TW200825089A - 2-phenoxy pyrimidinone analogues - Google Patents

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200825089 九、發明說明： • 相關申請案之交叉文獻 本申請案主張美國臨時申請案60/823, 258(2006年8 月23曰申請）之優先權，其揭示内容已以引用方式併入本 文中。 【發明所屬之技術領域】 本發明一般而言係有關具有有利醫藥性質之2 —苯氧 (基嘧啶酮類似物。本發明進一步有關此等化合物於治療與 辣椒素叉體活化作用有關之病症上、於檢測與辣椒素受體 結合之其他試劑上及作為檢測與定位辣椒素受體之探針上 之用途。 【先前技術】 疼痛知覺，或傷害感覺，係受一群稱為「傷害感受器」 之特殊感覺神經元之周邊末端調節。有多種物理與化學刺 激會誘發哺乳動物之此等神經元活化，使得可辨識可能之 有害刺激。然而，當傷害感受器之活化作用不當或過度時， 可月b造成耗弱之急性或慢性疼痛。 神經性疼痛涉及在沒有刺激時之疼痛訊號傳遞，业型 地係由神經系統受損所致。大多數情況下，認為此等財雨 係因周邊线Μ初次傷害後造成周邊與中枢神經系統敏 :所致（例如：經由直接傷害或全身性疾病）。神經性疼痛 疼痛之初次傷害^病過程It 4時候可能使誘發該 目前對神經性疼痛之處理法大多無效。W (如..嗎⑻ 94082 5 200825089 ==劑，但其適用性常受限於其不良副作用，如: 肉體上瘾與戒斷性質，及 之腸蠕動下降、喔心、❸土二 &緒變化與併發便秘 时 内为泌與自主神經系統改變。 =有痛經常對一般類鵪片止痛劑療法沒有反應 或僅有部份反應。使用田 、 N曱基一D 一天冬胺酸拮抗劑克他命 amine)或α(2)-腎上腺素激導性促效劑氯塵定 巧响㈣可減輕急性或慢性疼痛，並可減少類鴉片劑之 用1，但、經常因副作用而無法耐受此等製劑。 —過去曹使用辣椒素局部治療慢性與急性疼痛，包括神 經性疼痛。辣椒素為-種衍生自痴科（如抓㈣㈣植物（包 括辣椒)之辛辣物質，似乎選擇性地作用在咸信可傳達疼痛 之小直徑傳人神經纖維（a—5 #(：纖維）。對辣椒素之反應 特徵為在周邊組織中持續活化傷害感受器，最後使得周邊 傷害感受器對-種或多種刺激為去敏化。由動物試驗可 見’辣椒素似乎藉由打開鈣與鈉之陽離子選擇性通道而啟 動c纖維膜之去極化。 同樣具有類香草醇部份之辣椒素結構類似物亦會引發 類似反應。其中一種類似物為樹脂毒素（resiniferatoxin) (RTX)，係大戟科（Euphorbia)植物之天然產物。類香草醇 受體（VR)—詞係創造用於說明辣椒素與此等相關之刺激性 化合物之神經元膜辨識位置。辣椒素反應受到另一種辣椒 素類似物（辣椒素氮呼（capsazepine))之競爭性抑制（進而 拮抗），亦受非選擇性陽離子通道阻斷劑釕紅抑制。釕紅與 VR結合不超過中等親和性（典型Ki值不超過u〇#M)。 94082 6 200825089 已有人自大鼠與人類之背根神經節細胞選殖出類香草 醇受體。所判別出之第一種類香草醇受體稱為第1型類香 草醇受體（VR1)，在本文中術語rVRl」與「辣椒素受體」 可交換使用，係指此型之大鼠與/或人類，及哺乳動物之同 系物之受體。VR1於疼痛感受中之角色已採用缺乏此受體 之小鼠確認，此種小鼠不會被類香草醇誘發疼痛行為，且 對熱與發炎之反應已受損。VR1為一種非選擇性陽離子通 道，當受到高溫、低pH與辣椒素受體促效劑時，其開放閥 值即下降。打開此辣椒素受體通道後，通常即自表現該受 體之神經元與其他附近神經元中釋出發炎性肽，提高疼痛 反應。受到辣椒素初次活化作用後，辣椒素受體即經由 cAMP依賴蛋白質激酶之磷酸化反應，迅速去敏化反應。 由於其有能力在周邊組織中去敏化傷害感受器，因此 VR1促效劑類香草醇化合物已用為局部麻醉劑。然而，投 予促效劑本身可能造成灼熱疼痛，而限制其醫療用途。近 來已有報告指出，VR1拮抗劑（包括某些非類香草醇化合物） 亦適用於治療疼痛（參見例如：PCT國際申請專利公開案號 W0 02/0822卜 W0 03/062209 、 W0 04/054582 、 W0 04/ 055003 、 WO 04/055004 、 WO 04/056774 、 WO 05/007646 、 WO 05/ 007648 、 WO 05/007652 、 WO 05/009977 、 WO 05/ 009980 、 WO 05/009982 、 WO 05/049601 、 WO 05/049613 、 WO 06/122200 與 WO 06/120481)。 因此，需要會與VR1交互作用，但不會誘發VR1促效 劑類香草醇化合物之初期疼痛感受之化合物來治療慢性與 7 94082 200825089 急性疼痛（包括神經 作用有反應之病症。 相關優點。 性疼痛）及其他特別對辣椒 本發明可符合此需求，並提供進= 【發明内容】 本發明提出如式A之2 —苯氧基喷唆

酮類似物

式A 水 式Α中： @代表環中包含卜2或3個雜原子之稠合5或6員雜芳 基，該雜原子係獨立選自：〇、M s，其餘環原子為碳， 其中該稠合之雜芳基可視需要經取代；較佳為該祠合 之雜芳基經0至3個或0至2個獨立選自下列之取代基 取代月女基、备基、G-Ce烧基、Ci-Ce經基院基、（c3-c7 環烧基）C。-c2烧基、C广C6鹵烧基、Ci_Ce燒氧基、C2_Ce 烷基埏、Cl-C6烷醯氧基、Cl-Ce烷基磺醯基胺基、Ci_C6 烧酸基胺基與單或二（G—C6烷基）胺基；

Ar為苯基或5或6員雜芳基，其分別可視需要經取代，且 其分別較佳為經〇至4個或〇至3個獨立選自下列之取 代基取代：鹵素、氰基、胺基、硝基、Ch-C6烷基、C2-C6 烯基、C2-C6炔基、Ci-C6鹵烷基、Ci-C6羥基烷基、Ci-Ce 烧氧基、Cl—Ce鹵烷氧基、（Cs-C?環烷基）c〇-C4烷基與單 8 94082 200825089 或二（Ci-C6烷基）胺基；與 R3代表G至4個或0至3個取代基，該等取代基較佳為獨 立選自^ i素、經基、氰基、胺基、確基、Ci_Ce烷基、 C2-C6烯基、C2-C6炔基、Ci-Ce _烧基、Cl_Ce經基烧基、 Ci-C6烧氧基、G-C6鹵烧氧基、（C3_C?環烷基）(：。_^烧 基、單或二（Cl-c6烷基）胺基與單或二（Ci_Ce烷基）胺基 石黃酸基。 本發明進-步提出如式ί之2_苯氧基射_類似物：

及此等化合物之醫藥上可接受之鹽類、溶劑合物（例如：水 合物）與醋類。 式I中： @與R3如式Α之說明； X為N或CH，其可視需要經Ri所代表之取代基取代「與 h代表0至3個取代基；該等取代基較佳為獨立選自··鹵 素、氰基、胺基、硝基、Cl—C6烷基、c2—C6烯基、CrCe 炔基、Ci-C6鹵烷基、c〗-C6羥基烷基、Ci-C6烷氧基、 鹵烷氧基、（C3-C7環烷基）c。—C4烷基與單或二（Ci—匕烷 基）胺基。 某些態樣中，式A與式Ϊ之化合物為VR1調節劑，其 於辣椒素受體結合性分析法中之Ki不超過i微莫耳、5〇〇 耄微莫耳、100耄微莫耳、50毫微莫耳、10毫微莫耳或1 94082 9 200825089 毫微莫耳，及/或其在測定辣椒素受體之促效劑或拮抗劑活 性之活體外分析法中之EC”或IC5〇值不超過1微莫耳、5〇〇 毫微莫耳、1〇〇毫微莫耳、5〇毫微莫耳、1〇毫微莫耳或工 毫微莫耳。某些具體實施例中，此等VR1調節劑為vri拮 抗劑，且在辣椒素受體活化作用之活體外分析法（例如：本 文貫例6提供之分析法）中，於等於π”、1〇倍1(^。或丄⑽ 倍IC5。下沒有可檢測到之促效劑活性。

某些態樣中，本文所提供之化合物係標記可檢測之標 記物（例如：經放射性標記或經螢光素共軛標記）。 丁 本發明進-步在其他態樣中提供醫藥組成物，且包含 至少-種2-苯氧㈣㈣類似物與生理上可接受之載 或賦形劑組合。 ^ 、其他態樣中，提供降低細胞辣椒素受體之㈣導性之 方法，其包括將表現辣椒素受體之細胞（例如：神瘦元，如. 2神經系統或周邊神經節細胞、膀胱上皮或肺部之細幻 與至父一種本文所說明之VR1調節劑接觸。此 活體内或活體外進行，且通常 、 ° ; 草醇配位_之结合性二 活趙外改變類香 或拔人 （知用貫例5提供之分析法）及/ 戍1媒"之矾息傳導（採用實例6裎徂少八4 |、 調節劑漠度進行。 以仏供之分析法kvm 進步長供抑制類香草醇配 方法。某此呈體…ιΙψ 士位體與辣椒素受體結合之 干一八體η靶例中，抑制作用係於 等方法包括將辣椒素受體與本文、"仃4 節劑，於足以抑制類香草醇 °月之至少-種W調 P偏香卓私配位體與辣椒素受體結合且此 94082 10 200825089 抑制為可檢測之用量或濃度下接觸。其他具體實施例中， 辣椒素$體係在患者體内。此等方法包括使患者體内表現 辣椒素受體之細胞與至少一種本文所說明之VR1調節劑， 於足以於活體外可檢測到其抑制類香草^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ 殖辣椒素受艘之細胞結合之用量或漠度下接觸，仏

本發明尚提供治療患者體内對辣椒素受體調節作用有 反應之病症之方法，其包括對患者投予治療有效量之至少 一種本文所說明之VR1調節劑。 他心4中，&供為患者治療疼瘍之方法，其包括對 文古於（或有這樣危險）疼痛之患者投予治療有效量之至少 一種本文所說明之VR1調節劑。 尚提出治療患者之搔癢、尿失禁、膀胱過動症、停經 徵狀、咳嗷與/或打嗝之方法，其包括對受苦於(或有這： 危險）上述一種或多種病症之患者投予治療有效量之至少 一種本文所說明之VR1調節劑。 其他悲樣中，尚提出治療患者之停經徵狀之方法，其 包=對受苦於（或有這樣危險）此等徵狀之患者投予治療有 效量之至少一種本文所說明之VR1調節劑。 體重之方法，其 種本文所說明之 本發明進一步提供促進肥胖患者減輕 包括對肥胖患者投予治療有效量之至少一 VR1調節劑。 本發明進一步提供判別與辣椒素受體結合之試驗製劑 之方法，其包括：（a)將辣椒素受體與本文所說明有標記之 化合物，於可使該化合物與辣椒素受體結合之條件下接 94082 11 200825089 觸’藉以產生已結合之有標記之化合物；⑻於沒有試驗製 劑之存在下’檢測相當於已結合之有標記化合物含量之訊 唬，，（C)已結合之有標記化合物與試驗製劑接觸；於試 驗製劑之存在下，檢測相當於已結合之有標記化合物含量 之A號，及（e)與（b)步驟檢測到之訊號比較，檢測⑷步驟 訊號之下降程度。

、☆其他態樣中，本發明提供決定樣本中是否含有辣椒素 又體之方法，其包括··（a)樣本與本文所說明化合物，於可 使該化合物與辣椒素受體結合之條件下接觸；與⑻檢测用 以指示化合物與辣椒素受體結合程度之訊號。 本發明亦提供包裝之醫藥製劑，其包括：（a)於容器中 之本文所5兄明之醫藥組成物；與⑻使用該組成物治療對辣 椒素受體調節作用有反應之—種或多種病狀之說明書， 如.疼痛、搔癢、尿失禁、膀胱過動症、停經徵狀、咳嗷、 打嗝與/或肥胖。 另一態樣中，本發明提供製備本文所揭示化合物 中間物）之方法。

本么明此等與其他態樣將可參考下列詳細說明 解。 J 【實施方式】 。此等化 體活性。 如上述，本發明提出2-苯氧基喷啶酮類似物 合物可用於活體外或活體内，多方面調節辣椒素受 術語說明 ' 本文中通常採用標準命名法說明化合物。咸了解，具 94082 12 200825089 合物(除非另有說明，否則)包括所有光 出現Z盘F、^〜物。此夕卜，具有礙—碳雙鍵之化合物可能 二:二^化合物之所有異構型均包括在本發明中， 化合物呈多種互變異構型時，所示之化 ”構ΓΓ:二種特定互變異構物，而意指包括所有互 :·=本文中某些化合物係以包括代號之通式說明(例 定義猶除非另有說明’否則此等化學式中各代號之 =獨=於任料他代號，化學式中任何出現—次以上之 k母-人出現時之定義亦分別獨立。 本：所採用術語「…基蝴類似物」包括所有 包括彼等式1化合物’及本文所提出其他化 :式之化δ物(包括任何對映異構物、消旋物與立體異構 類)。’及此4化合物之醫藥上可接受之鹽類、溶劑合物與醋 本文所採用「醫藥上可接受之鹽」為適用於與人 動物之組織接觸’不會引起過度毒性與致癌性，且最好沒 有刺激性、過敏反應或其他問題或併發症之酸或驗鹽類r 此等單類包括如：胺之鹼性殘基之無機與有機酸鹽類，及 如.竣，之酸性殘基之驗金屬或有機鹽類。用於形成鹽之 特疋醫樂上可接受之陰離子包括但不限於：乙酸根、2一 酸氧基苯甲酸根、抗壞血酸根、苯甲酸根、礙酸氫才艮、漠 ，物、乙二胺四乙酸鈣、碳酸根、氯化物、檸檬酸根、2 氫氯、二磷酸根、二酒石酸根、乙二胺四乙酸根、丙^ 桂基硫酸根（est〇late)(乙基琥珀酸根）、甲酸根、舍: 田’与酸 94082 13 200825089 % 根、葡庚酸根、葡糖酸根（gluceptate)、麩胺酸根、乙醇 • 酸根、乙醇醯基胺苯胂酸根、己基間苯二酸根 (hexylresorcinate)、哈巴胺鹽（hydrabanine)、氫溴酸 鹽、氳氯酸根、氫碘酸根、羥基馬來酸根、羥基萘酸根、 碘化物、羥乙磺酸根、乳酸根、乳糖醛酸根、蘋果酸根、 馬來酸根、扁桃酸根、曱基溴化物、曱基硝酸根、甲基硫 酸根、黏酸根（mucate)、萘磺酸根、硝酸根、雙羥萘酸根、 泛酸根、苯基乙酸根、磷酸根、聚半乳糖醛酸根、丙酸根、 € 水揚酸根、硬脂酸根、次醋酸根、琥珀酸根、胺磺酸根、 磺胺酸根、硫酸根、磺酸根包括苯磺酸根、樟腦磺酸根、 乙二磺酸根（乙烷-1，2-二磺酸根）、乙磺酸根、2-羥基乙磺 • 酸根、甲磺酸根、三氟曱磺酸根與對曱苯磺酸根、單寧酸 根、酒石酸根、氯茶驗根與三乙基蛾化物（triethiodide)。 同樣地，用於形成鹽之醫藥上可接受之陽離子包括但不限 於：銨、雙苄基乙二胺、氯普魯卡因、膽鹼、二乙醇胺、 I 乙二胺、甲基葡糖胺、普魯卡因與金屬如：鋁、鈣、鋰、 鎂、鉀、鈉與辞。習此相關技藝之人士咸了解其他可用於 本發明所提供化合物之醫藥上可接受之鹽類。一般而言， 醫藥上可接受之酸或鹼鹽可由包含鹼性或酸性部份之母化 合物經由任何習知化學方法合成。簡言之，此等鹽類之製 法可由此等化合物之游離酸或驗型與化學計量之適當驗或 酸，於水或有機溶劑中，或於此二者之混合物中反應；通 常使用非水性介質，如··醚、乙酸乙酯、乙醇、曱醇、異 丙醇或乙腈較佳。 14 94082 200825089 咸了解本文所提供化合物可以（但不一定要）調配成 溶劑合物（例如：水合物）或非共價複合物。此外，多種結 晶型與多形=在本發明範圍内。本文亦提供所示化學式 之化合物之則樂。「㈣」為—種不—定完全符合本文所提 供化合物結構式要求之化合物，但可在投予患者後，於活 體内經修飾產生本謂Μ料之化合物。例如··前藥可 2本，所提供化合物之醯化衍生物。前藥包括其中，羥基、 胺或風硫基鍵結在任何基團上之化合物，當投予哺乳動物 ，體後’會分㈣解形成游離經基、胺基或氫硫基。前藥 Λ例包括但不限於：本文所提供化合物中醇與胺官能基之 乙I酉曰、甲酸酯與苯甲酸酯衍生物。本文所提供化合物之 刖樂製法可修飾化合物中之官能基，使之可於活體内裂解 形成母化合物。 本文所採用術語「烷基」指直鏈或分支鏈之飽和脂系 煙。燒基包括具有i至8個碳原子（Cl—C8烷基）、1至6個 (奴原子（CrCe烷基）與1至4個碳原子（Ch-C4烷基）之基團， 如·甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第 三丁基、戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、 3 一己基與3—甲基戊基。「Co-Cn烷基」指單一共價鍵（Co)或 具有1至η個碳原子之烷基；例如：「cG-C4烷基」指單一 共價鍵或Ci-C4烷基。某些實施例中，烷基之取代基有明確 說明。例如··「羥基烷基」指具有至少一個羥基取代基之烷 基。 伸烷基」係指如上述定義之二價烷基。Ci-G伸烷基 15 94082 200825089 為亞曱基或伸乙基；Cfl-C4伸烷基為單一共價鍵或具有j、 2、3或4個碳原子之伸烷基；G—C2伸烷基為單一共價鍵或 具有1或2個碳原子之伸烷基。 「烯基」指直鏈或分支鏈烯基，其中含有至少一個不 飽和碳-碳雙鍵。烯基包括C2_C8烯基、C2_Ce烯基與C2_C4 烯基，其分別含有2至8個、2至6個或2至4個碳原子， 如：乙烯基、烯丙基或異丙烯基。「炔基」指直鏈或分支鏈 炔基，其包含一個或多個不飽和碳_碳鍵，其中至少一個為 三鍵。炔基包括g-C8炔基、g-C6炔基與C2_C4炔基，其分 別含有2至8個、2至6個或2至4個碳原子。 裒炫•基」為包含一個或多個飽和及/或部份飽和環之 基團，其中所有環成員均為碳，如：環丙基、環丁基、環 戊基、環己基、環庚基、環辛基、金剛燒基及如上述基團 之部份餘和變體，如：環己婦基。環烧基不包含芳香環或 雜環。某些環院基為C3—c7環燒基，其中環烧基包含一個具 有3至7個均為碳之環成員之單環。「（C3-C8環烧基）C〇-C4 院基」為利用單一共價鍵或Ci_C4伸炫基鏈結之環烷 基。 、、本文所才木用「烧氧基」係指利用氧橋連基附接之如上 述炫基。燒氧基包括分別具有U 6個或i至4個碳原子 之=道氧基與W燒氧基。代表性絲基為甲氧基、 I丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、第 一丁氧基、正戊氧基、2 一戊氧美、 ^ 新戊氧基、己氧基、2_己5 土 羊土、兴戊虱基、 己氧基、3-己氧基與3-甲基戊氧基。 94082 16 200825089 同樣地’「烧基硫」指利用硫橋連基附接之如上述烧 基。 「烧基_」係指直鏈或分支醚取代基（亦即經烧氧基取 代之烧基）。烧基_包括C2-Cs烷基醚、C2-C6烧基驗與〇2 - C4 烧基趟’其分別具有2至8、6或4個碳原子。（：2烷基醚之 結構式為-CH2-〇-CH3。 術語「烷醯基」指其中碳原子呈直鏈或分支鏈配置且 利用酮基之碳附接之醯基（例如：-(c=〇)-烷基）。烷醯基具 有指定碳原子數，酮基之碳亦包括在碳原子數内。例如： ο烷醯基為如式—（C=0)CH3之乙醯基；「〇烷醯基」指 -烷醯基」包含1至6個碳原子。 本文所採用術語「烷醯氧基」指利用氧附接之烷醯基 (亦即通式結構為-〇 —c(=〇) —烷基之基團）。烷醯氧基包括例 如··匕-(：6烷醯氧基，其具有i至6個碳原子。 本文所採用術語「烷醯基胺基」係指利用胺基連結基 附接之烷醯基（亦即通式結構為—N(R)—c(=〇) —烷基之基 團，、中R為氫或Ci-C6烷基）。烷醯基胺基包括例如·· Ci—Ce 烧基胺基，其「烧基」部份具有i至6個碳原子（亦即酉同 橋之碳不包括在指定碳原子數内）。 「烷基磺醯基」係指如式—（s〇2)-烷基之基團，其中硫 原子，附接點。烷基磺醯基包括分別具有i至6個或i至 4個杈原子之Cl—Ce烷基磺醯基與Ci—匕烷基磺醯基。烷基 磺酿基之代表性基團之一為甲基確酿基。 烷基& 基胺基」係指利用胺基連結基附接之烷基 94082 17 200825089 磺醯基（亦即通式結構為—N(R) — (s〇2) —烷基之基團，其中R 為氫或Ci-C6烷基）。烷基磺醯基胺基包括例如··具有^至 6個碳原子之Cl-C6烷基磺醯基胺基。 「胺基磺醯基」係指如式—（SO2)—NH2之基團，其中以 硫原子為附接點。術語「單或二（C1—C6烷基）胺基磺醯基」 係才曰如式-（S〇2)-NR2之基團，其中以硫原子為附接點，且 其中一個R為Cl-C6烷基，另一個R為氫或獨立選出之Q-C6 烷基。 ί' Γ 厂烷基胺基」係指通式結構為—丽—烷基或—Ν(烷基）（烷 基）之二級或三級胺，其中，各烷基分別獨立選自··烷基、 環烷基與（環烷基）烷基。此等基團包括例如··單與二（Ci_C6 烷基）胺基，其中各Cl-C6烷基可相同或相異。 「烷基胺基烷基」係指利用伸烷基連結之烷基胺基 (亦即通式結構為-伸烷基—NH-烷基或—伸烷基—N(烷基）（烷 基）之基團）’其中各烷基分別獨立選自：烷基、環烷基與（環 ί 烷基）烷基。烷基胺基烷基包括例如：單與二（G-C8烷基） 胺基Cl-C8烷基、單與二（Cl—Ce烷基）胺基Ci—Ce烷基與單與 一（C!-C6烷基）胺基Ci-C4烷基。「單或二（Ci-C6烷基）胺基 C〇 - C6烷基」係指利用單一共價鍵或Ci—匕伸烷基連結之單 或二（Cl-C6烷基）胺基。代表性烷基胺基烷基如下：

ο 咸了解，術語「烷基胺基」與「烷基胺基烷基」中所 採用「烷基」之定義不同於所有其他含烷基（包括環烷基與 94082 18 200825089 (環烷基）烷基）（例如：（C3-C?環烷基）CQ-C4烷基）中所採用 「烷基」之定義。 術語「胺基羰基」係指醯胺基（亦即—（c=0)丽0。術語 「單或二（Ci-Ce烷基）胺基羰基」係指如式—（c=〇)—n(r)2之 基團，其中羰基為附接點，其中一個R為Cl_C6烷基，另一 個R為氫或獨立選出之Ci - Ce院基。 術語「鹵素」係指氟、氯、溴或蛾。

「函烷基」為經一個或多個獨立選出之鹵素取代之烷 基（例如：具有！至6個碳原子之「Ci_Ce鹵烷基」）。齒ς 基實例包括（但不限於）：單、二或三氟甲基；單、二或三 氯：基；單、二、三、四或五氟乙基；單、二、三、四或 五氯乙基，與1，2, 2, 2-四氟-1-三氟曱基一乙基。典型鹵烷 基為―氟甲基與二氣甲基。術語「鹵院氧基」係指利用氧 橋連結之如上述定義之齒烷基。 ::於兩個字母或代號之間之短折線(1 _」斤、用於表 不附接點。例如：_⑶腦制用碳原子附接。 Ν、〇盥基」為其中至少一個芳香環包含至少-個選自 員雜芳灵:雜原子之芳香基。雜芳基包括例如·· 5與6 J ^ ^ .咪唑、呋喃、呋咱、異噻唑、異口萼唑、噚 一唑、噚唑、咐啡 、巧王吟 。坐與嗟吩。井”比唾m定”密咬、四唾、嗟 之分二:「=基」指共價鍵結至興趣分子中原子 或其他基團與作:聽可為如：齒素、院基、齒统基 '、、、衣成員之原子（較佳為碳或氮原子）共價 94082 19 200825089 鍵結之部份。芳香基之取代基通常與環碳原子共價鍵社。 術語「取代」指使用取代基置換分子結構中氫原子，^不 可超過所指定原子上之價數，並可由此取代得到化學上= 定之化合物（亦即化合物可經單離、特徵化及測試其生物7 性）〇 視需要經取代」之基團為未經取代或經氫以外之— 個或多個合適基團（其可相同或相異）取代在一個或多個可 利用之位置，典型為卜2、3、4或5個位置。視需要之取 代法亦以「經〇至X個取代基取代」之語法表示，其中，χ 為可使用之取代基最高數目。某些視需要經取代之基團係 經〇至2、3或4個分別獨立選出之取代基取代（亦即未經 取代或經至多達所*之最高取代基數目取代）。其他視需要 經取代之基團係經至少一個取代基取代（例如：經丨至2、 3或4個獨立選出之取代基取代）。 ^術語「VR1」與「辣椒素受體」在本文中交換使用，得 才曰第1型類香草醇受體。除非另有說明，否則此等術語包 括大鼠與人類VR1受體（例如：GenBank Accessi〇n

AF327〇67、AJ277028 與丽一018727;某些人類 VR1 cDM 序列及所編碼胺基酸序列示於美國專利案案號 6’ 482/ 611)，及在其他物種中發現之其同系物。 、、 周節^」亦在本文中稱為「調節劑」，為調節VR1 :化作用與/或VR1媒介之訊息傳導之化合物。本文所明確 :供之VR1調節劑為式A化合物及其醫藥上可接受之鹽 類、水合物與s旨類。某些較佳m調節劑不是類香草醇。 94082 20 200825089 VR1調節劑可為VR1促效劑 社人之m几劑。某些調節劑與vri π 口之κ,低於丨微莫耳，較佳為於 毫微莫耳，1()臺毛诞莫耳，100 之代=八L 宅微莫耳。測定對衝之“ 弋表性刀析法示於本文中實例5。 入性ί調ΛΓ檢測到其__醇配位體請之結 :枚乂 之訊息傳導時(採用例如:實例6所示 =峨)，則視該調節劑為「拮抗劑」;通常此等 :口抗別在貫例6所提供之分析法中抑制m活化作用之 C5。值小於1微莫耳，較佳為小於5⑽毫微莫耳，更佳 小於10 0毫微莫耳、】q真押I 丄 、 、 、耳毛楗莫耳或1耄微莫耳。VR1拮抗 w已括中性拮抗劑（neutral antagonists)與反促效劑。 VR1之「反促效劑」為當不添加類香草醇配位體時， 使VR1之活性降至其基礎活性以下之化合物。VR1之反促 效劑亦可抑制類香草醇配位體在VR1之活性與/或類香草 醇配位體與VR1之結合性。VR1之基礎活性及因VR1拮抗 劑之存在下而降低之VR1活性可採蘭移動性分析法測 定，如：實例6之分析法。 VR1之「中性拮抗劑」為抑制類香草醇配位體在v们 j之活性，但不會顯著改變受體基礎活性之化合物（亦即在 只例6所述之鈣移動性分析法中，沒有類香草醇配位體存 在時’ VR1活性降低程度不超過1〇%，較佳為不超過⑽， 更佳為不超過2% ;最佳為沒有檢測到活性下降）。vri之中 性括抗劑可抑制類香草醇配位體與VR1結合。 本文所採用「辣椒素受體促效劑」或r VR1促效劑」 21 94082 200825089 =受體之活性超過受體之基礎活性之化合物(亦即加 強聊活化作用與/或™所媒介之訊息傳導）。辣椒素為 脰f效劑活性可採用實例6所提供之代表性分析法判別Γ 一般而言，此等促效南f名與么 值小於1微莫耳，較；為二：供之分析法中’ EC5。 粍仏為小於500耄微莫耳，更佳為 100毫微莫耳或10亳微莫耳。 為 「=草醇」為任何包含苯基環，且利用兩個氧原子 二相4 %石厌原子鍵結（其中—個碳原子與苯環上所鍵結之 弟三個部份之附接點呈對位）之化合物。辣椒素為—種代表 性類香草醇。「類香草醇配位體」為一種類香草醇… ϋ結合之K1(依本文所說明方法測定）不超過…M。類 卓％配位體促效劑包括辣椒素、歐凡尼(olVanil)、N_ 化生四埽醯基-多巴胺，與樹脂毒素（㈣化❿加⑽ (RTX)。類香草醇配位體拮抗劑包括辣椒素氮呼 (capsazepine)與碘代樹脂毒素。 「治療有效量」（或劑量）為當投予患者時，足以 者提供可識別效益（例如：可檢測到緩解至少—種所户療: =症）時之用量。此等緩解程度可採縣何適當標準ς測， 包，一種或多種徵狀’如:疼痛。治療有效量或劑量 通常可使體液(如：血液、血漿、血清、CSF、滑液、淋巴 液、細胞間質液、眼淚或尿液）中之化合物濃度為足以於活 體外改變類香草醇配位體與VR1之結合性（採用實例5提供 之分析法）及/或媒介之訊息傳導（採用實例6提供之、 分析法）。咸了解，隨所投予之化合物而定，可在投予單一 94082 22 200825089 劑1後’或依據箱中、忠 出現顯著效果。療％重覆投予治療有效量後，使患者 淮Λ 十上顯著」用於本文中係指採用統計顯著性之標 社罢盘刀析去（如·學生Τ試驗（student，s T test))測定 、、，σ果^照組之變異在p<0.1之顯著水準内。 击 U者」為接叉本文所提供化合物處理之任何個體。 Γ ϊΐ人类員’及其他動物如：寵物（例如：狗與猫）與家 mi!"“苦㈣辣椒素受體調節作时反應之病症 媒痘、二Γ種徵狀（例如：疼痛、曝露於類香草醇配位體、 ;、^禁、膀胱過動症、停經徵狀、呼吸障礙、咳嗷 ，、或打％)，或可能沒有此等徵狀 徵f危險之患者進行預防性處理）。騎毛展出此專 2-苯氧基嘧啶輞類似物 如上述’本發明提出如 包括治療疼痛（例如：神經性或周邊神 ^ 霧）、傳染媒介（包括病毒、細菌盘酵母 囷）、胡椒賀霧或相關媒介、呼吸 /、 性肺病、搔4、尿失禁 <膀胱^ ^性阻塞 打喝與/或肥胖。此過動症、停經徵狀、咳漱或 如··受體活性分柄法、从& k 卜刀析法（例 兔㈣驶“才)乍為祆測與定位™之探針，及作 為配:::生與VR1所媒介訊息傳導分析法之標準物。 本發明中，本文所提供2-苯氧基。密唆酮類似 94082 23 200825089 物至少部份因為於式 南度VR1 -調節活性。 A與式I之苯氧基部份而具有驚人之 其，④代表稠合之視需要經取代之5或6員雜芳 八 2或3個環成員為分別獨立選自：〇、n與$ 之雜原子’其餘環成員為碳。某些具體實施例中，④經〇 至2個獨立選自下列之取代基取代：^道基、（㈤環 烧基）Co c2烧基與CrCe自烧基。其他具體實施例中，0經 〇四至2個獨立選自下列之取代基取代· C1_C4烧基、（C3—C5 裱烷基）Co-C2烷基與Cl—C4鹵烷基。 某些具體實施例中，㊇為經0至2個獨立選自下列之 取代基取代之5員雜芳基：Gl_G4烧基、（G3_G5環録）Cfl_C2 烷基與鹵烷基。其他具體實施例中，@為如下任 化學式代表之5員雜芳基：

與 RWs〕 其中R’4為氫、Ci-C4烷基、（Cs-C5環烷基）c。-c2烷基、 Ci-C4齒烷基、Ci-C4羥基烷基、Cl—C4烷氧基、Ci—C4烷醯基 胺基或Ci-C4烷基磺醯基胺基。代表性之此等基團包括例 如··《、&〕、6P與 ，其中r2為例如：氫、氰 基、芳基、雜芳基、鹵素、Ci-C4烷基、Ci-C4鹵烷基或c3—c5 環烧基。某些具體貫施例中，（Jj為R’2 、或J。咸了 解’此等@部份（moieties)之取向係維持如化學式所示者 24 94082 200825089 (例如：若@為<s〕時，則雙環核心0^N為。 其他具體貝％例中’④為經。至3個獨立選自下列之 取代基取代之Μ ”基：經基、Gi—G⑥基、（GrC7環烧 ，）C〇 C2烷基、CrC6鹵烷基、Cl—C6羥基烷基、Ci—匕烷氧基、 單（C! &烧基）胺基、Ci-Ce烷醯基胺基或ο—a烷基磺醯基 安土代表陡之此等基團包括例如：R4"0I，其中，R4代表 至3们較佺為丨至3個獨立選自下列之取代基：羥基、 “ C4 燒基（C3—C5 環垸基）c°—C2 烧基、Ci-C4 _ 烧基、Ci-c4 ，基燒基、Cl-C4燒氧基、單（Ci—C4烧基）胺基、Ci—C4燒醯 土胺基或匕一G燒基磺醯基胺基。 某些具體實施例中，代號Ri代表^至3個，較佳為丄 獨立選自下列之取代基：_素、氰基、Gl—G4烧基與 ' 土例如· Ri在某些此等化合物中代表僅一個取 如：位於環紅之對位上）。其他此等化合物中，至 虺此等化^代表之取代基為鹵素或CN;此等取代基位於某 ~ 、合物中6員Ar部份基團之對位。咸了解，式丁 承知與A]：部份與嘧啶酮核心之附接點之對位 位置’亦Kp术V立 X為CH時’位於苯基環之第4位置，及舍χ 為JN日守，朽如^ 田 11於^比啶-3-基環之第6位置。 /、二具體實施例中，代表1至3個獨立 取代基：豳i 、曰卜列之 '美 、’、、氰基、Cl - C4烧基、Cl_C4鹵烧基與0—04 ：!：完 94082 25 200825089 某些具體實施例中，式I化合物亦符合式π—VII :

其中R2為氫、Ci-C4烷基、Ci-C4鹵烷基或c3-c5環烷基；R3 代表1至3個獨立選自下列之取代基：鹵素、氰基、Ci-C4 烷基、Ci-C4鹵烷基與C4烷氧基；R，4為氳、C!-C4烷基、 (C3-C5環烧基）C〇 - C2烧基、Cl-C4鹵烧基、Cl-C4經基烧基、

Cl-C4烧氧基、Cl-C4烧酿基胺基或Cl-C4烧基績酸基胺基； 與R5為鹵素或CN。某些式II-VII之具體實施例中，R’ 4 為Η(亦即此等化合物進一步符合式Ha-Vila之一：

26 94082 200825089 其中代號如式II-VII之說明。其他具體實施例中，式 I化合物進一步符合式νΙΠ或IX :

式 VIII

式IX 其中R3代表1至3個獨立選自下列之取代基··鹵素、氰基、 Ci-C4燒基、C1-C4鹵娱;基與Ci-C4炫氧基；R4代表0至2個 獨立選自下列之取代基：經基、Ci_C4烧基、（C3-C5環烧基） Co-C2烷基、Cl-C4鹵烷基、c〗-C4羥基烷基、Ci-C4烷氧基、 單（Ci-C4烷基）胺基、Ci-C4烷醯基胺基或Cl-C4烷基磺醯基 胺基；與R5為鹵素或CN。 本文所提供代表性2-苯氧基嘧啶酮類似物與中間物 包括但不限於：彼等明確說明於實例卜3中者。咸了解， 本文所說明之特定化合物僅為代表例且未限制本發明範 圍。此外，如上述，所有本發明化合物均可呈游離酸或鹼、 或w樂上可接受之鹽。此外，此等化合物之其他型式如： 水合物與前藥均明確包括在本發明範圍内。 本發明某些態樣中，本文所提供之2-苯氧基嘧啶酮類 似物可偵測地改變（調節）VR1活性，其係採用活體外vri、 功能性分析法測定，如：鈣移動性分析法。可採用配 位體結合性分析法為此等活性進行初步篩選。本文所提及 之「m㉟位體結合性分析法」係指標準活體外受體結合 94082 27 200825089 =析法，如：實例5所提供者，及「㈣動性 ί中亦稱為訊息傳導分析法」）可依實例6所述進行^ 可採用競爭性分析法分析來評價對m之結合性，曰 其中由VR1製劑鱼合έ士人5； w 1._、 θ、、、°合至VR1(例如：辣椒素受體促效劑 如.RTX)之有標記（例如：us 3们几人 ^/L A J 1或Η)化合物及無標記之試 5物反應。本文所提供之分析法中，所使用之VR1最 :為翁礼動物VR1，更佳為人類或大鼠VR卜受體可經重组 表現或自然表現。VR1製劑可為例如：來自重組表現人類 VIU之HEK293或CH0細胞之膜製備物。與可债測地調節類 香草醇配位體與VR1結合性之化合物反應時，導致與VR1 製劑結合之標記物量會相對於沒有化合物時之標記物結合 量下降或提高。此下降或提高可決定本文所說明對vri之 ^ -般而言’在此等分析法中可降低與腿製劑結合之 標記物量之化合物為較佳。 本文所提供某些VR1調節劑在毫微莫耳濃度（亦即次 微莫耳）、次毫微莫耳濃度，或低於1〇〇皮莫耳 (Picomolar)、20皮莫耳、10皮莫耳或5皮莫耳下可檢測 到其調節VR1活性。 如上述，作為VR1拮抗劑之化合物較適用於某些具體 λ鈿例。此等化合物之IC5。值可採用標準活體外VR1媒介 之鈣移動性分析法（如實例6所示）測定。簡言之，由表現 辣椒素文體之細胞與興趣化合物及可指示細胞内鈣濃度之 指不劑（例如：膜可通透之鈣敏感性染料，如·· Flu〇—3或

Fura-2(Molecular Probes，Eugene，〇R)，當與 Ca++結合 94082 28 200825089 物及於1-曰1η產生營光訊號）接觸。此等接觸最好在包含化合 一者之緩衝液或培養基_，與細胞反應 "人或接觸時間應維持足使染料進入細胞中(例如: 醇== 胞經洗務或物除過量染料後，與類香草 觸，苴血:^例如.辣椒素、RTX或歐凡尼（olvanil))接 每接鰥^垔於等於EC5°濃度下接觸後’然後測定螢光反應。 :接觸過促效劑之細胞與作為⑻拮抗劑之化合物接觸 J該金光反應通常相較於在沒有試驗化合物下與促效劑 =觸之細胞會下降至少2〇%，較佳為至少5〇%，更佳為至少 。。本文所提供VR1括抗劑之1C”較佳為小於！微莫耳， 小於ΙΟΟηΜ，小於胸或小於lnM。某些具體實施例中， 本文所提供VR1拮抗齡綠素受體促效仙之活體外分 上斤“中⑨等於1C50之化合物濃度下，沒有可檢測到之促 效=活性。某些此等拮抗劑在辣椒素受體促效作用之活體 外分析法中，於高於倍之化合物濃度下，沒有可 檢測到之促效劑活性。 其他具體實施例中，以作為辣椒素受體促效劑之化合 =較佳。辣椒素受體促效劑活性通常依實例6所述測定。 當細胞與1微莫耳作為VR1促效劑之化合物接觸時，該螢 光反應量通常比與100 nM辣椒素接觸之細胞所觀察到之螢 光反應量提高至少30%。本文所提供VR1促效劑之EC”較 佳為小於1微莫耳，小於100nM或小於ι〇ηΜ。 VR1调節活性也可，或是取代地，可採用培養之背根 神經節分析法（如實例7所述）與/或活體内疼痛緩解分析 94082 29 200825089 =(如實例8所述）分析。本文所提供VR1調節劑在本文所 提供一種或多種功能性分析法中對VR1活性較佳具有統計 上頒者之明確效應。 、 某些具體實施例中，本文所提供VR1調節劑實質上不 會調節配位體與其他細胞表面受體如：EGF受體路胺酸激 2或於驗乙醯膽驗受體之結合性。換言之，此等調節劑實 ，上不會抑制細胞表面受體如：人類上皮生長因子（EGF) =體路胺酸激酶或於驗乙醯膽驗受體之活性（例如··此等受 體之IC5"戈IC4。較佳為大於i微莫耳，最佳為大於1〇微= 耳）。較佳者’調節劑不會在0.5微莫耳q微莫耳或更佳 耳下檢測到其抑制EGF受體活性祕驗乙酿膽驗 二體活性。敎細胞表面受體活性之分析法可自商品取 =包括可得自panvera(Madison，WI)之路胺酸激酶分析 ▲某些具體實施例中，較佳VR1調節劑為非鎮定劑。換 。’在測疋疼痛緩解之動物模式中(如：本文實例8所接 供之模式），VR1調節劑之用旦、έ古八L + 、〗8所獒 户兩m“ 達充分止痛之最低劑量之兩 ::二 鎮定(亦即持續時間不超過緩解疼痛所 统：：:ΐ1/2)或較佳在鎮定之動物模式分析法中沒有 鎮定作用(採用心―等人說明於 1 8jT〇X1C〇1〇gy 49(2~3) *· 433-9 0 ^ 劑^充分止痛之最低劑量之5倍劑量時，不會產^^ 於25毫克/公斤（_Λ 本文所提供VR1調節劑在小 (1 乂仏為小於10毫克/公斤）之靜脈内劑量 94082 30 200825089 二=Λ40毫克/公斤(較佳為小於5。毫克/公斤，更 ^小於^克/公斤）之口服劑量下，不會產生鎮定作 '勺m時，可分析本文所提供化合物之某些醫藥性 可用率程… （較佳化合物為口服生體 50本克/八又斤/、口服劑量小於140亳克/公斤，較佳為小於 么克“斤，更佳為小於30亳克/ 於10毫克/公斤，亦更佳為小於]古士 / 更仏為！ 1 〇 1真古/八6 * '笔克/公斤與最佳為小於 佳化1物^ Γ允許達醫療有效濃度之化合物）、毒性（較 用（較^療有效量投藥給個體時，應無毒性）、副作 ::戶斤產生之副作用應相當於對個體投予治療 慰:]時之副作用)、血清蛋白質結合性 ^體内+域（較佳化合物之活體时衰期應 ，較佳為U.D.投藥法，更佳為，1侧 1^ =為—天—次投藥法）。此外，調節asm活性而 冬’之VR1調節劑可能需要對血腦障壁有不同渗透 用遠SI提供上述每曰口服總劑量時，可使此等調節作 人=療有效程度’同時降低腦中用於治療周邊神經所媒 ^=rVRi調節劑濃度為較佳之作法（亦即此等劑量在 二、二如.CSF)所產生之化合物濃度應不足以顯著調節 、，可&用相關技蟄習知之例行分析法來分析此等 叮2判別特別用途之優良化合物。例如：用於預估生體 t分析法包括轉運通過人類腸單層細胞，包括 2單層細胞。化合物在人體中滲透血腦障壁之性質可 94082 31 200825089 知用接受化合物投藥（例如··經靜脈内）之實驗室動物腦中 化合物濃度來評估。血清蛋白質結合性可由白蛋白結合性 分析法預估。化合物半衰期係與化合物劑量頻率成反比。 化合物之活體外半衰期彳由例如美國專利申_公開案案號 2005/0070547中之實例7所述之微粒體半衰期分析法預 估。 、 如上述，本文所提供較佳化合物無毒性。—般而言， 本文所採用術語「無毒性」咸了解，係一種相對定義，意 指任何經美國食品與藥物檢驗局（「FDA」）核准用於投予哺 乳動物（較佳為人類）或符合所制定之標準，可被FdA核准 投予哺乳動物（較佳為人類）之物質。此外，極佳之無毒性 化合物通常會符合下列—項或多項標準：⑴不會實質上抑 制細胞ATP產生；（2)不會顯著延長心臟QT間隔；（3)不會 造成實質肝腫A，與⑷不會造成實質上肝酵素釋出。 如本文所採用，不會實質上抑制細胞ATP產生之化合 物為符合美國專利申請公開案案號2005/0070547中實例8 所示標準之化合物。換言之’依其中所述，經過i〇〇# Μ 此等化合物處理之細胞中Ατρ含量為未處理細胞中所檢測 到ΑΤΡ含里之至少5〇%。更佳具體實施例中，此等細胞中 ΑΤΡ含量為未處理細胞中所檢測到Ατρ含量之至少8⑽。 不會顯著延長心臟QT間隔之化合物為不會使天竺 乳、迷你曰豬或狗在接受可使血清中化合物濃度等於I或 IC5。之劑量下投藥後於統計上顯著延長心臟町間隔之化合 物（由^电圖測足）。某些較佳具體實施例中，非經腸式或 94082 32 200825089 :服投予 ο.(π、0·05、0.卜。.5、卜5、1〇、4〇或5。亳 Ί之劑1不會在統計上顯著延長心臟QT間隔。 1實驗室嗜齒類動物（例如：小鼠或大鼠）每天接受可 至ΐο月天中糸化合物浪度等於EC5。或1C5°之劑量下投藥進行5 100〇' I5 崎’該化合物即不會造成實質肝腫大。極更佳之呈體 貫施例中’此等劑量不會使肝腫大程度超過平行對昭;之 ^或⑽。若採用非__(例如：狗）時，此等劑 不應使肝㈣纽顺過平㈣肋之5() ^里 ⑽，更佳為不超過1() &佳不起過 ^ 此專为析法中，較佳投藥劑量包 括非、，二％式或口服投予〇〇1、〇.〇5、〇.卜〇5、卜

4〇或50毫克/公斤。 itJ 物對：Γ:;Γ右化合物之投藥量可使血清中濃度等於化合 —Υ 5°或ICsD時之最低劑量兩倍濃度後，不合使 貫驗室動物（如：屬齒類）血清中ALT'LDH或AST濃度^ L =度超過平行偽處理對照組之刪時，該化合物為不會實 貝上促進肝酵素釋出。極更佳之具體實施例中，此 不會使此等血清濃度超過平行對照組之75%或⑽。或者， 在活f卜肝細胞分析法中，若濃度（於活體外與肝細胞接觸 及培養之培養基中或其他此等溶液中）等於化合物之EC5。 或L之濃度時，不會使任何此等肝酵素釋出至培養基中 之量尚於平行偽處理之對照組細胞培養基中所觀察到之底 線值達可f測之程度，則該化合物不會實質上促進肝酵素 釋出極k之具體實施例中，#此等化合物濃度為該化合 94082 33 200825089 物EC5。或iC5。之5倍及較佳為ι〇倍濃度時，不會使任何此 等肝酵素釋出至培養基中之量高於底線值達可檢測之程 度。 其他具體實施例中，某些較佳化合物不會在等於化合 物對VR1之EC5。或IC5〇之濃度下抑制或誘發微粒體細胞色 素P450酵素活性，如：CYpi A2活性、CYp2A6活性、ϋγρ2〇9 活性、CYP2C1 9 活性、CYP2D6 活性、CYP2E1 活性或 CYP3A4 活性。 某些較佳化合物在等於化合物之£^或ICs。之濃度 八不έ使細胞裂解（例如··採用小鼠紅血球前驅細胞小核 刀析法、Ames小核分析法、螺旋小核分析法，等等測定）。 其他具體實施射，某些較佳化合物在此等濃度下不會誘 發姊妹染色體交換（例如：中國倉鼠_巢細胞）。 如下文所时論，為了檢測目的’本文所提供之VR1調

=可標記同位素或放射性。例如：化合物中可能有一個 被原子量或質量數不同於通常天然存在之原子

15N、18〇、17〇、31p、32p、35S 同元素置換。本輯提供化合物中可出現 同：素貫例包括氫、碳、氮、氧、磷 如· Η、3H、UC 】一 ^ g 1 ^ 卜，經重同位素如··氛（亦即2H)取代時，可因 生某些醫療優勢，例如:提高活體内 +Π”所需劑量’因此於有些情況下較有利。 z本乳基淡咬銅類似物製法 2-苯氧基脅㈣類似物―般可採用標準合成法製備。 94082 34 200825089 起始物可自如：Sigma-Aldrich Corp· (St. Louis，MO)供 應商所提供之商品取得，或可由自商品取得之前體採用已 建立之方法製備。例如··可採用類似下列反應圖所示之合 成途徑，及合成有機化學相關技藝已知之合成法製備。下 列反應圖中之代號係指本文所提供化合物所說明之任何基 團。 下列反應圖與本文中某些縮寫包括： CDCls 氘化氣仿 δ 化學位移 DCM 二氯曱烷 DMAP 4-二曱基胺基吡啶 DMF 二甲基曱醯胺 DMSO 二甲亞礙 DPPF 1，Γ -雙（二苯基膦基）二茂鐵 Et 乙基 EtOAc 乙酸乙酯 EtOH 乙醇 h 小時 ]H NMR 質核磁共振 HPLC 南效液相層析法 Hz 赫茲 KCTBu 第三丁醇鉀 min 分鐘 MS 質譜法 35 94082 200825089 (Μ+l) 質量+1

Pd2(dba)3 參（二亞节基丙酮）二把（0) RT 室溫 TFA 三氟乙酸 反應圖1

1)吡啶45°C

P0C13 135 〇C_ 50°C 反應圖2

Ri=Br 或 Cl

CN 36 94082 200825089 反應圖3 ο οΛΛ

/OH l)NaHC03 nh2 ， NC 人 COOEt COOEt 2) Na2S2〇3 35 °C v 醚 0 HN^Si NC 人 COOEt 0 0 Γ RT + HCOOH -Λ)人 Η J H3C〇hQk|||-Q^〇cH3 N^^COOEt 1) 吼唆，45〇C 2) 1·0Ν NaOH 水溶液

90 °C

Ar-NCS 苯，回流 3) HC1 S'

反應圖4

37 94082 200825089 反應圖· N-^COOEt ^>Et〇AC〈Λη2 r2

Ar POC1, 2)HC1 N 0H iTC r2 pk:

OH

KO^u; THF

•A

N，N·二甲基乙醯胺 R2 50°C 反應齓 S^COOEt +

Ar—NCS 1) 吡啶，450C 2) LONNaOH水溶液 90 °C ______► 3) HC1

r3

OH

KO^u; 50°C N^Cl POCl^ T35 °C^ 某些具體實施例中，本文所提供化合物可包含一個或 夕，不對稱 < 原子，因此化合物可出現不同立體異構型。 ::型式可為例如··消旋物或光學活性型。如上述，所有 型均包括在本發明範圍内。儘管如此，：可能ί 要传到單一對映異構物（亦即光 制供 而 丰方法包括不對稱合成法料旋物解#法。濟 94082 38 200825089 旋物解析法可例如：依一般方法 下結晶或使用例如：對掌性HPLC管柱層析。彳^之存在 =物可在其合成法中使用包含至；_個放射性同位 =二Γ進行放射性標記。各放射性同位素較佳為 "I： ·· 3Η)^，α，ι^ ： ： )。払5己矶之化合物製法亦可於氚化之乙酸中， :化之交換反應、於氣化之三氟乙酸中，使用酸催化之交 換反，、或使用化合物作為受質，與氣氣體進行不均相之 催化交換反應。此外，某些前體可㈣要使用氣氣體進行 脱-#素交換反應’使用氣氣體還原不鮮鍵或使用氣 :還：。標記放射性之化合物製法宜由專為合成標記放射 之探針化合物之放射性同位素供應商進行。 醫藥組成物

θ本發明亦提供醫藥組成物，其包含一種或多種本文所 提供化合物’及至少-種生理上可接受之載劑或賦形劑。 醫藥組成物可包含例如：下列—項或多項：水、緩衝液（例 如：中性之緩衝生理食鹽水或磷酸鹽緩衝生理食鹽水）、乙 醇、礦物油、植物油、二甲亞石風、碳水化合物（例如：葡萄 =、甘露糖、蔗糖或葡聚糖）、甘露糖醇、蛋白質、辅劑、 多肽或胺基酸（如：甘胺酸）、抗氧化劑、螯合劑如：edta 或麩胱甘肽與/或防腐劑。此外，本文所提供之醫藥組成物 中亦可（但不一定）包括其他活性成分。 W藥組成物可調配供任何適當投藥方式使用，包括例 如·局部、口服、經鼻、經直腸或非經腸式投藥。本文所 94082 39 200825089 採用術語非經腸式包括經皮下、皮内、血管内（例如··靜脈 内）、肌内、脊髓内、顱内、鞘内、與腹膜内注射，及任何 眉似之注射或輸液（infusi〇n)技術。某些具體實施例中，° 以適D 口服之組合物較佳。此等組合物包括例如：錠劑、 ，衣錠、菱形鍵、水性或油性懸浮液、可句散之粉劑或粒 劑、乳液、硬性或軟性膠囊或糖漿或酏劑。其他具體實施 例中，醫藥組成物可調配成冷凍乾燥物。局部投藥用調配 物可旎較適於某些病症（例如：用於治療皮膚病如：灼傷或 搔，）。直接投藥至膀胱之調配物（膀胱内（intraves^二幻 投藥）可能較適於治療尿失禁與膀胱過動症。 口服用組合物尚可包含一種或多種成分，如：甜味气 調味劑、著色劑與/或防腐劑，以提供吸引人且適口之& 劑。錠劑包含活性成分與適合製造錠劑之生理上可接 職形劑混合。此等賦形㈣括例如：惰性稀釋冑（例:. 礙_、碳酸納、乳糖、鱗_或磷_)、製粒_ 劑（例如：玉米殿粉或藻酸）、結合劑（例如：殿粉、明 金合歡膠）及潤滑劑（例如：硬脂酸鎮、硬脂酸或滑石）:键 劑可採用標準技術形成，包括乾式製粒法、直接_縮 濕式製粒法。錠劑可以沒有包衣或可依已知技術^覆包衣。 口服賴配物亦可呈硬明膠膠囊，其t，活性成分與 N性固體稀釋劑混合（例如：魏㉝、碟酸舞或古嶺土 =㈣膠膠囊，其中，活性成分與水或油介質^合（例 如·化生油、液態石蠟或橄欖油）。 水性懸浮液包含活性成分（群）與合適之職形劑混合， 94082 40 200825089 如：懸浮劑（例如1甲基纖維素納、甲 曱基纖維素、藻酸鈉、聚乙 土、 、、’ /、工土 膝);與勾散劑或濕潤劑(例如：天：：耆膠與金合歡 俨其—几此t ·天然磷脂如：卵磷脂、伸 :二匕：：脂肪酸之縮合產物如：聚氧乙浠硬脂_、 i St:脂系醇之縮合產物如：十七伸乙基氧_ 物ά = 自脂肪酸及己_之部㈣之縮合產 稀山梨糖醇單油酸醋、或環氧乙院與衍生自 月曰肪酸及己糖醇酐之部份酯 醇酐mh、 產物如：聚乙烯山梨糖 如.對1=。水性懸洋液亦可包含—種或多種防腐劑例 種菩甲酸乙酯或對經基苯甲酸正丙醋、-種或多 1考^、、-種或多種調味劑與/或—種或多種甜味劑， 如·庶糖或糖精。 油性_社航法絲活性成分（群）料於植物油 歹:如」化生油、撖揽油、芝麻油或挪子油）或礦物油中 y夜態石壤。油性懸浮液可包含增稠劑如：蜂蝶、硬性 =或録_。可添加甜味劑（如：如上述）與/或調味劑以 ，口之口服製劑。此等懸浮液可添加抗氧化劑如：抗 壞血酸進行防腐。 、適合製備水性料液之可勻散性粉劑與㈣丨可加水使 活性成分與勻散劑或濕潤劑、懸浮劑與—種或多種防腐劑 混合。合適之勾散劑或濕潤劑及懸浮劑實例已如上述。亦 可包含其他域形劑如：甜味劑、調味劑與著色劑。 醫藥組成物亦可調配成水包油性乳液。油相可為植物 油（例如：撖欖油或花生油）、礦物油（例如：液態石壤）或 94082 41 200825089 其混合物。合適之乳化劑包括天然膠質（例如··金合歡谬或 黃耆膠）、天然磷脂（例如··大豆卵磷脂、與衍生自脂肪酸 及己糖醇之酯或部份醋）、酸酐（例如··山梨糖醇酐單油酸 酯）及衍生自脂肪酸及己糖醇酐之部份酯與環氧乙烷之縮 合產物（例如··聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯）。乳液亦可 包含一種或多種甜味劑與/或調味劑。 糖漿與酏劑可使用甜味劑調配，如··甘油、丙二醇、 山梨糖醇或蔗糖。此等調配物亦可包含一種或多種緩和 劑、防腐劑、調味劑與/或著色劑。 局部投藥用調配物典型地包含局部用媒劑與活性劑 (群）組合，可添加或不添加其他可視需選用之成分。^適 之局部用媒劑與其他成分係技藝中已知者，且咸了解，其 可依特定之物理形式與傳送模式選擇媒劑。局部用媒劑包 括=有機溶劑如：醇類（例如：乙醇或異丙醇）或甘油； 一醇颂（例如.丁二醇、異戊間二烯二醇或丙二醇）；脂系 羊毛脂）；水與有機溶劑之混合物，及有機溶劑 醇與甘油混合物；以脂質為主之物質如：脂 肪)文石4:甘广包括油類如：礦物油與天然或合成之脂 質如二：’、神經勒脂質與蠟類；以蛋白質為主之物 貝如·取原與明膠；以平 非揮發性及揮發性);盘羊二、主之物質(包括 物母質。組合物可另：括物貝如：小海綿與聚合 … 另匕括—種或多種適合改盖所始田,撕 物之安定性或有效性之成分 心用郝 度心劑、膠凝劑、防腐劑、抗氧化劑、皮膚滲透 94082 42 200825089 加強劑、濕化劑與持續釋放性材料。此等成分實例說明於

Mart indale 之 The Extra Pharmacopoeia (Pharmaceutical

Press’ London 1993)與 Remington 之 “ The Science and

Practice of Pharmacy ，第 21 版，Lippincott Wi 11 iams & IHlkins，Philadelphia，PA (2005)。調配物可包括微 膠囊，如：羥甲基纖維素或明膠微膠囊、微脂粒、白蛋白 微小球、微乳液、毫微粒子或毫微膠囊。 局部用調配物可製成多種物理型式，包括例如

糊劑、乳霜、泡沫物、洗液、凝膠、粉劑、水性液體與乳 液。此等醫藥上可接受之型式之物理外觀與黏度可使用調 配物中所含乳化劑與黏度調整劑及其用量來控制。固體通 常堅實’無法傾倒’經常調配成棒狀或桿狀或粒狀；固體 可不透明紐明’其可視需要包含溶劑、乳化劑、濕化劑、 :欠化劑、香料、染料/著色劑、防腐劑與其他可提高或加強 取終產物效力之活性成分。乳霜與洗液通常類似，复差異 主要在其黏度：洗液與乳霜二者均可能不透明、半透明或 澄清’經常包含乳化劑、溶劑與黏度調整劑，及濕 二化劑、香料、染料/著色劑、防腐劑與其他可提高 =終產物效力之活性成分。凝膠可製成多種不同黏度 :稍=㈣至稀薄或低黏度。此等調配物如同洗液乳 :二亦二包含溶劑、乳化劑、濕化劑训^ 枓/者色劑、防腐劑與其他可提高 木 性成分。液體比乳+、 — 〜一物效力之活 狀篮比礼相、洗液或凝膠稀薄， 劑。液態局部產品經常包含溶劑 匕3礼化 ^ 孔化劑、濕化劑、軟化 94082 43 200825089 劑、香料、染料/著色劑、防腐劑與其他可提高或加強最终 產物效力之活性成分。 、 適用於局部用調配物之乳化劑包括（但不限於）：離子 生乳化劑、綠蟻硬脂基醇、非離子性乳化劑如：聚氧乙歸 /由基醚、PEG-40硬脂酸酯、鯨躐硬脂醇醚（ceteareth)__ 12、録纖硬脂醇醚_2〇、鯨蠟硬脂醇醚_3〇、鯨蠟硬脂醇 (ceteareth alcohol)、PEG-100硬脂酸酯與硬脂酸甘油 [^。合適之黏度調整劑包括（但不限於）：保護性膠體或非 離子性骖質如：羥乙基纖維素、黃原膠、矽酸鎂鋁、矽石、 破晶蠟、蜂蠟、石蠟與棕櫚酸鯨蠟酯。凝膠組合物之形成 法可添加膠凝劑如：脫乙醯殼多糖、甲基纖維素、乙基纖 維素、聚乙烯醇、聚四元鹽、經乙基纖維素、經丙基纖維 素、羥丙基甲基纖維素、聚羧基製劑（carb〇mer)或胺化甘 草酸鹽。合適之界面活性劑包括（但不限於）：非離子性、 兩ί"生、離子性與陰離子性界面活性劑。局部用調配物中可 使用例如：下列一種或多種：二曱石夕酮共多元醇、聚山半 酸醋20、聚山梨酸醋4〇、聚山梨酸§旨6()、聚山梨㈣⑽、 月桂酸胺DEA、椰子醯胺DEA與椰子酸胺腸、油基甜菜驗、 挪子ϋ胺丙基罐脂醯基！^ 一二甲基氯化銨與月桂基鍵硫酸 ，。合適之防腐劑包括（但不限於）：抗微生物劑如：對氧 苯甲酉夂甲酉曰、對氧苯甲酸丙酯、山梨酸、苯甲酸盥甲醛， 及物理性衫劑與抗氧化劑如：維生素Ε、抗壞血酸納/抗 壞血酸與五倍子酸丙酯。合適之濕化劑包括(但不限於）： 乳酸與其他經基酸與其鹽類、甘油、丙二醇與丁二醇。合 94082 44 200825089 2之軟化劑包括羊毛㈣、羊毛脂、羊毛㈣生物、膽固 醇、凡士林、新戍酸里;^日匕I ° "θ 土 S日共礦物油。合適之香料與 色素包括（但不限於）：贿紅色40號與蓮黃色5 f#。 =用調：物中可包含之其他適合之添加成分包括(但； 限：研磨劑、吸收劑、抗結塊劑、消泡劑、抗靜電劑、收 相（例如：美洲金縷梅、酒精與藥草萃液如：甘料液）、 結合劑/賦形劑、緩衝劑、養合劑、膜形成劑、調理劑、推 進劑、不透明劑、pH調整劑與保護劑。 調配凝膝之合適局部用媒劑實例為：羥丙基纖維素 au); 70/30異丙醇/水⑽·9%);丙二醇（51%);與聚 山梨酸S旨8G(1. 9%)。調配泡床物之合適局部用媒劑實例 為：録虫氣醇an);硬脂醇（0.5%;季錢鹽52(如价如咖 52)(1.0%);丙二醇（2〇%);乙醇 95pGF3(6i._，·去離 子水（3〇. 〇W ; P75煙推進劑（4. 30%)。所有百分比均以重 量計。 傳送局部用組合物之典型方式包括使用手指塗抹；使 ㈣理性塗抹ϋ施用如：布、衛生紙、棉花、小棒或刷子； 喷灑（包括霧化、氣霧或泡沫噴灑）；滴藥法；傾注；浸泡； 及潤洗。 醫藥組成物亦可製成無菌之注射用水性或油性懸浮 液依所使用之媒劑與濃度而定，本文所提供化合物可以 懸洋或溶解於媒劑中。在匕等組合物彳_相關技藝已知之 方式，使用如上述之合適勻散劑、濕潤劑與/或懸浮劑調 配了接艾之媒劑與溶劑中，可使用水、1，3 - 丁二醇、林 94082 45 200825089 私^ (R i nger s)各液與等張性氯化鈉溶液。此外，可使用 $菌之固定油類作為溶劑或懸浮介f。因此任何溫和之固 疋油句可使用，包括合成之單或二酸甘油醋。此外，用於 製備注射用組合物之製劑之脂肪酸如：油酸與辅劑如：局 部麻醉劑、防腐劑與/或緩衝劑可溶於媒劑中。 醫藥組成物亦可調配成拴劑（例如：經直腸投藥用）。 ”之製法可由藥物與常溫下呈固體，但在直腸溫 一’、卩王液體之s適無刺激性職形劑混合，因此可於直腸 中融化釋出藥物。合適之賦形劑包括例如：可可奶油盘聚 乙二醇。 〃 =入式組合物典型地可呈溶液、懸浮液或乳液形式使 :呈乾粉投藥或呈氣霧劑，使用常用之推進劑(例 如·二氯二氟甲烷或三氯氟甲烷）投藥。 醫藥組絲可靠成依敎料釋出。即時釋放法可 二舌下投藥法達成(亦即經口投藥’使活性成份(群) ^迅速經由舌下血管而非消化道吸收）。控制釋放之調配 之取真^ .可在投藥後減慢及/或延緩活性成份（群）釋放 母腸入田藥。通常，控制釋放調配物包含 貝—道（或植入位置）中延緩崩解及吸收之包 放延緩作用或長期持續作用。其中-種控制釋 ___物’其中至少一種活性成份係依 得會使 94082 46 200825089 為至少12小時内，保持在醫療範圍内，但低 ^生耗圍。此等調配物通常可採用f知技術製備，且經 Ϊ::::二直腸或皮下植入物投藥，或植入所繼位 “。此專調配物所使用之载劑為生 可降解性，·較佳調配物可相當'_放; 二:Γ物中之調節劑含量依例如：植入位置、釋放速 率㈣1之期效、及需治療或預防之病症性質決定。 「釋放=釋放法可藉由組合活性成份（群）與本身即可改變 k率之母質材料及/或利用控制釋放包衣 =關技藝已知方法變化，包括(a)改變包衣厚 成’ (b)改變包衣中增塑劑添加量或添加方式，⑷包含1 ，成份，如：釋放修飾劑，⑷改變母f之組成、幻 t子形狀，與（e)透過包衣提供—個或多個通道。持^ 酉中之調節劑含量依例如··投#方法（例如··植入位 :);釋放速率與期望效期、及所治療或預防病症之性質而 本身有或沒有控制釋放功能之 :―)之材料。例如:可使用緩二=可 r活性成份⑷可包覆在包含^㈣之^者= :粒、微粒、小珠或丸粒表面上。此等包覆 ：、 =法達成，如m絲⑷溶於水或其他^知 相。可視需要先添加其他成純，再進行=後促 94082 47 200825089 進活性成份（群）與母質姑 以隔離劑包覆母質後為溶液上色）。隨後再先 可包埋多重包衣母質單位土制釋放包衣。若需要時， #貝早位，形成最終劑型。 某些具體實施例中，#岳 達成（亦即可依放法係利用控制釋放包衣 =PT依控制逮率釋放活性成 之包衣）。控制釋放包衣瘅A ;丨貝中 承載色素與其他添加物;^\力之^續膜，其平滑、可以 節劑釋放之包衣勺# '…母性、惰性且不沾黏。調控調 即d釋放之包衣包括不依賴抑之包衣、依 可用於在胃中釋放調節劑）與腸溶 、^(: 整通過胃，再進入小腸，勺亡+ 4匕、谷+凋配物完 其内容物）。咸了解，可使Y此勺時才溶解’由身體吸收 釋放-部份劑量，再延著胃腸、(例如：得以於胃中 行、考月％道釋放另一部份）。 一 部份活性成份（群）可纟 · 釋放，母質核心中其餘活外面，错以於胃中 保濩，需直到GI道中才釋放。 蟲膠、纖維素乙酸酯駄酸酯、聚乙煤衣包括例如： 甘， 日承乙烯基乙酸酯酞酸酯、羥 ^纖維纽酸酯、甲基㈣_共聚物與玉米蛋白。 某t具財施例中，包衣為疏水性材料 =有效減咖之水合化。合適之疏水性 括炫基纖維素（例如··乙基纖維素或㈣基纖維辛）、纖维 =、纖維素酯類、丙烯酸聚合物(例如··聚(丙烯酸)、 承(甲基丙烯酸）、丙烯酸與甲基丙烯酸共聚物、 酸甲醋共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙醋、甲基丙烯：氰基 乙酉旨、甲基丙稀酸烧基醯胺共聚物、聚（f基丙婦酸㈤、 94082 48 200825089 聚丙烯醯胺、曱基丙烯酸銨共聚物、曱基丙烯酸胺基烧基 酯共聚物、聚（甲基丙烯酸酐）與甲基丙烯酸甘油醋共聚物） 與如上述物質之混合物。乙基纖維素之代表性水性勻散液 包括例如·· AQUAC0AT®(FMC Corp·，Philadelphia，PA)與 SURELEASE®(Colorcon，Inc·，West Point，PA))，此二者 均可依據製商之指示塗覆基質。代表性丙烯酸聚合物包 例如··各種不同 EUDRAGIT®(RohmAmerica，piscataway，町） 聚合物，其可依據製造商之指示單獨使用或依所需釋放形 態組合使用。 包含疏水性材料之水性勻散劑之包衣之物理性質可藉 由添加-種或多種增塑劑來改良。烧基纖維素之合適增^ n合:如.癸一酸二丁基酯、酞酸二乙酯、檸檬酸三乙 酉曰、4宁扭酸^丁醋盘二畔掉。工0 ΖΠΓΑ /、一醋精。丙烯酸聚合物之合適增塑劑 包括例如：檸檬酸酯類，如· 醋、駄酸二丁酯、聚1二二：：酯與檸檬酸三丁 油與三醋精。 昆棘 控制釋放之包衣诵堂 句▲知技術塗覆，如：以水性 一月以m需要時，包衣可包含孔、、同m 促進活性成份釋放。孔洞鱼通、續通道以 成包括添加有機或無機材料❻ 滲濾至使用環境^某 ΙΟ騎、卒取或 之聚合物，如，产其祕寻1成孔洞之材料包括親水性 纖維素it類、人忐 ” ·规丙基甲基纖維素）、 嗣、交聯聚乙締基。比如w -、Λ衣乳乙烷）、水溶性聚右旋 94082 49 200825089 糖、醣類與多醣及鹼金屬鹽。或者，或另外，控制釋放包 衣可包括一個或多個孔隙，其可依彼等說明於美國專利案 案號 3, 845, 770 ; 4, 034, 758 ; 4, 077, 407 ; 4, 088, 864 ; 4, 783, 337與5, 071，607說明之方法形成。控制釋放法亦 可利用穿皮式貼布，採用習知技術達成（參見例如··美國專 利案案號4, 668, 232)。 其他控制釋放調配物與其成份之實例可參見例如·美 國專利案案號 5, 524, 060 ; 4, 572, 833 ; 4, 587, 117 ; 、 4, 606, 909 ; 4, 61 0, 870，· 4, 684, 516 ; 4, 777, 049 ; 4, 994, 276 ; 4, 996, 058 ; 5, 128, 143 ; 5, 202, 128 ; 5, 376, 384 ; 5, 384, 133 ; 5, 445, 829 ; 5, 510, 119 ; 5, 618, 560 ; 5, 643, 604 ; 5, 891，474 ; 5, 958, 456 ; 6, 039, 980 ; 6, 143, 353 6，197，347，6，387，394 6, 447, 796 ; 6, 475, 493 6, 838, 094 ; 6, 905, 709 6, 126, 969 ； 6, 156, 342 ； 6, 399, 096 ; 6, 437, 〇〇〇 ; 6, 491，950 ; 6, 524, 615 ; 6, 923, 984 ; 6, 923, 988 ;與 6, 911，217;其中有關製備控制釋 用方式分別併人本文中。禅文4之教不内谷已以引 ^上述投藥法之外或是與上述投 供化合物亦可加至舍物$#u^^孚又所知 物時，包括魅& ⑷如1投藥給非人_ 合物之調配可使動物在^人:、畜）。動物飼料與飲水翻 適合使組合物形成可 亦 該化合物通常投予、水中之預混合物。 又予I療有效量。較佳之全身劑量不超 94082 50 200825089 過，天每公斤體重5G亳克（例如：每天每 宅克至約50臺古、 版董、、、勺0 · 0 01 約劑量通常高於靜脈内投藥劑量之 可與載劑二=口重:广至4°毫克)。 用量將依例如：所治二劑量單位之活性成分 之藥物而變化。劑量單：’：之技樂极式及共同投予 活性成分。最佳劑量可二=:克至約5°°毫克 法決定。 木用相關技蟄已知之例行試驗與方 病症物可包裝用於治療對vri調節作用有反應之 痛：療曝露於類香草醇配位體或其他刺激物、疼 二容养，：壯胖或尿失禁)。包裝之醫藥組成物通常包括⑴ °。，衣包含至少一種本文所說明VR1調節劑之醫越 =及⑴)說明書(例如：標藏或包裝内頁)，指示= 病=之組合物係用於治療患者對™調節作用有反應之 ί 使用方法 ^文所提供vR1調節劑可用於多態樣改變辣椒素受體 t活性與/或活化作用，包括活體内與活體外。某些態樣 VR1拮抗w可用於活體外或活體内抑制類香草醇配位 f足效劑（如辣椒素與/或m)與辣椒素受體之結合性。通 ,等方法包括之步驟為由辣椒素受體與—種或多種本 所提供m調節劑於類香草醇配位體存在於水溶液中及 剩適、Γ配位體與辣椒素受體結合之條件下接觸。VR1調節 θ群）之含里滚度通常足以於活體外改變類香草醇配 94082 51 200825089 性(使用實例5所示之分析法)及"戈.媒 ;丨之sfl心傳導（使用實例6 八 ’、 Λ rt - y- ry 、 /、之刀析法）。辣椒素受體可 冬3於早離之膜或細胞製劑中），或 3於i口養或單離之細胞中。笨 ^ Τ 呆些具體貫施例中，被拖音香 體係由患者之神經元细胎#^目_ r則㈣又 凡、、、田胞表現，且該水溶液為體液。較佳

者’可對動物投予一種或多種V 乂夕裡VK1调即劑，其投藥量應# 動物體内至少一種體漭夕VP1 ^田# w /、 …更 裡骽液之VR1调節劑之醫療有效 微莫耳或以下，·較佳為5⑽真外曾 又 千乂1 土馮bUU宅破莫耳或以下； 毫微莫耳或以下，50毫彳〇π文仫马1㈧ ^ U毛被莫耳或以下，20毫微莫耳或以 下’或10宅微莫耳或以下。例如 Γ扪如此等化合物可以治療有 效置小於2 0宅克/公斤#舌垂上/土达 兄/Α斤體重，較佳為小於5毫克/公斤，有 h•候小於1毫克/公斤投予。 本文亦提供一種調節（較佳為降低）細胞辣椒素受體之 訊息傳導活性(亦即㈣導性)之方法。此等調節法係由辣 椒素文體（活體外或活體内）與一種或多種本文所提供_ 調節劑，於適合調節劑（群）與受體結合之條件下接觸而達 成:VR1調節劑（群）之含量濃度通常足以於活體外改變類 香草醇配位體與VR1之結合性及/或本文所說明之vr卜媒 介之訊息傳導。受體可在溶液或料液中，含於培養或單 離之細胞製劑或在患者體内之細胞中。例如··細胞可為於 動物活體内接觸之神經元細胞。或者，細胞可為於動物活 體内接觸之上皮細胞，# :膀胱上皮細胞或呼吸道上皮細 匕°孔心傳一’舌性之调卽作用可藉由檢測其對|弓離子傳導 性（亦稱為鈣移動性或流量）之影響來分析。訊息傳導活性 94082 52 200825089 之調節作用亦可藉由檢測接受本文所提供一種或多種vri 調節劑治療之患者徵狀之改變來分析（例如：疼痛、灼傷感 覺、支氣管收縮、發炎、咳嗽、打嗝、搔癢、停經徵狀： 尿失禁或膀脱過動症）。 本文所提供V R1調節劑（群）較佳為經口或局部投予患 者（例如：人類），且當調節VR1訊息傳導活性時，存在^ 動物之至 種體液中。用於此方法於活體外調節VR1訊 f息傳導活性之較佳VR1調節劑濃度為丨毫微莫耳或以下°， 較佳為100皮莫耳或以下，更佳為20皮莫耳或以下，及體 夜士血液中之活體内濃度為1微莫耳或以下，500毫微 莫耳或以下，或100毫微莫耳或以下。 本發明並提供一種治療對VR1調節作用有反應之病症 之f法。本發明中，術語「治療」包括改造疾病之治療法 及U狀處理，其可為預防性（亦即在徵狀出現之前處理，以 預防、延緩或降低徵狀之嚴重性）或醫療性（亦即在徵狀出 現後處理，以降低徵狀之嚴重性與/或持續時間）。不論類 =草^位體之局部含量，料症之特徵為辣椒素受體活 =當’與/或錄椒素受體活性之調節作用造成病症或其 知大減輕時’則稱該病症「對VR1調節作用有反應」。此等 ，症包括例如：因曝露於彻活化刺激所造成之徵狀、疼 Γ其t吸障礙（如：咳漱、氣喘、慢性阻塞性肺病、慢性支 盥二义 '戴維性囊腫與鼻炎，包括過敏性鼻炎如··季節性 ίΓί性鼻炎’與非過敏性鼻炎）、抑#、鄕、停經徵狀、 Κ失示、膀胱過動症、聽覺受損（例如：耳蝸）、耳鳴、聽 94082 53 200825089 覺過敏、糖尿病與糖 萄糠耐受性）、打5盘則J病症（例如：胰島素抗性或葡 J又K」、打嗝與肥胖，t 病症可採用相關技蔽已知之μ 明於下文中。此等 人類、家庭⑽“ ： ^準衫斷及追縱。患者可包括 豕庭龍物與家畜，其劑量如上述。 療程可能隨所使用之化人 定。麸而，心在 化D物與所治療之特定病症而 /σ療大多數病變時，以每夭;μ / A _+ 頻率較佳。通常，以每天投筚2 条4次或以下之 丄單:？。治療急性疼痛時，需要可迅速達到有 劑量咸了解，對任何特定患者之明確 活性I* Ή8"素決定’包括所使用明確化合物之 門於體重、_般健康情形、性別、飲食、投藥時 間、心樂途徑與排泄速度、荜 之 、、又条物組合與治療期間特定疾病 、、吊，以足以提供有效療法之最低劑量較佳。 :木^適合所治療或預防病症之醫學或獸醫學標準追縱患 者之醫療有效性。 因曝露於辣椒素受體活化刺激而產生徵狀之患者包括 厂、·光、催淚氣體或酸而引起灼傷之健及黏膜曝露於 例如 +因食入、吸入或眼睛接觸）辣椒素（例如：辣椒或胡 椒喷？)或相關刺激物如：酸、催淚氣體、傳染媒介(群） 或二乳万染之個體。所產生之徵狀（可使用本文所提供 凋即劑，尤指拮抗劑治療者）可包括例如··疼痛、支氣管收 縮與發炎。 I可使用本文所提供VR1調節劑治療之疼痛包括慢性或 心性疼痛，包括（但不限於）··周邊神經所媒介之疼痛（尤指 94082 54 200825089 神經性疼痛）。本文所提供化合物可用於治療例如：乳房切 除手術後疼痛症候群、殘肢疼痛、幻肢疼痛、口腔神經性 疼痛-牙痛（牙齒疼痛）、假牙疼痛、祕後神經痛、糖尿 病神M·生病k、化療誘發之神經性病變、反射性交感神經 失養症三三叉神經痛、骨關節炎（〇ste〇arthritis)、類風 濕f生關即炎、纖維肌痛、吉蘭—拜瑞咖⑴如町㊀）症候 群1覺異常性股痛、口腔灼熱症候群及/或與神經及神經 ( '柜锆σ有關之疼痛，包括與周邊神經障礙有關之疼痛（例 如.神經壓追性損害與臂叢撕脫、截肢、周邊神經性病變（包 括兩側周邊神經性病變）、三叉神經痛、非典型顏面疼痛、 神經根傷害與给蛛膜炎）。其他神經病變性疼痛病症包括灼 痛（反射感神經失養症_RSD、周邊神經損傷後續發）、 神經炎（包括例如：坐骨神經炎、周邊神'經炎、多發神經炎、 上神工人每熱後神經炎、游走性神經炎、節段神經炎與 貢博氏(Gombault、)神經炎）、神經元炎、神經痛(例如: 「如上述、頸臂神經痛、顧側神經痛、膝狀神經痛、舌咽神 、二痛偏頭痛神經痛、自發性神經痛、肋間神經痛、乳房 神經痛、下頜關節神經痛、莫頓氏（M〇rt〇n，s)神經痛、g 睫狀神經痛、枕骨神經痛、紅色神經痛、斯盧德氏（⑽心: 神經痛、脾顎神經痛、眶上神經痛與翼管神經痛）、與手術 相關之（痛肌肉骨路疼痛、肌筋膜疼痛症候群、仙s相 關神經性病變、MS相關神經性病變、中框神經系統疼痛（例 如.因腦幹損傷、坐骨神經痛、及僵直性脊椎炎引起之疼 痛）及脊椎疼痛（包括與脊柱傷害相關之疼痛）。可依本文之 94082 55 200825089 »兄明/口療頭痛’包括涉及周邊神經活 包括例如：竇、簇隼（亦如伯- 乏頭痛。此寻疼痛 偏頭痛、釘頷疼痛*上^痛神㈣）與緊張性頭痛、 頭痛前之先兆時，即^ =疼痛。例如：當患者出現偏 痛。其他可依本文所“=文所提供之化合物預防偏頭 (―)疼痛、:二之疼耳r 眼睛痛，顏面疼痛(例如扁牙:)痛腹：=肉痛、 如··月經疼痛、痛經、與囊腫有牙二:扁=疼痛(例 性骨盆腔疼痛、慢性前列 刀娩疼痛'慢 慢性背痛(例如:下;：二子宮内膜異位症)、急性與 消化不輯、絲m瘡疼痛、 變、複-⑼皮 根疼痛、「非疼痛性」神經性病 症候群、等仅疼痛與異位疼痛-包括癌症 毒液有關之疼^吊/冉為癌痛（例如：骨癌患者）、與曝露於 ;:二之疼痛(與發炎)(例如:因蛇咬傷、给蛛咬傷、或 開：痛二二之相關疼痛(例如：手術後疼痛、會陰切 相關之原發性===斷骨與燒憂傷疼痛，尤指與其 症包括與如上述二、、、：可依本文所述治療之疼痛病 變、熱潮 、㈣、自體免疫疾病、免疫缺乏性病 腸@7^/4 Xx性腸道疾病、胃食道回流症候群（GERD)、 :::或發炎性腸道疾病相關之疼痛。 性疼本文所提供VR1調節劑可用於治療機械 痛，5 in文所採用術語「機械性疼痛」指頭痛以外之疼 所致。機^Γ經病變性或因曝露於熱、冷或外來化學刺激 升疼痛包括物理性創傷（不為熱或化學燒燙傷或 94082 56 200825089 其他曝露到有害化學物質之刺激與/或疼痛）如：手術後疼 痛及因割傷、挫傷與斷骨引起之疼痛；牙痛、假牙疼痛； 神經根疼痛；骨關節炎；類風濕性關節炎；纖維肌痛；感 覺異常性股痛；背痛；癌症之相關疼痛；絞痛；腕管症候 群；及因骨折、分娩、痒瘡、腸部服氣、消化不良及月經 引起之疼痛。 可治療之搔癢病症包括乾癬性搔癢、因血液透析引起 之搔癢、瘧疾引起之（aguagen ic)搔疼，及與外陰前庭炎有 關之搔癢、接觸性皮膚、昆蟲叮咬與皮膚過敏。可依本文 之說明治療之尿道病症包括尿失禁（包括溢流性失禁、緊迫 性失禁與腹㈣力性失禁），及過動性或不穩定性膀丁脱病症 (包括膀胱迫肌過度反射、时柱造成迫肌過度反射與膀耽 過度敏感）。某些此等治療法中，VR1調節劑係經由導管或 類似裝置投藥，可直接注射VR1調節劑至膀胱中。本文所 提供化合物亦可用為止咳劑（預防、緩解或壓抑咳嗽，包括 因投予如：ACE抑制劑所誘發之咳嗷）、用於治療打嗝、治 療停經徵狀（如：熱潮紅）及促進肥胖患者減輕體重。 其他態樣中’本文所提供VR1調節劑可用於組合療法 中，供治療涉及疼痛與/或發炎成分之病症。此等病症包括 例如：自體免疫病變與已知具有發炎成分之病理性自=免 疫反應，包括（但不限於）：關節炎（尤指類風濕性關節炎）、 乾癬、克隆氏症（Cr〇hn’s disease)、紅斑性狼療、腸躁症、 組織移植物排斥與移植器官之過急性排斥。其他此等病症 包括創傷（例如：頭部或脊柱受傷）、心臟與腦血管疾 94082 57 200825089 某些傳染性疾病。 =合療法中’調節劑之合適劑量通常如上 达。h劑之劑量與投藥方法可參見例如：製造商於 ，:=DeskReference中之說明。某些具體實施例 …周即劑與消炎劑之組合投藥結果可降低消炎劑要 時所需劑量（例如：降低最小之治療有效 二此本叙明組合或組合投藥法中，消炎劑之劑量最 (拮抗劑組合投藥時，製造商所建議之最高 1。此劑量低於不與VR1拮抗劑組合投藥時，製 痛建議之最高消炎劑劑量之3/4時更佳 =，广低謂，最佳劑量為低於最高劑量之為 :咸了解，組合中VR1拮抗劑成分要達到所需效果時所 同樣會受組合中消炎劑成分劑量與效力影響。 於筚Lii佳具體實施例中’VR1調節劑與消炎狀組合 =係將一種或多種VR1調節劑與一種或 以同-包裝中，在同一包震中分裝在不同容器中、2 :2 VR1拮抗劑與一種或多種消炎劑形成混合物裝 5 ^中°較佳混合物係調配成Π服投藥用（例如 包::籤黎ΐ:鍵：，等等)。某些具體實施例中，包裝‘ 下戴私不該一種或多種VR1調節劑與一種或多 炎係共_於㈣發纽痛病^ 重戍夕_ 其他態樣中，本文所提供州調節劍可與 痛之醫藥組合？用使用。某些此等醫藥二： χ Μ其他此等醫樂為止痛劑，包括典型作用在一 94082 58 200825089 種或多種類牙鳥片受體亞型（例如：//、/C與/或（5 )之麻醉 劑，較佳為作為促效劑或部份促效劑。此等藥劑包括鴉片 製劑、鴉片製劑衍生物舆類鴉片劑，及其醫藥上可接受之 鹽與水合物。較佳具體實施例中，麻醉止痛劑之明確實例 包括阿芬他泥（alfentanyl)、安依痛（alphaprodine)、阿 尼利定（ani leridine)、貝齊醯胺（bezitramide)、丁丙諾 菲（buprenorphine)、丁啡喃（butorphanol)、可待因 (codeine)、二乙酸基二氳嗎#、二乙醯基嗎_、二氫可待 因、地芬諾酯（diphenoxylate)、乙基嗎啡、芬坦尼 (fentanyl)、海若因、氫可酮、氳化嗎啡酮 (hydromorphone)、異美沙酮（isomethadone)、左旋甲嗎凡 (levomethorphan)、左旋凡（levorphane)、左嗎喃 (levorphanol)、麥口定（meperidine)、美索辛 (metazocine)、美沙酮（methadone)、曱嗎凡 (methorphan)、甲基二氫嗎_酮（metopon)、嗎啡、納布口非 (nalbuphine)、鵪片萃出物、鴆片液體萃出物、牙烏片粉末、 牙鳥片粒劑、生牙鳥片、鵪片釘劑、經考酮（oxycodone)、經氫 气鬲啕卜酮（oxymorphone)、帕格利（paregoric)、喷他左辛 (pentazocine)、派替咬（pethidine)、安峻辛 (phenazocine)、去痛定（piminodine)、丙氧吩 (propoxyphene)、消旋甲嗎喃（racemethorphan)、消旋嗎 喃（racemorphan)、速芬坦尼（suf entany 1)、蒂巴因 (thebaine)與上述製劑之醫藥上可接受之鹽類與水合物。 麻醉止痛劑之其他實例包括：乙酸吩（ace tor phi ne)、 59 94082 200825089 乙醯基二氫可待因、乙St美沙醇（acety lmethadol)、稀丙 基普洛定（al ly lprodine)、α -乙醯美沙醇 (alphracetylmethadol)、α-美普定（alphameprodine)、 α-美沙醇（alphamethadol)、苯塞定（benzethidine)、苯 甲基嗎σ非、/5-乙醯美沙醇（betacetylmethadol)、美普 定（betameprodine)、/3-美沙醇（betamethadol)、/9-普洛 定（betaprodine)、克尼辛（cloni tazene)、可待因甲基溴 化物、可待因-N-氧化物、希普嗎徘（cyprenorphine)、二 ( 氳脫氧嗎啡（desomorphine)、右旋莫醯胺 (dextromoramide)、二普醯胺（diampromide)、二乙基σ塞丁 稀（diethyl thiambutene)、二氫τ^口非（dihydromorphine)、 二孟赛口朵（dimenoxadol)、二甲庚醇（dimepheptanol)、二 甲基隹丁浠（dimethyl thiamubutene)、二曙菲定丁酸鹽 (dioxaphetyl butyrate)、地匹派酮（dipipanone)、經蒂 巴盼（drotebanol)、乙醇、乙基甲基嗟丁婦 ( (ethylmethy 1 thiambutene)、依托塔辛（etoni tazene)、依 托芬（etorphine)、依托利定（etoxeridine)、夫特定 (furethidine)、氫化嗎啡醇（hydromorphinol)、羥基普地 定（hydroxypethidine)、酮基貝米酮（ketobemidone)、左 旋莫醯胺（levomoramide)、左旋驗Si基嗎喃 (levophenacylmorphan)、曱基脫氧气焉口非 (methyldesorphine)、曱基二氫嗎啡、嗎啡π定 (morpheridine)、嗎啡、曱基普醯胺（methylpromide)、嗎 啡曱基磺酸酯、嗎啡-N-氧化物、嗎咯吩（myrophin)、納洛 60 94082 200825089 酮（naloxone)、納曲酮（nal tyhexone)、终可待因 (nicocodeine)、终嗎啡（nicomorphine)、去曱基醯基美沙 醇（noracymethadol)、去甲基左嗎喃（nor 1 evorphanol)、 去甲基美沙酮（normethadone)、去曱基嗎啡、去曱基比喃 酮（norpipanone)、苯他索卡因（pentazocaine)、吩 口朵散 (phenadoxone)、盼安普酿胺（phenampromide)、紛嗎喃 (phenomorphan)、紛普 ^(phenoperidine)、口比口各他酸胺 (piri tramide)、福爾可定（pholcodine)、普庚索辛 r % (proheptazoine)、備解素（properidine)、丙口比胺 (propiran)、消旋莫醯胺（racemoramide)、蒂巴康 (thebacon)、三甲普定（trimeperidine)與其醫藥上可接受 之鹽類與水合物。 其他明確之代表性止痛劑包括例如：乙醯胺酚（醋胺酚 (paracetamol ))、布洛芬（ibuprofen)、阿斯匹靈與其他上 述NSAID、NR2B拮抗劑、舒緩素拮抗劑、抗偏頭痛劑、抗 ( 痙攣劑如：歐卡巴肼（oxcarbazepine)與卡巴肼 (carbamazepine)、抗抑營劑（如：TCA、SSRI、SNRI、P 物 質拮抗劑，等等）、脊椎阻斷劑、喷他左辛（pentazocine)/ 納洛酮（naloxone)、麥咬（meperidine)、左嗎口南 (levorphanol)、丁 丙諾菲（buprenorphine)、氫化嗎啡酮 (hydromorphone)、芬坦尼（fentanyl)、速芬坦尼 (sufentany 1 )、經考酮（oxycodone)、經考酮（oxycodone)/ 乙醯胺紛、納布紛（nalbuphine)與經氫嗎啡酮 (oxymorphone)。其他止痛劑包括CB2-受體促效劑，如： 61 94082 200825089 • AM1241、辣椒素受體拮抗劑及會與電壓閘控鈣通道之 α 2占亞單位結合之化合物，如··加巴喷汀（gabapentin) 與普加林（pregabalin)。 用於與本文所提供VR1調節劑組合使用之代表性抗偏 頭痛劑包括CGRP拮抗劑、麥角胺類與5—HTl促效劑，如： 舒馬曲坦（sumatripan)、納曲坦（naratriptan)、索馬曲坦 (zolmatriptan)與利曲坦（rizatriptan)。 f . 其他態樣中，本文所提供調節劑可組合使用一種或多 種/5 ( 2)月上腺激導性受體促效劑或白三烯受體拮抗劑 (例如··抑制半胱胺醯基白三烯CysLTi受體之製劑），用於 例如·冶療肺部疾病，如··氣喘。CysLTi拮抗劑包括目特 路卡（montelukast)、賽弗路卡（zafiriukast)與普安路卡 (pranlukast) 〇 用於治療或預防咳嗽時，本文所提供VR1調節劑可與 其他设计用於治療此病症之醫藥組合使用，如··抗生素、 (消炎劑、半胱胺醯基白三烯類、組織胺拮抗劑、皮質類固 醇、類鴉片劑、NMDA拮抗劑、質子幫浦抑制劑、傷害感受 素（nociceptin)、神經激肽（NK1、NK2與M3)與舒緩素（Βκι 與ΒΚ2)文體拮抗劑、類大麻酚、依賴Na+之通道之阻斷劑 與高傳導性Ca+2依賴性κ+通道活化劑。明確藥劑包括右溴 笨納敏（dexbrompheniramine)加假麻黃驗 (pseudoephedrine)、氯雷它定（loratadine)、羥甲唑啉 (oxymetazoline)、異丙托溴胺（ipratr〇pium)、沙丁胺醇 (albuteroi )、貝克美松（becl⑽ethas〇ne)、嗎啡、可待因、 94082 62 200825089 褐爾可定（phQl⑺deine)與美殺芬（化价⑽批咖抓）。 、本卷明進一步提出一種治療尿失禁之組合療法。此等 態樣2，纟文所提供之調節劑可與設計用於治療此等病症 之醫藥組成使用，n激素置換療法、黃體_同系物、 電刺放鈣通道阻斷劑、抗痙攣劑、膽鹼激導性枯抗劑、 抗覃毒鹼藥物、三環類抗抑鬱劑、SNRI、冷腎上腺素能受 體促效劑、磷酸二酯酶抑制劑、鉀通道開放劑、傷害感受 素/區人刀平（〇rphanin)FQ(0P4)促效劑、神經激肽（Νκι與 NK2)拮抗劑、P2X3拮抗劑、肌營養性藥物與骶骨神經調節 劑。明確藥劑包括羥丁、安普寧 (emepronium)、妥樂定（tolter〇dine)、弗法赛 (flavoxate)、弗布吩（fiurbiprofen)、妥樂定 (to 1 terodine)、二賽明（dicyclomine)、普菲靈 (propiverine)、普本靈（pr〇pantheline)、二赛明 (dicyclomine)、抑普胺（imipramine)、得西平（4〇χ^h)、 得樂西平（duloxetine)、1-去胺基—8—D—精胺酸血管收縮 素、蕈毒鹼受體拮抗劑，如：妥樂定（t〇Her〇dine)與抗膽 驗激導性劑’如：歐布汀（0Xyl3Utynin)。 此等組合療法中合適之VR1調節劑劑量通常如上述。 其他緩解疼痛之醫藥劑量與投藥方法可參見例如··製造商 於Physician’s Desk Reference中之說明。某些具體實施 例中，VR1調節劑與一種或多種其他緩解疼痛之醫華^組"" 合投藥結果可降低要產生醫療效果時所需各醫療::劑^ (例如：其中一種或兩種藥劑之劑量可小於上述或穿】泛商所 94082 63 200825089 建議之最高劑量之3/4、小於1/2、小於1/4、或小於ι〇%)。 用於組合療法時，如上述醫藥組成物可進一步包含一 種或多種如上述醫藥。某些此等組合物中，該其二二=二 止痛劑。本文亦提供包裝之醫藥製劑，其在同一包裝:: 含一種或多種VR1調節劑及一種或多種其他醫藥（例如：= 痛劑）。此等包裝之醫藥製劑通常包括（i)一容器，内聿勺 含至少一種本文所說明之^^調節劑之醫藥組二物，（1^) 一容器，内裝包含至少一種如上述其他醫藥（如：緩解疼 與/或消炎之醫藥），及（i〇說明書（例如：標籤或包裝内 頁），指示其中該組合物係同時、分開或依序用於治療或預 防患者對VK1㈣作时反叙病症（如··出現疼痛與、 發炎之病症）。 〃一 、作為VR1促效劑之化合物亦可用在例如：群體控制（替 代催淚氣體）或個人保護（例如：呈喷霧調配物）或經由辣椒 素文體去敏化作用，作為治療疼痛、搔癢、停經徵狀、尿 失二禁或膀胱過動症之醫療劑。通常，用於群體控制或個人 保護之化合物係依據習知催淚氣體或胡椒嘴霧技術調配及 使用。 ^ 本發明知1供多種本文所提供化合物之非醫 樂活體外與活體内用途。例如··此等化合物可加以標記及 用為檢測與定位辣椒素受體（於如··細胞製劑或組織切片、 衣4或其部份中）之探針。此外，本文所提供包含合適反應 A i如芳基、羰基、硝基或疊氮基）之化合物可用於進行 又肢結合位置之光親和性標記試驗。此外，本文所提供化 94082 64 200825089 合物亦可用為受體活性分析法令之雜 候選試劑與辣椒素受體結合之 里/、、、且，作為測定 放射斷層掃物’或作為正子 ::(:υ之放射追蹤劑。此等方法可 二 椒素受體。例如·· VR1調節劑可 版中辣 如··放射性俨#备士 >v A 夕種白知技術標記（例 :射^己如本文令說明之放射性核種如:氚)，鮮 f ί培養一段合適之時間(例如：先分析-段結合時間厂 料後，排除未結合之化合物（例如：洗務），採用任 動用標記物之方法檢測已結合之化合物（例如··自 動放射Ή目術或閃爍計數法，敎標記放射性之化合物； 可採用分錢分料檢料綠目與 式處理含有有標記之化合物與較高量(例如：超過= 上）無標記之化合物作為對照組之平行樣本。試驗樣本中殘 留可檢測之標記物含量高於對照組時’表示樣本中含有辣 i 椒素受體。檢測分析法（包括培養細胞或組織樣本中辣椒素 受體之受體自動放射照相術（受體圖譜分析））可依Kuhar 述於 Current Protocols in phannac〇1〇gy (1 998) j〇hn

Wiley & Sons，New Y〇rk 中第 8. h j 至 8. 19.節中之方法 進行。 本文所提供之化合物亦可用於多種習知之細胞分離 去例如·调節劑可連結組織培養板或其他擔體之内表面， 用為固定親和性配位體，藉以於活體外單離辣椒素受體（例 如·單離表現叉體之細胞）。一項較佳具體實施例中，調節 劑係連結螢光標記物，如：螢光素，與細胞接觸後，使用 65 94082 200825089 螢光活化之細胞篩選法（FACS)分析（或單離）。 本文所提供VR1調節劑亦可^ 體結合之製劑之分析法中。通常，此等J析 性結合分析法，1中予刀符在為心丰规平 mn〜 物置換已結合且有標記之 本文所二:月間°之，此等分析法係：(a)由辣椒素受體與 _^/§己放射性之VR1調節劑，於可使VR1調節劑 ”束椒素X體結合之條件下接觸，藉以產生已結合有標記 ===沒有試驗製劑之存在下檢測相當於已 、:口之有I己之VR1調節劑含量之訊號；（C)由已結合之有 節劑㈣驗製劑接觸；⑷於試驗製劑之存在 :測相虽於已結合之有標記之VR1調節劑含量之訊號； 及⑷與⑻步驟檢測到之訊號比較，檢測⑷步驟 降程度。 下列貫例係供說明用，並未加以限制。除非另有說明， 否則所有試劑與溶劑均為標準商品級，未再進一步純化即 使用°採_娜飾法可以變化起始物與其他所採用之步 驟，以製成其他本文所提供之其他化合物。 實例 下列貫例中，質譜數據為電喷灑MS，係使用加裝 Waters 600幫浦’Waters 996光二極管排列檢測器，⑷卿 215自動取樣機舆Gils〇n 841微注射器之Micr〇mass T^ime-0f-FlightLCT，以15V或3〇v錐管電壓，在陽離子 杈式下測知·。採用 MassLynx (Advanced

Devel〇pment，Inc;T〇r〇ntc〇, Canada)4.〇 版軟體收集數 94082 66 200825089 據及分析。取1微升樣本體積注射至5〇χ4. 6毫米 Chromolith SpeedROD C18管柱中，採用兩相線性梯度， 依6宅升/分鐘之流速沖提。採用22〇 —34〇nm肝範圍内測 得之總吸光度計數檢測樣本。沖提條件為··移動相A為 95/5/0.05的水/甲醇/TFA;移動相b為5/95/〇 〇25的水/ 甲醇/TFA。 梯度： 時間（分鐘） Γ 0 10 0.5 1〇〇 L 2 100 1·21 l〇 注射與注射之間之總操作時間為2分鐘。 實例1 ϋ表性t間物製法 〔此貫例說明適用於合成2-苯氧基u密唆酮衍生物之代 表性中間物之製備。 L·_3-氮基丙胺酸λ西§ νη2 NC人C〇2Et 取含氰基二羥醋酸乙酯-2 —肟（50克，352毫莫耳）之 440毫升水的混合物，使用34〇毫升飽和NaHC〇3水溶液小 心處理後，分批添加亞硫酸氫鈉（165克，95〇毫莫耳）。加 熱反應至内部溫度為3 5 °C處理3 5分鐘。冷卻至室溫後， 67 94082 200825089 反應經NaCl (約250克）飽和，以CH2C12(6x150亳升）萃取。 將合併之CihCl2萃液脫水（NazSOO，過濾與真空濃縮，產 生標題化合物之褐色油狀物。1H NMR (400 MHz，CDCls) ¢5 4·43 (1H，s)，4·34 (2H，q，/7.2)，2·30 (2H，bs)，1·35 (3H，t，/ 7· 2)。 Β· 5-胺某-1-甲基-1Η-咪唑-4-甲酸乙酯 r </〇Β I N NH2 取含3-氮基丙胺酸乙酯（26·7克，208毫莫耳）與原甲 酸三乙酯（34· 6毫升，208毫莫耳）之340毫升乙腈混合物 加熱至90°C，攪拌70分鐘。冷卻至室溫後，添加甲基胺 (25· 9毫升之33重量％溶液溶於EtOH，208毫莫耳），然後 於至溫下授拌2 0小時。隨後真空濃縮反應混合物，溶於約 200毫升IN HC1。水溶液經CH2C12(3x100毫升）洗務，以 I NaHCOs固體鹼化至pH=9至10，以CH2CM5xl00毫升）萃 取。將合併之CEhCh萃液脫水dSCM，過濾與濃縮，產 生褐色固體。固體於EtOAc中形成漿物，過濾，以Et2〇洗 滌，產生標題化合物之灰白色固體。沱NMR (400 MHz，CDC13) 占 7·〇3 (1H，s)，4·88 (2H，bs)，4· 33 (2H，q，/7·2)， 3·45 (3H，s)，1·37 (3H，t，J 7.2)。 ^——Lii4-氟苯_基）-9-甲基-2-硫酮基-1，2, 3, 9-四兔 嘌呤-6-酮鹱醅骧 94082 68 200825089

取5-胺基-1-曱基一 1 η-咪唑-4-甲酸乙酯（8. 45克， 0· 05莫耳）與異硫代氰酸4-氟苯基酯（7· 65克，0. 05莫耳） 於吼咬（125毫升）中，於451：下攪拌20小時。真空濃縮反 應混合物，然後以冰冷水稀釋。反應混合物經CH2Cl2(2x25〇 (宅升）卒取’以水（2 〇 〇毫升）洗滌，經硫酸鎂脫水。真空蒸 發濾液，產生紅橙色黏性油狀之粗製中間產物。該油狀物 於1%氫氧化鈉水溶液（300毫升）中形成漿物，於90乞下加 熱2 0小時。冷卻反應混合物，濾出固體。真空蒸發濾液以 縮減體積（100毫升）。混合物使用濃HC1酸化至ph4. 0，於 室溫下靜置一夜。濾、出分離出之黃色固體，於。。下乾 燥，產生標題化合物。沱丽R (400 MHz，DMSO-d6) 5 7·8 (1Η，s)，7· 2-7· 4 (4Η，m)，3· 74 (3Η，s)。 i L-氯-1 -（4 -氟苯基）-9-乙基-1，9- 二 一η票呤一6一酮

取1-（4-氟苯基）-9-曱基-2_硫酮基-1，2, 3, 9-四氩 -6丑-嘌呤-6-酮鹽酸鹽（6· 5克，0· 021莫耳）懸浮於大量氧 氯化罐（150毫升）中，加熱至135°C，40小時。反應混合 物冷卻，真空蒸發，與曱苯共沸2次。所得黏性褐色油狀 物溶於DCM(200毫升）後，以飽和NaHC〇3(水溶液）中和。 94082 69 200825089 水層經DCM(2x200毫升）萃取與脫水（MgS〇4)。過濾與真空 濃縮脫水之萃液，產生淡褐色固體之粗產物。粗產物經快 速管柱層析法，使用1至2· 5% Me0H/CH2Cl2純化，產生白 色固體之標題化合物。1Η丽R (400 MHz，CDC13) 5 7.75 (1H，s)，7·2 —7·35 (4H，m)，3·85 (3H，s)。 Ε. 3-胺基吡啶-2-甲酸乙酯

溶於26毫升EtOH之3-胺基吡啶-2-甲酸（6· 4克，46. 3 耄莫耳）與8毫升濃硫酸之混合物加熱至回流2天。冷卻 後，混合物濃縮至約15-20毫升，倒入20克冰中。混合物 於冰浴冷卻下使用濃縮NH4〇H鹼化至pH 8至9。濾出所得 褐色沉澱，濾液經乙醚（4x60毫升）萃取。合併之醚萃液經 鹽水（4x60耄升）洗條、脫水（NadCU)、過濾與蒸發，產生 汽色/褐色固體。此固體與上一份濾、液合併，一起使用冷乙 醚磨製，產生淡褐色固體之標題化合物。iH NMR (4〇〇 MHz， CDC13) ά 8· 08 (1H，m)，7· 21 (1H，m)，7· 03 (in，m)，5· 74 (2H，bs)，4·44 (2H，q，J7.2，6·9)，1·45 (3H，t，j 6. 9) 〇 ，， ^~Izii二氟苯基·}zlz—硫酮基-2, 3-二氫吡H[3, 2—(^嘧 咬-4(1H)-酮

94082 70 200825089 取含3-胺基吡啶-2-曱酸乙酯（2· 〇克，12· 0毫莫耳） 與異硫代氰酸4-氟苯基酯（1·84克，12.0毫莫耳）之7毫 升無水吼σ定混合物於4 5 C下授掉21小時。冷卻後，直空 蒸發吡啶，添加冰水至殘質中。所得混合物於Et〇Ac中形 成漿物與過濾，產生白色固體之標題化合物。ιΗ丽r (4〇〇 MHz, DMS0"de)(5 8.59 (1H, m), 7.79 (2H, m), 7.33 (4H, ^~氯-3-(4-氟苯基）吡啶并「3· ^di嘧啶-4(3H)-酮

取含3-(4-氟苯基）-2-硫酮基—2, 3-二氫吼咬并 [3, 2-d]嘧啶-4(1 H)-酮（2· 6克，9· 5毫莫耳）之30毫升 POCI3混合物加熱至13yc，攪拌2天。冷卻至室溫後，真 空排除過量P0C13，殘質與甲苯共沸兩次。所得黏性褐色 (油狀/固體混合物溶於CHWl2，以飽和NaH⑶3中和至pH 7 至8。分層，將CHWl2層脫水（Na2S〇4)、過濾與蒸發，產生 褐色黏性固體。經管柱層析法純化（CH2Ch至2〇%Et〇Ac/ cmci2之梯度）產生灰白色固體之標題化合物。1hnmr "⑽ MHz, CDCIO ^ 8.91 (1H, m), 8. 〇5 (1H, m), 7. 74 m)，7· 28 (4H，m) 〇 H. 乙酸甲酸酐 ， 添加乙酸酐（35· 94克， 352愛莫耳）至圓底燒瓶中， ’ 352毫莫耳）與甲酸（16· 20克， ’於55°C下加熱3小時。反應混 94082 71 200825089 合物未再純化即用於實例工

X

Η八NH NC 人 C〇2Et 取3-氮基丙胺酸乙醋(26·9克，21 醚（200毫升），於冰/水浴中冷 7 入奋於無水 … N ° ^。滴加乙酸甲酸酐（如上 述Α成之混合物)。當添加完畢時，使反應混合物回 =室。溫：授拌一夜。真空排除大部份揮發物，藉由與 甲本⑽Mx4)共蒸發來排除殘餘溶劑。所得紅色油狀 物於财擦到時會沉殿，且所得固體於財再結晶，產生 白色固體之標題化合物。lHNMR (彻腿，cdc S)，WUH，S)，6.46(1H，bs，），5.56(1 : ’ 4.39 (2H，q)，丨.37 (3H，t)。 ·）’

^取N_甲醯基一 3_氮基丙胺酸乙酯（11.22克，71.86毫 莫耳）溶於無水苯（220毫升）。添加勞森試劑（Lawess〇n，s 二agent)(l4.53克，35. 93毫莫耳）後，懸浮液回流24小 時。真空排除大部份溶劑，將黏性紅色殘質吸附在矽膠上， 後加至矽膠管柱上（沖提溶劑：Et〇Ac :己烷=5〇 : 5〇)，得 到頁色固體之標題化合物。iH NMR (4〇〇 MHz，CDCh) 7. 87 (1H，s)，7.26 (1H，S)，6.01 (2H，寬认 4 38 (2H，q)， l 41 (3H， t) 〇 94082 72 200825089 K—· 6-(4 - IL苯基）-5 -氳疏基[1，31 °塞唾并「5, 4-d]嘴咬-7 (6H)-酮鹽酸鹽

添加5-胺基-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯（1· 〇5克，6· 1〇毫 莫耳）與異硫代氰酸4-氟苯基酯（〇· 93克，6· 10毫莫耳）至 (σ比咬（3 · 5毫升）中’於4 5。(3下加熱15小時。真空排除大部 份溶劑，取所得黃色固體溶於CH2C12(150毫升），以η2〇(20 耄升\2)與鹽水（20耄升χ2)洗條。取CihCl2相經硫酸鎮 (MgSCU)脫水，減壓排除溶劑。所得殘質經Na〇H溶液（37 笔升）處理，於90°C下加熱15小時。過濾反應混合物，添 加濃縮HC1以調整濾液至pH 3。真空排除大部份水，將分 離出之κ色固體過濾與乾燥，產生黃色固體之標題化合

物。沱丽R (400 MHz，DMS0-(1〇8·90 (1H，s) 7 31 f4H (m)。 ?

添加6-(4-氟苯基）-5-氫硫基[u]嗟唾并[5,4_心 啶-7(610-酮鹽酸鹽（〇. 2克，〇. 633毫莫耳）至p〇ci3(i〇 : 升），所得溶液於135。(：下回流41 *時。減壓排除大部: 94082 73 200825089 揮發物’殘餘之溶劑與甲苯（5 〇毫升x3)共同蒸發。所得深 色固體溶於CH2C12(200毫升），以飽和NaHC〇3溶液（1〇〇毫 升x5)、鹽水（5〇毫升χ2)洗滌，經硫酸鎂脫水。排除溶劑 後，經矽膠管柱層析法（Et〇Ac :己烷=50: 50)，產生黃色 固體之標題化合物。iH NMR (400 MHz, CDC13) 8·88 (1H， s)，7. 26 (4Η，m)。 — ---臭本基）—2-氮硫基-9 -甲基-1，9 -二亂-6H-嗔哈 - 6-酮鹽酴鹽

添加5-胺基-1—甲基一1 η-咪唑-4-甲酸乙酯（3· 50克， 20· 69毫莫耳）與異硫代氰酸4-溴苯基酯（4. 43克，20. 69 晕莫耳）至吡啶（12毫升）中。溶液於45°C下加熱3小時。 真空排除大部份溶劑，所得固體溶於CH2Ch(300毫升）。 取CHKl2溶液經水（3〇毫升x2)、鹽水（3〇毫升χ2)洗滌，經 硫酸鎂脫水與真空濃縮。所得黃色固體經UNaOH水溶液 (125毫升）處理，於90°C下加熱18小時。反應混合物經過 濾’以濃縮HC1將該濾液調至pH 3。減壓排除大部份水。 過濾收集所得固體，固體與甲苯（30毫升χ3)共沸，產生黃 色固體之標題化合物。1H NMR (400 MHz，CDsOD) 8· 10 (1Η s)，7·65 (2H，d)，7·14 (2H，d)，3· 85 (3fl，s)。 —-基）-2-氯-9 -甲基-1，9-二氫-6H-嘌呤- 74 94082 200825089

添加1-（4-溴苯基）-2-氫硫基-9 -甲基-1，9-二氫— 嘌呤-6-酮鹽酸鹽（2· 05克，5· 49毫莫耳）至P〇Cl3(87毫 升），所得溶液於135°C下回流38小時。真空排除大部份 揮發物，殘餘溶劑與甲苯（50毫升x3)共蒸發。取所得深色 固體溶於CH2C12(300毫升），以飽和NaHC〇3溶液（1〇〇毫升 χ5)、鹽水（5〇毫升X2)洗滌，經硫酸鎂脫水。真空排除溶 劑後，經矽膠管柱層析法（Et〇Ac ••己烷=5〇:5〇)，產生普 色固體之標題化合物。1Η丽R (400 MHz，CDCh) 7· 51 (1H s)，7· 67 (2H，d)，7 ; 14 (2H，d)，3· 83 (3H，s)，· (ES+) 34〇· 90 (M+) 〇 實例2 表性2-苯氧基嘧嘧酮衍生物之厶#

二6H-嘌呤-6-酮（化合物π

毫克 94082 75 200825089

7·66 (3H，m)，7·24 (2H，m)，7·00 (2H，m)，3·58 (3H， s)。MS (M+l) ·· 451· 08 ; κ 31分鐘。依實例6所述測 定法測得I C5〇為100亳微莫耳成以下。 Β· 1-(4 -氟苯基）-9 -甲基— ( -二氟本氧基）-1，9- 二氫-6H-嘌呤-6-酮(:化2)

取含2-氣-1-(4-氟苯基）-9-乙基―1，9一二氫嘌呤 -6-酮（55· 6毫克，0· 20毫莫耳）與3, 4, 5 —三氟苯酚（〇· 40 毫莫耳）之混合物加熱至140°C，36小時。冷卻至室溫後， 粗混合物經製備性HPLC純化，彥生白色固體之標題化合 (物。沱丽R (400 MHz, DMS0-d〇 7· 98 (1H，s)，7· 55 (2H， m)， 7·45 (2H，m)， 7·34 (2H，in), 3·53 (3H，s)0ffl/z= 391· 05 (M+l) ; RT=〇· 78 分鐘。

L 3-(4-氟苯基2-「2-氟 LL2-dl嘧啶-4(3H)-酮（化合物H

76 94082 200825089 取含2-氯-3-(4-氟苯基）吡啶并[3, 2-d]嘧啶-4(3H)-酮（55耄克，0.20耄莫耳）與2-氟-3-三氟甲基苯酚（5〇微 升，0· 40毫莫耳之混合物）加熱至i40°C，18小時。冷卻 至室溫後，粗混合物經管柱層析法純化（CH2C12至20% EtOAc/CKhCh梯度）’產生白色固體之標題化合物。ijj nmr (400 MHz, DMSO-de) 8. 71 (1H, m), 7.83 (2H, m), 7.70 (4H，m)，7· 45 (3H，m)。MS (M+l) : 420· 07 ; RT=1· 13 分 鐘。 15-(2,4-二氟苯氧基）-6-(4-氤笨基）「1.3]螻4并 [5, 4-dl嘧啶-7(6H)-酮（化合物4)

F 添加5-氯-6-(4-氟苯基）[1，3 ]喧唾并[5, 4-d]喷咬 -7(6H)-酮（0· 2毫莫耳）與2· 4-二氟苯酚（〇· 4毫莫耳）至小 瓶中，密封之混合物於140°C下加熱攪拌48小時。經石夕膠 管柱層析法（MeOH : CH2Cl2=0· 5 :99·5)，產生淺黃色固體 之標題化合物。1H NMR (400 MHz，CDCh) 8. 70 (1Η，s)， T.36 (2H5 m), 7.26 (2H, m), 7.14 (1H, m), 6.94 (2H, m)。MS (M+l) : 376. 03 ; Rt=1· 33 分鐘。 Ε_· 4-「9-甲基-6-側氧基-2-（2，3, 4-三氟笨氣基）-6, 9-二

Jl-ΙΗ-噁呤-1-基Ί笨甲腈（化合物5) 77 94082 200825089

F 添加/ — (4-演苯基）一9一甲基一2 — (2, 3, 4-三敦苯氧基） -1，9-二氫-6H〜嘌呤—6 —酮（68毫克，〇15〇7毫莫耳）、 Zn(CN)2(10.6 毫克，0 0904 毫莫耳）、pd2(dba)3 (4 ι 毫 ^，0.0045毫莫耳）與M，—雙（二苯基膦基）二茂鐵（5〇 毫克，0^ 0090毫莫耳）至MF(12毫升）與H2〇(〇 〇i2毫升） 中。以氮氣清洗混合物3分鐘後，於120°C下加熱18小時。 使混合物通過矽藻土。添加水（3〇毫升），所得混合物經 CH2C12(50亳升χ4)萃取。以MgS〇4脫除CH2Ch後，真空排 除溶劑。粗產物經管柱層析法純化（Me〇H : CH2C12=2 : 98)， 產生褐色固體之標題化合物。iH(4〇〇丽2, CDC13) 7. 86 (2H，d，7 8)，7·65 (1H，s)，7·53 (2h，d，/8)，6.95 (2H，m)，3· 59 (3H，s>。MS (M+l) : 398· 03 ; RT=1· 22 分 鐘。 L_ 1-（6-氯口比唆-3-基）-9-甲某-2-（3, 4, 5-三氟茉氣篡） - 1H-嗓呤-6(9H)-酮（化合物6) 步驟1· 2-羥基-1-(6-氯吡啶-3-基）-1，9-二氳-6及-嘌呤 - 6-酮

78 94082 200825089 取5-胺基-1-甲基-If咪唑-4-甲酸甲酯（1· 0克， 〇·〇〇6莫耳）、2-氯-5-異氰醯基吡啶（ι·〇克，0.006莫耳） 與DMAP(0· 4克，〇· 〇〇3莫耳）懸浮於EtOAc(150毫升），所 得反應混合物經回流一夜。反應混合物經過濾，以EtOAc 洗滌，真空濃縮。將白色殘質懸浮於1% NaOH水溶液（53 毫升）中’於90 C下擾拌20小時。反應混合物經6N HC1 中和，以DCM萃取，產生標題化合物。 ，步驟2· 2-氯-1-(6-氯吡啶—3-基）-1，9-二氫-嘌呤 ' -6-酮

取上述反應之2-羥基-1-(6-氯吡啶-3-基）-1，9-二氮 -6及-嘌呤-6-酮懸浮於大量之過量之氧氯化磷（15〇毫升） 中，加熱至135°C 24小時。冷卻反應混合物，真空蒸發， ( 再加額外的甲苯進行減壓蒸發（2x)。取所得黏性褐色油狀 物溶於DCMC200毫升）後，以飽和NaHC〇3(水溶液）中和。 水層經DCM(2x200毫升）萃取與脫水（MgS0〇。脫水之萃液 經過濾與真空濃縮，產生淡褐色固體之粗產物。粗產物經 快速管柱層析法，使用1至2.5% MeOH/CHAl2純化，產生 白色固體之標題化合物。1Η丽R (300 MHz，CDC13) 5 8· 33 (s，1H)，7· 78 (s，1H)，7· 58 (d，J=6 Hz, 1H)，7· 53 (d， J=6 Hz, 1H) 〇 ’ 步驟3· 1-(6-氯吡啶-3-基）-9-甲基-2-(3, 4, 5-三氟苯 94082 79 200825089 氧基）-1H-嘌呤-6(9H)〜酮（化合物6) 〇 ^Vc, /將1·〇 Μ Κ0、之異丙醇溶液C2毫升）添加至3,4,5 — 三氟苯⑽· 29克’ 1，毫莫耳）溶液中，於室溫下授掉 2〇分鐘。在所得苯氧化物溶液中添加2 —氯η —(6 —氯吡啶 -3-基）-1，9-二氫—6丑-嘌呤—6 —酮（〇· 5克，169毫莫耳）之 =曱基乙醯胺溶液（3毫升），於5(rc下攪拌所得混合物一 仗。冷卻所得反應混合物，以飽和NH4C1溶液中止反應， 以DCM(2x50毫升）萃取，脫水（如2^4)。有機層經過濾與 真空濃縮，產生淡褐色固體之粗產物。粗產物進一步經快 速管柱層析法，使用5% MeOH/CIhCl2純化，產生白色固體 之標題化合物。1H NMR (300 MHz，CDC13) (T 8· 41 (s，1H)， 7· 55-7·81 (m，2H)，7·4 (brs，1H)，6.71 -7·02 (m，2H)， 3.85 (s, 3Η)。MS (Μ+1 ) ·· 408· 04 ; Rt= 1·48 分鐘。依實 例6所述方法測得之IC5〇為100毫微莫耳或以下。 ^~基-6-侧氫某-2-(3,4, 5-三氤茉氣基）-6H^ 氰某吡啶（化合物7)

F 80 94082 200825089 添加1-(6-氯π比啶一3-基）-9-甲基-2-（3, 4, 5-三氟苯 氧基）-1，9-二氫- 6Η-嘌呤-6-酮（〇·3克，0.73毫莫耳）、

Zn(CN)2(0.43 毫克，3.65 毫莫耳）、Pd2(dba)3(0.07 克， 〇· 073毫莫耳）與DPPF(0· 04克，〇· 〇73毫莫耳）至DMF(3 笔升）中。以氮氣清洗混合物3分鐘後，於i 2〇〇c下加熱18 小時。添加水（2〇毫升），所得混合物經DCM(2x2〇毫升）萃 取。取有機層通過矽藻土與Na2S〇4，真空排除溶劑。粗產 物經矽膠管柱層析法純化（MeOH ·· CH2C12=2 ·· 98)，產生白 色固體之標題化合物。iH NMR (3〇〇 MHz，CDCh)占8 7ι (s, 1H), 7.90 (s, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6· 85-6· 89 (m，2H)，3· 65 (s，3H，s)。MS (M+l) : 399· 07 ; RT=l.4l分鐘。依實例6所述方法測得之a”為i⑽毫微 莫耳或以下。 儿 甚表性的2-苯氧杲 制成修飾法，可以變化起始物及增加其他步驟以 供之其他化合物。们所列化合物係採用此 IC50J "Mt + ? «6 方法測侍之IC5〇為100毫微莫耳或以下（ ♦ 之辣椒素之細胞螢光反應下降50%時需箄1路於IC50 為刚毫微莫耳或以下）。如上述所^物濃度 表示於標示「MS」的那攔行中，且滞”間係^=一 於標示「RT」的那行中。 刀知表不 94082 81 200825089 表i 代表性2 -笨氧基口密口定酮衍生物 化合物 名稱 MS Rt Ι〇5〇

1-(4-氯苯基）-9-甲 基-2-(2, 4，6 -三氟i苯 氧基）-1，9-二氫-6H-嗓σ令_ 6 -酉同

9-乙基-1-(4-敦苯 基）-2-(2, 4, 6-三氟 苯氧基）_1，9-二氫 -6Η-嗓吟_6-酉同 1-（4-氯苯基）-9-甲 基-2-(2, 3, 4-三 IL 苯 氧基）-1，9-二氫-6Η-嘌吟-6-酮 1.27 * 405. 03 1.25 * 407.00 1.28 * 82 94082 200825089 化合物 11

9-乙基-l-(4-氟苯 基）-2-(2, 3, 4-三氟 苯氧基）-1，9-二氳 - 6H-嗓呤-6-酮 名稱 MS Rt IC50 405. 04 1.26 *

1-（4-氟苯基）- 9-甲 基-2-(2, 4, 6-三氟苯 氧基）-1，9-二氳-6H-嗓呤-6-酮 1 -（4-氟苯基）- 9-甲 基-2-(2,3,4_三氟苯 氧基）-1，9-二氫-6H-σ票呤-6-酉同 1-（4-氯苯基）-2-(2, 4-二氟苯氧基) -9-甲基-1，9-二氯 F 391.03 1.23 * 391.04 1.24 * 389.02 1.25 * 15

2-（2, 4-二氟苯氧基) -9-乙基-1-（4-敗苯 基）-1，9-二氫-6H-嘌 吟-6-酉同 387. 06 1. 24 氺 83 94082 200825089 名稱 MS Rt IC50 16 化合物

2-（2, 4-二氟苯氧基) -1-(4-氟苯基）-9-甲 基-1，9-二氳-6H-17票 呤-6-酮 373.03 1. 22 ^ 17

2-（2, 3-二氟苯氧基) -1 -（4-氟苯基）-9-曱 基-1，9-二氫-6H-嘌 呤-6-酮 373. 05 1.22 *

2-（2, 3-二氟苯氧基) - 乙基-1-(4_氟苯 基）-1，9-二氫-6H-嘌 吟-6-酮 387. 05 1.24 *

19

2-（4-氯-2-IL 苯氧 基）-9-乙基-1-(4-氟i 苯基）-l，9-二氫-6H-嘌吟-6-酮 403. 00 1.28 *

2-(4-氯-2-氣苯氧 基）-1-(4-氟苯基) - 9-甲基-1，9-二氳 -6H··17票吟-6-酉同 389. 00 1.26 * 84 94082 200825089 化合物 名稱

MS 14

2-(4-氯-2- it 苯氧 基）-1-(4-氯苯基) -9-甲基-1，9-二氯 -6H-嘌呤-6-酮 404.96

15

1 -（4-氟苯基）-9-甲 基-2-(2, 4，5-三氣苯 氧基）-1，9-二氳-6H-17票呤-6-酮 391.07 16

9-乙基-l-(4-氣苯 基）-2-(2, 4, 5-三氟 苯氧基M，9-二氫 -6Η-σ票呤-6-酮 405.09

1-（4-氯苯基）-9-甲 基-2-(2, 4, 5-三 IL苯 氧基）-1，9-二氫-6Η -嗓呤-6-酮 407. 04 18

2-(2,3-二氟-4-甲氧 基苯氧基）-1-(4-氟 苯基）-9-曱基-1，9-二氫-6H-17票吟-6-酮 〇Me 403.09

Rt 1. 3 1. 18 1· 11 1.3 0.89 85 94082 200825089 化合物 名稱 MS Rt IC50 %, 22 19

2-（2, 3-二氟^-4-甲氧 基苯氧基）-9-乙基 -l-(4-|L苯基）-1，9-二氫-6Eh^σ令_6-酉同 OMe 20

1-(4-氟苯基）-9-甲 基-2-(2, 3, 5-三氟苯 氧基）-1，9-二氫-6H-嘌呤-6-酮 21

1 -（4-氯苯基）- 2-(2, 3-二氟苯氧基) -9-甲基-1，9-二氫 票呤-6-酮

2-(2-氯-4-就苯氧 基）-1-( 4-默苯基) -9-曱基-1，9-二氫 -6H-嘌呤-6-酮

2-（2-氯-4- IL 苯氧 基）-1-( 4-氯苯基) -9-甲基-1,9-二氫 -6H-嗓呤-6-酮 417. 11 0.56 * 1.21 氺 389.05 1.26 * 389.05 1.22 * 405.02 0.6 氺 86 94082 200825089 化合物 名稱 ms Rt iCso

24

l-(4-氟苯基）- 9-甲 基-2-(2，3，6-三就苯 氧基）_1，9-二氮-6H-ϋ票呤-6-酉同 1. 18 氺 25

1-(4-氯苯基）- 9-甲 基-2-(2，3，6-三氟苯 氧基）-1，9-二氫-6H_ σ票呤-6-酮 0. 62 氺

9-乙基-1-(4-氟苯 基）-2-(2, 3, 5-三氟 苯氧基）-1，9-二氫 _6Η-17票σ令_6-酉同 1-(4-氯苯基）-9-甲 基-2-(2，3，5-三氟^苯 氧基）-1，9-二氫-6Η-嘌吟-6-酮 4-{ [1-(4_ 氯苯基） -9-甲基-6-側氧基 -6, 9-二氫-1Η-嘌呤 -2-基]氧}- 2, 3-二默 苯甲腈 CN 405.09 0.72 * 407. 04 0. 69 * 414.06 1.25 * 87 94082 200825089 名稱 MS Rt IC50 化合物

2, 3-二貌-4-{[1 -(4-敗苯基）-9 -甲基-6 -側氧基-6, 9-二氫 - 1H-嘌呤-2-基]氧} 苯甲腈 A F 398.07 1. 22 * 1 - (4-氯苯基）- 9-甲 基-2-(3, 4, 5-三氟苯 氧基）_1，9-二氳-6H-17票呤-6-酮 407.04 1.39 *

2-（2, 4-二氣苯氧基) - 3-（4_敗苯基）σ比17定 并[3, 2-d]嘧咬 -4(3H)-酮 3-(4-氟苯基）-2-(2, 3, 4-三氟苯氧基） °比ϋ定并[3, 2-d]嘴ϋ定 -4(3Η)-酮 6-(4-氟苯基）-5 -(2, 3, 4-三氟苯氧基） [1，3]噻唑并[5,4-d] 嘧啶-7(6H)-酮 370.11 1.26 * 388. 09 1.3 * 394.02 1.39 * 88 94082 200825089

化合物 名稱 MS 34

5-(2,3-二氟苯氧基) -6-(4-就苯基）[1，3] °塞唾并[5,4-(1]。密咬 -7(6H)-酉同

35

6-(4-氟苯基）-5-(2, 4, 5-三氟苯氧基） [1，3]噻唑并[5,4-d] 嘧啶-7(6H)-酮 36

6-(4-敦苯基）- 5-(2, 3, 5-三氟苯氧基） [1，3]噻唑并[5,4-d] 嘧啶-7(6H)-酮

37

6 - (4-敦苯基）- 5-(3, 4, 5-三氟苯氧基） [1，3]噻唑并[5,4-d] ϋ密σ定-7(6H)-酮 38

5 - (4-氯-2-氟苯氧 基）-6-(4-氟苯基） [1，3]°塞哇并[5, 4-d] η密唆-7(6H)-酮

Rt 1.27 0. 66 1.29 1.41 1. 09 89 94082 200825089 化合物 名稱 MS Rt IC50 39

3-(4- It 苯基）-2-[3-(三氟甲基）苯氧基] 吡啶并[3, 2-d]嘧啶 -4(3H)-酉同 1.44

40

2-[2-氯-3-(三氟1甲 基）苯氧基]-3-(4- IL 苯基）吼啶并[3,2-d] ^σ>$>4(3Η)-酮 0. 51 41

0. 63 6-(4- IL 苯基）-5-[2-氟*-3-(三It甲基）苯 氧基][1，3]噻唑并 426.03 [5,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 42

1 - (4-氯苯基）-2-[2-氟-3-(三氟i甲基）苯 氧基]-9-曱基-1，9-二氮_6H_x7票吟_6-酉同 0. 63 * 43

1-(4-氣苯基）-2-[2-氣-3-（三敗甲基）苯 氧基]-9-甲基-1，9-二氮票吟_6-酉同 423.08 1.39 * 90 94082 200825089 44 化合物 名稱 ms RT icso

6-（4-1 苯基）-5-[3 -氟-5-（三It甲基）苯 氧基][1，3]噻唑并 426. 03 [5,4-d]嘧啶-7(6H)- 酮 0. 51 氺 45

5-[2-氯-3-（三氟i甲 基）苯氧基]-6-(4-氟 苯基）[1，3]噻唑并 442.00 [5,4-(1]嘧啶-7(61〇- 酮 0.51 46

6-（4_ 氟苯基）-5-(3-(三氟甲基）苯氧基） °塞嗤并[5,4-(1]。密11定 -7(6H)-酉同 408.04 1.48 氺 47 (

3-(4-默苯基）-2-[3-氟-5-（三氟甲基）苯 氧基]吼啶并[3, 2-d] β密咬-4(3H)-酮 0. 52 48

1 -（4-氟苯基）-9-曱 基-2-[3-（三氟甲基) 苯氧基]_1，9-二氫 -βΗ-17票吟-6-酮 405.09 0.54 氺 91 94082 200825089 化合物 名稱 MS Rt ICsq 49 〇

N，'n入〇

XT

50

3-（4-氯苯基）-7-甲 基-2-(2, 3, 4-三氟苯 氧基）σ塞吩并[3, 2-d] 嘧啶-4(3H)-酮 cf3 ci 1 -（4-氟苯基）-2-[3-氣-5-(三It甲基） 苯氧基]-9-甲基 423. 08 -1，9-二氫-6H-嘌呤 -6-酮 1. 36 * 423.03 1.4 * 51

2-(4-氯-2-就苯氧 基）-3-(4-氯苯基） - 7-曱基11 塞吩并[3， 2-d] 0密°定-4(3H)-嗣

CI 421. 00 1.41 * (. 52

3-(4-氯苯基）-2-(2, 4-二氟苯氧基） - 7-甲基噻吩并[3， 2-d]。密咬-4(3H)-酮

CI 405. 05 1.37 *

F 3 5

N—

F

F F 3 同 | _-1 酉 基,4并)-苯,3吩3H 氟(2嗟4'( I I } I (4-2基啶 3-基氧^ 甲 苯dl 氣2- 三 405. 07 1.4 * 92 94082 200825089

化合物 名稱 MS

Rt

54

2-（4-氯-2-It 苯氧 基）-3-(4-氟苯基） - 7-甲基噻吩并[3， 2-d] °密唆-4(3H)-酉同 405.02 0. 65 55

3-（4-11 苯基）-7-甲 基-2-(2,3,6-三氟苯 氧基）噻吩并[3, 2-d] 。密°定-4(3H)-酉同 407. 07 1.36 56

3 - (4-氟苯基）-4-側 氧基-2-(2,3,4-三氟 苯氧基）-3,4-二氫噻 417.99 吩并[3，2-d]^。定-7-甲腈 1. 31 57 58

3-(4-象苯基）-2- (2-甲氧基苯氧基）- 7-甲 基噻吩并[3,2-d]嘧 σ定-4(3H)-酬 3-(4-氟苯基）-7-甲 基-2-（2-甲基苯氧 基）噻吩并[3,2-d]嘧 σ定-4(3H)-酮 1. 31 367. 09 1.36 93 94082 200825089 化合物 名稱 MS Rt IC50 59

2-（2-乙基苯氧基） -3-(4-氟苯基）-7-甲 基噻吩并[3,2-d]嘧 啶-4(3H)-酮 381.11 1. 38 60

3-(4-氟苯基）-2- (2-異丙基苯氧基）-7-甲 基噻吩并[3,2-d]嘧 σ定-4(3H)-酬 1. 39 61

2-（2,3-二甲氧基苯 氧基）-3-(4-II苯基） -7-甲基噻吩并 413. 09 [3, 2-d]嘧啶-4(3H)- 酉同 1.3 62

2-（2, 6-二曱基苯氧 基）-1-(4-IL 苯基） -9-曱基-1，9-二氮 -6H-嗓呤-6-酮 365.14 1.28 63

2-（2, 3-二曱基苯氧 基）-1-(4-氟苯基） -9-曱基-1，9-二氯 - 6H-σ票呤-6-酮 365. 13 1.28 * 實例4 VR1轉染之細胞與膜製備物 此實例說明用於辣椒素結合分析法（實例5)之VR1轉 94 94082 200825089 染之細胞與含VR1的膜製備物之製備方法。 取編碼全長度人類辣椒素受體之cDNA(美國專利案No. 6, 482, 61 1 之 SEQ ID NO ·· 1、2 或 3)次選殖至質體 pBK-CMV (Stratagene，La Jolla，CA)，以於哺乳動物細胞中重組 表現。 採用標準方法，使人類胚胎腎臟（HEK293)細胞轉染編 碼全長度之人類辣椒素受體之pBK-CMV表現建構。將經轉 &細胞在含G418(400微克/宅升）之培養基中篩選兩週’得 ' 到一群穩定的轉染之細胞。經由限制稀釋法，自此群細胞 中分離獨立純系，以得到純系之穩定細胞株，供下一個試 驗使用。 進行放射性配位體結合性試驗時，接種細胞至T175 細胞培養燒瓶内之不含抗生素之培養基中，生長至約90% 密度。隨後以PBS洗滌燒瓶，然後以5mM EDTA之PBS收 集細胞。以溫和離心收集經沉澱的細胞，保存在—80。〇下至 (分析為止。 取先前冷凍之細胞利用組織均質器的幫助於冰冷 HEPES 均質緩衝液中（5mM KC1、5. 8mM NaH、0. 75mM CaCl2、 2mM MgCh、320mM 蔗糖與 pH 7. 4 之 10 mM HEPES)來打破 細胞。組織均質液先於1 000xg(4°C )下離心10分鐘以移除 核部份及細胞碎片，然後取第一次離心之上清液再於 35, 000xg(4t )下離心30分鐘，得到部份純化之膜部份。 於分析先將膜以HEPES均質缓衝液再懸浮。取一份膜均質 液，利用Bradford方法（BI0-RAD蛋白質分析套組， 95 94082 200825089 #500-0001，BIO-RAD，Hercules, CA)測定蛋白質濃度。 實例5 辣椒素受體結合性分析法 本實例說明用於測定化合物對辣椒素（VR1)受體之結 合親和性之辣椒素受體結合性之代表性分析法。 與[3H]樹脂毒素（resinif eratoxin) (RTX)之結合分析 法基本上係依 Szal Iasi 與 Blumberg(1992) J· Pharmacol. Exp. Ter. 262 ·· 883-888中說明之方法進行。此方法中， Γ 當結合反應結束後，非專一性RTX結合性會因添加牛a i酸 醣蛋白（每支試管100微克）而下降。 [3H] RTX (37 Ci/毫莫耳）係由 Chemical Synthesis and Analysis Laboratory, National Cancer Institute-Frederick Cancer Research and Development Center, Frederick, MD合成得到。[3H] RTX亦可自販售商取得（例 如·· Amersham Pharmacia Biotech, Inc· ； Piscataway, (NJ) 〇 如前述離心實例4之膜均質物，將其再懸浮於均質緩 衝液中使得為蛋白質濃度為333微克/毫升。於冰上設置結 合分析法混合物，其包含ΓΗ] RTX (比活性2200 mCi/毫 升）、2微升非放射活性試驗化合物、〇. 25毫克/毫升牛血 清白蛋白（Cohn部份V)、與5x104至lxl05 VR卜轉染細胞。 使用上述冰冷HEPES均質緩衝液（PH 7. 4)調整最終體積至 500微升（用於競爭結合性分析法）或1，〇〇〇微升（用於飽和 結合性分析法）。非專一結合性之定義為在ΙμΜ非放射活 96 94082 200825089 性 RTX (Alexis Corp. ; San Diego，CA)之存在下之結合 性。分析飽和結合性時，[3H ] RTX之添加濃度範圍為7至 1，0 0 0 pM，稀釋1至2次。典型作法為每條飽和結合性曲 線收集11個濃度點。 競爭結合性分析法係於60 pM [3H] RTX及不同濃度之 試驗化合物之存在下進行。將分析混合物移至37°C水浴中 以開始進行結合性反應，反應60分鐘後，將試管置於冰 上冷卻以中止反應。於WALLAC玻璃纖維濾紙（PERKIN-f 1. β 、 ELMER，Gaithersburg，MD)(使用前先浸泡 1 · 0% PEI (聚乙 烯亞胺）2小時）上過濾將與膜結合之RTX與游離之RTX，及 任何與α 1酸醣蛋白結合之RTX分離。使濾紙乾燥一夜後，

添加 WALLAC BETA SCINT 閃爍計數液，於 WALLAC 1205 BETA PLATE計數裔上計數。 平衡結合性參數之決定法係代入變構性希爾公式（the al losteric Hi 11 equat ion)，藉由電腦程式 FIT P(Biosof t， (Ferguson，MO)之助（說明於 Szallasi 等人之（1993) J. Pharmacol. Exp· Ther· 266 : 678-683)計算數據。本文所 提供化合物於此分析法中對辣椒素受體之Ki值小於1// Μ、ΙΟΟηΜ、50nM、25 nM、10 nM 或 InM。 實例6 鈣移動性分析法 本實例說明用於分析試驗化合物之促效劑與拮抗劑活 性之代表性妈移動性分析法。 以表現質體轉染細胞（依實例4所述），藉以將表現人 97 94082 200825089 類辣椒素受體之細胞接種至FALCON黑邊透明底板之96孔 盤中（#3904，BECTON-DICKINSON，Franklin Lakes, NJ)， 生長至密度為70至90%。移除96孔盤中之培養基，在各 孔中添加FLU0-3 AM J弓敏感性染料（Molecular Probes， Eugene，OR)(染料溶液·· 1 毫克 FLUO-3 AM、440 微升 DMSO 與440微升20%普羅尼克酸（pluronic acid)之DMS0溶液， 於克氏-林格氏（Krebs-Ringer) HEPES (KRH)缓衝液（25 mM HEPES、5mMKCl、Q.96mMNaH2P〇4、lmMMgS(h、2mMCaCl2、 f % 5 mM葡萄糖、ImM叛苯石黃胺（probenecid)，pH 7. 4)中稀 釋1 : 250,每孔50微升稀釋溶液））。以鋁箔蓋上分析盤， 於37°C之含5%C〇2環境下反應1至2小時。反應後，移除 分析盤中之染料，以KRH緩衝液洗滌細胞一次，再將其懸 浮於KRH緩衝液中。 辣椒素EC5G之測定法 為了測定試驗化合物於表現辣椒素受體之細胞中對辣

( 椒素或其他類香草醇促效劑促效或拮抗鈣移動性反應之能 力，因此先測定促效劑辣椒素之EC50。在各孔細胞中添加 依上述製備之20微升KRH緩衝液與1微升DMS0。採用FLIPR 儀器，自動取出100微升含辣椒素之KRH缓衝液加至各孔 中。採用 FLUOROSKAN ASCENT(Labsystems ; Franklin, MA 或FLIPR(螢光測定儀顯影板讀數系統；Molecular Devices, Sunnyvale，CA)儀器追蹤辣椒素誘發之鈣移動性。以施用 促效劑後3 0至6 0秒之間所取得數據製成8個點之濃度效 應曲線，最終辣椒素濃度為InM至3/z M。採用KALEIDAGRAPH 98 94082 200825089 軟體（synergy software，Reading，pA)將數據代入公式： — y=a*(l/(l+(b/x)C)) 以測定該反應之50%激發濃度（ECs0。此公式中，y為最高 螢光訊號’ X為促效劑或拮抗劑（此例中指辣椒素）濃度，a 為Emax，b相當於ECs。值，與c為希爾係數（Hi i i coefficient)。 促效劑活性測定法 ( 取試驗化合物溶於DMS0中，於KRH緩衝液中稀釋，立 即加至依上述製備之細胞中。亦添加1〇〇nM辣椒素（約 濃度）至相同96孔盤之細胞中作為陽性對照組。分析孔中 試驗化合物之最終濃度為〇· lnM至5//Μ之間。 試驗化合物作為辣椒素受體之促效劑之能力係藉由測 定表現辣椒素受體之細胞被化合物誘發之螢光反應來測 定，化合物濃度螢光反應之函數。依上述代入此數據，得 到EC5。’結果通常小於1微莫耳，較佳為小於1 〇〇 ηΜ，更 ( 佳為小於ΙΟηΜ。亦由試驗化合物濃度（典型為誘發之 反應相對於由10ΟηΜ辣椒素誘發之反應計算各試驗化合物 之效力程度。此數值稱為訊號百分比（P〇S)，由下列公式計 算·· POS=1GO*試驗化合物反應/ι〇〇ηΜ辣椒素反應 此分析法提供分析試驗化合物作為人類辣椒素受體促 效劑之強度與效力之定量法。人類辣椒素受體之促效劑通 常在小於100 // Μ濃度下誘發可檢測之反應，或較佳為小於 1//Μ之濃度，或最佳為小於1〇 ηΜ之濃度。其在濃 99 94082 200825089 度時，對人類辣椒素受體之效力程度較佳為大於3〇 p〇s， 更佳為大於8 0 P0S。某些促效劑在下文說明之分析法中， 於低於4nM之化合物濃度，更佳為低於1〇//M之濃度，及 最佳為低於或等於1 〇 〇 // Μ之濃度下，沒有可檢測之拮抗劑 活性，即證實其基本上沒有拮抗劑活性。 拮抗劑活性測定法 取試驗化合物溶於DMS0中，以20微升KRH緩衝液稀 釋，使分析孔中最終試驗化合物濃度為1//¥至5/ζΜ之間， 將其加至如上述製備之細胞中。取含已製備之細胞與試驗 化合物之96孔盤於黑暗中與室溫下反應〇· 5至6小時。 應注思，培養日守間不可持續超過6小時。即將測定螢光反 應之前，方利用FLIPR儀器自動添加}00微升含辣椒素之 KRH緩衝液至96孔盤各孔中，所添加之濃度為如上述測得 之EC5。之兩倍濃度，最終樣本體積為2〇〇微升，最終辣椒 素濃度特ec5”分析孔中試驗化合物之最終濃度為 至5# Μ之間。辣椒素受體之拮抗劑在1〇微莫耳或以下濃 度，較佳為1微莫耳或以下濃度，使此反應相對於平行對 照組（亦即在沒有試驗化合物之存在下，使用兩倍EL。濃度 之辣椒素處理之細胞）降低至少約2〇%，較佳為至少約 50%，最佳為至少80%。取相對於在辣椒素之存在下及沒有 拮抗劑下所觀察到之反應降低5〇%時所需拮抗劑濃度為拮 抗知]之IC5。，較佳為低於1微莫耳、1⑽毫微莫耳、1 〇毫 微莫耳或1毫微莫耳。 數據分析法如下。首先，由其他各實驗孔所檢測到最 94082 100 200825089 , 高反應扣除陰性對照組孔（沒有促效劑）之平均最高相對榮 光單位（RFU)反應。其次，計算陽性對照組孔（促效劑孔） 之平均最高RFU反應。然後採用下列公式計算各試驗化合 物之抑制百分比： 抑制百分比=1 〇 〇 -1 〇 〇 X (試驗細胞峰值訊號/對照組細胞最 峰值訊號） 由抑制％數據以試驗化合物濃度為函數作圖，並採用例 (如·· KALEiDAGRAPH 軟體（Synergy Software，Reading，PA) 由數據擬合公式，決定化合物IC5。： y=mi*(l/(l + (m2/m〇)m3)) 其中y為抑制百分比，m〇為促效劑濃度，mi為最高RFU， πΐ2相當於试驗化合物IC5。（相對於在促效劑存在下但沒有 拮抗劑下所觀察到之使反應下降50%所需之濃度），心為希 爾係數。或者，試驗化合物IC5。係使用線性迴歸決定，其 中X為1 η (試驗化合物濃度），y為1 n (抑制百分比/(1 〇 〇 一 (抑制百分比））。抑制百分比高於9〇%或低於15%之數據則淘 汰不用於迴歸分析。依此方式計算之1(：5〇為e(_截距/斜率〉。 某些較佳VR1調節劑為於上述分析法中，於低於 之化合物濃度，更佳為低於10μΜ之濃度，及最佳為低於 或等於100//Μ之濃度下沒有可檢測之促效劑活性時，即證 貝其為基本上沒有促效劑活性之拮抗劑。 實例7

Sl拫神經節細跑分析法 此實例說明用於分析化合物之v R!拮抗劑或促效劑活 94082 101 200825089 性之代表性背根神經節細胞分析法。 依標準方法，自新生老鼠中切下DRG，解離及培養 (Aguayo 與 White (1992) Brain Research 570 : 61-67)。 培養48小時後，洗蘇細胞一次，與妈敏感性染料1 u〇 4 ΑΜ(2· 5 至 10 微克/毫升；TefLabs，Austin，TX)反應 3〇 至6 0分鐘。然後再洗滌細胞一次。添加辣椒素至細胞中會 導致VR1依賴（VR卜dependent)之細胞内鈣濃度增加，其可 f藉由螢光計測定F1u〇 4螢光之變化而追蹤。收集6〇至18〇 秒之數據’測定最高螢光訊號。 拮抗劑分析法中，添加不同濃度之化合物至細胞，然 後以化合物濃度為函數晝出螢光訊號曲線，以判別達到^ 制50%辣椒素所活化之反應時所需之濃度或iCu。辣椒素P 文體之拮抗劑之較佳1C5。低於1微莫耳、1〇〇毫微莫^ 1 ^毫微料或1毫微莫耳。促效劑分析法中，添加不同请 :::合物至沒有添加辣椒素之細胞中。作為 體 促j劑之化合物導致VR1依賴之細胞内甸濃度性 ^ 可糟由螢光計測量Fluo-4螢光變化而追蹤。:也，、 化反應最高訊號之50%時所需濃度或Eu '、素活 微莫耳、低於100毫微莫耳或低於10毫微莫，、'、低於1 實例8 此貫例說明分析化合物緩解疼痛程度 試驗 乂表性方法。 下列方法係用於分析疼痛緩解程度。 94082 102 200825089 機械性觸痛 基本上依 Chaplan 等人之（1994) J. Neurosci. Methods 53 ·· 55-63 及 Tal 與 Eliav 之（1 998)Pain 64(3) ·· 511 -518中說明之方法分析機械性觸痛（對無害刺激產生 之異吊'反應）。取一糸列不同剛度之凡弗瑞（v〇n Frey)絲線 (典型為一糸列8至14條絲線）施加在後腳足底表面上，其 力量恰足使絲線彎曲。絲線保持此位置不超過3秒鐘或直 到大鼠出現陽性觸痛反應為止。陽性觸痛反應包括舉起處 理的後腳，立即舔或搖動腳部。採用狄克森上下分析法 (Dixon up-d〇wn method)決定各絲線之施加順序與頻率。 使用此系列中之中等絲線開始試驗，隨後依向上或向下順 序連續施用，分別依開始時所使用絲線是否出現陰性或陽 性反應而定。 若接受此專化合物處理之大鼠相較於未處理對照組或 媒劑處理組大鼠需要使用較高剛度之凡弗瑞（職卜⑺絲 、’-良刺政方可引起陽性觸痛反應時，表示該化合物可有效逆 f或預防類似機械性觸痛之徵狀。替代地，或另外，可在 投予化合物之前及之❹m動物之慢性疼痛。此等分析法 =，相較於處理前誘發反應時所需絲線或未經處理或婉媒 :處理且亦具慢性疼痛之動物所需絲線，有效化合物；使 私矣ί卷反應所而絲線剛度提鬲。試驗化合物係於疼痛 之剛或之後投樂。當試驗化合物在疼痛發作之後投藥 $，在投藥後進行試驗10分鐘至3小時。 ” 機械性痛覺過敏 94082 103 200825089 基本上依 Koch 等人之（1996) Analgesia 2(3) : 157- 164說明之方法測定機械性痛覺過敏（對疼痛刺激之反應 過度）。取大鼠置於有溫熱多孔金屬地板之個別籠内。在任 一隻後腳足底表面上溫和針刺後，測定後腳抽回之時間期 (亦即動物維持其後腳上提，並將其後腳放回地板上之前保 持之時間）。 若化合物使後腳抽回之時間期縮短達統計顯著性時， 則該化合物可降低機械性痛覺過敏。試驗化合物係於疼痛 發作之W或之後投藥。當試驗化合物在疼痛發作之後投藥 時’在投藥後進行試驗10分鐘至3小時。 熱痛覺過敏 基本上依Hargreaves等人說明於（1 988) Pain. 32 (1) · 77^88中方法測定熱痛覺過敏（對有害熱刺激之反應 過度）。簡言t，在動物任一隻後聊之足底表面施加恆定之 輻射熱源。抽回後腳之時間（亦即動物移動後腳之前之加敎 時間期）’或稱為熱閥值或潛伏期，即可決定動物後腳對熱 若化合物使抽回後腳之_延長達統㈣著性時（亦 1現反應之熱閥值或潛伏期加長），則該化合物可降低數 =過敏。試驗化合物係於疼痛發作之前或之後投率。 疼痛發作之後投藥時，在投藥後進行試驗Hi分鐘 疼^痛模式 以測定化合物之止 可採用下列任一種方法誘發疼痛 94082 104 200825089 ^ =效力。總括而言，採用雄性SD大鼠及下列至少一種模式 時，本文所提供化合物可在上述至少一種試驗法中使疼 統計上顯著降低。 、 急性發炎疼痛模式 急性發炎疼痛係基本上依Field等人說明於（1997) Br J· Phannacol· 121 (8):1513 —1522 中之角又菜膠模式中 誘發急性疼痛。取1〇〇至200微升1%至2%角叉菜膠溶液注 〇射大鼠後腳中。注射後3至4小時，依上述方法測定動物 對熱及與機械性刺激之敏感性。在試驗前或注射角又菜膠 之前，對動物投予試驗化合物（〇· 01至50毫克/公斤）。化 合物可經口或任何非經腸式途徑、或局部投藥至腳部。在 此核式中緩解疼痛之化合物可使機械性觸痛與/或熱痛覺 過敏在統計上顯著降低。 慢性發炎疼痛模式 採用下列一種方法誘發慢性發炎疼痛： (1·基本上依 Bertorelli 等人於（1999)Br. J. Pharmacol· 128(6): 1252-1258 及 Stein 等人於（1998) Pharmacol. Biochem· Behav· 31 (2) : 455-51 所述，取 200 微升完 全弗洛伊德氏輔劑（C⑽plete Freund’s Adjuvant)(0. 1 毫克熱殺死與乾燥之結核菌（M. Tuberculosis))注射 至大鼠後腳中：100微升注入足背，100微升注入足底 表面。 2·基本上依 Abbadie 等人於（1 994) J Neurosci. 14(10) ·· 5865-5871所述，在大鼠之脛骨跗骨關節上注射150微 105 94082 200825089 升CFA(1. 5毫克）。 其任一方法中，在注射CFA之前， 後腳對機械及熱刺激之個別敏感度基準線取件各試㈣物 觸痛之熱痛覺過敏、機械性 =5 1 為了證軸^ === 時才開始進行大氣試驗。第7天時， 也克“之嗎啡作為合適之陽性 驗化合物劑量為0.01至50真w - m式 呈呈一士士上至“写克/公斤。化合物可在試驗前 兒投樂或在試驗前，每天投藥卜2或3次，進 =天。藥物可經口或任何非經腸式賴、或局部投藥給 =結果以最高可能效力百分比⑽）表示。〇%卿之 二劑之止痛效力’刪卿之定義為動物恢復至注 所〜别之基準線敏感度。在此模式中缓解疼痛之化合物 所侍到之ΜΡΕ為至少3〇%。 慢性神經性疼痛模式 • ^陡神經性疼痛係基本上依Bennett與Xie於（ι 988) 二33 · 87-1G7中所述採用慢性收縮傷害（(χί)處理大鼠 至6/申^而誘务。麻醉大鼠（例如··經腹膜内使用劑量50 、 毛克/公斤之戊巴比妥及依需要再增加劑量）。將各後 \、；!面到毛及消|。採用無菌技術，切開後腳侧面中股。 中隹/員肌切成鈍端，曝露出坐骨神經。在每隻動物之其 / 、卩上依約1至2毫米之間隔，將四條結紮線鬆 94082 106 200825089 弛結紮坐骨神經。M ^ 另一隻腳之坐骨神經則没有沾 理。隨後依達續模十# ^ R ‘ w糸且不處 具衩式盍上肌肉，使用傷口失 皮膚。依上述分析大&十输u 孑鏠合線鏠合 熱痛覺過敏。 ^ ’注痛覺過敏與 當化合物在此模式中，在 〇时 藥或在試驗前，每天投藥 、'^ /刖主單一大丸劑投 5〇毫克/公斤，、經口、非细腸欠，進行數天（請至 物可在統計上顯著降低機械性:或局部投藥)時’該些化合 或熱痛覺過敏。 痛、機械性痛覺過敏與/ 94082 107

Claims (1)

1. 200825089

   、申請專利範圍·· —種如下式之化合物或其醫 樂上可接受之鹽或水合物：

   其中， @代表包含1、2或3個雜原子之稠合5或6貝雜芳基， 該雜原子係獨立選自：0、US，其餘環原子為礙， 其中，該稠合之雜芳基經〇至3個獨立選自下列之 取代基取代··胺基、經基、Cl—C6烧基、&經基炫 基、（C3-C?環烷基）C。—C2烷基、Ci—Ce齒烷基、Ci_C6 烧氧基、C2-C6烧基、Ci-C6燒醯氧基、c6燒基 磺醯基胺基、C!-C6烷醯基胺基與單或二（Ci—C6烷基） 胺基； Ar為苯基或5或6員雜芳基，其分別經ο至4個獨立 選自下列之取代基取代··鹵素、氰基、胺基、硝基、 C!-C6烷基、C2-C6烯基、c2-C6炔基、G-C6鹵烷基、 Ci-Ο羥基烷基、Ci-Ce烷氧基、Ci-G鹵烷氧基、（C3-C7 環烷基）C。-C4烷基與單或二（Ci-Ce烷基）胺基；以及 h代表0至4個獨立選自下列之取代基··鹵素、羥基、 氰基、胺基、硝基、Ci-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6 快基、Ci - C6鹵烧基、G-C6經基烧基、Ci-Ce烧氧基、 C!-C6鹵烷氧基、（C3 - C7環烷基）Cg-C4烷基、單或二 (Cl-C6烷基）胺基與單或二（Cl—c6烷基）胺基磺醯基。 108 94082 200825089 φ申/專利範圍第1項之化合物或其鹽或水合物，其 Τ，該化合物如下式··

   其中： Ο代表包含1、2或3個雜原子之稠合5或6員雜芳基， 該雜原子係獨立選自：〇、Ν與S，且其係經0至2 個獨立選自下列之取代基取代：胺基、祕、Ci_C6 烷基、C丨-C6羥基烷基、（C3_C7環烷基）Cd_C2烷基、 Ci-C6齒烧基、G-Ce烧氧基、c2-C6烷基醚、G-C6烷 醯氧基、Ci-C6烷基磺醯基胺基、烷醯基胺基與 單或二（Cl-C6烷基）胺基； X為N或CH ’其可視需要以1所代表之取代基取代； I代表0至3個獨立選自下列之取代基：鹵素、氰基、 胺基、蹲基、Cl-C6烷基、C2-C6烯基、C2-Ce炔基、 Ci-C6鹵烷基、Cl-c6羥基烷基、Ci-C6烷氧基、Cl-c6 is烧氧基、（C3-C?環烷基）Cg-C4烷基與單或二（Cl-C6 烷基）胺基；及 h代表0至3個獨立選自下列之取代基：_素、羥基、 氰基、胺基、硝基、c!-c6烷基、C2-C6烯基、C2 - c6 炔基、Ci-C6鹵烷基、G-C6羥基烷基、Ci-Ce烷氧基、 Ci-C6鹵烷氧基、（C3-C?環烷基）C〇-C4烷基、單或二 (Ci-C6烷基）胺基與單或二（Cl-C6院基）胺基確醯基。 109 94082 200825089 如申請=範圍第1或2項之化合物或其鹽或水合物， 其中’ @為經0至2個獨立選自下列之取代基取代之 5員雜芳基：Cl-C4烧基、（Μ5環燒基）Cq_c道基與a‘ 鹵烧基。 4· 如申請專利範圍 中，@為J 、 第3項之化合物或其鹽或水合物，其

   ’其中，R2為氫、ch-C*烷基、 Ci-C4鹵烧基或C3-C5環烧基。 5·如申喷專利範圍第1或2項之化合物或其鹽或水合物， 其中，@為經0至3個獨立選自下列之取代基取代之 6員雜芳基··羥基、Ci-C6烷基、（Cs—C?環烷基^。-匕烷 基、匕-(：6鹵烷基、CrC6經基烷基、Cl-c6烷氧基、單（Ci—C6 烷基）胺基、Ci-C6烷醯基胺基或Cl—C6烷基磺醯基胺基。 6·如申請專利範圍第5項之化合物或其鹽或水合物，其

   R4代表1至3個獨立選自下 列之取代基：羥基、Ci~C4烷基、（C3-C5環烷基）C〇-C2烷 基、Ci-C4鹵烷基、C1-C4經基烷基、(:丨心烷氧基、單（C!-C4 燒基）胺基、Ci-C4烷醯基胺基或Ci-C4烷基磺醯基胺基。 7·如申請專利範圍第2至6項中任一項之化合物或其鹽或 水合物，其中，Ri代表1至3個獨立選自下列之取代基： 自素、氰基、Cl-C4烷基與Cl-C4 ii烷基。 8·如申請專利範圍第7項之化合物或其鹽或水合物，其 中，一個由Ri代表之取代基為位於對位之鹵素或氰基。 110 94082 200825089 f .9·如申请專利範圍第7或8項之化合物或其鹽或水合物， 其中’ Ri代表僅一個取代基。 10·如申請專利範圍第丨至9項中任一項之化合物或其鹽或 水合物，其中，R3代表丨至3個獨立選自下列之取代基： 鹵素、氰基、Cl-C6烷基、C!-C6 i烷基與Ci-C6烷氧基。 11 ·如申請專利範圍第2項之化合物或其鹽或水合物，其 中，該化合物如下式：

   其中： R2為氫、Ci-Ο烷基、Ci-C4鹵烷基或C3-C5環烷基； R3代表1至3個獨立選自下列之取代基：_素、氰基、 Cl—C4烷基、C!-C4 i烷基與Ci_C4烷氧基；及 Rs為鹵素或CN。 (12·如申請專利範圍第2項之化合物或其鹽或水合物，其 中，該化合物如下式：

   其中： R3代表1至3個獨立選自下列之取代基：ii素、氰基、 Ci-C4烧基、Ci〜c4齒烧基與Cl一&烧氧基；及 Rs為鹵素或CN。 94082 111 200825089 13.如申請專利範圍第2項之化合物或其鹽或水合物，复 中，該化合物如下式： /、

   其中： R2為虱、Ci-C4燒基、（^—C4鹵烧基或〇3-C5環垸基； R3代表1至3個獨立選自下列之取代基：_素、氰基、 Ci-C4烧基、Ci-(；4齒烧基與Ci-C4烧氧基；與 Rs為鹵素或CN。 14·如申請專利範圍第2項之化合物或其鹽或水合物，其 中，該化合物如下式：

   I代表1至3個獨立選自下列之取代基：_素、氰基、 CCC4烷基、Ci-C4鹵烷基與C!-c4烷氧基； I代表0至2個獨立選自下列之取代基：羥基、CrC4 烧基、（C3-C5環烧基）C〇-C2烧基、Cl_C4鹵烧基、Cl -C4 羥基烷基、Cl-C4烷氧基、單（Cl-C4烷基）胺基、CrC* 烷醯基胺基或C!-C4烷基磺醯基胺基；及 ^為鹵素或CN。 15·如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽或水合物，其 112 94082 200825089 中，該化合物為： 1 -（4 -溴苯基）-9 -甲基-2-（2，3，4 -三氟1苯氧基）-1，9 -二 氫-6H-嘌呤-6-酮； 1-(4-氯苯基）-2-(2, 3-二氟苯氧基）-9-曱基-1，9-二氳 票呤-6-酮； 1-(4-氣苯基）-2-（2, 4-二氟苯氧基）-9-曱基-1，9-二氫 - 6Η-σ票呤-6-酮； 1 -（4 -氯苯基）-2 - [2-氣-3-（三氟曱基）苯氧基]-9-曱基 ( -1，9 -二氮-6Η -17票吟-6 -顚I ; 1-（4 -氯苯基）-9 -甲基-2 -（2，3，4-三戴苯氧基）-1，9-二 氫-6Η-嘌呤-6-酮； 1-（4-氯苯基）-9-甲基-2-（2, 3, 5-三氟苯氧基）-1，9-二 氫-6Η-嘌呤-6-酮； 1-(4-氯苯基）-9-曱基-2-（2, 3, 6-三氟苯氧基）-1，9-二 氮- 6 Η -σ票吟-6 -闕； 〔 1 -（4 -氯苯基）- 9-曱基-2 -（2,4，5-三獻苯氧基）-1，9-二 氫-6Η-嘌呤-6-酮； 1-（4-氯苯基）-9-曱基-2-（2, 4, 6-三氟苯氧基）-1，9-二 氫-6Η-σ票呤-6-酮； 1 -（4-氯苯基）-9-甲基_2-（3, 4，5-三氟苯氧基）-1，9-二 氮- 6 Η -σ票吟-6 _嗣； 1 -（4-獻苯基）-2-[2 -氣- 3-（三氟曱基）苯氧基]-9-曱基 -1，9 -二氮-6Η -嗓吟-6-酉同； 1-(4 -氟苯基）-2-[3-氟-5-(三氟曱基）苯氧基]-9-甲基 113 94082 200825089 -1，9 -二氮- 6Η-^σ令-6-嗣； 1-(4-氟苯基）-9-曱基-2-（2，3, 4-三氟苯氧基）-1，9-二 氫-6H-17票呤-6-酮； 1 -（4 -氟苯基）-9 -甲基-2-（2，3，5-三氟苯氧基）-1，9 -二 氬-6H-嗓呤-6-酮； 1 -（4 -氣苯基）-9-曱基-2 -（2，3，6-三氣苯氧基）-1，9 -二 氳-6H-σ票呤-6-酉同； 1-（4 -氣苯基）-9 -曱基-2-（2, 4，5-三氟苯氧基）-1，9-二 氳-6H-17票呤-6-酮； 1 -（4 -就苯基）-9 -甲基-2 -（2，4，6-三氟i苯氧基）-1，9-二 氳-6H-嗓吟-6-酮； 1 -（4 -氟苯基）-9-曱基-2-[3-(三氣曱基）苯氧基]-1，9-二氳-6 H-17票呤-6-酮； 1- （6-氯吼啶-3-基）-9-曱基-2-（3, 4, 5-三氟苯氧基） -111-嗓呤-6(911)-酮； 2- （2，3-二氟*-4 -曱氧基苯氧基）-1 -（4 -氟苯基）-9-曱基 -1，9_二氮-611-嗓吟-6 -酉同； 2-(2，3 -二氟-4 -曱氧基苯氧基）-9-乙基-1-(4-氟苯基） -1，9 -二氮-6H -σ票吟-6_酉同； 2 -（2，3-二氟苯氧基）-1 -（4 -氣苯基）-9_曱基-1，9-二氫 -6 Η-17票呤-6-酮； 2 -（2，3-二氟苯氧基）-9 -乙基-1-（4 -默苯基）-1，9-二氫 - 6H-嗓呤-6-酮； 2-（2，3-二甲氧基苯氧基）-3 -（4-氟苯基）-7-甲基σ塞吩 114 94082 200825089 并[3,2-d]^^-4(3H)-_; 2 -（2，3-二甲基苯氧基）-1-(4 -氟苯基）- 9 -甲基-1，9-二 氫-6H-嗓呤-6-酮； 2 -（2, 4-二氟苯氧基）-1-（4 -氟苯基9 -曱基-1，9-二氳 - 6 Η -嗓σ令-6 -酉同； 2 -（2, 4-二氟苯氧基）-3-(4 -氟苯基定并[3, 2-d] 口密 啶-4(3H)-酮； 2-（2, 4-二氟苯氧基）-9 -乙基-1-(4-It苯基）-1，9-二氫 ί " -6Η-σ票呤-6-酮； 2 -（2，6-二曱基苯氧基）-1 -（4 -氣苯基）-9-甲基-1，9-二 氳-βΗ-α票呤-6-酮； 2-(2-氯-4-氟苯氧基）-1 -（4 -氯苯基）-9-曱基-1，9-二 氣- 6 Η -σ票吟-6 -酉同； 2 -（2-氯-4-氟苯氧基）-1-(4 -氟苯基）-9-曱基-1，9-二 氳-6Η-嗓呤-6-酮； 2-（2-乙基苯氧基）-3-（4-氟苯基）-7-甲基噻吩并 [3，2-d]11 密 ϋ定-4(3Η) -闕； 2-（4-氯-2-氟苯氧基）-1 -（4-氯苯基）-9 -曱基-1，9-二 氳-6Η-嗓呤-6-酮； 2-(4-氯-2-氟苯氧基）-1-(4-氟苯基）-9-曱基-1，9-二 氫-6H-嗓吟-6-酮； 2-(4-氯-2-氟苯氧基）-3-(4-氯苯基）-7-甲基噻吩并 [3, 2_d]嘧啶-4(3H)-酮； 2-（4-氯-2-氟苯氧基）-3-(4-氟苯基）-7 -甲基σ塞吩并 115 94082 I 200825089 ， [3, 2-d]嘧啶—4(3H) —酮； ， 2# (4氯〜2-氟苯氧基）—9—乙基-卜^一氟苯基）4, 9一二 氫-6H-u票呤—β —酮； 5 氟4 {[1-（4-氟苯基）一9一曱基一β一側氧基一6, 9一 一氳-1Η〜嘌呤-2-基]氧丨苯甲腈； 2- [2-氯(三氟甲基）苯氧基]_3_(4_氟苯基）σ比啶并 [3, 2-d]嘧啶-4(3Η)-酮； f 3 —(4—氯苯基）-2-(2,4-二氟苯氧基）—7-甲基噻吩并 [3, 2-d]嘧啶-4(3Η)-酮； 3- (4-氯笨基)_7_甲基_2_(2,3,4_三氟苯氧基)噻吩并 [3, 2-d]嘧啶—4(3H)-酮； 3-（4-氟苯基）—2-(2,3,4—三氟苯氧基 >比啶并[3,2一^ 嘧啶-4(3H)-酮； 3 (4-氟苯基）-2-（2-異丙基苯氧基）—7—曱基噻吩并 [3, 2-d]嘧啶—4(3H)-酮； L 3一（4一氟苯基）一2一（2-甲氧基苯氧基）一7-甲基噻吩并 [3, 2-d]嘧啶-4(3H)-酮； 3-（4-氟苯基）-2-[3-(三氟甲基）苯氧基]吼啶并[3, 2-幻 嘧啶-4(3H)-酮； 3-（4-氟苯基）-2-[3-氟-5-(三氟曱基）苯氧基]吼啶并 [3, 2-d]嘧啶-4(3H)-酮； 3-（4-氟苯基）-4-侧氧基-2-(2, 3, 4-三氟苯氧基）—3, 4- 二氫σ塞吩并[3,2-d]哺咬-7-甲猜； 3-(4-氟苯基）-7-曱基-2-(2, 3, 4-三氟苯氧基）噻吩并 94082 116 200825089 [3, 2-d]嘧啶-4(3H)-酮； H 3-(4-氣笨基）_7_甲基_2_(2,3,6_三氟笨氧基）噻吩并 [3, 2-d]嘧啶—4(3H)-酮； 3-（4-氟笨基）一7-曱基-2-(2-甲基苯氧基）噻吩并 [3, 2-d]嘧啶—4(3H)-酮； 4 {[1 (4氣本基9-曱基-6-側氧基一6，9-二氫— ifj 一噪 呤-2-基]氧}一2, 3-二氟苯甲腈； f 5-(2, — I苯氧基）-6-(4-氟苯基）[1，3]嗟唾并 [5, 4-d]嘧啶—7(6H)-酮； 5 (4-氣-2 -氟苯氧基）-6 —(4-氟苯基）[1，3]嗔唾并 [5, 4-d]嘧啶—7(6H)-酮； 5-(9-甲基-6-側氧基_2_(3,4,5_三氟苯氧基）_6H_嘌呤 - 1(9H)-基）2-氰基π比啶； 5- [2-氯-3-(三氟曱基）苯氧基]一6_(4_氟苯基3]噻 唑并[5, 4-d>密啶-7(6H)-酮； 6- (4_氟苯基）-5-(2, 3, 4-三氟苯氧基）[；[，3]噻唑并 [5,4-d]嘧啶-7(6H)-酮； 6-(4-氟苯基）-5-(2,3,5-三氟苯氧基）[丨，3]噻唑并 [5, 4-d]嘧啶-7(6H)-酮； 6-（4_氟苯基）-5-(2, 4, 5-三氟苯氧基）[丨，3]噻唑并 [5, 4_d]嘧啶-7(6H)-酮； 6-（4-氟苯基）-5-(3-(三氟甲基）苯氧基）噻唑并[5,4—d] 嘧啶_7(6H)-酮； ’ 6-(4-氟苯基）-5-(3, 4, 5-三氟苯氧基）[丨，3]噻唑并 117 94082 200825089 [5, 4-d]嘧啶—7(6H)_酮； 氟甲基）苯氧基][1，3]嗟 6 -（4-氟苯基）—5 —[2—氟—(三 唾并[5, 4-d]嘧啶-7(6H)-酮； 氟甲基）苯氧基][1，3]嗟 6 (4鼠本基）—5 — [ 3 -氟-5 -(三 唾并[5, 4-d]嘧啶-7(6H)-酮； ^乙基1 (4—氟苯基）—2-(2,3,4-三氟苯氧基）4,9〜二 氫-6H-嘌呤〜6-酮； — ^乙基1 (4-氟苯基）一 2-(2,3,5-三氟苯氧基）—1>9一二 氫-6H-嘌呤〜6—酮； — 乙基1 (4-氟苯基）-2-(2,4,5-三氟苯氧基）—丨9—一 氫-6H-嘌呤—6-酮；或 ’— ^乙基1-(4-氟苯基）—2 —(2,4,6一三氟苯氧基）—kg一二 氣-6H-嘌呤刊—酮。 ’— 專利範圍第u15項中任—項之化合物或其鹽 y σ物’其中，該化合物於辣椒素受體促效作用之 體外分析法中沒有可檢測到之促效劑活性。 彳 ^申請專利範圍第u16項中任—項之化合物或复趨 ==’該化合物於辣椒素蝴移動性G *中之1C5。值為1微莫耳或以下。 且成物’其包含與生理上可接受之载劑或賦形 、、、口之至少一種如申請專利範圍 =之化合物或其鹽或水合物。 幻7項中任- 19·:種降低細胞辣椒素受體之鈣傳導性之方法 表現辣椒素受體之細胞與至少一種如申請專利範匕圍括第將 94082 118 200825089 1至Π項中任一項之化合物或其鹽或水合物接觸，藉 以IV低該辣椒素受體之鈣傳導性。 該細胞係於動 其中 2 0 ·如申請專利範圍第19項之方法 物活體内接觸。 其中，該細胞為神經 其中，該細胞為膀胱 21 ·如申請專利範圍第20項之方法 元細胞。 22. 如申請專利範圍第2〇項之方法 上皮細胞。 23. ==範圍第20項之方法，其中，在接觸期間， 24 rtr或水合物係存在於該動物之體液中。 24·如申請專利範圍第μ項之 臨人私r 、 去，其中，該化合物或其 现或水合物以5微莫耳或以τ、曲&‘ 吳斗A以下浪度存在於該動物血液 T 。 25·如申請專利範圍第 __火人& , 項之方去，其中，該化合物或其 —或水合物以1微莫耳式 吳斗$以下 >辰度存在於該動物血液 τ 〇 26·如申請專利範圍第20瑁夕古 2 7 ^ 、之方去，其中，該動物為人類。 如申請專利範圍第 m ^ 項之方法，其中，該化合物或其 風或水合物係經口投藥。 28· —種於活體外 ^ . 颁9卓醇配位體與辣椒素受體結合 :方法，該方法包括於足以抑制 將辣' __ 種如申却專利範圍第1至17項中任 員之化合物或其鹽或水合物接觸。 94082 119 200825089 2 9 · —種於患者體内永 人之方、去1勺抑制類香草醇配位體與辣椒素受體結 、 / 包括將表現辣椒素受體之細胞與以足以於 活體外抑制類香草醇配位體與表現選殖辣椒素受體之 細胞結合並使該抑制為可偵測之用量之至少一種如申 請專利範圍第1至！ 7 TS + y A 人 主1 7項中任一項之化合物或其鹽或水 ^接觸藉以抑制患者體内類香草醇配位體與辣椒素 受體結合。

   30.如申凊專利範圍第29項之方法，其中，該患者為人類。 儿如申請專利範圍第29項之方法，其中，該化合物或其 鹽或水合物以5微莫耳或以下濃度存在於該患者血液 中。 32.如申請專利範圍第29項之方法，其中，該化合物或其 μ或水合物以1微莫耳或以下濃度存在於該患者血液 中。 33· 一種治療患者之對辣椒素受體調節作用有反應之病症 之方法，其包括對該患者投予治療有效量之至少一種如 申明專利範圍弟1至17項中任一項之化合物或其鹽或 水合物，藉以減輕該患者之病症。 34·如申请專利範圍第33項之方法，其中，該患者受苦於 (1)曝露於辣椒素、（i i)因曝露於熱引起之灼傷或刺 激’（iii)因曝露於光引起之灼傷或刺激，（iv)因曝露 於催淚氣體、傳染媒介、空氣污染物或胡椒喷霧引起之 灼傷、支氣管收縮或刺激，或（v)因曝露於酸引起之灼 傷或刺激。 94082 120 200825089 35·如申請專利範圍第33項之 或慢性阻塞性肺病。 其中，該病症為氣喘 36. —種治療患者疼痛之方法， π;、a * > ,曰 ，、包括對受苦於疼痛之患者 才又予治療有效量之至少一插1A ± I 工苜由7右 A 種如申1月專利範圍第1至1 7 疼痛。 、義或水合物，藉以減輕患者之

   37·如申請專利範 鹽或水合物以 中。 圍第36項之方法，其中，該化合物或其 5 #莫耳或以下濃度存在於該患者血液 38·如申睛專利範圍第36項 ^ 貝又方法，其中，該化合物或其 鹽或水合物以1微莫耳戎w π、曲+ 1 旲斗次以下濃度存在於該患者血液 中。 肌如申請專利第36項之方法’#中，該患者受苦於 神經性疼痛。 復如申請專利範圍第36項之方法，其中，該疼痛與選自 下列之病症有關：乳房切除手術後疼痛症候群、殘肢疼 痛、幻肢疼痛、口腔神經性疼痛、牙痛、疱疹後神經痛、 糖尿病神經性病變、反射性交感神經失養症、三叉神經 痛、骨關節炎（osteoarthritis)、類風濕性關節炎、纖 維肌痛、吉蘭-拜瑞（Gui 1 lain-Barre)症候群、感覺異 常性股痛、口腔灼熱症候群、兩側周邊神經病變、灼痛、 神經义、神經元炎、神經痛、AI ds相關神經性病變、 MS相關神經性病變、脊柱傷害之相關疼痛、手術相關 之疼痛、肌肉骨骼疼痛、背痛、頭痛、偏頭痛、絞痛、 94082 121 200825089 分娩、痒瘡、消化不良、沙 腸脹氣、月經、癌症、曝露於毒:（Charc〇t s)疼痛、 道疾病與創傷。 以腸躁症、發炎性腸 42 一二ST:圍· ％項之方法，其中，該患者為人類。 疼之方法，其包括對患者投予治療有效 範圍第1至17項中任-項之化合物或 次水合物，猎以減輕患者之搔癢。 者之爾打喝之方法，其包括對患者投予 :::有效置之如申請專利範圍第1至π項中任一項之 化合物或其鹽或水合物，蕤 、之 .2，°療患者之停經徵狀之方法，其包括對患者投予治 療有效量之如中請專利範圍第2至 合物^鹽或水合物，藉以減輕患者之停經徵狀貝之化 .種4患者尿失禁錢胱過動症之方法，其包括對击 麵予治療有效量之如申請專利範圍第Ui7項中^ 一項之化合物或其鹽或水合物，藉以減輕患者 或膀胱過動症。 不 46. 、λ種促進Γ胖患者降低體重之方法，其包括對患者投予 治療有效量之如申請專利範圍第U 17項中任一項之 化合物或其鹽或水合物，藉以促進患者降低體重。 47. 如申請專利範圍们項之化合物或其鹽或水合物，其 中，該化合物已標記放射性。 48. 種判定樣本中是否含有辣椒素受體之方法，並包括之 步驟為： 八 94082 122 200825089 (a)將樣本與如申請專利範圍第1至17項中任一項 =物或其鹽或水合物於可使該化合物或其鹽或水 合物與辣椒素受體結合之條件下接觸；及 檢測代表該化合物或其鹽或水合物與辣椒素受 f、、、° 5程度之訊號’藉以判定樣本Μ否含有辣椒素受 驟包含下 49·Γ請專利範圍第48項之方法，其中，該化合物或立 蓋或水合物已標記放射性，且其中’該檢測步 / 列步驟： (〇分離未結合之化合物與已結合之化合物；及 (ii)檢測樣本中是否含有已結合之放射性標記。 50. —種包裝之醫藥製劑，其包括： (a)於容器中之如申請專利範圍第之 成物；及 $ a 蚩 (b )指示該組合物於治療疼痛上用法之說明 51. —種包裝之醫藥製劑，其包括： ， ⑷於容器中之如申請專利範圍第18項之醫藥組 成物；及 書 ⑻指示該組合物於治療咳漱或打喝上用法之說明 52.—種包裝之醫藥製劑，其包括： 之醫藥組 (a)於容器中之如申請專利範圍第18項 成物；及 (b )指不該組合物於治療肥胖上用法之說明 94082 123 200825089 53. —種包裝之醫藥製劑’其包括： (a) 於容器中之如申請專利範圍第18項之醫藥组 成物；及 (b) 指示該組合物於治療尿失禁或膀胱過動症上用 法之說明書。 54, 種如申請專利範圍第中任一項之化合物或 -孤或水口物於製造用於治療對辣椒素受體調節作用 有反應病症上之藥劑的用途。 %，申請專利範圍第54項之用途，其中，該病症為疼痛、 氣而、〖又性阻基性肺病、咳漱、打喝、肥胖、停經徵狀、 尿失禁、膀胱過動症、曝露於辣椒素、因曝露於熱引起 之灼傷或刺激、因曝露於光引起之灼傷或刺激、因曝露 於催波乳體、傳染媒介、空氣污染物或胡椒喷霧引起之 灼傷、支氣官收縮或刺激、或因曝露於酸引起之灼 刺激。 56· -種治療患者疼痛《方法，其包括對受苦於疼痛之自者 投予治療有效量之⑴至少—種如中請專利範圍第^至 ^項中任-項之化合物或其鹽或水合物與（⑴衣布洛 芬（ibUpr0fen)之組合，藉以減輕患者之疼痛。 94082 124 200825089 七、指定代表圖··無 (一） 本案指定代表圖為：第（）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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