JP2010502576A - 2−フェノキシピリミジノン類縁体 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2006年8月23日出願の米国仮特許出願第60/823,258号の優先権を主張し、その全てを参照として本明細書に取り込む。
最近、ある特定の非バニロイド化合物を含むVR1拮抗薬も疼痛の治療に有用であることが報告されている(例えば、PCT国際出願公開第WO02/08221号、同第WO03/062209号、同第WO04/054582号、同第WO04/055003号、同第WO04/055004号、同第WO04/056774号、同第WO05/007646号、同第WO05/007648号、同第WO05/007652号、同第WO05/009977号、同第WO05/009980号、同第WO05/009982号、同第WO05/049601号、同第WO05/049613号、同第WO06/122200号及び同第WO06/120481号を参照されたい)。
Xは、N、又はR1で示される置換基で置換されていてもよいCHである。
ある実施態様において、このようなVR1調節剤はVR1拮抗薬であり、そしてカプサイシン受容体活性化のインビトロ試験(例えば、本明細書の実施例6に示した試験)において、化合物のIC50と同等、IC50の10倍又はIC50の100倍の濃度で、検出可能な程の作動活性を示さない。
(a)化合物がカプサイシン受容体と結合できる条件下に、カプサイシン受容体を本明細書に記載のような標識された化合物と接触させて、これにより結合した標識化合物を生成する;
(b)テスト薬剤の非存在下での、結合した標識化合物の量に相当するシグナルを検出する;
(c)結合した化合物を、テスト薬剤と接触させる;
(d)テスト薬剤の存在下での、結合した化合物の量に相当するシグナルを検出する;そして
(e)工程(b)で検出されるシグナルと比較して、工程(d)で検出されるシグナルの減少を測定する、
ことを包含する。
(a)化合物がカプサイシン受容体と結合することが可能な条件下で、サンプルを本明細書に記載されているような化合物と接触させる;そして
(b)化合物がカプサイシン受容体と結合するレベルの指標となるシグナルを検出する;
ことを包含する。
(a)容器中の本明細書に記載されているような医薬組成物;及び
(b)疼痛、痒み、尿失禁、過活動膀胱、更年期症状、咳、しゃっくり及び/又は肥満のような、カプサイシン受容体調節の応答に関連する1つ又はそれ以上の疾患の治療に、当該組成物を使用するための使用説明書;
を含有してなる、包装された医薬調製物を提供する。
化合物は一般に、本明細書において標準の命名法を用いて記載されている。不斉中心を有する化合物については、特定される以外は、全ての光学異性体及びこれらの混合物は範囲内であることを理解すべきである。更に、炭素−炭素2重結合を有する化合物は、Z体及びE体を生じ、特定される以外は、全ての異性体が本発明に含まれる。多種の互変異性体の形態で存在する化合物においては、表示されている化合物は何れかの一つの特定の互変異性体に限定されず、むしろ全ての互変異性体の形態を含むように意図されている。本明細書では、ある特定の化合物は、可変基(例えば、R1、A)を含む一般式を用いて本明細書に記載されている。そのような式の可変基の各々は、特定されていない限り、その他の何れの可変基からもそれぞれ独立して定義されており、式中に一度以上現れる何れの可変基も、その都度それぞれ独立して定義される。
塩の形成に用いるための具体的な薬学的に許容されるアニオンは、これらに限定されないが、酢酸、2−アセトキシ安息香酸、アスコルビン酸、安息香酸、重炭酸、ブロマイド、エデト酸カルシウム、炭酸、クロライド、クエン酸、二塩酸、二リン酸、二酒石酸、エデト酸、エストル酸(エチルコハク酸)、ギ酸、フマル酸、グルセプト酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリルアルサニル酸、ヘキシルレソルシン酸、ヒドラバミン、臭化水素酸、塩酸、ヨー化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、ヨウ化物、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、リンゴ酸、マレイン酸、マンデル酸、メチルブロマイド、メチル硝酸、メチル硫酸、ムチン酸、ナプシル酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、塩基性酢酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、ベシル酸(ベンゼンスルホン酸)、カンシル酸(カンファースルホン酸)、エジシル酸(エタン−1,2−ジスルホン酸)、エシル酸(エタンスルホン酸)、2−ヒドロキシエチルスルホン酸、メシル酸(メタンスルホン酸)、トリフラート(トリフルオロメタンスルホン酸)及びトシル酸(p−トルエンスルホン酸)を包含するスルホン酸、タンニン酸、酒石酸、テオクル酸及びトリエチオジドの塩を包含する。
同様に塩形成に用いるための薬学的に許容されるカチオンは、これに限定されないが、アンモニウム、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、及びアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛のような金属を包含する。
当業者は、本明細書に提供される化合物のための更なる薬学的に許容される塩を認識するであろう。一般的に、薬学的に許容される酸又は塩基の塩は、塩基又は酸の部位を含んでいる親化合物から何れかの慣用の化学的方法により合成することができる。つまり、このような塩は、これらの化合物の遊離の酸又は塩基形態を水若しくは有機溶媒、又はこれらの混合物中で、適当な塩基又は酸の化学量論的な量を反応させることによって製造でき;一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、メタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水溶媒の使用が好ましい。
「プロドラッグ」は、本明細書で提供される化合物の構造的な要求を完全に満たすものではないが、患者へ投与した後に、インビボで修飾されて、本明細書に示される式の化合物を生成するものである。例えば、プロドラッグは本発明の化合物のアシル化誘導体であってよい。プロドラッグは、哺乳動物に投与した後に開裂して、それぞれ遊離のヒドロキシ、アミノ又はスルフヒドリル基を形成する、ヒドロキシ、アミノ又はスルフヒドリル基が何れかの基と結合している化合物を包含している。プロドラッグの例は、これに限定されないが、本発明の化合物中のアルコール及びアミン官能基の酢酸、ギ酸及び安息香酸の誘導体を包含する。本発明の化合物のプロドラッグは、化合物中に存在する官能基を、修飾体がインビボで開裂して親化合物になるような方法で、修飾することによって製造することができる。
「アルキニル」は、1つ又はそれ以上の炭素−炭素不飽和結合を有し、それの少なくとも1つは3重結合である、直鎖又は分枝鎖のアルキン基を示す。アルキニル基は、それぞれ2〜8個、2〜6個又は2〜4個の炭素原子を有する、C2−C8アルキニル、C2−C6アルキニル及びC2−C4アルキニル基を包含する。
同様に、「アルキルチオ」は、硫黄結合を介して結合している上記のようなアルキル基を示す。
アルキルアミノアルキル基は例えば、モノ−及びジ−(C1−C8アルキル)アミノC1−C8アルキル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノC1−C6アルキル並びにモノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノC1−C4アルキルを包含する。「モノ−又はジ−(C1−C6アルキル)アミノC0−C6アルキル」は単共有結合又はC1−C6アルキレン基を介して結合するモノ−又はジ−(C1−C6アルキル)アミノ基を示す。以下のものは、代表的なアルキルアミノアルキル基である。
「ハロアルキル」は、1つ又はそれ以上の独立して選ばれるハロゲンで置換されているアルキル基(例えば、「C1−C6ハロアルキル」基は1〜6個の炭素原子を有する)である。ハロアルキル基の例は、これに限定されないが、モノ−、ジ−又はトリ−フルオロメチル;モノ−、ジ−又はトリ−クロロメチル;モノ−、ジ−、トリ−、テトラ−又はペンタ−フルオロエチル;モノ−、ジ−、トリ−、テトラ−又はペンタ−クロロエチル;及び1,2,2,2−テトラフルオロ−1−トリフルオロメチル−エチルを包含する。代表的なハロアルキル基はトリフルオロメチル及びジフルオロメチルである。「ハロアルコキシ」という用語は、酸素架橋を介して結合している、上で定義したハロアルキル基を示す。
上記のように、本発明は式Aの2−フェノキシピリミジノン類縁体を提供する。ある特定の態様においては、このような化合物は、疼痛(例えば、神経障害性又は末梢神経を介する疼痛);カプサイシンへの暴露;酸、熱、光、催涙ガス、大気汚染(例えば、タバコの煙のような)、感染性物質(ウィルス、バクテリア及びイーストを含む)、唐辛子スプレー又は関連する薬剤への暴露;喘息又は慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患;痒み;尿失禁又は過活動膀胱;更年期症状;咳又はしゃっくり;及び/又は肥満の治療を含む、多岐にわたる状況下で使用できる、VR1調節剤である。このような化合物は、インビトロ試験(例えば、受容体活性の試験)において、VR1の検出及び局在化のためのプローブとして、並びにリガンド結合及びVR1が介在するシグナル伝達試験における標準としても使用できる。
上記のように、
ある特定の態様では、
更なる態様では、
ある特定の態様では、
別の態様では、
代表的なこのような基は、例えば、
ある特定の態様では、
別の態様では、
ある特定の態様では、式Iの化合物は、更に式II〜VIIのうちの1つを満たす。
R3はハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル及びC1−C4アルコキシから独立して選ばれる1〜3個の置換基を示し;
R’4は、水素、C1−C4アルキル、(C3−C5シクロアルキル)C0−C2アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルカノイルアミノ又はC1−C4アルキルスルホニルアミノであり;そして
R5はハロゲン又はCNである。
式II〜IIVのある特定の態様ではR'4がHである(すなわち、そのような化合物は更に式IIa(1)〜VIIaのうちの1つをを満たす。
更なる態様では、式Iの化合物は更に、式VIII又はIXを満たす。
R4は、ヒドロキシ、C1−C4アルキル、(C3−C5シクロアルキル)C0−C2アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4アルコキシ、モノ−(C1−C4アルキル)アミノ、C1−C4アルカノイルアミノ又はC1−C4アルキルスルホニルアミノから独立して選ばれる0〜2個の置換基であり;そして
R5はハロゲン又はCNである。
本明細書で提供されるある種のVR1調節剤は、ナノモル(すなわち、マイクロモル以下)濃度で、ナノモル以下の濃度で、又は100ピコモル、20ピコモル、10ピコモル又は5ピコモル以下の濃度で、VR1活性を検出可能な程度に調節する。
2−フェノキシピリミジノン類縁体は一般的に、標準的な合成法を用いて製造できる。出発物質は、シグマ−アルドリッチ社[Sigma-Aldrich Corp. (St. Louis, MO)]のような供給業者から購入できるか、又は市販の前駆物質から確立された方法で合成することできる。例として、以下の反応式の何れかに示されているのと同様な合成経路は、有機化学合成の技術において知られている合成方法と共に使用することができる。下記反応式中の各可変基は、本明細書に於ける化合物の記載に一致した何れかの基を示す。
CDCL3 重クロロホルム
δ ケミカルシフト
DCM ジクロロメタン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DPPF 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
Et エチル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
h 時間
1HNMR プロトン核磁気共鳴
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
Hz ヘルツ
KOtBu カリウムtert−ブトキシド
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MS 質量分析
(M+1) 質量+1
Pd2(dba)3 トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
RT 室温
TFA トリフルオロ酢酸
本発明は、1つ又はそれ以上の本発明の化合物を、少なくとも1つの生理的に許容される担体又は賦形剤と共に含有してなる医薬組成物も提供する。医薬組成物は、例えば、水、緩衝液(例えば、中性に緩衝された食塩水、又はリン酸緩衝食塩水)、エタノール、鉱物油、植物油、ジメチルスルホキシド、糖質(例えば、ブドウ糖、マンノース、蔗糖又はデキストラン)、マンニトール、タンパク質、アジュバント、ポリペプチド若しくはグリシンのようなアミノ酸、抗酸化剤、EDTA若しくはグルタチオンのようなキレート剤及び/又は保存剤を、1つ又はそれ以上含有していてもよい。更に、その他の有効成分を本発明の医薬組成物に含有させてもよい(が、必ずしも必要ではない)。
適当な粘度調節剤は、これらに限定されないが、保護コロイド、又はヒドロキシエチルセルロース、キサンタンゴム、マグネシウムアルミニウムシリケート、シリカ、微結晶性ワックス、蜜蝋、パラフィン、及びパルミチン酸セチルのような非イオン性のゴムを包含する。
ゲル組成物は、キトサン、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリクオタニウム(polyquaterniums)、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボマー(carbomer)又はグリチルリチン酸アンモニウム(ammoniated glycyrrhizinate)のようなゲル化剤の添加によって形成できる。
適当な界面活性剤は、これらに限定されないが、非イオン、両性、イオン性及び陰イオン性界面活性剤を包含する。例えば、ジメチコンコポリオール(dimethicone copolyol)、ポリソルベート(polysorbate)20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80、ラウラミドDEA,コカミドDEA、及びコカミドMEA、オレイルベタイン、コカミドプロピルホスファチジルPG−ジモニウムクロライド(PG-dimonium chloride)、及びラウリル硫酸アンモニウムの1つ又はそれ以上を局所製剤中に用いることができる。
好ましい保存剤は、これらに限定されないが、メチルパラベン、プロピルパラベン、ソルビン酸、安息香酸及びホルムアルデヒドのような抗菌薬を、また物理的安定剤、及びビタミンE、アスコルビン酸ナトリウム/アスコルビン酸及び没食子酸プロピルのような抗酸化剤をも包含する。
適当な保湿剤は、これらに限定されないが、乳酸及びその他のヒドロキシ酸及びこれの塩、グリセリン、プロピレングリコール、及びブチレングリコールを包含する。
適当な皮膚軟化剤は、ラノリンアルコール、ラノリン、ラノリン誘導体、コレステロール、ワセリン、ネオペンタン酸イソステアリル及び鉱物油を包含する。
適当な香料及び着色剤は、これらに限定されないが、FD&C Red No.40及びFD&C Yellow No.5を包含する。
局所製剤に包含できるその他の好ましい更なる成分は、これらに限定されないが、研磨剤、吸湿剤、固結防止剤、消泡剤、帯電防止剤、収れん剤(例えば、マンサク(witch hazel)、アルコール及びカモミールエキスのようなハーブエキス)、結合剤/賦形剤、緩衝剤、キレート化剤、フィルム形成剤、品質改良剤、高圧ガス、不透明化剤、pH調節剤及び保護剤を包含する。
包装された医薬組成物は一般に、
(i)本明細書に記載されている少なくとも1つのVR1調節剤よりなる医薬組成物を入れた容器;及び
(ii)容器内の組成物は患者におけるVR1調節の応答に関連する疾患を治療するために使用するものであることを示す使用説明書(例えば、ラベル又は添付文書);
を包含する。
本発明のVR1調節剤は、インビトロ及びインビボの両方での様々な状況下で、カプサイシン受容体の活性及び/又は活性化を変化させるために使用できる。ある態様においては、VR1拮抗薬はインビトロ又はインビボにおいて、バニロイドリガンド作動薬(カプサイシン及び/又はRTXのような)がカプサイシン受容体に結合するのを、阻害するために用いることができる。一般に、このような方法は、水性溶液中でバニロイドリガンドの存在下に、このリガンドがカプサイシン受容体と結合するその他の好ましい条件下に、本発明の1つ又はそれ以上のVR1調節剤を、カプサイシン受容体に接触させる工程を含有している。VR1調節剤は一般に、インビトロでバニロイドリガンドのVR1との結合(実施例5で提供される試験を用いて)及び/又はVR1が介在するシグナル伝達(実施例6で提供される試験を用いて)を、変化させるのに十分な濃度で存在している。カプサイシン受容体は、溶液若しくは懸濁液中に(例えば、単離した膜又は細胞の調合液中)、又は培養された若しくは単離された細胞中に存在する。ある態様において、カプサイシン受容体は患者の神経細胞によって発現されるので、当該水溶液は体液である。好ましくは、1つ又はそれ以上のVR1調節剤は、このVR1調節剤が動物の少なくとも1つの体液中に、1マイクロモル以下、好ましくは500ナノモル以下、更に好ましくは100ナノモル以下、50ナノモル以下、20ナノモル以下、又は10ナノモル以下の治療有効濃度で存在する量で、動物に投与される。例えば、このような化合物は、20mg/体重kg未満、好ましくは5mg/体重kg、ある場合では、1mg/体重kg未満の治療有効用量で投与が可能である。
更なる神経障害性疼痛疾患は、灼熱痛(末梢神経損傷に続発する、反射性交感神経性ジストロフィー−RSD)、神経炎(例えば、坐骨神経炎、末梢神経炎、多発性神経炎、視神経炎、発熱後神経炎、移動性神経炎、分節性神経炎及びゴンボール神経炎(Gombault's neuritis)を含む)、ニューロン炎、神経痛(例えば、上で述べたもの、 頸腕神経痛、頭蓋神経痛、膝神経痛、舌咽神経痛、群発頭痛、特発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、顎関節神経痛、モートン神経痛(Morton's neuralgia)、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、紅神経痛、スルダー神経痛(Sluder's neuralgia)、翼口蓋神経痛、眼窩上神経痛及びビディアン神経痛)、手術関連疼痛、筋骨格痛、筋筋膜性疼痛症候群、エイズ関連神経障害性疼痛、MS関連神経障害性疼痛、中枢神経系疼痛(例えば、脳幹損傷による疼痛、座骨神経痛、及び強直性脊椎炎)及び脊髄損傷に関連する疼痛を含む脊髄疼痛を包含する。
末梢神経活性による頭痛を包含する、頭痛も本明細書に記載のように治療することができる。このような疼痛は、例えば、膿瘻、クラスター(すなわち、群発頭痛)及び緊張性頭痛、片頭痛、顎関節痛及び上顎洞痛を包含する。例えば、片頭痛は、患者が片頭痛の前兆を感じたら直ちに本発明の化合物を投与することによって阻止することができる。
本明細書に記載されているように治療することが可能な更なる疼痛は、シャルコー疼痛、腸内ガスによる疼痛、耳痛、心臓痛、筋肉痛、眼痛、口腔顔面痛(例えば、歯痛)、腹痛、婦人科の疼痛(例えば、生理痛、月経困難症、膀胱炎に関連する疼痛、陣痛、慢性骨盤痛、慢性直腸痛(chronic prostitis)及び子宮内膜症)、急性及び慢性の背痛(例えば、腰痛)、痛風、瘢痕痛、痔痛、消化不良性疼痛、狭心症、神経根痛、「非疼痛性」神経障害、複合性局所疼痛症候群、同所痛及び異所痛(癌関連疼痛、癌性疼痛(例えば、骨癌患者における)ともよく言われる、を包含する)、毒への暴露による疼痛(及び炎症)(例えば、蛇、くもに咬まれたり昆虫に刺されたことによる)及び外傷性疼痛(例えば、手術後疼痛、会陰切開痛、切り傷、筋骨格痛、打撲及び骨折からの痛み、及び火傷の痛み、特にそれによる初期痛覚過敏)を包含する。
本明細書に記載されているように治療することが可能な更なる疼痛は、上記のような呼吸器疾患、自己免疫疾患、免疫不全疾患、ほてり、炎症性腸疾患、胃食道逆流性疾患(GERD)、過敏性腸症候群及び/又は炎症性腸疾患に関連する疼痛を包含する。
本明細書に記載されているように治療することができる尿路疾患は、尿失禁(溢流性尿失禁、急迫性尿失禁及びストレス性尿失禁を包含する)、更に過活動又は不安定膀胱症(膀胱排尿筋過反射、脊髄因性排尿筋過反射及び膀胱過敏症を包含する)を包含する。このようなある特定の治療方法において、VR1調節剤を直接膀胱に注入できるように、カテーテル又は同様な器具を介してVR1調節剤を投与する。
本発明の化合物は鎮咳薬(ACE阻害剤のような薬剤によって誘発される咳を含む、咳を阻止し、緩和し又は抑える)として、及びしゃっくりの治療のために、一過性熱感のような更年期症状の治療のために及び肥満患者の減量を促進するためにも使用することができる。
移動相A: 95/5/0.05 水/メタノール/TFA
移動相B: 5/95/0.025 水/メタノール/TFA
勾配: 時間(分) %B
0 10
0.5 100
1.2 100
1.21 10
注入から注入までの総ランタイムは2分である。
この実施例は、2−フェノキシピリミジノン誘導体の合成で用いる代表的な中間体の製造を説明する。
A.3−ニトリロアラニンエチルエステル
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:4.43(1H、S)、4.34(2H、q、J=7.2Hz)、2.30(2H、bs)、1.35(3H、t、J=7.2Hz)。
B.5−アミノ−1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチル
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.03(1H、s)、4.88(2H、bs)、4.33(2H、q、J=7.2Hz)、3.45(3H、s)、1.37(3H,t、J=7.2Hz)。
C.1−(4−フルオロフェニル)−9−メチル−2−チオキソ−1,2,3,9−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン・塩酸塩
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ:7.8(1H、s)、7.2−7.4(4H、m)、3.74(3H、s)。
D.2−クロロ−1(4−フルオロフェニル)−9−エチル−1,9−ジヒドロ6H−プリン−6−オン
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.75(1H、s)、7.2−7.35(4H、m)、3.85(3H、s)。
E.3−アミノピリジン−2−カルボン酸エチル
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:8.08(1H、m)、7.21(1H、m)、7.03(1H、m)、5.74(2H、bs)、4.44(2H、q、J=7.2、6.9Hz)、1.45(3H、t、J=6.9Hz)。
F.3−(4−フルオロフェニル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリド[3,2−d]ピリミジン−4(1H)−オン
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ:8.59(1H、m)、7.79(2H、m)、7.33(4H、m)。
G.2−クロロ−3−(4−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:8.91(1H、m)、8.05(1H,m)、7.74(1H、m)、7.28(4H、m)。
H.無水酢酸ギ酸
I.N−ホルミル−3−ニトリロアラニンエチルエステル
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:8.32(1H、s)、7.26(1H、s)、6.46(1H、bs)、5.56(1H、d、J=7.8Hz)、4.39(2H、q)、1.37(3H、t)。
J.5−アミノ−1,3−チアゾール−4−カルボン酸エチル
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.87(1H、s)、7.26(1H、s)、6.01(2H、broad s)、4.38(2H、q)、1.41(3H、t)。
K.6−(4−フルオロフェニル)−5−メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7(6H)−オン・塩酸塩
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ:8.90(1H、s)、7.31(4H、m)。
L.5−クロロ−6−(4−フルオロフェニル)[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7(6H)−オン
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:8.88(1H、s)、7.26(4H、m)。
M.1−(4−ブロモフェニル)−2−メルカプト−9−メチル−1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン・塩酸塩
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ:8.10(1H、s)、7.65(2H、d)、7.14(1H、d)、3.85(3H、s)。
N.1−(4−ブロモフェニル)−2−クロロ−9−メチル−1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.51(1H、s)、7.67(2H、d)、7.14(2H、d)、3.83(3H、s)。
m/z(ES+):340.90(M+)。
A.1−(4−ブロモフェニル)−9−メチル−2−(2,3,4−トリフルオロフェノキシ)−1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン(化合物1)
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.66(3H、m)、7.24(2H、m)、7.00(2H、m)、3.58(3H、s)。
MS(M+1):451.08;RT=1.31min。
実施例6に記載のようにして測定されるIC50値は100ナノモル以下である。
B.1−(4−フルオロフェニル)−9−メチル−2−(3,4,5−トリフルオロフェノキシ)−1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン(化合物2)
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ:7.98(1H、s)、7.55(2H、m)、7.45(2H、m)、7.34(2H、m)、3.53(3H、s)。
MS(M+1):391.05;RT=0.78min。
C.3−(4−フルオロフェニル)−2−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピリド[3,2−D]ピリミジン−4(3H)−オン(化合物3)
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ:8.71(1H、m)、7.83(2H、m)、7.70(4H、m)、7.45(3H、m)。
MS(M+1):420.07;RT=1.13min。
D.5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−6−(4−フルオロフェニル)[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7(6H)−オン(化合物4)
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:8.70(1H、s)、7.36(2H、m)、7.26(2H、m)、7.14(1H、m)、6.94(2H、m)。
MS(M+1):376.03;RT=1.33min。
E.4−[9−メチル−6−オキソ−2−(2,3,4−トリフルオロフェノキシ)−6,9−ジヒドロ−1H−プリン−1−イル]ベンゾニトリル(化合物5)
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.86(2H、d、J=8Hz)、7.65(1H、s)、7.53(2H、d、J=8Hz)、6.95(2H、m)、3.59(3H、s)。
MS(M+1):398.03;RT=1.22min。
F.1−(6−クロロピリジン−3−イル)−9−メチル−2−(3,4,5−トリフルオロフェノキシ)−1H−プリン−6(9H)−オン(化合物6)
工程1.2−ヒドロキシ−1−(6−クロロピリジン−3−イル)−1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン
工程2.2−クロロ−1−(6−クロロピリジン−3−イル)−1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:8.33(1H、s)、7.78(1H、s)、7.58(1H、d、J=6Hz)、7.53(1H、d、J=6Hz)。
工程3.1−(6−クロロピリジン−3−イル)−9−メチル−2−(3,4,5−トリフルオロフェノキシ)−1H−プリン−6(9H)−オン(化合物6)
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:8.41(1H、s)、7.55〜7.81(2H、m)、7.4(1H、brs)、6.71〜7.02(2H、m)、3.85(3H、s)。
MS(M+1):408.04;RT=1.48min。
実施例6に記載のようにして測定されるIC50値は100ナノモル以下である。
G.5−(9−メチル−6−オキソ−2−(3,4,5−トリフルオロフェノキシ)−6H−プリン−1(9H)−イル)ピコリノニトリル(化合物7)
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:8.71(1H、s)、7.90(2H、s)、7.68(1H、s)、7.25(2H、s)、6.85〜6.89(2H、m)、3.65(3H,s)。
MS(M+1):399.07;RT=1.41min。
実施例6に記載のようにして測定されるIC50値は100ナノモル以下である。
出発物質を変更すること、また、追加の工程を導入することによる通常の修飾方法を用いて、本明細書のその他の化合物を製造することができる。表Iに記載されている化合物は、このような方法を用いて製造される。表I中の「IC50」と表示されている欄の「*」は、実施例6に記載されているようにして測定されたIC50値が、100ナノモル以下であることを示している(すなわち、カプサイシンに暴露している細胞の蛍光応答を50%減少させるのに必要なそのような化合物の濃度が、100ナノモル以下である)。上記のようにして得られるマススペクトルのデータは、「MS」と表してある欄に、M+1として示し、そして保持時間は、「RT」と表してある欄に、分で示してある。
この実施例は、カプサイシン結合試験(実施例5)で用いるためのVR1導入細胞及びVR1含有膜調合液の調製を説明している。
この実施例は、化合物のカプサイシン(VR1)受容体に対する結合親和性を測定するために用いることができる、代表的なカプサイシン受容体結合試験を説明するものである。
この実施例は、テスト化合物の作動薬及び拮抗薬の活性を評価するために用いる代表的なカルシウム非固定化試験を説明するものである。
カプサイシン受容体を発現している細胞において、カプサイシン又はその他のバニロイド作動薬に対するカルシウム非固定化の応答を作動させる又は拮抗させる、テスト化合物の能力を調べるために、先ず作動カプサイシンのEC50値を測定する。上記のようにして調製した、各ウェルの細胞に追加の20μlのKRH緩衝液及び1μlのDMSOを加える。KRH緩衝液中の100μlのカプサイシンを、FLIPR装置により各ウェルに自動的に移す。カプサイシンが誘導するカルシウムの非固定化は、FLUOROSKAN ASCENT(Labsystems; Franklin, MA)又はFLIPR(蛍光イメージングプレートリーダーシステム;Molecular Devices, Sunnyvale, CA)装置の何れかを用いて観察する。作動薬を適用してから30秒〜60秒後に得られるデータを用いて、カプサイシンの最終濃度が1nM〜3μMに於ける、8点の濃度応答曲線を作成する。KALEIDAGRAPHソフトウェア(Synergy Software, Reading, PA)を使用して、このデータを式:
y=a*(1/(1+(b/x)c))
に当てはめ、応答に対する50%影響濃度(EC50値)を算出する。この式において、yは最大蛍光シグナルであり、xは作動薬又は拮抗薬(この場合は、カプサイシン)の濃度であり、aはEmaxで、bはEC50値に対応し、そしてcはヒル(Hill)係数である。
テスト化合物をDMSOに溶解し、KRH緩衝液で希釈し、直ちに、上記のように調製した細胞に加える。100nMのカプサイシン(おおよそEC90の濃度)を、陽性対照として同様の96ウェルプレート中の細胞に加える。試験ウェル中のテスト化合物の最終濃度は0.1nM〜5μMである。
POS=100*テスト化合物による応答/100nMのカプサイシンによる応答
テスト化合物をDMSOに溶解し、試験ウェル中のテスト化合物の最終濃度が1μM〜5μMになるように、20μlのKRH緩衝液で希釈して、上記のように調製した細胞に加える。調製細胞及びテスト化合物を含有する96ウェルプレートを、暗所において室温で0.5〜6時間培養する。6時間を越えて培養を続けないことが重要である。蛍光応答を測定する直前に、上記のように測定したEC50値の2倍濃度の、KRH緩衝液中のカプサイシン100μlを、96ウェルプレートの各ウェルに、最終試料容量が200μlそして最終カプサイシン濃度がEC50値と等しくなるように、FLIPR装置により自動的に加える。試験ウェル中のテスト化合物の最終濃度は、1μM〜5μMである。カプサイシン受容体の拮抗薬は、対応する対照(すなわち、テスト化合物の非存在下に、EC50値の2倍濃度のカプサイシンで処理した細胞)と比べて、10マイクモル以下の濃度で、好ましくは1マイクモル以下の濃度で、この応答を少なくとも約20%、好ましくは少なくとも約50%、最も好ましくは少なくとも約80%減少する。カプサイシンの存在下で、拮抗薬なしで観測される応答に対して、50%の減少を示すのに必要な拮抗薬の濃度が、拮抗薬のIC50値であり、この値は1マイクロモル、100ナノモル、10ナノモル又は1ナノモル未満が好ましい。
抑制パーセント=100−100×(試験細胞におけるピークシグナル/
対照細胞におけるピークシグナル):
を用いて計算する。この抑制パー千トンデータをテスト化合物濃度の機能としてプロットして試験化合物のIC50を、例えば、KALEIDAGRAPHソフトウェア(Synergy Software, Reading, PA)を使用して、このデータを式:
y=m1*(1/(1+(m2/m0)m3))
に当てはめて計算する。式中の、yは阻害パーセントであり、m0は作動薬の濃度であり、m1は最大RFUであり、m2はテスト化合物のIC50(作動薬の存在下で拮抗薬の非存在下で観察した応答と比較して、50%の減少をもたらすのに必要な濃度)に対応し、そしてm3はヒル(Hill)係数である。また、テスト化合物のIC50は、xがln(テスト化合物の濃度)でyがln(阻害パーセント/(100−阻害パーセント)である直線回帰を用いて算出する。90%より大きいかもしくは15%未満の阻害パーセントを有するデータは避けて、回帰に用いない。この方法で計算したIC50は、e(−遮断/勾配)である。
この実施例は、化合物のVR1拮抗薬又は作動薬活性を評価するための代表的な脊髄後根神経節細胞試験について説明する。
この実施例は、化合物がもたらす疼痛緩和の程度を評価する代表的な方法について説明している。
以下の方法は疼痛緩和を評価するために用いられる。
機械的異痛(無害の刺激に対する異常な応答)は本質的に、Chaplanら(J. Neurosci. Methods 53: 55-63(1994))並びに Tal及びEliav(Pain 64 (3): 511-518 (1998))に記載のようにして評価する。各種硬度を有する一組のフォン・フライのフィラメント(von Frey filaments:一般に、1組に8〜14本のフィラメント)を、後足の足底面にフィラメントが曲がるのに十分な力で適用する。フィラメントを、この位置で3秒以内、又はラットが陽性の異痛応答を示すまで保持する。陽性の異痛応答とは、ラットが刺激された足を上げ、直ちに足を舐めるか振ることである。個々のフィラメントを適用する順序及び頻度は、ディクソンのアップダウン法を用いて決定する。試験は一組の内の中程度のヘアーから始め、最初に適用されたフィラメントでそれぞれ陰性又は陽性応答のどちらが得られたかによって、上行性又は下行性の連続法で次のフィラメントを適用する。
機械的痛覚過敏(疼痛刺激に対する誇張された応答)は実質的に、Kochら(Analgesia 2 (3): 157-164(1996))に記載のようにして評価する。ラットを温めた、穴の開いた金属の床でできているオリの個室に入れる。一方の後足の足底面に中程度に針を刺してから、後足を引っ込めている状態を持続している時間(すなわち、動物が足を床に戻す前の足を抱えている時間の量)を測定する。
熱的痛覚過敏(有害な熱刺激に対する誇張された応答)は本質的に、Hargreavesら(Pain. 32 (1): 77-88 (1988))に記載のようにして測定する。つまり、一定の放射熱源を動物の一方の後足の足底面 に当てる。引っ込める時間(すなわち、熱が当てられてから動物が足を動かすまでの時間の量)、乃至は熱閾値(thermal threshold or latency)として記載されているもの、が動物の後足の熱に対する感受性を決定する。
化合物の鎮痛効果を試験するために、疼痛を下記の方法を用いて誘発することができる。一般に、本発明の化合物は、雄性SDラット及び少なくとも1つの下記モデルを用いて、先に述べた少なくとも1つの試験方法によって確認されるように、統計的に有意に疼痛を減弱させる。
急性炎症性疼痛モデルはカラギナンモデルを用いて、本質的に、Fieldら(Br. J. Pharmacol. 121 (8): 1513-1522 (1997))に記載のように誘発する。1〜2%のカラギナン溶液100〜200μlをラットの後足に注射する。注射して3〜4時間後に、熱及び機械刺激に対する動物の感応性を上記の方法を用いて試験する。テスト化合物(0.01〜50mg/kg)を試験前又はカラギナン注射前に、動物に投与する。化合物は経口若しくは何れかの非経口経路を介して、又は足に局所的に投与することができる。当該モデルにおいて疼痛を緩和する化合物は、機械的異痛及び/又は熱的痛覚過敏を統計的に有意に減弱させる。
慢性炎症性疼痛モデルは下記の手順のうちの1つを用いて誘発される。
1.本質的に、Bertorelliら(Br. J. Pharmacol. 128 (6): 1252-1258 (1999))及びSteinら(Pharmacol. Biochem. Behav. 31 (2):455-51 (1998))による記載のように、完全フロインドアジュバント(CFA:加熱死させ乾燥した M.Tuberculosis;0.1mg)をラットの後足に注射する(100μlを背面に、100μlを足底面に)。
2.本質的に、Abbadieら(J. Neurosci. 14 (10):5865-5871 (1994))による記載のように、150μlのCFA(1.5mg)をラットの脛骨足根骨関節に注射する。
どちらの手順においてもCFAの注射前に、動物の後足の機械的及び熱的刺激に対する個々の基準感受性を、各実験動物に対して求める。
慢性神経障害性疼痛は本質的に、Bennett及びXie(Pain 33:87-107 (1988))による記載のように、ラットの坐骨神経に対する慢性の狭窄損傷(CCI)を用いて誘発される。ラットを麻酔する(例えば、ペントバルビタール50〜65mg/kgの腹腔内用量で、必要により追加用量を投与して)。各後肢の外側面の毛をそり、消毒する。無菌法を用いて、後肢の外側面を大腿の真ん中あたりで切断する。大腿二頭筋をずばり切り開き、坐骨神経を露出する。各動物の一方の後肢上に、坐骨神経の周りにおよそ1〜2mm離して4つのゆるく結ぶ結紮を行う。他方の坐骨神経は結紮せず、処理しない。筋肉を連続法で閉じ、皮膚を創傷クリップ又は縫合糸で閉じる。ラットを上記のように、機械的異痛、機械的痛覚過敏及び熱的痛覚過敏について評価する。
Claims (56)
- 式:
Arは、それぞれがハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、及びモノ−又はジ−(C1−C6アルキル)アミノから独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、フェニル又は5員又は6員のヘテロアリールであり;そして
R3は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、モノ−又はジ−(C1−C6アルキル)アミノ、及びモノ−又はジ−(C1−C6アルキル)アミノスルホニルから独立して選ばれる0〜4個の置換基を表す):
の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物。 - 化合物が式:
Xは、N、又はR1で表される置換基で置換されていてもよいCHであり;
R1は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、及びモノ−又はジ−(C1−C6アルキル)アミノから独立して選ばれる0〜3個の置換基を表し;そして
R3は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、モノ−又はジ−(C1−C6アルキル)アミノ、及びモノ−又はジ−(C1−C6アルキル)アミノスルホニルから独立して選ばれる0〜3個の置換基を表す):
を有している、請求項1に記載の化合物、又はその塩若しくは水和物。 - R1が、ハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル及びC1−C4ハロアルキルから独立して選ばれる1〜3個の置換基を表す、請求項2〜6の何れか一項に記載の化合物、又はその塩若しくは水和物。
- R1で表される1個の置換基が、パラ位にあるハロゲン又はシアノである、請求項7に記載の化合物、又はその塩若しくは水和物。
- R1が正確に1個の置換基を表す、請求項7又は請求項8に記載の化合物、又はその塩若しくは水和物。
- R3が、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル及びC1−C6アルコキシから独立して選ばれる1〜3個の置換基を表す、請求項1〜9の何れか一項に記載の化合物、又はその塩若しくは水和物。
- 化合物が:
1−(4−ブロモフェニル)−9−メチル−2−(2,3,4−トリフルオロフェノキシ)−1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン;
1−(4−クロロフェニル)−2−(2,3−ジフルオロフェノキシ)−9−メチル−1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン;
1−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−9−メチル−1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン;
1−(4−クロロフェニル)−2−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−9−メチル−1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン;
1−(4−クロロフェニル)−9−メチル−2−(2,3,4−トリフルオロフェノキシ)−1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン;
1−(4−クロロフェニル)−9−メチル−2−(2,3,5−トリフルオロフェノキシ)−1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン;
1−(4−クロロフェニル)−9−メチル−2−(2,3,6−トリフルオロフェノキシ)−1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン;
1−(4−クロロフェニル)−9−メチル−2−(2,4,5−トリフルオロフェノキシ)−1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン;
1−(4−クロロフェニル)−9−メチル−2−(2,4,6−トリフルオロフェノキシ)−1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン;
1−(4−クロロフェニル)−9−メチル−2−(3,4,5−トリフルオロフェノキシ)−1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン;
1−(4−フルオロフェニル)−2−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−9−メチル−1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン;
1−(4−フルオロフェニル)−2−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−9−メチル−1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン;
1−(4−フルオロフェニル)−9−メチル−2−(2,3,4−トリフルオロフェノキシ)−1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン;
1−(4−フルオロフェニル)−9−メチル−2−(2,3,5−トリフルオロフェノキシ)−1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン;
1−(4−フルオロフェニル)−9−メチル−2−(2,3,6−トリフルオロフェノキシ)−1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン;
1−(4−フルオロフェニル)−9−メチル−2−(2,4,5−トリフルオロフェノキシ)−1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン;
1−(4−フルオロフェニル)−9−メチル−2−(2,4,6−トリフルオロフェノキシ)−1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン;
1−(4−フルオロフェニル)−9−メチル−2−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン;
1−(6−クロロピリジン−3−イル)−9−メチル−2−(3,4,5−トリフルオロフェノキシ)−1H−プリン−6(9H)−オン;
2−(2,3−ジフルオロ−4−メトキシフェノキシ)−1−(4−フルオロフェニル)−9−メチル−1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン;
2−(2,3−ジフルオロ−4−メトキシフェノキシ)−9−エチル−1−(4−フルオロフェニル)−1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン;
2−(2,3−ジフルオロフェノキシ)−1−(4−フルオロフェニル)−9−メチル−1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン;
2−(2,3−ジフルオロフェノキシ)−9−エチル−1−(4−フルオロフェニル)−1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン;
2−(2,3−ジメトキシフェノキシ)−3−(4−フルオロフェニル)−7−メチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン;
2−(2,3−ジメチルフェノキシ)−1−(4−フルオロフェニル)−9−メチル−1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン;
2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1−(4−フルオロフェニル)−9−メチル−1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン;
2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(4−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン;
2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−9−エチル−1−(4−フルオロフェニル)−1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン;
2−(2,6−ジメチルフェノキシ)−1−(4−フルオロフェニル)−9−メチル−1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン;
2−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−1−(4−クロロフェニル)−9−メチル−1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン;
2−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−1−(4−フルオロフェニル)−9−メチル−1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン;
2−(2−エチルフェノキシ)−3−(4−フルオロフェニル)−7−メチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン;
2−(4−クロロ−2−フルオロフェノキシ)−1−(4−クロロフェニル)−9−メチル−1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン;
2−(4−クロロ−2−フルオロフェノキシ)−1−(4−フルオロフェニル)−9−メチル−1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン;
2−(4−クロロ−2−フルオロフェノキシ)−3−(4−クロロフェニル)−7−メチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン;
2−(4−クロロ−2−フルオロフェノキシ)−3−(4−フルオロフェニル)−7−メチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン;
2−(4−クロロ−2−フルオロフェノキシ)−9−エチル−1−(4−フルオロフェニル)−1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン;
2,3−ジフルオロ−4−{[1−(4−フルオロフェニル)−9−メチル−6−オキソ−6,9−ジヒドロ−1H−プリン−2−イル]オキシ}ベンゾニトリル;
2−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−3−(4−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン;
3−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−7−メチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン;
3−(4−クロロフェニル)−7−メチル−2−(2,3,4−トリフルオロフェノキシ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン;
3−(4−フルオロフェニル)−2−(2,3,4−トリフルオロフェノキシ)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン;
3−(4−フルオロフェニル)−2−(2−イソプロピルフェノキシ)−7−メチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン;
3−(4−フルオロフェニル)−2−(2−メトキシフェノキシ)−7−メチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン;
3−(4−フルオロフェニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン;
3−(4−フルオロフェニル)−2−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン;
3−(4−フルオロフェニル)−4−オキソ−2−(2,3,4−トリフルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボニトリル;
3−(4−フルオロフェニル)−7−メチル−2−(2,3,4−トリフルオロフェノキシ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン;
3−(4−フルオロフェニル)−7−メチル−2−(2,3,6−トリフルオロフェノキシ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン;
3−(4−フルオロフェニル)−7−メチル−2−(2−メチルフェノキシ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン;
4−{[1−(4−クロロフェニル)−9−メチル−6−オキソ−6,9−ジヒドロ−1H−プリン−2−イル]オキシ}−2,3−ジフルオロベンゾニトリル;
5−(2,3−ジフルオロフェノキシ)−6−(4−フルオロフェニル)[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7(6H)−オン;
5−(4−クロロ−2−フルオロフェノキシ)−6−(4−フルオロフェニル)[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7(6H)−オン;
5−(9−メチル−6−オキソ−2−(3,4,5−トリフルオロフェノキシ)−6H−プリン−1(9H)−イル)ピコリノニトリル;
5−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−6−(4−フルオロフェニル)[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7(6H)−オン;
6−(4−フルオロフェニル)−5−(2,3,4−トリフルオロフェノキシ)[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7(6H)−オン;
6−(4−フルオロフェニル)−5−(2,3,5−トリフルオロフェノキシ)[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7(6H)−オン;
6−(4−フルオロフェニル)−5−(2,4,5−トリフルオロフェノキシ)[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7(6H)−オン;
6−(4−フルオロフェニル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェノキシ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7(6H)−オン;
6−(4−フルオロフェニル)−5−(3,4,5−トリフルオロフェノキシ)[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7(6H)−オン;
6−(4−フルオロフェニル)−5−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェノキシ][1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7(6H)−オン;
6−(4−フルオロフェニル)−5−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェノキシ][1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7(6H)−オン;
9−エチル−1−(4−フルオロフェニル)−2−(2,3,4−トリフルオロフェノキシ)−1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン;
9−エチル−1−(4−フルオロフェニル)−2−(2,3,5−トリフルオロフェノキシ)−1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン;
9−エチル−1−(4−フルオロフェニル)−2−(2,4,5−トリフルオロフェノキシ)−1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン;又は
9−エチル−1−(4−フルオロフェニル)−2−(2,4,6−トリフルオロフェノキシ)−1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン:
である、請求項1に記載の化合物、又はその塩若しくは水和物。 - 化合物が、カプサイシン受容体作用のインビトロアッセイにおいて、検出可能な作動活性を示さない、請求項1〜15の何れか一項に記載の化合物、又はその塩若しくは水和物。
- 化合物が、カプサイシン受容体のカルシウム非固定化アッセイにおいて、1マイクロモル又はそれ未満のIC50値を有する、請求項1〜16の何れか一項に記載の化合物、又はその塩若しくは水和物。
- 請求項1〜17の何れか一項に記載の化合物、又はその塩若しくは水和物の少なくとも1つを、生理学的に許容される担体又は賦形剤と共に含有してなる、医薬組成物。
- カプサイシン受容体を発現する細胞を、請求項第1〜17の何れか一項に記載の化合物、又はその塩若しくは水和物の少なくとも1つと接触させ、これによりカプサイシン受容体のカルシウム伝達を低減することを含んでなる、細胞カプサイシン受容体のカルシウム伝達を低減する方法。
- 細胞を動物体内でインビボ接触させる、請求項19に記載の方法。
- 細胞が神経細胞である、請求項20に記載の方法。
- 細胞が尿路上皮細胞である、請求20に記載の方法。
- 接触中に化合物、又はその塩若しくは水和物を動物の体液中に存在させる、請求項20に記載の方法。
- 化合物、又はその塩若しくは水和物を5マイクロモル以下の濃度で動物の血液中に存在させる、請求項23に記載の方法。
- 化合物、又はその塩若しくは水和物を1マイクロモル以下の濃度で動物の血液中に存在させる、請求項23に記載の方法。
- 動物がヒトである、請求項20に記載の方法。
- 化合物が経口投与される、請求項20に記載の方法。
- カプサイシン受容体を、バニロイドリガンドがカプサイシン受容体に結合するのを検出可能な程度阻害するのに十分な条件下及び量で、請求項1〜17の何れか一項に記載の化合物、又はその塩若しくは水和物の少なくとも1つと接触させることを含んでなる、バニロイドリガンドがインビトロでカプサイシン受容体に結合するのを阻害する方法。
- カプサイシン受容体を発現する細胞を、バニロイドリガンドがインビトロでクローン化カプサイシン受容体を発現する細胞と結合するのを検出可能な程度阻害するのに十分な量で、請求項1〜17の何れか一項に記載の化合物、又はその塩若しくは水和物の少なくとも1つと接触させ、これによりバニロイドリガンドが患者中のカプサイシン受容体に結合するのを阻害することを含んでなる、バニロイドリガンドが患者中のカプサイシン受容体に結合するのを阻害する方法。
- 患者がヒトである、請求項29に記載の方法。
- 化合物、又はその塩若しくは水和物を5マイクロモル以下の濃度で患者の血液中に存在させる、請求項29に記載の方法。
- 化合物、又はその塩若しくは水和物を1マイクロモル以下の濃度で患者の血液中に存在させる、請求項29に記載の方法。
- 請求項1〜17の何れか一項に記載の化合物、又はその塩若しくは水和物の少なくとも1つの治療有効量を患者に投与し、これにより患者の疾患を軽減することを含んでなる、患者のカプサイシン受容体調節の応答に関連する疾患を治療する方法。
- 患者が、(i)カプサイシンへの暴露、(ii)熱への暴露による火傷若しくは炎症、(iii)光への暴露による火傷若しくは炎症、(iv)催涙ガス、感染病原体、大気汚染若しくは唐辛子スプレーへの暴露による火傷、気管支収縮若しくは炎症、又は(v)酸への暴露による火傷若しくは炎症を患っている、請求項33に記載の方法。
- 疾患が、喘息又は慢性閉塞性肺疾患である、請求項33に記載の方法。
- 請求項1〜17の何れか一項に記載の化合物、又はその塩若しくは水和物少なくとも1つの治療有効量を、疼痛を患っている患者に投与し、これにより患者の疼痛を軽減することを含んでなる、患者の疼痛を治療する方法。
- 化合物、又はその塩若しくは水和物を、5マイクロモル以下の濃度で患者の血液中に存在させる、請求項36に記載の方法。
- 化合物、又はその塩若しくは水和物を、1マイクロモル以下の濃度で患者の血液中に存在させる、請求項36に記載の方法。
- 患者が神経障害性疼痛に罹っている、請求項36に記載の方法。
- 疼痛が、乳房切除後疼痛症候群、断端痛、幻肢痛、口腔内神経性疼痛、歯痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、反射交感神経性ジストロフィー、三叉神経痛、変形性関節症、関節リウマチ、線維筋痛、ギラン・バーレ症候群、知覚異常性大腿神経痛、口内焼灼感症候群、両側性末梢神経障害、灼熱痛、神経炎、ニューロン炎、神経痛、AIDS関連神経障害、MS関連神経障害、脊髄損傷関連の疼痛、手術関連の疼痛、筋骨格の疼痛、背中の疼痛、頭痛、片頭痛、狭心症、陣痛、痔、消化不良、シャルコー痛、腸内ガス、生理、ガン、毒汚染、過敏性腸症候群、炎症性大腸炎、及び外傷:から選ばれる疾患に関連している、請求項36に記載の方法。
- 患者がヒトである、請求項36に記載の方法。
- 請求項1〜17の何れか一項に記載の化合物、又はその塩若しくは水和物の治療有効量を、患者に投与し、これにより患者の痒みを軽減することを含んでなる、患者の痒みを治療する方法。
- 請求項1〜17の何れか一項に記載の化合物、又はその塩若しくは水和物の治療有効量を、患者に投与し、これにより患者の咳又はしゃっくりを軽減することを含んでなる、患者の咳又はしゃっくりを治療する方法。
- 請求項1〜17の何れか一項に記載の化合物、又はその塩若しくは水和物の治療有効量を、患者に投与し、これにより患者の更年期症状を軽減することを含んでなる、患者の更年期症状を治療する方法。
- 請求項1〜17の何れか一項に記載の化合物、又はその塩若しくは水和物の治療有効量を、患者に投与し、これにより患者の尿失禁又は過活動膀胱を軽減することを含んでなる、患者の尿失禁又は過活動膀胱を治療する方法。
- 請求項1〜17の何れか一項に記載の化合物、又はその塩若しくは水和物の治療有効量を、患者に投与し、これにより患者の減量を促進することを含んでなる、肥満患者の減量を促進する方法。
- 化合物が放射性標識されている、請求項1に記載の化合物、又はその塩若しくは水和物。
- (a)サンプルを、化合物がカプサイシン受容体と結合することが可能な条件下で、請求項1〜17の何れか一項に記載の化合物、又はその塩若しくは水和物と接触させる;及び
(b)カプサイシン受容体に結合した化合物、又はその塩若しくは水和物のレベル(量)を示すシグナルを検出し、これによりサンプル中のカプサイシン受容体の有無を決定する;
の工程からなる、サンプル中のカプサイシン受容体の有無を決定する方法。 - 化合物、又はその塩若しくは水和物が、放射性標識化合物であり、そして検出の工程が、
(i)結合した化合物から、結合していない化合物を分離する;及び
(ii)サンプル中の結合した放射性標識の有無を検出する;
工程からなる、請求項第48項に記載の方法。 - (a)容器中の請求項18に記載の医薬組成物;及び
(b)前記組成物を疼痛の治療に用いるための説明書;
を含有してなる、包装された医薬製剤。 - (a)容器中の請求項18に記載の医薬組成物;及び
(b)前記組成物を咳又はしゃっくりの治療に用いるための説明書;
を含有してなる、包装された医薬製剤。 - (a)容器中の請求項18に記載の医薬組成物;及び
(b)前記組成物を肥満の治療に用いるための説明書;
を含有してなる、包装された医薬製剤。 - (a)容器中の請求項18に記載の医薬組成物;及び
(b)前記組成物を尿失禁又は過活動膀胱の治療に用いるための説明書;
を含有してなる、包装された医薬製剤。 - カプサイシン受容体調節の応答に関連する疾患を治療する薬剤を製造するための、請求項1〜17の何れか一項に記載の化合物、又はその塩若しくは水和物の使用。
- 疾患が、疼痛;喘息;慢性閉塞性肺疾患;咳;しゃっくり;肥満症;更年期症状;尿失禁;過活動膀胱;カプサイシンへの暴露;熱への暴露による火傷若しくは炎症;光への暴露による火傷若しくは炎症;催涙ガス、感染病原体、大気汚染若しくは唐辛子スプレーへの暴露による火傷、気管支収縮若しくは炎症;又は酸への暴露による火傷若しくは炎症である、請求項54に記載の使用。
- (i)請求項1〜17の何れか一項に記載の化合物、又はその塩若しくは水和物の少なくとも1つ、及び(ii)イブプロフェンの合剤の治療有効量を疼痛に罹っている患者に投与し、それによって患者の疼痛を軽減することからなる、患者の疼痛を治療する方法。
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