonamides
HUP0201402A3 (en) 1999-09-03 2003-12-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd Bis-sulfonamides, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
TW200400821A (en) 1999-11-02 2004-01-16 Pfizer Pharmaceutical composition (II) useful for treating or preventing pulmonary hypertension in a patient
BR0016241A (pt) 1999-12-22 2002-11-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compostos, composições farmacêuticas, uso de um ou mais compostos, e, processo para a fabricação de composições farmacêuticas
WO2001081335A1 (en) 2000-04-20 2001-11-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyrimidine-sulfonamides having endothelin-antagonist activity
AU2001265871A1 (en) 2000-04-25 2001-11-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd Substituted sulfonylaminopyrimidines
JP4245130B2 (ja) * 2000-12-18 2009-03-25 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド 新規なスルファミド類
US20060205733A1 (en) 2004-08-26 2006-09-14 Encysive Pharmaceuticals Endothelin a receptor antagonists in combination with phosphodiesterase 5 inhibitors and uses thereof
US7094081B1 (en) 2005-03-24 2006-08-22 Delphi Technologies, Inc. Electrical connector assembly
AU2006290309B2 (en) 2005-09-12 2012-04-05 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Stable pharmaceutical composition comprising a pyrimidine-sulfamide
CA2641952C (en) 2006-04-13 2011-02-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd Treatment of early stage idiopathic pulmonary fibrosis

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2004114239A (ru) * 2001-10-04 2005-10-27 Мерк Патент ГмбХ (DE) Производные пиримидина

Also Published As

Publication number Publication date
IL197235A (en) 2014-04-30
IL197235A0 (en) 2009-12-24
NZ575702A (en) 2011-11-25
CA2659770A1 (en) 2008-03-06
EP2059246B1 (en) 2013-10-16
TWI388556B (zh) 2013-03-11
CN101511365B (zh) 2011-08-17
PL2059246T3 (pl) 2014-03-31
BRPI0715698B1 (pt) 2020-01-21
MA30704B1 (fr) 2009-09-01
HRP20131233T1 (hr) 2014-01-31
US20190083494A1 (en) 2019-03-21
CY1114735T1 (el) 2017-01-25
US20200038401A1 (en) 2020-02-06
US20130210830A9 (en) 2013-08-15
ES2438792T3 (es) 2014-01-20
HK1133597A1 (en) 2010-04-01
US20090318459A1 (en) 2009-12-24
NO342554B1 (no) 2018-06-11
JP5208113B2 (ja) 2013-06-12
DK2059246T3 (da) 2013-12-02
KR20090057009A (ko) 2009-06-03
AU2007290099B2 (en) 2013-01-31
BRPI0715698B8 (pt) 2021-05-25
RU2009111378A (ru) 2010-10-10
NO20091254L (no) 2009-03-26
MY154591A (en) 2015-06-30
BRPI0715698A2 (pt) 2013-08-06
AR062501A1 (es) 2008-11-12
US20130005734A1 (en) 2013-01-03
US8268847B2 (en) 2012-09-18
PT2059246E (pt) 2013-12-16
US20200352944A1 (en) 2020-11-12
CA2659770C (en) 2014-11-18
WO2008026156A3 (en) 2008-10-16
AU2007290099A1 (en) 2008-03-06
US20140148460A1 (en) 2014-05-29
TW200823198A (en) 2008-06-01
US20210177849A1 (en) 2021-06-17
WO2008026156A2 (en) 2008-03-06
JP2010502588A (ja) 2010-01-28
CL2007002494A1 (es) 2008-04-04
US20180147205A1 (en) 2018-05-31
EP2059246A2 (en) 2009-05-20
KR101473022B1 (ko) 2014-12-15
CN101511365A (zh) 2009-08-19
SI2059246T1 (sl) 2014-01-31
MX2009002057A (es) 2009-03-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2462249C2 (ru) Терапевтические композиции, содержащие специфический антагонист рецептора эндотелина и ингибитор pde5
US20160051525A1 (en) Combination therapy for proliferative disorders
US9700565B2 (en) Method of treating mixed lineage leukemia gene-rearranged acute lymphoblastic leukemias
WO2005105083A1 (en) Combination therapy comprising an adenosine a1 receptor antagonist and an aldosterone inhibitor
Thakkar et al. EVOGLIPTIN TARTRATE A NEW DRUG OF DPP-4 INHIBITOR: AN OVERVIEW
JP2010222347A (ja) Ｐｄｅ５阻害剤及びカルニチンを含有する医薬組成物
JP2006512360A (ja) ＶｏｎＨｉｐｐｅｌ−Ｌｉｎｄａｕ病の処置