CN101511365B - 含特异内皮素受体拮抗剂和pde5抑制剂的治疗组合物 - Google Patents

含特异内皮素受体拮抗剂和pde5抑制剂的治疗组合物 Download PDF

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Abstract

本发明关于一种产物，其含有下式(I)的化合物

Description

含特异内皮素受体拮抗剂和PDE5抑制剂的治疗组合物
技术领域
本发明关于一种产物，其含有下式(I)的化合物
或此化合物的医药学上可接受的盐与至少一种具有PDE5抑制特性的化合物或其医药学上可接受的盐的组合，其在涉及血管收缩的疾病的治疗中同时地、个别地或历经一段时间地用于治疗用途。
背景技术
PCT公开案WO 02/053557描述了包括式(I)化合物的内皮素受体拮抗剂及内皮素受体拮抗剂在涉及血管收缩的各种疾病(尤其是心脏衰竭、心绞痛、肺高压症及全身性高血压及勃起功能障碍)治疗中的用途。
以下专利文件中已特别描述了PDE-5抑制剂：
□US 5,250,534(描述作为PDE-5抑制剂的吡唑幷嘧啶酮衍生物且尤其是西地那非(sildenafil)及其尤其用于高血压及心脏衰竭的用途)及EP 1 097 711(尤其描述西地那非用于肺高压症的用途)；
□WO 99/24433(尤其描述伐地那非(vardenafil)及其尤其用于高血压、心绞痛及勃起功能障碍的用途)；
□US 5,859,006(尤其描述他达那非(tadalafil)及其尤其用于高血压、肺高压症、绞痛症及充血性心脏衰竭的用途)；
□WO 00/27848(尤其描述优地那非(udenafil)及其用于阳痿的用途)。
发明内容
本申请者现已意外发现式(I)化合物与具有PDE5抑制特性的化合物的组合在涉及血管收缩的疾病的治疗中产生意外的协同效应。
因此，本发明的一目标为一种产物，其含有如上所述的式(I)化合物或式(I)化合物的医药学上可接受的盐与至少一种(且较佳一种)具有PDE5抑制特性的化合物或其医药学上可接受的盐的组合，其在涉及血管收缩的疾病的治疗中同时地、个别地或历经一段时间地用于治疗用途。
以下段落提供本专利申请案中所用的各种术语的定义且意欲在整个说明书及申请专利范围中一致地应用，除非另外明确阐明的定义提供更广泛或更狭隘的定义。
″PDE-5″在本申请案中代表5型环3′，5′-单磷酸鸟苷(cGMP)磷酸二酯酶。
当提及治疗用途时，″同时地″或″同时的″在本申请案中意谓相关治疗用途两种或两种以上活性成份经由相同途径同时投药。
当提及治疗用途时，″个别地″或″个别的″在本申请案中意谓相关治疗用途两种或两种以上活性成份经由至少两种不同途径大约同时投药。
治疗性投药″历经一段时间″在本申请案中意谓两种或两种以上成份在不同时间投药，且详言之为活性成份的一完全投药完成后再开始投与其它成份的投药方法。以此方式有可能投与活性成份的一历时数月，随后投与其它活性成份。在此情况下，不发生同时投药。
″涉及血管收缩的疾病″尤其意谓高血压、肺高压症(包括肺动脉高压)、糖尿病性动脉病、心脏衰竭、勃起功能障碍或心绞痛。
″具有PDE5抑制特性的化合物″意谓当接受描述于本专利申请案中的″PDE5 IC50测定测试″时，具有等于或低于1μM的IC50值的化合物。
具有PDE5抑制特性的化合物的特定实例包括具有以下结构(名称)的化合物：
(西地那非)
(伐地那非)
Figure G2007800321481D00033
(他达那非)
Figure G2007800321481D00034
(优地那非)。
术语″医药学上可接受的盐″指无毒性无机或有机酸加成盐及/或碱加成盐。可参考″Salt selection for basic drugs″，Int.J.Pharm.(1986)，33，201-217。
此外，应了解若适当及有利任何对式(I)化合物或对具有PDE5抑制特性的化合物的提及均如同亦提及其医药学上可接受的盐。
较佳地，根据本发明的产物将使得式(I)化合物与具有PDE5抑制特性的化合物意欲用于同时或历经一段时间发生的治疗用途。
根据本发明的一较佳变体，式(I)化合物与具有PDE5抑制特性的化合物将意欲同时投与。
根据本发明的另一较佳变体，式(I)化合物与具有PDE5抑制特性的化合物将意欲历经一段时间投与。
为达成根据本发明的产物的治疗用途，意欲段时间将至少为一周，且较佳为至少一个月或多个月(例如6个月)。此段时间亦可能为接受产物的患者的终生。较佳地，式(I)化合物可与具有PDE5抑制特性的化合物交替投药，且此投药之间的时间间隔将不超过两天或三天(且更佳不超过一天)。
具有PDE5抑制特性的化合物较佳选自西地那非、伐地那非、他达那非及优地那非。具有PDE5抑制特性的化合物更佳为西地那非或他达那非。
根据本发明的一尤其较佳的变体，具有PDE5抑制特性的化合物为西地那非。
根据本发明的另一尤其较佳的变体，具有PDE5抑制特性的化合物为他达那非。
式(I)化合物与具有PDE5抑制特性的化合物的投药途径较佳相同。详言之，式(I)化合物及具有PDE5抑制特性的化合物的常见投药途径为静脉内途径或口服途径(且尤其为口服途径)。
尽管将必须由治疗医师来确定根据本发明的产物的精确投药剂量，但预期0.05mg至2mg(且较佳0.1mg至1mg)式(I)化合物/公斤患者体重的剂量与0.01mg至1mg(且较佳0.05mg至0.5mg)他达那非/公斤患者体重的剂量的组合(两种化合物均意欲藉由口服途径来投药)，或与0.1mg至2mg(且较佳0.2mg至1mg)西地那非/公斤患者体重的剂量的组合(两种化合物亦均意欲藉由口服途径来投药)将为适当的。
意欲以根据本发明的产物来治疗的疾病较佳选自高血压、肺高压症、糖尿病性动脉病、心脏衰竭、勃起功能障碍及心绞痛。意欲以根据本发明的产物来治疗的疾病更佳选自高血压及肺高压症。特定言的，意欲以根据本发明的产物来治疗的疾病为肺高压症(且尤其为肺动脉高压)。
本发明亦关于一种医药组合物，其含有作为活性成份的下式(I)的化合物
Figure G2007800321481D00051
或此化合物的医药学上可接受的盐与至少一种(且较佳一种)具有PDE5抑制特性的化合物或其医药学上可接受的盐的组合，以及至少一种赋形剂。
本发明另外关于下式(I)的化合物
Figure G2007800321481D00052
或此化合物的医药学上可接受的盐与至少一种(且较佳一种)具有PDE5抑制特性的化合物或其医药学上可接受的盐的组合用于制造意欲治疗需要血管扩张的疾病的药物的用途。
此外，所指示的根据本发明的较佳产物当然亦可在经必要的修改后适用于本发明的医药组合物及用途。
以下实例描述本发明的特定实施例，其用以更详细地阐明本发明而不以任何方式限制其范畴。
实施方式
实例
为阐明本发明的有效性，在两个不同高血压模型(亦即Dahl盐敏感性大鼠模型及自发性高血压大鼠模型)中研究以0.3mg/kg的剂量经口投与的式(I)化合物与以10mg/kg的剂量经口投与的他达那非的组合。此外，在自发性高血压大鼠模型中研究以0.3mg/kg的剂量经口投与的式(I)化合物与以30mg/kg的剂量经口投与的西地那非的组合。在下文题为″本发明化合物的药理学特性″的部分中详述所用方案。
本发明化合物的药理学特性
可使用下文所述的实验方法展示本发明化合物的药理学特性。
Dahl盐敏感性大鼠模型
自Harlan(Netherlands)购得Dahl盐敏感性(Dahl-S)大鼠。在环境适应期间将大鼠成群安置且在植入遥测装置之后单个安置。所有动物维持于相同条件下且可自由获取普通球粒大鼠食物及水。Dahl盐敏感性大鼠仅在暴露于盐摄取后才出现高血压。对其投与高盐(8％)饮食(Purina列5500)。开始投与盐后5周，在经吸入2.5％异氟烷(于70％O2+30％N2O中)而麻醉下植入遥测系统。在无菌条件下，将压力射频传输器植入腹腔内，且在降主动脉中插入感应导管且将其朝上游推进以略微处于肾动脉分叉以下。将传输器缝合于腹部肌肉组合且使皮肤闭合。接收器平台将无线电信号转换为数字化输入，将其输送至专用个人计算机(Compaq，deskpro)。藉由使用来自周围压力参照监测器的输入来校准动脉血压量测值。遥测单元自Data Sciences(St.Paul，MN，USA)获得。
在遥测系统植入后至少2周投与化合物。在5％阿拉伯胶中制备式(I)化合物及具有PDE5抑制特性的化合物且藉由口腔管饲法来投药。藉由在经口投药后每隔5分钟收集资料历时长达72h来量测式(I)化合物、具有PDE5抑制特性的化合物及其组合对血压的急性效应。计算各大鼠血压的每小时平均值。藉由使用投药前最后24小时的血压资料，各大鼠以自身作对照。将两条曲线(对照期血压及治疗期血压)一起作图且计算0小时至72小时的曲线间面积(ABC)。ABC愈高，经测试用于降低血压的物品的作用愈强。
自发性高血压大鼠模型
除用自发性高血压大鼠(SHR)替代Dahl-S大鼠且SHR大鼠不接受任何盐饮食以外，使用与Dahl盐敏感性大鼠模型相同的方案。SHR大鼠自Harlan(Netherlands)购得。
PDE5 IC50测定测试：
为评估测试化合物对PDE5活性的抑制程度，进行以下测试。自人类海绵体组织分离磷酸二酯酶-5酵素(PDE5)。在4℃将约3g此组织以12ml HEPES缓冲液(20mM HEPES、250mM蔗糖、1mM EDTA、1mM PMSF，pH值7.2)均质化。以双层纱布过滤溶液且在4℃离心(100,000×g)60min。以0.2μm滤纸过滤上清液且藉由HPLC(Mono Q阴离子交换管柱)使用0mM-500mM NaCl的浓度梯度溶离PDE同功酶来进行分离。藉由以下方法量测各管柱溶离份的酶活性以分离PDE5溶离份且使用PDE5溶离份来量测测试化合物的PDE5抑制作用。将100μl反应混合物(15mM Tris-HCl、5mM MgCl2、0.5mg/ml BSA，pH值7.4)及适量测试化合物溶离份及测试化合物添加至1.5ml管中且使混合物充分混合。将3H-cAMP或3H-cGMP(500nM，2μCi/ml)添加至此溶液中，使混合物在30℃恒温箱中反应约1小时且藉由将管放入沸水中历时约45秒钟至2分钟来终止反应。接着在冰浴中将管冷却约5min。将蛇毒(1mg/ml，100μl)或5-核苷酸酶(0.1单位/管)添加至此管中且使混合物在37℃恒温箱中反应10min且在冰浴中冷却。将树脂3倍体积的甲醇添加至阴离子交换树脂(Bio-Rad树脂，AG1-X2，200目-400目)，其已依次经0.5N HCl、H2O、0.5N NaOH、H2O、0.5N HCl及H2O洗涤且调节至pH 5。接着将1ml经预处理的树脂经搅拌分配至各管中。伴随偶尔搅拌将混合物置于4℃历时15min且离心(10,000rpm)历时约5min以使树脂沉降。将上清液(700μl)转移至液体闪烁小瓶中，且与10ml闪烁混合液混合。在经置放隔夜而使溶液稳定后，以β-计数器来量测管的放射能。
若测试化合物具有等于或低于1μM的IC50值，则认为其具有用于本专利申请案的目的的PDE5抑制特性。若测试化合物具有高于1μM的IC50值，则认为其不具有用本专利申请案的目的的PDE5抑制特性。
实例1
根据先前描述于题为″Dahl盐敏感性大鼠模型″部分的测试方案，经口投与式(I)化合物及他达那非均降低Dahl-S大鼠的血压：式(I)化合物(0.3mg/kg)以256的ABC降低血压且他达那非(10mg/kg)以310的ABC降低血压。经口投与组合(式(I)化合物为0.3mg/kg且他达那非为10mg/kg)后ABC为923，证明具有协同效应。
实例2
根据先前描述于题为″自发性高血压大鼠模型″部分的测试方案，经口投与式(I)化合物及他达那非均降低SHR大鼠的血压：式(I)化合物(0.3mg/kg)以44的ABC降低血压且他达那非(10mg/kg)以286的ABC降低血压。口腔管饲组合(式(I)化合物为0.3mg/kg且他达那非为10mg/kg)后ABC为444，证实具有协同效应。
实例3
根据先前描述于题为″自发性高血压大鼠模型″部分的测试方案，经口投与式(I)化合物及西地那非均降低SHR大鼠的血压：式(I)化合物(0.3mg/kg)以38的ABC降低血压且西地那非(30mg/kg)以229的ABC降低血压。口腔管饲组合(式(I)化合物为0.3mg/kg且西地那非为30mg/kg)后ABC为317，证实具有协同效应。

Claims (12)

1.一种产品，其含有下式(I)的化合物
Figure FSB00000455825500011
或此化合物的医药学上可接受的盐与至少一种具有PDE5抑制特性的化合物或其医药学上可接受的盐的组合，其在涉及血管收缩的疾病的治疗中同时地、个别地或历经一段时间地用于治疗用途，所述具有PDE5抑制特性的化合物选自他达那非和西地那非。
2.如权利要求1的产品，其中所述具有PDE5抑制特性的化合物为他达那非。
3.如权利要求1的产品，其中所述具有PDE5抑制特性的化合物为西地那非。
4.如权利要求1的产品，其中所述涉及血管收缩的疾病选自高血压、糖尿病性动脉病、心脏衰竭、勃起功能障碍及心绞痛。
5.如权利要求4的产品，其中所述涉及血管收缩的疾病为肺高压症。
6.如权利要求4的产品，其中所述涉及血管收缩的疾病为肺动脉高压症。
7.一种医药组合物，其含有作为活性成份的如权利要求1所限定的式(I)化合物或式(I)化合物的医药学上可接受的盐与至少一种具有PDE5抑制特性的化合物或其医药学上可接受的盐的组合，以及至少一种赋形剂，所述具有PDE5抑制特性的化合物选自他达那非和西地那非。
8.如权利要求7的医药组合物，其中所述具有PDE5抑制特性的化合物为他达那非。
9.如权利要求7的医药组合物，其中所述具有PDE5抑制特性的化合物为西地那非。
10.一种如权利要求1所限定的式(I)化合物或式(I)化合物的医药学上可接受的盐与至少一种具有PDE5抑制特性的化合物或其医药学上可接受的盐的组合的用途，其用于制造意欲治疗高血压的药物，所述具有PDE5抑制特性的化合物选自他达那非和西地那非。
11.如权利要求10的用途，其中所述的高血压为肺高压症。
12.如权利要求10的用途，其中意欲接受治疗的疾病为肺动脉高压症。
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