MX2009002057A

MX2009002057A - Composiciones terapeuticas que comprenden un antagonista del receptor de endotelina especifico y un inhibidor pde5.

Info

Publication number: MX2009002057A
Application number: MX2009002057A
Authority: MX
Inventors: Martine Clozel
Original assignee: Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2006-08-29
Filing date: 2007-08-28
Publication date: 2009-03-06
Also published as: IL197235A; IL197235A0; NZ575702A; CA2659770A1; EP2059246B1; TWI388556B; CN101511365B; PL2059246T3; BRPI0715698B1; MA30704B1; HRP20131233T1; US20190083494A1; CY1114735T1; US20200038401A1; US20130210830A9; ES2438792T3; HK1133597A1; US20090318459A1; NO342554B1; JP5208113B2

Abstract

La invención se refiere a un producto que contiene el compuesto de la fórmula (I) posterior (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto, en combinación con al menos un compuesto que tiene propiedades inhibidoras de PDE5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso terapéutico, de manera simultánea, por separado o durante un periodo de tiempo, en el tratamiento de una enfermedad en donde está involucrada la vasoconstricción.

Description

COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN UN ANTAGONISTA DEL RECEPTOR DE ENDOTELINA ESPECIFICO Y UN INHIBIDOR PDE5 Descripción de la nvención La presente invención se refiere a un producto que contiene el compuesto de la fórmula (I) a continuación (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto, en combinación con al menos un compuesto que tiene propiedades inhibidoras de PDE5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso terapéutico, de manera simultánea, por separado o durante un periodo de tiempo, en el tratamiento de una enfermedad en donde está involucrada la vasoconstricción. La publicación del PCT número WO 02/053557 describe antagonistas del receptor de endotelina que incluyen el compuesto de la fórmula (I) y el uso de los antagonistas del receptor de endotelina en el tratamiento de diversas enfermedades en donde está involucrada la vasoconstricción (entre otras cosas insuficiencia card aca, angina de pecho, hipertensión pulmonar y sistémica y disfunción eréctil). REF: 199862 De manera destacable, los inhibidores de PDE-5 han sido descritos en los siguientes documentos de patente: ??? US 5,250,534 (que describe derivados pirazolopirimidinona como inhibidores de PDE-5 y entre otras cosas sildenafil así como también el uso del mismo para entre otras cosas la hipertensión e insuficiencia cardíaca) y EP 1 097 711 (que describe entre otras cosas sildenafil para la hipertensión pulmonar) ; ? WO 99/24433 (que describe entre otras cosas vardenafil así como también el uso del mismo para entre otras cosas la hipertensión, angina de pecho y disfunción eréctil) ; ? US 5,859,006 (que describe entre otras cosas tadalafil así como también el uso del mismo para entre otras cosas la hipertensión, hipertensión pulmonar, angina e insuficiencia cardíaca congestiva) ; ??? WO 00/27848 (que describe entre otras cosas udenafil y el uso del mismo para el tratamiento de la impotencia) . El solicitante ahora ha descubierto de manera sorprendente que la combinación del compuesto de la fórmula (I) con un compuesto que tiene propiedades inhibidoras de PDE5 da por resultado un efecto sinérgico inesperado en el tratamiento de enfermedades en donde está involucrada la vasoconstricción. Por lo tanto, un objetivo de esta invención es un producto que contiene el compuesto de la fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la fórmula (I) , en combinación con al menos un (y preferentemente uno) compuesto que tiene propiedades inhibidoras de PDE5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso terapéutico, de mánera simultánea, por separado o durante un periodo de tiempo, en el tratamiento de una enfermedad en donde está involucrada la vasoconstricción . Los siguientes párrafos proporcionan definiciones para los diversos términos utilizados en la presente solicitud de patente y están destinados a ser aplicados de manera uniforme a través de la especificación y de las reivindicaciones, a menos de que una definición expuesta expresamente de otra manera proporcione una definición más amplia o más restringida. En la presente solicitud "PDE-5" significa fosfodiesterasa tipo 5 específica del 3 ' , 5 ' -monofosfato de guanosina cíclico (cGMP) . En la presente solicitud, "simultáneamente" o "simultáneo", cuando se refiere a un uso terapéutico, significa que el uso terapéutico referido consiste en la administración de dos o más ingredientes activos por la misma vía y al mismo tiempo. En la presente solicitud, "de manera separada" o "por separado", cuando se refiere a un uso terapéutico, significa que el uso terapéutico referido consiste en la administración de dos o . más ingredientes activos a aproximadamente al mismo tiempo por al menos dos vías diferentes . En la presente solicitud, administración terapéutica "durante un periodo de tiempo" se refiere a la administración de dos o más ingredientes en momentos diferentes y en particular a un método de administración de acuerdo con el cual la administración completa de uno de los ingredientes activos se completa antes de que comience la administración de otro u otros ingredientes. De esta manera, es posible administrar uno de los ingredientes activos durante varios meses antes de la administración del otro u otros ingredientes activos. En este caso, no ocurre la administración simultánea. Por "enfermedad en donde está involucrada la vasoconstricción" se refiere en particular a hipertensión, hipertensión pulmonar (inclusive hipertensión arterial pulmonar) , arteriopat a diabética, insuficiencia cardíaca, disfunción eréctil o angina de pecho. Por "compuesto que tiene propiedades inhibidoras de PDE5" se refiere a un compuesto que, cuando se somete a la "Prueba para la determinación del valor IC50 de PDES" descrita en la presente solicitud de patente, tiene un valor IC5o igual o menor que 1 µ?. Los ejemplos específicos de compuestos que tienen propiedades inhibidoras de PDE5 incluyen los compuestos que tienen las siguientes estructuras (nombres) : (sildenafil ) (vardenafil ) (udenafil) El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales de adición de ácido/base no tóxicas, inorgánicas u orgánicas. Se puede hacer referencia a "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217. Además, cualquier referencia a un compuesto de la fórmula (I) o a un compuesto que tiene propiedades inhibidoras de PDE5 debe entenderse como que también se refiere a las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, según sea apropiado y conveniente. Preferentemente, el producto de acuerdo con esta invención será tal que el compuesto de la fórmula (I) y el compuesto que tiene propiedades inhibidoras de PDE5 estén destinados para un uso terapéutico que tenga lugar de manera simultánea o durante un periodo de tiempo. De acuerdo con una variante preferida de esta invención, el compuesto de la fórmula (I) y el compuesto que tiene propiedades inhibidoras de PDE5 estarán destinados a ser administrados de manera simultánea. De acuerdo con otra variante preferida de esta invención, el compuesto de la fórmula (I) y el compuesto que tiene propiedades inhibidoras de PDE5 estarán destinados a ser administrados durante un periodo de tiempo. El periodo de tiempo destinado para el uso terapéutico de un producto de acuerdo con esta invención será de al menos una semana y preferentemente de al menos uno o más meses (por ejemplo, seis meses) . Este periodo de tiempo también puede ser toda la vida del paciente que recibe el producto. Preferentemente, la administración de un compuesto de la fórmula (I) será alternada con la administración de un compuesto que tiene propiedades inhibidoras de PDE5 y el intervalo entre esta administración no excederá dos o tres días (y más preferentemente no excederá de un día) . Preferentemente, el compuesto que tiene propiedades inhibidoras de PDE5 será seleccionado de entre sildenafil, vardenafil, tadalafil y udenafil. Más preferentemente, el compuesto que tiene propiedades inhibidoras de PDE5 será sildenafil o tadalafil. De acuerdo con una variante particularmente preferida de la invención, el compuesto que tiene propiedades inhibidoras de PDE5 será sildenafil. De acuerdo con otra variante particularmente preferida de la invención, el compuesto que tiene propiedades inhibidoras de PDE5 será tadalafil. La vía de administración del compuesto de la fórmula (I) y del compuesto que tiene propiedades inhibidoras de PDE5 es preferentemente la misma. En particular, la vía de administración común para el compuesto de la fórmula (I) y para el compuesto que tiene propiedades inhibidoras de PDE5 será la vía intravenosa o la vía oral (y de manera destacable la vía oral) . Si bien las dosis exactas de administración de un producto de acuerdo con esta invención tendrán que ser determinadas por el médico tratante, se espera que sea apropiada una dosis de 0.05 a 2 mg (y preferentemente de 0.1 a 1 mg) de un compuesto de la fórmula (I) por kilogramo de peso corporal del paciente combinada con una dosis de 0.01 a 1 mg (y preferentemente de 0.05 a 0.5 mg) de tadalafil por kilogramo de peso corporal del paciente, ambos compuestos destinados a ser administrados por vía oral o combinados con una dosis de 0.1 a 2 mg (y preferentemente de 0.2 a 1 mg) de sildenafil por kilogramo de peso corporal del paciente, ambos compuestos estando destinados a ser administrados también por vía oral . Preferentemente, la enfermedad destinada a ser tratada con un producto de acuerdo con esta invención se seleccionará de entre hipertensión, hipertensión pulmonar, arteriopatía diabética, insuficiencia cardíaca, disfunción eréctil y angina de pecho. Más preferentemente, la enfermedad destinada a ser tratada con un producto de acuerdo con esta invención se seleccionará de entre hipertensión e hipertensión pulmonar. En particular, la enfermedad destinada a ser tratada con un producto de acuerdo con esta invención será hipertensión pulmonar (y de manera destacable hipertensión pulmonar) .

La invención también se refiere a una composición farmacéutica que contiene, como principios activos, el compuesto de la fórmula (I) a continuación O) o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto, en combinación con al menos un (y preferentemente uno) compuesto que tiene propiedades inhibidoras de PDE5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, asi como también al menos un excipiente. La invención se refiere además al uso del compuesto de la fórmula (I) a continuación o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto, en combinación con al menos un (y preferentemente uno) compuesto que tiene propiedades inhibidoras de PDE5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la producción de un medicamento destinado a tratar una enfermedad en donde se requiere la vasodilatación. Además, las preferencias indicadas para el producto de acuerdo con esta invención se aplican por supuesto mutatis mutandis a las composiciones farmacéuticas y a los usos de esta invención. En los siguientes ejemplos se describen modalidades particulares de la invención, los cuales sirven para ilustrar la invención con mayor detalle sin limitar de ninguna manera su alcance. EJEMPLOS Para ilustrar la utilidad de esta invención, se ha estudiado la asociación del compuesto de la fórmula (I) , administrado por la vía oral a una dosis de 0.3 mg/kg, con tadalafil, administrado por vía oral a una dosis de 10 mg/kg, en dos modelos de hipertensión diferentes, específicamente el modelo de rata Dahl sensible a la sal y el modelo de rata espontáneamente hipertensa. Además, se ha estudiado la asociación del compuesto de la fórmula (I) , administrado por la vía oral a una dosis de 0.3 mg/kg, en conjunto con sildenafil, administrado por la vía oral a una dosis de 30 mg/kg, en el modelo de rata espontáneamente hipertensa. Los protocolos empleados se detallan más adelante en este texto en la sección titulada "Propiedades farmacológicas de los compuestos de la invención" . PROPIEDADES FARMACOLOGICAS DE LOS COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN Los métodos experimentales descritos más adelante en este texto se pueden utilizar para mostrar las propiedades farmacológicas de los compuestos de la invención. Modelo de rata Dahl sensible a la sal Se adquirieron ratas Dahl sensibles a la sal (Dahl-S) de Harían (Países Bajos) . Las ratas se alojaron en grupo durante el periodo de aclimatación y luego se alojaron de manera individual después de la implantación de un dispositivo de telemetría. Todos los animales se mantuvieron bajo condiciones idénticas y tuvieron libre acción a alimento granulado para ratas y agua. Las ratas Dahl sensibles a la sal desarrollan hipertensión solo con la exposición a la ingesta de sal. Se les administró una dieta de alimento con alto contenido de sal ( 8% ) (Purina serie 5500 ) . Cinco semanas después de comenzar la administración de sal, se les implantó un sistema de telemetría bajo anestesia mediante la inhalación de isoflurano al 2 . 5% (en 02 al 70% + N20 al 30% ) . Bajo condiciones asépticas, se implantó en la cavidad peritoneal un transmisor de radiofrecuencia de la presión y un catéter sensible se insertó en la aorta descendente y se le hizo avanzar apuntando corriente arriba hasta ligeramente debajo de la bifurcación de la arteria renal. El transmisor se suturó a la musculatura abdominal y se cerró la piel. Una plataforma receptora transformó la señal de radio en una entrada digital, que se envió a una computadora personal especializada (Compaq, deskpro) . Las mediciones de la presión sanguínea arterial se calibraron utilizando la entrada de una referencia de la presión ambiental. Las unidades de telemetría se obtuvieron de Data Sciences (St. Paul, MN, EUA) . Los compuestos se administraron al menos 2 semanas después de la implantación del sistema de telemetría. El compuesto de la fórmula (I) y el compuesto que tiene propiedades inhibidoras de PDE5 se prepararon, en goma arábiga al 5% y se administraron mediante la alimentación por sonda oral. Los efectos agudos del compuesto de la fórmula (I) , el compuesto que tiene propiedades inhibidoras de PDE5 y de su combinación sobre la presión sanguínea fueron medidos mediante la recolección de datos en intervalos desde 5 minutos hasta 72 horas después de la administración oral. Los promedios a cada hora de la presión sanguínea se calcularon para cada rata. Cada rata sirvió como su propio control, mediante el uso de los datos de la presión sanguínea de las últimas 24 horas antes de la administración del fármaco. Las dos curvas (presión sanguínea del periodo de control y presión sanguínea del periodo de tratamiento) se graficaron en conjunto y se calculó el área entre las curvas (ABC, por sus siglas en inglés) desde 0 a 72 horas. Mientras más grande es la ABC, mayor es el efecto del artículo sometido a prueba en la disminución de la presión sanguínea. Modelo de rata espontáneamente hipertensa Se utilizó el mismo protocolo que para el modelo de rata Dahl sensible a la sal, excepto que las ratas espontáneamente ipertensas (SHR, por sus siglas en inglés) fueron reemplazadas por las ratas Dahl-S y que las ratas SHR no recibieron ninguna dieta de sal. Las ratas SHR se adquirieron de Harían (Países Bajos) . Prueba para la determinación del valor IC50 de PDE5: A fin de valorar el grado de la inhibición de la actividad de PDE5 de un compuesto de prueba, se lleva a cabo la siguiente prueba. La enzima fosfodiesterasa-5 (PDE 5) se separa de tejidos cavernosos de cuerpo humano. Alrededor de 3 g de este tejido se homogeneiza con 12 mi de amortiguador HEPES (HEPES 20 mM, sacarosa 250 mM, EDTA 1 mM, PMSF 1 mM, pH 7.2) a 4°C. La solución se filtra con una gasa de doble capa y se centrifuga (100,000 x g) durante 60 minutos a 4°C. El sobrenadante se filtra con un papel filtro de 0.2 |om y se separa mediante la HPLC (columna de intercambio de aniones Mono Q^) con un gradiente de concentración de 0-500 mM de NaCl para eluir las isozimas PDE. La actividad enzimática se mide en cada fracción de la columna mediante el siguiente proceso para separar la fracción de PDE5 y la inhibición de PDE5 del compuesto de prueba se mide utilizando la fracción de PDE5. En un tubo de 1.5 mi se agregan 100 µ? de una mezcla de reacción (Tris-HCl 15 mM, MgCl2 5 mM, 0.5 mg/ml de BSA, pH 7.4) y la cantidad apropiada de la fracción del compuesto de prueba y el compuesto de prueba y la mezcla se combinan bien. A esta solución se agrega 3H-cAMP o 3H-cGMP (500 nM, 2 µ(G?/p?1), la mezcla se hace reaccionar en una incubadora a 30°C por alrededor de 1 hora y la reacción se enfría rápidamente al colocar el tubo en agua hirviendo por alrededor de 45 segundos hasta 2 minutos. Luego, el tubo es enfriado en un baño de hielo por alrededor de 5 minutos. A este tubo se agrega veneno de serpiente (1 mg/ml, 100 µ?) o 5-nucleotidasa (0.1 unidades /tubo) y la mezcla se hace reaccionar en una incubadora a 37 °C durante 10 minutos y se enfría en un baño de hielo. A la resina de intercambio de aniones se agrega un volumen de metanol igual a 3 veces el volumen de la resina (resina Bio-Rad, AG1-X2, malla 200-400) la cual ya había sido lavada con HC1 0.5N, H20, NaOH 0.5N, H20, HC1 0.5JÍ y H20 en orden y se había ajustado el pH a 5. Luego se agrega 1 mi de la resina previamente tratada en cada tubo con remolineo. La mezcla se deja a 4°C durante 15 minutos con remolineo ocasional y se centrifuga (10,000 rpm) por alrededor de 5 minutos para sedimentar la resina. El sobrenadante (700 µ?) se transfiere a un frasco pequeño de centelleo de líquidos y se mezcla con 10 mi de un cóctel de centelleo. Después de la estabilización de la solución mediante reposo durante toda la noche, la radioactividad del tubo se mide mediante un contador ß. Si el compuesto de prueba tiene un valor IC50 igual o menor que 1 µ?, se considera como que tiene propiedades inhibidoras de PDE5 para los propósitos de esta solicitud de patente. Si el compuesto de prueba tiene un valor IC50 mayor que 1 µ , se considera que no tiene propiedades inhibidoras de PDE5 para los propósitos de esta solicitud de patente. EJEMPLO 1 Siguiendo el protocolo de prueba descrito anteriormente en la sección titulada "Modelo de rata Dahl sensible a la sal", la administración oral del compuesto de la fórmula (I) y de tadalafil disminuyó la presión sanguínea en ratas Dahl-S: el compuesto de la fórmula (I) (0.3 mg/kg) disminuyó la presión sanguínea con una ABC de 256 y tadalafil (10 mg/kg) con una ABC de 310. La ABC después de la administración oral de la combinación (compuesto de la fórmula (I) a 0.3 mg/kg y tadalafil a 10 mg/kg) fue de 923, demostrando el efecto sinérgico. EJEMPLO 2 Siguiendo el protocolo de prueba descrito anteriormente en la sección titulada "Modelo de rata espontáneamente hipertensa", la administración oral del compuesto de la fórmula (I) y de tadalafil disminuyó la presión sanguínea en ratas SHR: el compuesto de la fórmula (I) (0.3 mg/kg) disminuyó la presión sanguínea con una ABC de 44 y el tadalafil (10 mg/kg) con una ABC de 286. La ABC después de la alimentación por sonda oral de la combinación (compuesto de la fórmula (I) a 0.3 mg/kg y tadalafil a 10 mg/kg) fue de 444, confirmando el efecto sinérgico. EJEMPLO 3 Siguiendo el protocolo de prueba descrito anteriormente en la sección titulada "Modelo de rata espontáneamente hipertensa", la administración oral del compuesto de la fórmula (I) y de sildenafil disminuyó la presión sanguínea en ratas SHR: el compuesto de la fórmula (I) (0.3 mg/kg) disminuyó la presión sanguínea con una ABC de 38 y el sildenafil (30 mg/kg) con una ABC de 229. La ABC después de la alimentación por sonda oral de la combinación (compuesto de la fórmula (I) a 0.3 mg/kg y sildenafil a 30 mg/kg) fue de 317, confirmando el efecto sinérgico. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un producto, caracterizado porque contiene el compuesto de la fórmula (I) a continuación o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto, en combinación con al menos un compuesto que tiene propiedades inhibidoras de PDE5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso terapéutico, de manera simultánea, por separado o durante un periodo de tiempo, en el tratamiento de una enfermedad en donde está involucrada la vasoconstricción.
2. Un producto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto que tiene propiedades inhibidoras de PDE5 se selecciona de sildenafil, vardenafil, tadalafil y udenafil.
3. Un producto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el compuesto que tiene propiedades inhibidoras de PDE5 es tadalafil.
4. Un producto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el compuesto que tiene propiedades inhibidoras de PDE5 es sildenafil.
5. Un producto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la enfermedad en donde está involucrada la vasoconstricción se selecciona de entre hipertensión, hipertensión pulmonar, arteriopatía diabética, insuficiencia cardíaca, disfunción eréctil y angina de pecho.
6. Una composición farmacéutica, caracterizada porque contiene, como principios activos, el compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la fórmula (I) , en combinación con al menos un compuesto que tiene propiedades inhibidoras de PDE5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, así como también con al menos un excipiente .
7. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque el compuesto que tiene propiedades inhibidoras de PDE5 se selecciona de entre sildenafil, vardenafil, tadalafil y udenafil.
8. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque el compuesto que tiene propiedades inhibidoras de PDE5 es tadalafil.
9. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque el compuesto que tiene propiedades inhibidoras de PDE5 es sildenafil.
10. El uso del compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la fórmula (I) , en combinación con al menos un compuesto que tiene propiedades inhibidoras de PDE5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la elaboración de un medicamento destinado al tratamiento de una enfermedad en donde está involucrada la vasoconstricción.
11. El uso de conformidad con la reivindicación 10, en donde el compuesto que tiene propiedades inhibidoras de PDE5 se selecciona de entre sildenafil, vardenafil, tadalafil y udenafil.
12. El uso de conformidad con la reivindicación 10, en donde la enfermedad destinada a ser tratada se selecciona de entre hipertensión e hipertensión pulmonar.