KR20090043583A - 2-펜옥시 피리미디논 유사체 - Google Patents

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KR20090043583A
KR20090043583A KR1020097005810A KR20097005810A KR20090043583A KR 20090043583 A KR20090043583 A KR 20090043583A KR 1020097005810 A KR1020097005810 A KR 1020097005810A KR 20097005810 A KR20097005810 A KR 20097005810A KR 20090043583 A KR20090043583 A KR 20090043583A
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라자고팔 바크타밧찰람
스콧 마이클 캐피토스티
지안준 쑤
버트랜드 엘. 체나드
마누카 고쉬
찰리스 에이. 블룸
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뉴로젠 코포레이션
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Abstract

하기 화학식의 2-펜옥시 피리미디논 유사체가 제공되고, 상기에서 변수들은 본 명세서에 기술된 바와 같다:
Figure 112009017032534-PCT00080
상기 화합물은 생체 내 또는 시험과 내에서 특정한 수용체 활성을 조절하기 위해 사용될 수 있는 리간드로서, 특히 인간, 길들여진 반려 동물 및 가축 동물에서 병리적인 수용체 활성화와 관련된 상태의 치료에 유용하다. 상기 장애를 치료하기 위해 상기 화합물을 사용하기 위한 약학적 조성물 및 방법뿐만 아니라, 수용체 국소위치화 연구를 위해 이러한 리간드를 사용하기 위한 방법이 제공된다.

Description

2-펜옥시 피리미디논 유사체{2-PHENOXY PYRIMIDINONE ANALOGUES}
관련 출원에 대한 참조
본 출원은 그 전체가 참고로 본 명세서에 포함되는, 2006년 8월 23일자로 출원된 미국 가출원 제60/823,258호에 우선권을 주장한다.
본 발명은 개괄적으로 유용한 약학적 특성을 갖는 2-펜옥시 피리미디논 유사체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 캡사이신 수용체 활성화와 관련된 상태를 치료하고, 캡사이신 수용체에 결합하는 다른 제제를 동정하기 위한, 그리고 캡사이신 수용체의 검출 및 국소위치화를 위한 탐침으로서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
통증 인지, 또는 통각(nociception)은 "통각수용기(nociceptors)"로 불리는, 한 그룹의 특정화된 감각 신경의 말초 말단에 의해 매개된다. 폭넓은 다양한 육체적 및 화학적 자극은 포유동물에서 이러한 신경의 활성화를 유도하여, 잠재적으로 유해한 자극의 인지를 가능케한다. 그러나 통각수용기의 부적당하거나 과도한 활 성화는 급성 또는 만성 통증을 쇠약하게 할 수 있다.
신경병증 통증은 자극의 부재 시에 통증 신호 전달에 관여하고, 전형적으로 신경계에 대한 손상으로부터 야기한다. 대부분의 경우에, 이러한 통증은 말초 및 중추 신경계에서의 민감화와 이에 수반되는 말초 계통에 대한 초기 손상(예컨대, 직접적인 손상 또는 전신 질환을 통해)으로 인해 야기되는 것으로 생각된다. 신경병증 통증은 전형적으로 그의 강도에 있어서 작열통, 전격통 및 무자비한 고통으로 구분되고, 종종 이를 유발하는 초기 손상 또는 질환 과정을 더욱 약화시킬 수 있다.
신경병증 통증의 현재 치료법은 대부분 효과가 없다. 모르핀과 같은 아편제는 강력한 진통제가지만, 이들의 유용성은 호흡 억제, 기분 변화, 및 변비, 구역질, 구토를 수반하는 감소된 장 운동성 뿐만 아니라, 신체적 중독 및 금단 특성과 같은, 부작용 효과, 및 내분비 및 자율신경계에서의 변경으로 인해 제한적이다. 또한, 신경병증 통증은 통상적인 아편성 마취 요법에 주로 비-반응성이거나 단지 부분적으로 반응성이다. N-메틸-D-아스파르테이트 길항제 케타민 또는 알파(2)-아드레날린성 작용제 클로니딘을 이용한 치료는 급성 또는 만성 통증을 감소시킬 수 있고, 아편제 소비의 감소를 허용하지만, 이들 제제는 부작용으로 인해 대개 허용성이 부족하다.
캡사이신을 이용한 국소 치료가 신경병증 통증을 포함하는 만성 및 급성 통증을 치료하기 위해 사용되고 있다. 캡사이신은 가지과(Solanaceae family) 식물(매운 칠리고추 후추를 포함)로부터 유래하는 자극성 성분으로 통증을 매개하는 것 으로 여겨지는 작은 직경의 들신경 섬유(diameter afferent nerve fibers)(A-델타 및 C-섬유)에 선택적으로 작용하는 것으로 보인다. 캡사이신에 대한 반응은 말초 조직에서 통각수용기의 지속적인 활성화와, 이에 수반되는 하나 이상의 자극에 대한 말초 통각수용기의 종국의 민감소실(desensitization)을 특징으로 한다. 동물에서의 연구로부터, 캡사이신은 칼슘 및 나트륨에 대한 양이온 선택적 채널을 개방하여 C 섬유 막 분극화를 촉발시키는 것으로 보인다.
유사한 반응이 또한 공통의 바닐로이드 모이어티(moiety)를 공유하는 캡사이신의 구조적 유사체에 의해 촉발된다. 하나의 이러한 유사체가 등대풀속(Euphorbia) 식물의 천연 생성물인, 레시니페라톡신(resiniferatoxin, RTX)이다. 바닐로이드 수용체(VR)라는 용어는 캡사이신 및 이와 관련된 자극성 화합물에 대한 신경원성 막 인지 부위를 기술하기 위해 만들어졌다. 캡사이신 반응은 다른 캡사이신 유사체인, 캡사제핀(capsazepine)에 의해 경쟁적으로 억제되고(그로 인해 중화되고), 단지 적당한 친화성(전형적으로 140 μM 이하의 Ki 값을 가짐)으로 VR에 결합하는, 비-선택적 칼슘 채널 차단제 류테늄 레드에 의해 억제된다.
래트 및 인간 바닐로이드 수용체가 후근 신경절 세포로부터 클로닝되었다. 동정된 첫 번째 유형의 바닐로이드 수용체는 바닐로이드 수용체 유형 1 (VR1)로 알려져 있는데, "VR1" 및 "캡사이신 수용체"라는 용어는 포유동물 상동성 뿐만 아니라, 이러한 유형의 래트 및/또는 인간 수용체를 지칭하는 것으로 본 명세서에서 호환적으로 사용된다. 통증 감각에서 VR1의 역할은 이러한 수용체가 결실되어 바닐 로이드-유발성 통증 행동을 나타내지 않으며 열 및 염증에 대해 손상된 반응을 나타내는, 마우스를 이용하여 확인되었다. VR1은 상승된 온도, 낮은 pH, 캡사이신 수용체 작용제에 대한 반응에서 감소된 개방 역치값을 갖는 비선택적 양이온 채널이다. 캡사이신 수용체 채널의 개방은 일반적으로 상기 수용체를 발현하는 신경세포 및 다른 근처의 신경세포로부터 염증성 펩티드의 분비에 수반되어 통증 반응을 증가시킨다. 캡사이신에 의한 초기 활성화 후, 상기 캡사이신 수용체는 cAMP-의존성 단백질 키나제에 의한 인산화를 통해 신속한 감각소실을 겪게 된다.
말초 조직에서 통각수용기를 탈감작시키는 이들의 능력으로 인해, VR1 작용제 바닐로이드 화합물은 국소적 진통제로 사용되고 있다. 그러나, 상기 작용제의 적용은 그 자체가 작열통을 야기할 수 있어, 이의 치료적 용도를 제한한다. 최근에, 특정한 비바닐로이드 화합물을 포함하는, VR1 길항제가 또한 통증의 치료에 유용한 것으로 보고되었다(예컨대, PCT 국제출원공개 WO 02/08221, WO 03/062209, WO 04/054582, WO 04/055003, WO 04/055004, WO 04/056774, WO 05/007646, WO 05/007648, WO 05/007652, WO 05/009977, WO 05/009980, WO 05/009982, WO 05/049601, WO 05/049613, WO 06/122200 및 WO 06/120481을 참고하시오).
따라서, VR1과 상호작용을 하지만, VR1 작용제 바닐로이드 화합물의 초기 고통스러운 감각을 촉발하지 않는 화합물은 캡사이신 수용체 조절에 대해 반응성인 다른 상태 뿐만 아니라, 신경병증 통증을 포함하는 만성 및 급성 통증의 치료에 바람직하다. 본 발명은 이러한 요구를 충족시키며, 나아가 관련된 이점을 제공한다.
본 발명은 하기 화학식 A의 2-펜옥시 피리미디논 유사체 뿐만 아니라 이러한 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물(예컨대, 수화물) 및 에스테르를 제공한다:
Figure 112009017032534-PCT00001
화학식 A
화학식 A에서:
Figure 112009017032534-PCT00002
는 탄소인 잔여 고리 원자를 갖는, O, N 및 S로부터 개별적으로 선택되는 1, 2 또는 3 헤테로원자를 포함하는 융합된 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내고, 상기 융합된 헤테로아릴은 아미노, 하이드록시, C1-C6알킬, C1-C6하이드록시알킬, (C3-C7사이클로알킬)C0-C2알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알킬 에테르, C1-C6알카노일옥시, C1-C6알킬설포닐아미노, C1-C6알카노일아미노, 및 모노- 또는 다이-(C1-C6알킬)아미노로부터 개별적으로 선택되는 0 내지 3 치환체로 치환되고;
Ar은 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C1-C6하이드록시알킬, CC1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, (C3-C7사이클로알킬)C0-C4알킬, 및 모노- 또는 다이-(C1-C6알킬)아미노로부터 개별적으로 선택되는 0 내지 4 치환체로 치환되고;
R3은 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, 니트로, C1-C6알킬, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, (C3-C7사이클로알킬)C0-C4알킬, 모노- 또는 다이-(C1-C6알킬)아미노, 및 모노- 또는 다이-(C1-C6알킬)아미노설포닐로부터 개별적으로 선택되는 0 내지 4 치환체를 나타낸다.
본 발명은 또한 화학식 I의 2-펜옥시 피리미디논 유사체 뿐만 아니라 이러한 화합물의 허용가능한 염, 용매화물(예컨대, 수화물) 및 에스테르를 제공한다:
Figure 112009017032534-PCT00003
화학식 I
화학식 I에서:
Figure 112009017032534-PCT00004
및 R3은 화학식 A에 대해 기술된 바와 같고;
X는 R1로 표시되는 치환체로 선택적으로 치환되는 N 또는 CH이고;
R1은 0 내지 3 치환체를 나타내고; 상기 치환체는 바람직하게는 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, (C3-C7사이클로알킬)C0-C4알킬, 및 모노- 또는 다이-(C1-C6알킬)아미노로부터 개별적으로 선택된다.
특정 측면에서, 화학식 A 및 화학식 I의 화합물은 VR1 조절제이고 캡사이신 수용체 결합 분석에서 1 마이크로몰, 500 나노몰, 100 나노몰, 50 나노몰, 10 나노몰 또는 1 나노몰 이하의 Ki를 나타내고/내거나 캡사이신 수용체 작용제 또는 길항제 활성의 결정을 위한 시험관 내 분석에서 1 마이크로몰, 500 나노몰, 100 나노몰, 50 나노몰, 10 나노몰 또는 1 나노몰 이하의 EC50 또는 IC50 값을 갖는다. 특정 실시양태에서, 이러한 VR1 조절제는 VR1 길항제이고 IC50과 동일하거나, 10배의 IC50 또는 100배의 IC50 농도에서의 캡사이신 수용체 활성화의 시험관 내 분석(예컨대, 본 명세서의 실시예 6에서 제공되는 분석)에서 어떠한 검출가능한 작용제 활성도 나타내지 않는다.
특정 측면에서, 본 명세서에 제공되는 화합물은 검출가능한 마커(예컨대, 방사선 표지되거나 형광물질 접합된)로 표지된다.
본 발명은 또한, 다른 측면에서, 생리학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 적어도 하나의 2-펜옥시 피리미디논 유사체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
다른 측면에서, 캡사이신 수용체를 발현하는 세포(예컨대, 중추신경계 또는 말초 신경절, 요로상피 또는 폐의 세포와 같은 신경세포)를 본 명세서에 기술된 바와 같은 적어도 하나의 VR1 조절제와 접촉하는 것을 포함하는 세포성 캡사이신 수용체의 칼슘 전도도를 감소시키기 위한 방법이 제공된다. 이러한 접촉은 생체 내 또는 시험관 내에서 야기될 수 있으며 일반적으로 시험관 내에서 VR1에의 바닐로이드 리간드의 결합(실시예 5에서 제공되는 분석을 이용하여) 및/또는 VR1-매개 신호 전달(실시예 6에서 제공되는 분석을 이용하여)을 변경시키기에 충분한 농도의 VR1 조절제를 이용하여 수행된다.
캡사이신 수용체에 대한 바닐로이드 리간의 결합을 억제하기 위한 방법이 또한 제공된다. 특정 실시양태에서, 상기 억제는 시험관 내에서 일어난다. 이러한 방법은 캡사이신 수용체에 대한 바닐로이드 리간드 결합을 검출가능하게 억제하기에 충분한 조건 하에서 그리고 충분한 양 또는 농도로, 캡사이신 수용체가 본 명세서에 기술된 바와 같은 하나 이상의 VR1과 접촉하는 것을 포함한다. 다른 실시양태에서, 캡사이신 수용체는 환자 내이다. 이러한 방법은 환자 내에서 캡사이신 수용체를 발현하는 세포를 시험관 내에서 클로닝된 캡사이신 수용체를 발현하는 세포에 대한 바닐로이드 리간드 결합을 검출가능하게 억제하기에 충분할 수 있는 양 또는 농도로 본 명세서에 기술된 바와 같은 하나 이상의 VR1 조절제와 접촉하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 환자에게 본 명세서에 기술된 바와 같은 적어도 하나의 VR1 조절제의 치료적으로 유효한 양을 투여하는 것을 포함하는, 환자 내에서 캡사이신 수용체 조절에 대해 민감한 상태를 치료하기 위한 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 통증을 호소하는 (또는 위험한 상태에 있는) 환자에게 본 명세서에 기술된 바와 같은 적어도 하나의 VR1 조절제의 치료적으로 유효한 양을 투여하는 것을 포함하는, 환자에게서 통증을 치료하기 위한 방법이 제공된다.
환자에게서 가려움증, 요실금, 과민성 방광, 폐경기 증상, 기침 및/또는 딸꾹질을 치료하기 위한 방법이 또한 제공되는데, 상기 방법은 전술한 상태들 중의 하나 이상을 호소하는 (또는 위험한 상태에 있는) 환자에게 본 명세서에 기술된 바와 같은 적어도 하나의 VR1 조절제의 치료적으로 유효한 양을 투여하는 것을 포함한다.
다른 측면에서, 환자에게서 폐경기 증상을 치료하기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 이러한 증상을 호소하는(또는 그의 위험한 상태에 있는) 환자에게 본 명세서에 기술된 바와 같은 적어도 하나의 VR1 조절제의 치료적으로 유효한 양을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 비만 환자에게 본 명세서에 기술된 바와 같은 적어도 하나의 VR1 조절제의 치료적으로 유효한 양을 투여하고, 그로 인해 환자에게서 체중 감소를 촉진하는 것을 포함하는, 비만 환자에게서 체중 감소를 촉진하는 방법을 제공한다.
하기를 포함하는 캡사이신 수용체에 결합하는 제제를 동정하기 위한 방법이 또한 제공된다: (a) 캡사이신 수용체에 대한 화합물의 결합을 허용하는 조건 하에서 캡사이신 수용체를 본 명세서에 기술된 바와 같은 표지 화합물과 접촉시키고, 그로써 결합된, 표지 화합물을 형성하고; (b) 검사 제제의 부재 하에서 결합된, 표지 화합물의 양에 대응하는 신호를 검출하고; (c) 결합된, 표지 화합물과 검사 제제를 접촉시키고; (d) 검사 제제의 존재 하에서 결합된 표지 화합물의 양에 대응하는 신호를 검출하고; (e) 단계 (b)에서 검출된 신호와 비교하여, 단계 (d)에서 검출된 신호에서의 감소를 검출함.
다른 측면에서, 본 발명은 하기를 포함하는 시료 내에서 캡사이신 수용체의 존재 또는 부재를 결정하기 위한 방법을 제공한다: (a) 시료를 캡사이신 수용체에 대한 화합물의 결합을 허용하는 조건 하에서 본 명세서에 기술된 바와 같은 화합물을 접촉시키고; (b) 캡사이신 수용체에 결합된 화합물의 수준을 나타내는 신호를 검출함.
본 발명은 또한 하기를 포함하는 포장된 약학적 제제를 제공한다: (a) 용기 내 본 명세서에 기술된 바와 같은 약학적 조성물; 및 (b) 통증, 가려움증, 요실금, 과민성 방광, 폐경기 증상, 기침, 딸꾹질 및/또는 비만을 치료하기 위해 상기 조성물을 사용하기 위한 지침서.
또 다른 측면에서, 본 발명은 중간체를 포함하는, 본 명세서에 기술된 화합물을 제조하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명의 이러한 및 다른 측면은 하기의 상세한 기술을 참고로 하여 자명해질 것이다.
상기에 기술된 바와 같이, 본 발명은 2-펜옥시 피리미디논 유사체를 제공한다. 이러한 화합물은 다양한 관계에서 캡사이신 수용체를 조절하기 위하여, 시험관 내 또는 생체 내에서 사용될 수 있다.
용어
화합물은 표준 명명법을 이용하여 본 명세서에 일반적으로 기술된다. 비대칭 중심을 갖는 화합물에 대해서는, (달리 특정되지 않는 한) 이들의 모든 광학 이성체 및 혼합물이 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 탄소-탄소 이중결합을 갖는 화합물은 Z- 및 E-형태로 존재할 수 있고, 상기 화합물의 모든 이성질 형태는 달리 특정되지 않는 한 본 발명 내에 포함된다. 화합물이 다양한 호변체 형태로 존재하는 경우, 언급된 화합물은 임의의 하나의 특정한 호변체로 제한되는 것이 아니라, 모든 호변체 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 특정 화합물은 변수(예컨대, R1, A)를 포함하는 일반 화학식을 이용하여 본 명세서에 기술된다. 달리 특정되지 않는 한, 이러한 화학식 내 각각의 변수는 임의의 다른 변수와 개별적으로 정의되고, 화학식 내에서 1회 이상 존재하는 임의의 변수는 각각의 경우에서 개별적으로 정의된다.
"2-페녹시 피리미디논 유사체"라는 어구는, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 본 명세서에 제공되는 다른 화학식의 화합물뿐만 아니라, 화학식 A의 모든 화합물(임의의 거울상체, 라세미체 및 입체이성체 포함) 및 이러한 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 에스테르를 포함한다.
본 명세서에 언급된 화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"은 과도한 독성 또는 발암성 없이, 바람직하게는 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이, 인간 또는 동물의 조직과 접촉하는데 사용하기에 적당한 산성 또는 염기성 염이다. 이러한 염은 카르복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리성 또는 유기성 염뿐만 아니라, 아민과 같은 염기성 잔기의 광물성 및 유기산 염을 포함한다. 염 형성에 사용하기에 특정한 약학적으로 허용가능한 음이온은, 이로 한정되는 것은 아니지만, 아세트산염, 2-아세톡시벤조산염, 아스코르브산염, 벤조산염, 중탄산염, 브롬화물, 칼슘 에데테이트(calcium edetate), 탄산염, 염화물, 시트르산염, 이염산염, 이인산염, 이주석산염, 에데테이트, 에스톨레이트(estolate)(에틸석시네이트), 포름산염, 푸마르산염, 글루셉테이트(gluceptate), 글루콘산염(gluconate), 글루탐산염, 글리콜산염, 글리콜릴라르사닐레이트(glycollylarsanilate), 헥실레소르시네이트(hexylresorcinate), 하이드라바민(hydrabamine), 브롬화수소(hydrobromide), 염산염, 요오드화수소, 하이드록시말레이트, 하이드록시나프토에이트, 요오드화물, 아이세티오네이트(isethionate), 젖산염, 락토비오네이트(lactobionate), 말산염, 말레인산염(maleate), 만델산염(mandelate), 메틸브롬화물, 메틸질산염, 메틸황산염, 뮤케이트(mucate), 납실레이트(napsylate), 질산염, 파모에이트(pamoate), 판토테네이트(pantothenate), 페닐아세트산염, 인산염, 폴리갈락튜론산염(polygalacturonate), 프로피온산염, 살리실산염, 스테아린산염, 수바세테이트(subacetate), 석신산염, 설파메이트(sulfamate), 설파닐레이트(sulfanilate), 황산염, 베실레이트(벤젠설폰산염), 캄실레이트(캄포설폰산염), 에디실레이트(에탄-1,2-이설폰산염), 에실레이트(에탄설폰산염), 2-하이드록시에틸설폰산염, 메실레이트(메탄설폰산염), 트라이플레이트(triflate)(트라이플루오로메탄설폰산염) 및 토실레이트(p-톨루엔설폰산염)를 포함하는 설폰산염, 탄닌산염(tannate), 주석산염, 테오콜산염(teoclate) 및 트라이에티오다이드(triethiodide)를 포함한다. 유사하게, 염 형성에 사용하기에 약학적으로 허용가능한 양이온은, 이로 한정되는 것은 아니지만, 암모늄, 벤자틴(benzathine), 염화프로카인(클로로procaine), 콜린, 다이에탄올아민, 에틸렌다이아민, 메글루민(meglumine), 프로카인, 및 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연과 같은 금속을 포함한다. 당해 분야의 통상적인 기술은 갖는 자들은 본 명세서에 제공된 화합물에 대해 추가적인 약학적으로 허용가능한 염을 인식할 것이고, 일반적으로, 약학적으로 허용가능한 산성 또는 염기성 염은 임의의 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 포함하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 간략하게, 이러한 염은 이러한 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 물 또는 유기용매, 또는 이들 둘의 혼합물 내에서 화학양론적 양의 적당한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있고; 일반적으로, 비수성 매질, 예컨대 에테르, 에틸아세테이트, 에탄올, 메탄올, 아이소프로판올 또는 아세토니트릴의 사용이 바람직하다.
본 명세서에 제공되는 각각의 화합물은, 그럴 필요는 없지만, 용매화물(예컨대, 수화물) 또는 비-공유 복합체로서 제형화될 수 있음이 자명하다. 또한, 다양한 결정성 형태 및 다형태가 본 발명의 범위에 포함된다. 본 명세서에는 또한 열거된 화학식의 화합물의 전구약물이 제공된다. "전구약물"은 본 명세서에 제공되는 화합물의 구조적인 요건을 완전히 충족시키지는 않지만, 환자에게 투여된 후에, 본 명세서에 제공되는 화합물을 생성하기 위하여 생체 내에서 변형되는 화합물이다. 예를 들어, 전구약물은 본 명세서에 제공되는 바와 같이 화합물의 아실화된 유도체일 수 있다. 전구약물은 하이드록시, 아민 또는 설프하이드릴 기가 임의의 기에 결합되어 포유동물 대상에게 투여될 때, 각각 유리 하이드록시, 아민 또는 설프하이드릴 기를 형성하기 위하여 절단되는 화합물을 포함한다. 전구약물의 예시로는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 본 명세서에 제공되는 화합물 내에서 알코올 및 아민 기능성기의 아세트산염, 포름산염 및 벤조산염 유도체가 포함된다. 본 명세서에 제공되는 화합물의 전구약물은 화합물 내에 존재하는 기능성기를 변형시켜 상기 변형이 생체 내에서 절단되어 모 화합물을 생성하도록 하는 그러한 방식으로 제조될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "알킬"이라는 용어는 직쇄 또는 분지쇄 포화된 지방족 탄화수소를 지칭한다. 알킬기는 1 내지 8 탄소 원자(C1-C8알킬), 1 내지 6 탄소 원자 (C1-C6알킬) 및 1 내지 4 탄소 원자 (C1-C4알킬)를 갖는 기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 터트-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2-헥실, 3-헥실 및 3-메틸펜틸을 포함한다. "C0-Cn알킬"은 단일 공유 결합 (C0) 또는 1 내지 n 탄소 원자를 갖는 알킬기를 지칭하고; 예를 들어, "C0-C4알킬"은 단일 공유 결합 또는 C1-C4알킬기를 지칭한다. 일부 경우에는, 알킬기의 치환체가 구체적으로 지시된다. 예를 들어, "하이드록시알킬"은 적어도 하나의 하이드록시 치환체로 치환되는 알킬기를 지칭한다.
"알킬렌"은 상기에 정의된 바와 같은, 이가 알킬기를 지칭한다. C1-C2알킬렌은 메틸렌 또는 에틸렌이고; C0-C4알킬렌은 단일 공유 결합 또는 1, 2, 3 또는 탄소 원자를 갖는 알킬렌기이고; C0-C2알킬렌은 단일 공유 결합 또는 1 또는 2 탄소 원자를 갖는 알킬렌기이다.
"알케닐"은 직쇄 또는 분지쇄 알켄기를 지칭하는 것으로, 이는 적어도 하나의 불포화 탄소-탄소 이중 결합을 포함한다. 알케닐기는 C2-C8알케닐, C2-C6알케닐 및 C2-C4알케닐 가를 포함하는데, 이들은 각각, 에테닐, 알릴 또는 아이소프로페닐과 같은, 2 내지 8, 2 내지 6 또는 2 내지 4 탄소 원자를 갖는다. "알키닐"은 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭하는 것으로, 이는 하나 이상의 불포화 탄소-탄소 결합을 갖고, 이들 중 적어도 하나는 삼중 결합이다. 알키닐기는 C2-C8알키닐, C2-C6알키닐 및 C2-C4알키닐 기를 포함하고, 이들은 각각 2 내지 8, 2 내지 6 또는 2 내지 4 탄소 원자를 갖는다.
"사이클로알킬"은 하나 이상의 포화되고/되거나 부분적으로 포화된 고리를 포함하고 이러한 모든 고리 원이 탄소, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 아다만틸, 및 전술한 것들의 부분적으로 포화된 변이체, 예컨대 사이클로헥세닐인 기이다. 사이클로알킬기는 방향족 고리 또는 헤테로환 고리를 포함하지 않는다. 특정 사이클로알킬기는 C3-C7사이클로알킬로, 상기 사이클로알킬기는 이들 모두가 탄소인, 3 내지 7 고리 원을 갖는 단일 고리를 포함한다. "(C3-C8사이클로알킬)C0-C4알킬"은 단일 공유 결합을 통해 연결된 C3-C8사이클로알킬 기 또는 C1-C4알킬렌 기이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "알콕시"는 산소 다리를 통해 부착된 상기에 기술된 바와 같은 알킬기를 의미한다. 알콕시기는 C1-C6알콕시 및 C1-C4알콕시 기를 포함하는데, 이들은 각각 1 내지 6 또는 1 내지 4 탄소 원자를 갖는다. 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, 터트-부톡시, n-펜톡시, 2-펜톡시, 3-펜톡시, 아이소펜톡시, 네오펜톡시, 헥속시(hexoxy), 2-헥속시, 3-헥속시, 및 3-메틸펜톡시가 대표적인 알콕시기이다.
유사하게, "알킬티오"는 황 다리를 통해 부착된 상기에 기술된 바와 같은 알킬기를 지칭한다.
"알킬 에테르"는 선형 또는 분지된 에테르 치환체(즉, 알콕시기로 치환되는 알킬기)를 지칭한다. 알킬 에테르기는 C2-C8알킬 에테르, C2-C6알킬 에테르 및 C2-C4알킬 에테르 기를 포함하는데, 이들은 각각 2 내지 8, 6 또는 4 탄소 원자를 갖는다. C2알킬 에테르는 구조 -CH2-O-CH3를 갖는다.
"알카노일"이라는 용어는 아실기(예컨대, -(C=O)-알킬)를 지칭하는 것으로, 이들은 탄소 원자가 선형 또는 분지된 알킬 배열 내에 있고 케토기의 탄소를 통해 부착이 이루어진다. 알카노일기는 지시된 개수의 탄소 원자를 갖는데, 케토기의 탄소는 이 계산된 탄소 원자 내에 포함된다. 예를 들어, C2알카노일 기는 화학식 -(C=O)CH3를 갖는 아세틸기이고; "C1알카노일"은 -(C=O)H를 지칭한다. "C2-C6알카노일 기"는 1 내지 6 탄소 원자를 포함한다.
"알카노일옥시"라는 용어는, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 산소 링커를 통해 부착된 알카노일기(즉, 일반적 구조 -O-C(=O)-알킬을 갖는 기)를 지칭한다. 알카노일옥시기는, 예를 들어, 1 내지 6 탄소 원자를 갖는, C1-C6알카노일옥시 기를 포함한다.
"알카노일아미노"는, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 아미노 링커를 통해 부착된 알카노일기(즉, 일반적 구조 -N(R)-C(=O)-알킬)을 갖고, 상기 R이 수소 또는 C1-C6알킬인 기)를 지칭한다. 알카노일아미노기는, 예를 들어, "알킬" 부분에 1 내지 6 탄소 원자를 갖는(즉, 케토 다리의 탄소가 탄소 원자의 지시된 개수 내에 포함되지 않음), C1-C6알카노일아미노 기를 포함한다.
"알킬설포닐"은 화학식 -(SO2)-알킬의 기를 지칭하는데, 상기에서 황 원자가 부착 지점이다. 알킬설포닐기는 각각 1 내지 6 또는 1 내지 4 탄소 원자를 갖는, C1-C6알킬설포닐 및 C1-C4알킬설포닐 기를 포함한다. 메틸설포닐이 하나의 대표적인 알킬설포닐기이다.
"알킬설포닐아미노"는 알킬설포닐 아미노 링커를 통해 부착되는 알킬설포닐기(즉, 일반적 구조 -N(R)-(SO2)-알킬을 갖고, 상기 R이 수소 또는 C1-C6알킬인 기)를 지칭한다. 알킬설포닐아미노기는, 예를 들어, 1 내지 6 탄소 원자를 갖는, C1-C6알킬설포닐아미노 기를 포함한다.
"아미노설포닐"은 화학식 -(SO2)-NH2의 기를 지칭하는데, 상기에서 황 원자가 부착 지점이다. "모노- 또는 다이-(C1-C6알킬)아미노설포닐"이라는 용어는 화학식 -(SO2)-NR2,를 충족하는 기를 지칭하는데, 상기에서 황 원자가 부착 지점이고, 하나의 R은 C1-C6알킬이고 다른 R은 수소 또는 개별적으로 선택된 C1-C6알킬이다.
"알킬아미노"는 일반적 구조 -NH-알킬 또는 -N(알킬)(알킬)를 갖고, 각각의 알킬이 알킬, 사이클로알킬 및 (사이클로알킬)알킬 기로부터 개별적으로 선택되는 이차 또는 사차 아민을 지칭한다. 이러한 기는, 예를 들어, 각각의 C1-C6알킬이 동일하거나 다를 수 있는, 모노- 및 다이-(C1-C6알킬)아미노 기를 포함한다.
"알킬아미노알킬"은 알킬렌기를 통해 연결된 알킬아미노기(즉, 일반적 구조 -알킬렌-NH-알킬 또는 -알킬렌-N(알킬)(알킬)을 갖는 기)를 지칭하는데, 상기에서 각각의 알킬은 알킬, 사이클로알킬 및 (사이클로알킬)알킬 기로부터 개별적들으로 선택된다. 알킬아미노알킬기는, 예를 들어, 모노- 및 다이-(C1-C8알킬)아미노C1-C8알킬, 모노- 및 다이-(C1-C6알킬)아미노C1-C6알킬 및 모노- 및 다이-(C1-C6알킬)아미노C1-C4알킬을 포함한다. "모노- 또는 다이(C1-C6알킬)아미노C1-C6알킬"은 단일 공유 결합을 통해 연결된 모노- 또는 다이-(C1-C6알킬)아미노 기 또는 C1-C6알킬렌 기를 지칭한다. 하기는 대표적인 알킬아미노알킬기이다:
Figure 112009017032534-PCT00005
"알킬아미노" 및 "알킬아미노알킬"이라는 용어에 사용된 바와 같은 "알킬"의 정의가 사이클로알킬 및 (사이클로알킬)알킬 기(예컨대, (C3-C7사이클로알킬)C0-C4알킬)를 포함하는, 모든 다른 알킬-함유 기에 대해 사용된 "알킬"의 정의와 다르다는 것은 자명할 것이다.
"아미노카르보닐"이라는 용어는 아미노기(즉, -(C=O)NH2)를 지칭한다. "모노- 또는 다이-(C1-C6알킬)아미노카르보닐"이라는 용어는 화학식 -(C=O)-N(R)2의 기를 지칭하는데, 상기에서 카르보닐은 부착 지점이고, 하나의 R은 C1-C6알킬이며 다른 R은 수소 또는 개별적으로 선택된 C1-C6알킬이다.
"할로겐"이라는 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.
"할로알킬"은 하나 이상의 개별적으로 선택된 할로겐으로 치환된 알킬기(예컨대, "C1-C6할로알킬" 기는 1 내지 6 탄소 원자를 가짐)이다. 할로알킬기의 예시에는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 모노-, 다이- 또는 트라이-플루오로메틸; 모노-, 다이- 또는 트라이-클로로메틸; 모노-, 다이-, 트라이-, 테트라- 또는 펜타-플루오로에틸; 모노-, 다이-, 트라이-, 테트라- 또는 펜타- 클로로에틸; 및 1,2,2,2-테트라플루오로-1-트라이플루오로메틸-에틸이 포함된다. 전형적인 할로알킬기는 트라이플루오로메틸 및 다이플루오로메틸이다. "할로알콕시"라는 용어는 산소 다리를 통해 연결되는 상기에 정의된 바와 같은 할로알킬기를 지칭한다.
두 개의 문자 또는 기호 사이가 아닌 대시("-")는 치환체에 대한 부착 지점을 나타내는 것으로 사용된다. 예를 들어, -CONH2는 탄소 원자를 통해 부착된다.
"헤테로아릴"은 적어도 하나의 방향족 고리가 N, O 및 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 방향족기이다. 헤테로아릴은, 예를 들어, 이미다졸, 퓨란, 퓨라잔, 아이소티아졸, 아이속사졸, 옥사다이아졸, 옥사졸, 피라진, 피라졸, 피리디진, 피리딘, 피리미딘, 테트라졸, 티아졸 및 티오펜과 같은 5- 및 6-원 헤테로아릴을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "치환체"는 목적하는 분자 내에서 원자에 공유적으로 결합되는 분자 모이어티를 지칭한다. 예를 들어, 고리 치환체는 할로겐, 알킬기, 할로알킬기 또는 고리 멤버인 원자(바람직하게는 탄소 또는 질소 원자)에 공유적으로 결합되는 다른 기와 같은 모이어티일 수 있다. 방향족기의 치환체는 일반적으로 고리 탄소 원자에 공유적으로 결합된다. "치환"이라는 용어는, 지정된 원자에 대한 원자가가 초과되지 않고, 그 치환으로부터 화학적으로 안정한 화합물(즉, 분리되고, 특정화되고, 생물학적 활성에 대해 검사될 수 있는 화합물)을 수득할 수 있도록, 분자 구조 내에서 수소 원자를 치환체로 대체하는 것을 지칭한다.
"선택적으로 치환된" 기들은 비치환되거나 하나 이상의 유용한 위치, 전형적으로 1, 2, 3, 4 또는 5 위치에서, 수소가 아닌, 하나 이상의 적당한 기들(동일하거나 다를 수 있음)로 치환된다. 선택적 치환은 또한 "0 내지 X 치환체로 치환된"이라는 어구로 기재될 수 있는데, 상기에서 X는 가능한 치환체의 최대 개수이다. 특정한 선택적으로 치환된 기는 0 내지 2, 3 또는 4 개별적으로 선택되는 치환체로 치환된다(즉, 비치환되거나 열거된 최대 개수의 치환체로 치환됨). 다른 선택적으로 치환된 기는 적어도 하나의 치환체로 치환된다(예컨대, 1 내지 2, 3 또는 4 개별적으로 선택된 치환체로 치환됨).
"VR1" 및 "캡사이신 수용체"라는 용어들은 타입 1 바닐로이드 수용체를 지칭하는 것으로 본 명세서에서 호환적으로 사용된다. 달리 특정되지 않는 한, 이들 용어들은 래트 및 인간 VR1 수용체(예컨대, GenBank 등재번호 AF327067, AJ277028 및 NMO18727; 특정한 인간 VR1 cDNAs 서열 및 암호화된 아미노산 서열이 미국특허 제6,482,611호에 제공됨) 모두 뿐만 아니라, 다른 종에서 발견되는 이들의 상동체를 포함한다.
본 명세서에서 "조절제"로도 언급되는, "VR1 조절제"는 VR1 활성화 및/또는 VR1-매개 신호 전달기작을 조절하는 화합물이다. 본 명세서에서 구체적으로 제공되는 VR1 조절제는 화학식 A의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 및 에스테르이다. 특정하게 바람직한 VR1 조절제는 바닐로이드가 아니다. VR1 조절제는 VR1 작용제 또는 길항제일 수 있다. 특정한 조절제는 1 마이크로몰 이하, 바람직하게는 500 나노몰, 100 나노몰, 10 나노몰 또는 1 나노몰 이하의 Ki 값으로 VR1에 결합한다. VR1에서 Ki를 결정하기 위한 대표적인 분석이 본 명세서, 실시예 5에 제공된다.
조절제는 이것이 VR1 및/또는 VR1-매개 신호 전달기작에 대한 바닐로이드 리간드 결합을 검출가능하게 억제한다면(예를 들어, 실시예 6에 제공되는 대표적인 분석을 이용), "길항제"로 간주되는데; 일반적으로, 이러한 길항제는 실시예 6에 제공된 분석에서 1 마이크로몰 이하, 바람직하게는 500 나노몰 이하, 및 더욱 바람직하게는 100 나노몰, 10 나노몰 1 나노몰 이하의 IC50 값으로 VR1 활성화를 억제한다. VR1 길항제는 중성 길항제(neutral antagonists) 및 역작용제(inverse agonists)를 포함한다.
VR1의 "역작용제"는 VR1의 활성을 첨가된 바닐로이드 리간드의 부재 시에 그의 기저 활성 수준 이하로 감소시키는 화합물이다. VR1의 역작용제는 또한 VR1에서 바닐로이드 리간드의 활성 및/또는 VR1에 대한 바닐로이드 리간드의 결합을 억제할 수 있다. VR1 길항제의 존재로 인해 VR1 활성뿐만 아니라, VR1의 기저 활성에 있어서의 감소는 실시예 6의 분석과 같은, 칼슘 가동화 분석(calcium mobilization assay)으로부터 결정될 수 있다.
VR1의 "중성 길항제"는 VR1에서 바닐로이드 리간드의 활성을 억제하지만, 상기 수용체의 기저 활성을 현저히 변화시키지 않는 화합물이다(즉, 바닐로이드 리간드의 부재 시에 수행된 실시예 6에 기술된 바와 같은 칼슘 가동화 분석에서, VR1 활성은 10% 이하, 바람직하게는 5% 이하, 및 더욱 바람직하게는 2% 이하로 감소되고; 가장 바람직하게는, 활성에 있어서의 검출가능한 감소가 없음). VR1의 중성 길항제는 VR1에 대한 바닐로이드 리간드의 결합을 억제할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이 "캡사이신 수용체 작용제" 또는 "VR1 작용제"는 상기 수용체의 활성을 이 수용체의 기저 활성 수준 이상으로 상승시키는 화합물이다(즉, VR1 활성화 및/또는 VR1-매개 신호 전달기작을 향상시킴). 캡사이신 수용체 작용제 활성은 실시예 6에 제공된 대표적인 분석을 이용하여 확인될 수 있다. 일반적으로, 이러한 작용제는 실시예 6에 제공된 분석에서 1 마이크로몰 이하, 500 나노몰 이하, 및 더욱 바람직하게는 100 나노몰 또는 10 나노몰 이하의 EC50 값을 갖는다.
"바닐로이드"는 인접합 고리 탄소 원자에 결합된 두 개의 산소 원자를 갖는 페닐 고리를 포함하는 임의의 화합물이다(이들 탄소 원자 중 하나는 페닐 고리에 결합되는 삼차 모이어티의 부착 지점에 대해 파라(para)로 위치함). 캡사이신은 대표적인 바닐로이드이다. "바닐로이드 리간드"는 (본 명세서에 기술된 바와 같이 결정되는) 10 μM 이하의 Ki로 VR1에 결합하는 바닐로이드이다. 바닐로이드 리간드 작용제는 캡사이신, 올바닐(olvanil), N-아라키도노일-도파민 및 레시니페라톡신(RTX)을 포함한다. 바닐로이드 리간드 길항제는 캡사제핀 및 아이오도-레시니페라톡신을 포함한다.
"치료적으로 유효한 양"(또는 용량)은 환자에게 투여 시, 식별가능한 환자 이익(예컨대, 치료되는 적어도 하나의 상태로부터 검출가능한 완화를 제공함)을 가져오는 양이다. 이러한 완화는 통증과 같은 하나 이상의 증상의 경감을 포함하는, 임의의 적합한 기준을 이용하여 검출될 수 있다. 치료적으로 유효한 양 또는 용량은 일반적으로 생체 내에서 VR1에 대한 바닐로이드 리간드의 결합(실시예 5에 제공된 분석 이용) 및/또는 VR1-매개 신호 전달기작(실시예 6에 제공된 분석 이용)을 변경시키기에 충분한 체액(예컨대, 혈액, 혈장, 혈청, CSF, 윤활액, 림프, 세포성 간질액, 눈물 또는 소변) 내 화합물의 농도를 말한다. 식별가능한 환자 이익은 단일 용량 투여 후 명백해질 수 있거나, 화합물을 투여하기 위한 사용설명서에 따라, 미리 결정된 요법에 의해 치료적으로 유효한 용량의 반복된 투여에 수반하여 명백해질 수 있음이 자명할 것이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "통계적으로 유의미한"은 스튜던츠 T 검사와 같은 통계 유의성의 표준 지표 분석을 이용하여 측정되는 바와 같이 대조군으로부터 p<0.1 수준의 유의성이 달라지는 결과를 의미한다.
"환자"는 본 명세서에 제공되는 화합물로 치료되는 임의의 개체이다. 환자는 반려 동물(예컨대, 개 및 고양이) 및 가축뿐만 아니라, 인간을 포함한다. 환자는 캡사이신 수용체 조절에 민감한 하나 이상의 증상(예컨대, 통증, 바닐로이드 리간드에의 노출, 가려움증, 요실금, 과민성 방광, 폐경기 증상, 호흡 장애, 기침 및/또는 딸꾹질)을 경험하거나, 이러한 증상(들)이 없을 수 있다(즉, 치료가 이러한 증상의 발병에 대해 위험 상태에 있는 것으로 간주되는 환자에게 예방적일 수 있음).
2-펜옥시 피리미디논 유사체
상기에 언급된 바와 같이, 본 발명은 화학식 A의 2-펜옥시 피리미디논 유사체를 제공한다. 특정 측면에서, 이러한 화합물은 통증의 치료(예컨대, 신경병증 또는 말초 신경-매개성 통증); 캡사이신에의 노출; 산, 빛, 최루 가스, 공기 오염물질(예컨대, 예를 들면, 담배 연기), 감염원(바이러스, 세균 및 효모 포함), 페퍼 스프레이 또는 관련 제제에의 노출; 천식 또는 만성 폐쇄 폐질환과 같은 호흡기 병태; 가려움증; 요실금 또는 과민성 방광; 폐경기 증상; 기침 또는 딸꾹질; 및/또는 비만을 포함하는, 다양한 상태에서 사용될 수 있는 VR1 조절제이다. 이러한 화합물은 또한 시험관 내 분석(예컨대, 수용체 활성에 대한 분석)에서, VR1의 검출 및 국소위치화를 위한 탐침으로서, 그리고 리간드-결합 및 VR1-매개 신호 전달기작 분석에서의 표준품으로서 사용될 수 있다.
본 발명의 문맥 내에서, 본 명세서에 제공되는 2-펜옥시 피리미디논 유사체가, 적어도 부분적으로는, 화학식 A 및 화학식 I의 펜옥시 모이어티로 인해 예상치 못하게 높은 VR1-조절 활성을 나타냄이 발견되었다.
상기에 언급된 바와 같이,
Figure 112009017032534-PCT00006
는 1, 2 또는 3 고리 멤버가 개별적으로 O, N 및 S로부터 선택되는 헤테로원자이고, 나머지 고리 멤버가 탄소인, 융합된, 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타낸다. 특정 실시양태에서,
Figure 112009017032534-PCT00007
는 C1-C6알킬, (C3-C7사이클로알킬)C0-C2알킬 및 C1-C6할로알킬로부터 개별적으로 선택되는 0 내지 2 치환체로 치환된다. 다른 실시양태에서,
Figure 112009017032534-PCT00008
는 C1-C4알킬, (C3-C5사이클로알킬)C0-C2알킬 및 C1-C4할로알킬로부터 개별적으로 선택되는 0 내지 2 치환체로 치환된다.
특정 실시양태에서,
Figure 112009017032534-PCT00009
는 C1-C4알킬, (C3-C5사이클로알킬)C0-C2알킬 및 C1-C4할로알킬로부터 개별적으로 선택되는 0 내지 2 치환체로 치환되는 5-원 헤테로아릴이다. 다른 실시양태에서,
Figure 112009017032534-PCT00010
는 하기 화학식들 중의 어느 하나로 표시되는 5-원 헤테로아릴이다:
Figure 112009017032534-PCT00011
상기에서 R'4는 수소, C1-C4알킬, (C3-C6사이클로알킬)C0-C2알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4하이드록시알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알카노일아미노 또는 C1-C4알킬설포닐아미노이다. 대표적인 이러한 기들은, 예를 들어,
Figure 112009017032534-PCT00012
및
Figure 112009017032534-PCT00013
이고, 상기에서 R2는, 예를 들어, 수소, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬 또는 C3-C5사이클로알킬이다. 특정 실시양태에서,
Figure 112009017032534-PCT00014
는
Figure 112009017032534-PCT00015
,
Figure 112009017032534-PCT00016
또는
Figure 112009017032534-PCT00017
이다. 이러한 모이어티들의 배향이 표시된 바와 같이 보유되는 것으로 의도되는 것(예컨대, 만약
Figure 112009017032534-PCT00018
가
Figure 112009017032534-PCT00019
라면, 바이사이클릭 코어
Figure 112009017032534-PCT00020
가
Figure 112009017032534-PCT00021
임)이 명백할 것이다.
다른 실시양태에서,
Figure 112009017032534-PCT00022
는 하이드록시, C1-C6알킬, (C3-C7사이클로알킬)C0-C2알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6알콕시, 모노-(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알카노일아미노 또는 C1-C6알킬설포닐아미노로부터 개별적으로 선택되는 0 내지 3 치환체로 치환된 6-원 헤테로아릴이다. 대표적인 이러한 기들은, 예를 들어,
Figure 112009017032534-PCT00023
를 포함하고, 상기에서 R4는 하이드록시, C1-C4알킬, (C3-C5사이클로알킬)C0-C2알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4하이드록시알킬, C1-C4알콕시, 모노-(C1-C4알킬)아미노, C1-C4알카노일아미노 또는 C1-C4알킬설포닐아미노로부터 개별적으로 선택되는 0 내지 3, 바람직하게는 1 내지 3 치환체를 나타낸다.
변수 R1은, 특정 실시양태에서, 할로겐, 시아노, C1-C4알킬 및 C1-C4할로알킬로부터 개별적으로 선택되는 0 내지 3, 바람직하게는 1 내지 3 치환체롤 나타낸다. 예를 들어, R1은 이러한 특정 화합물 내에서(예컨대, 고리 Ar의 파라 위치에서) 정확히 하나의 치환체를 나타낸다. 이러한 다른 화합물에서, R1로 표시되는 적어도 하나의 치환체는 할로겐 또는 CN이고; 이러한 치환체는 이러한 특정 화합물 내에서 6-원 Ar 모이어티의 파라 위치에 위치한다. 화학식 I 내에서, 파라 위치가 피리미디논 중심에의 Ar 모이어티의 부착 지점에 대한 파라 위치를 지칭한다는 것은 자명할 것이다; 즉, X가 CH일 때 페닐 고리의 4-위치이고, X가 N일 때 피리딘-3-일 고리의 6-위치이다.
특정 실시양태에서, R3은 할로겐, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬 및 C1-C4알콕시로부터 개별적으로 선택되는 1 내지 3 치환체를 나타낸다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 추가로 하기 화학식 II-VII의 하나를 충족한다:
Figure 112009017032534-PCT00024
상기에서 R2는 수소, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬 또는 C3-C5이클로알킬이고; R3은 할로겐, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬 및 C1-C4알콕시로부터 개별적으로 선택되는 1 내지 3 치환체를 나타내고; R'4는 수소, C1-C4알킬, (C3-C5사이클로알킬)C0-C2알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4하이드록시알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알카노일아미노 또는 C1-C4알킬설포닐아미노이고; R5는 할로겐 또는 CN이다. 화학식 II-VII의 특정 실시양태에서, R'4는 H이다(즉, 이러한 화합물은 추가로 하기 화학식 II1-VIIa의 하나를 충족한다):
Figure 112009017032534-PCT00025
상기에서 변수들은 화학식 II-VII에 대해 기술된 바와 같다. 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 추가적으로 화학식 VIII 또는 IX를 충족한다:
Figure 112009017032534-PCT00026
상기에서 R3은 할로겐, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬 및 C1-C4알콕시로부터 개별적으로 선택되는 1 내지 3 치환체를 나타내고; R4는 하이드록시, C1-C4알킬, (C3-C5사이클로알킬)C0-C2알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4하이드록시알킬, C1-C4알콕시, 모노-(C1-C4알킬)아미노, C1-C4알카노일아미노 또는 C1-C4알킬설포닐아미노로부터 개별적으로 선택되는 0 내지 2 치환체를 나타내고; R5는 할로겐 또는 CN이다.
본 명세서에 제공되는 대표적인 2-펜옥시 피리미디논 유사체 및 중간체는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 실시예 1-3에 특별히 기술된 것들을 포함한다. 본 명세서에 언급된 특정 화합물들은 단지 예시적인 것으로, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않음은 자명할 것이다. 나아가, 상기에 언급된 바와 같이, 본 발명의 모든 화합물은 유리 산 또는 염기로서, 또는 약학적으로 허용가능한 염으로서 존재할 수 있다. 또한, 이러한 화합물의 수화물 및 전구약물과 같은 다른 형태가 본 발명에 의해 명확하게 의도된다.
본 발명의 특정 측면에서, 본 명세서에 제공되는 2-펜옥시피리미디논 유사체는 칼슘 가동화 분석과 같은 시험관 내 VR1 기능성 분석을 이용하여 결정되는 바와 같이, VR1 활성을 검출가능하게 변경(조절)한다. 이러한 활성의 초기 스크리닝으로서, VR1 리간드 결합 분석이 사용될 수 있다. 본 명세서에서 "VR1 리간드 결합 분석"에 대한 참고는 실시예 5에 제공되는 것과 같은 표준 시험관 내 수용체 결합 분석을 지칭하는 것으로 의도되고, "칼슘 가동화 분석"(본 명세서에서 "신호 전달 분석"으로도 언급됨)은 실시예 6에 기술된 바와 같이 수행될 수 있다. 간략히, VR1에 대한 결합을 평가하기 위하여, VR1 제제를 VR1(예컨대, RTX와 같은 캡사이신 수용체 작용제)에 결합하는 표지된(예컨대, 125I 또는 3H) 화합물 및 표지되지 않은 검사 화합물과 반응시키는 경쟁 분석이 수행될 수 있다. 본 명세서에 제공되는 분석 내에서, 사용된 VR1은 바람직하게는 포유동물 VR1, 더욱 바람직하게는 인간 또는 랫트 VR1이다. 상기 수용체는 재조합형으로 발현되거나 또는 천연적으로 발현될 수 있다. 상기 VR1 제제는, 예를 들어, 인간 VR1을 재조합형으로 발현하는 HEK293 또는 CHO 세포 유래 막 제제일 수 있다. VR1에 대한 바닐로이드 리간드 결합을 검출가능하게 조절하는 화합물과의 반응은 상기 화합물의 부재 시 결합된 표지의 양에 대하여, VR1 제제에 결합된 표지의 양에서의 감소 또는 증가를 가져온다. 이러한 감소 또는 증가는 본 명세서에 기술된 바와 같이 VR1에서 Ki를 결정하는데 사용될 수 있다. 일반적으로, 이러한 분석에서 VR1 제제에 결합된 표지의 양을 감소시키는 화합물이 바람직하다.
본 명세서에 제공되는 특정 VR1 조절제는 나노몰 (즉, 서브마이크로몰) 농도에서, 서브나노몰 농도에서, 또는 100 피코몰, 20 피코몰, 10 피코몰 또는 5 피코몰 이하의 농도에서 VR1 활성을 검출가능하게 조절한다. 상기에 언급된 바와 같이, VR1 길항제인 화합물이 특정 실시양태에서 바람직하다. 이러한 화합물에 대한 IC50 값은 실시예 6에 제공되는 바와 같은, 표준 시험관 내 VR1-매개 칼슘 가동화 분석을 이용하여 결정될 수 있다. 간략히, 캡사이신 수용체를 발현하는 세포를 관심 화합물 및 세포내 칼슘 농도의 지시자(예컨대, 플루오-3 또는 푸라-2와 같은 막 투과성 칼슘 민감성 염료(Molecular Probes, Eugene, OR), 이들 각각은 Ca++에 결합될 때 형광 신호를 생성함)와 접촉시킨다. 이러한 접촉은 용액 내 화합물 및 지시자의 어느 하나 또는 이들 모두를 포함하는 완충액 또는 배양 배지 내에서 상기 세포의 1회 이상의 배양에 의해 수행되는 것이 바람직하다. 접촉은 상기 염료가 세포 내로 유입되기에 충분한 시간(예컨대, 1-2시간) 동안 지속된다. 세포를 세척하거나 여과하여 과량의 염료를 제거한 후, 이어서 전형적으로 EC50 농도와 동일한 농도에서 바닐로이드 수용체 작용제(예컨대, 캡사이신, RTX 또는 올바닐)와 접촉시키고, 형광 반응을 측정한다. 작용제-접촉 세포가 VR1 길항제인 화합물과 접촉하게 되면, 형광 반응이 검사 화합물의 부재 시에 작용제와 접촉하는 세포와 비교하여, 일반적으로 적어도 20%, 바람직하게는 적어도 50% 및 더욱 바람직하게는 80% 감소된다. 본 명세서에 제공되는 VR1 길항제에 대한 IC50은 바람직하게는 1 마이크로몰 이하, 100 nM 이하, 10 nM 이하 또는 1 nM 이하이다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 VR1 길항제는 IC50과 동일한 화합물의 농도에서 캡사이신 수용체 작용성의 시험관 내 분석에서 검출가능한 작용제 활성을 나타내지 않는다. 이러한 특정 길항제는 IC50보다 100배 높은 화합물의 농도에서 캡사이신 수용체 작용성의 시험관 내 분석에서 검출가능한 작용제 활성을 나타내지 않는다.
다른 실시양태에서, 캡사이신 수용체 작용제인 화합물이 바람직하다. 캡사이신 수용체 작용제 활성은 일반적으로 실시예 6에 기술된 바와 같이 결정될 수 있다. 세포가 1 마이크로몰의 VR1 작용제인 화합물과 접촉하게 되면, 형광 반응은 일반적으로 세포가 100 nM 캡사이신과 접촉할 때 관찰된 증가의 적어도 30%인 양으로 증가된다. 본 명세서에 제공되는 VR1 작용제에 대한 EC50은 바람직하게는 1 마이크로몰 이하, 100 nM 이하 또는 10 nM 이하이다.
VR1 조절 활성은 또한, 또는 다르게는, 실시예 7에서 제공되는 바와 같은 배양된 후근 신경절 분석 및/또는 실시예 8에서 제공되는 바와 같은 생체 내 통증 완화 분석을 이용하여 평가될 수 있다. 본 명세서에 제공되는 VR1 조절제는 바람직하게는 본 명세서에 제공되는 하나 이상의 기능성 분석에서 VR1 활성에 대해 통계학적으로 유의미한 특정 효과를 갖는다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공되는 VR1 조절제는 EGF 수용체 티로신 키나제 또는 니코틴성 아세틸콜린 수용체와 같은 다른 세포 표면 수용체에 대한 리간드 결합을 실질적으로 조절하지 않는다. 다시 말하면, 이러한 조절제는 인간 표피 성장인자(EGF) 수용체 티로신 키나제 또는 니코틴성 아세틸콜린 수용체(예컨대, 이러한 수용체에서 IC50 또는 IC40이 바람직하게는 1 마이크로몰 이상, 가장 바람직하게는 10 마이크로몰 이상임)와 같은 세포 표면 수용체의 활성을 실질적으로 억제하지 않는다. 바람직하게는, 조절제는 0.5 마이크로몰, 1 마이크로몰 또는 더욱 바람직하게는 10 마이크로몰의 농도에서 EGF 수용체 활성 또는 니코틴성 아세틸콜린 수용체 활성을 검출가능하게 억제하지 않는다. 세포 표면 수용체 활성을 결정하기 위한 분석은 상업적으로 이용가능하고, 판베라(Panvera, Madison, WI)로부터 입수가능한 티로신 키나제 분석 키트를 포함한다.
특정 실시양태에서, 바람직한 VR1 조절제는 비-진정성(non-sedating)이다. 다시 말하면, 통증 완화를 결정하기 위한 동물 모델(예컨대, 본 명세서에서, 실시예 8에 제공되는 모델)에서 진통을 제공하기에 충분한 최소량의 두 배인 VR1 조절제의 용량은 진정의 동물 모델 분석(문헌[Fitzgerald 등, (1988) Toxicology 49(2-3): 433-9]에 기술된 방법 이용)에서 단지 일시적이거나(즉, 통증 완화를 지속하는 시간의 ½ 이하로 지속됨) 바람직하게는 통계적으로 유의미한 진정작용을 야기하지 않는다. 바람직하게는, 진통을 제공하기에 충분한 최소량의 5배인 용량은 통계적으로 유의미한 진정작용을 제공하지 않는다. 더욱 바람직하게는, 본 명세서에 제공되는 VR1 조절제는 25 mg/kg 이하(바람직하게는 10 mg/kg)의 정맥내 용량에서 또는 140 mg/kg 이하(바람직하게는 50 mg/kg 이하, 더욱 바람직하게는 30 mg/kg 이하)의 경구 용량에서 진정작용을 제공하지 않는다.
필요에 따라, 여기에 제공된 화합물들은, 이에 한정되는 것은 아니지만, 경구 생체이용성(바람직한 화합물은 140 mg/kg 미만, 바람직하게는 50 mg/kg 미만, 더욱 바람직하게는 30 mg/kg 미만, 더욱 더 바람직하게는 10 mg/kg미만, 그보다 더 바람직하게는 1 mg/kg 미만, 가장 바람직하게는 0.1 mg/kg 미만의 구강 투여량에서 달성되는 화합물의 치료적으로 유효한 농도를 허용하는 정도로 경구 생체이용성을 가짐), 독성(바람직한 화합물은 치료적으로 유효한 양이 대상에게 투여될 때 비독성임), 부작용(바람직한 화합물은 치료적으로 유효한 양이 대상에게 투여될 때 위약에 필적하는 부작용을 유발함), 혈청 단백질 결합 및 시험관 내 및 생체 내 반감기(바람직한 화합물은 하루 네 번(Q.I.D.) 복용, 바람직하게는 하루 세 번(T.I.D.) 복용, 더 바람직하게는 하루 두 번(B.I.D.) 복용 및 가장 바람직하게는 하루 한번 복용을 허용하는 생체 내 반감기를 나타냄)를 포함하는 특정의 약리적 특성에 대해 평가될 수 있다. 또한, CNS VR1 활성의 조절에 의한 통증의 치료에 사용되는 VR1 조절제에 대해서는 전술한 총 일일 경구 투여량이 치료적으로 유효한 정도의 조절을 제공하는 정도로 혈액 뇌 장벽의 차별적인 침투가 바람직한 반면, 말초 신경 매개된 통증의 치료에 사용되는 VR1 조절제는 낮은 뇌 수준이 바람직할 수 있다(즉, 그러한 투여량은 VR1 활성을 유의하게 조절하는데 충분한 화합물의 뇌(예를 들면, CSF) 수준을 제공하지 않음). 당업계에 잘 알려져 있는 통상적인 분석은 이들 특성의 평가, 및 특정 용도에 더 우수한 화합물의 식별(identify)에 사용될 수 있다. 예를 들면, 생체이용성을 예측하는데 사용되는 분석법은 카코(Caco)-2 세포 단층을 포함하는, 인간 창자 세포 단층을 가로질러 운송하는 것을 포함한다. 인간에서의 화합물의 혈액 뇌 장벽의 투과는 화합물을 주입한(예를 들면, 정맥내로) 실험용 동물에서 화합물의 뇌 수준으로부터 예측될 수 있다. 혈청 단백질 결합은 알부민 결합 분석법으로부터 예측될 수 있다. 화합물의 반감기는 화합물 투여의 주기에 반비례한다. 화합물의 시험관 내 반감기는, 예를 들어, 미국출원공개 제2005/0070547호의 실시예 7에 기재된 바와 같은 마이크로솜(microsome) 반감기의 분석법으로부터 예측될 수 있다.
상기에 지적된 바와 같이, 본 명세서에 제공되는 바람직한 화합물은 비독성이다. 일반적으로, "비독성"이라는 용어는 상대적인 개념으로 이해되어야 하고 미국 식약청("FDA")에 의해 포유동물(바람직하게는 인간)에의 투여가 승인되었거나 또는, 확립된 표준을 따른다면, 미국 식약청에 의해 포유동물(바람직하게는 인간)에의 투여가 승인될 수 있는 임의의 물질을 뜻하는 것으로 의도된다. 또한, 매우 선호되는 비독성 화합물은, 일반적으로 하기 기준의 하나 이상을 만족한다: (1) 세포의 ATP 생산을 실질적으로 억제하지 않고; (2) 심장 QT 간격을 유의하게 연장하지 않고; (3) 실질적인 간 확대를 일으키지 않고; 또는 (4) 간 효소의 실질적인 방출을 일으키지 않음.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 세포성 ATP 생산을 실질적으로 억제하지 않는 화합물은 미국출원공개 제2005/0070547호의 실시예 8에 개시된 기준을 만족하는 화합물이다. 다시 말해, 상기에 기술된 바와 같이 100 μM의 이러한 화합물로 처리된 세포는 처리되지 않은 세포에서 탐지되는 ATP 수준의 적어도 50%의 ATP 수준을 보인다. 더욱 바람직한 실시양태에서, 이러한 세포는 처리되지 않은 세포에서 탐지되는 ATP 수준의 적어도 80%의 ATP 수준을 보인다.
심장 QT 간격을 유의하게 연장시키지 않는 화합물은, 그 화합물에 대한 EC50 또는 IC50과 동등한 혈청 농도를 산출하는 용량을 투여했을 때, 기니 돼지, 미니 돼지, 또는 개의 심장 QT 간격(심전도법으로 측정)의 통계적으로 유의미한 연장을 일으키지 않는 화합물이다. 특정의 바람직한 실시양태에서, 비경구적 또는 경구적으로 투여된 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1, 5, 10, 40 또는 50 mg/kg의 용량은 심장 QT 간격의 통계적으로 유의미한 연장을 일으키지 않는다.
만약 실험용 설치류(예를 들면, 마우스 또는 래트)를 5-10일간 매일 화합물의 EC50 또는 IC50에 동등한 혈청 농도를 산출하는 용량으로 처치하여, 매치되는 대조군보다 100% 이하의 간 대 체중 비율(liver to body weight ratio)의 증가를 가져온다면, 화합물은 실질적으로 간 확장을 일으키지 않는 것이다. 더욱 더 바람직한 실시양태에서, 이러한 용량은 매치되는 대조군에 대해 75% 또는 50%보다 많은 간 확장을 일으키지 않는다. 만약 설치류가 아닌 포유동물(예를 들면, 개)이 사용된다면, 이러한 용량은, 매치되는 처치되지 않은 대조군 대비 50%를 초과하는, 바람직하게는 25%를 초과하는, 더욱 바람직하게는 10%를 초과하는, 간 대 체중 비율의 증가를 일으키지 않는다. 그러한 분석법에서 바람직한 용량은 비경구적 또는 경구적으로 투여된 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1, 5, 10, 40 또는 50 mg/kg을 포함한다.
유사하게, 만약 화합물에 대한 VR1에서 EC50 또는 IC50과 동등한 혈청 농도를 산출하는 최소 용량의 2회 투여가, 실험실 설치류의 ALT, LDH 또는 AST의 혈청 수준을 매치되는 가성-처치된(mock-treated) 대조군 대비 100%를 넘도록 증가시키지 않는다면, 상기 화합물은 간 효소의 실질적인 방출을 촉진하지 않는 것이다. 더욱 더 바람직한 실시양태에서, 이러한 용량은 이러한 혈청 수준을 매치되는 대조군 대비 75% 또는 50%를 넘게 증가시키지 않는다. 다른 방안으로는, 만약, 시험관내 간세포 분석법에서, 화합물에 대한 EC50 또는 IC50과 동등한 (시험관 내에서 간세포와 함께 접촉되고 항온 보관되는 항온 보관 배지 또는 다른 그러한 용액에서의) 농도가, 매치되는 가성-처치된 대조군 세포로부터의 배지에서 발견되는 기저선 수준 이상으로, 항온 보관 배지로의 이러한 간 효소의 탐지가능한 방출을 초래하지 않는다면, 화합물은 간 효소의 실질적인 방출을 촉진하지 않는 것이다. 더욱 더 바람직한 실시양태에서, 이러한 화합물 농도가 화합물에 대한 EC50 또는 IC50의 5배, 및 바람직하게는 10배일 때, 항온 보관 배지로의 이러한 간 효소의 어느 것도 기저선 수준 이상으로의 탐지가능한 방출은 없다.
다른 실시양태에서, 특정의 바람직한 화합물은 화합물에 대한 VR1에서 EC50 또는 IC50과 동등한 농도에서 CYP1A2 활성, CYP2A6 활성, CYP2C9 활성, CYP2C19 활성, CYP2D6 활성, CYP2E1 활성 또는 CYP3A4 활성과 같은, 미세소체 시토크롬 P450 효소 활성을 억제 또는 유도하지 않는다.
특정 바람직한 화합물은 화합물에 대한 EC50 또는 IC50과 동등한 농도에서, (예를 들면, 마우스 적혈구 전구체 세포 미소핵 분석법, 에임스(Ames) 미소핵 분석법, 나선 미소핵 분석법 등을 사용하여 측정된 바와 같이) 유전체 변이원성(clastogenic)이 아니다. 다른 실시양태에서, 특정 바람직한 화합물은 그러한 농도에서 자매 염색분체 교환(sister chromatid exchange)(예를 들면, 차이니즈 햄스터 난소 세포에서)을 유도하지 않는다.
검출 목적을 위해, 하기에 더 자세히 논의된 바와 같이, 본 명세서에 제공되는 VR1 조절제는 동위원소 표지 또는 방사선 표지될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 자연에서 보통 발견되는 원자량 또는 질량수와 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 동일한 원소의 원자에 의해 대치된 하나 이상의 원자를 가질 수 있다. 본 명세서에 제공되는 화합물에 존재할 수 있는 동위 원소의 예는, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl과 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소와 염소의 동위원소를 포함한다. 또한, 중수소(즉, 2H)와 같은 무거운 동위원소로의 치환은, 예를 들면 생체 반감기의 증가 또는 용량 요구량의 감소와 같은 더 큰 신진대사 안정성의 결과로 발생하는 치료상의 특정 이점을 제공할 수 있고, 그로 인해 몇몇 경우에 더 바람직할 수 있다.
2-펜옥시 피리미디논 유사체의 제조
2-펜옥시 피리미디논 유사체는 일반적으로 표준의 합성법을 사용하여 제조될 수 있다. 출발 물질은 일반적으로 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, 미주리주)와 같은 제조사로부터 상업적으로 입수 가능하거나, 또는 확립된 프로토콜을 이용하여 상업적으로 입수 가능한 전구체로부터 합성될 수 있다. 예로서, 합성 유기화학의 기술분야에 공지된 합성 방법과 함께, 하기 반응식의 어느 하나에 도시된 것과 유사한 합성 루트가 사용될 수 있다. 하기 반응식에서 각각의 변수는 본 명세서에 제공된 화합물의 기술에 일치하는 임의의 기를 지칭한다.
하기 반응식 및 본 명세서의 다른 곳에 사용된 특정 약어는 하기를 포함한다:
CDCl3 중성자화(deuterated) 클로로포름
δ 화학적 이동
DCM 다이클로로메탄
DMAP 4-다이메틸아미노피리딘
DMF 다이메틸포름아마이드
DMSO 다이메틸설폭사이드
DPPF 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센
Et 에틸
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
h 시간
1H NMR 양성자 핵 자기 공명
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
Hz 헤르쯔
KOtBu 포타슘 터트-부톡사이드
min 분
MS 질량분광법
(M+1) 질량 + 1
Pd2(dba)3 트리스(다이벤질이데네아세톤)다이팔라듐(0)
RT 실온
TFA 트라이플루오로아세트산
<반응식 1>
Figure 112009017032534-PCT00027
<반응식 2>
Figure 112009017032534-PCT00028
<반응식 3>
Figure 112009017032534-PCT00029
<반응식 4>
Figure 112009017032534-PCT00030
<반응식 5>
Figure 112009017032534-PCT00031
<반응식 6>
Figure 112009017032534-PCT00032
특정 실시양태에서, 본 명세서에 제공된 화합물은 하나 이상의 비대칭중심 탄소 원자를 함유할 수 있으며, 따라서 상기 화합물은 상이한 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 그러한 형태는, 예를 들어, 라세미체 또는 광학 활성 형태일 수 있다. 상기 지적된 바와 같이, 모든 입체이성질체는 본 발명에 포함된다. 그럼에도 불구하고, 단일 거울상체(즉, 광학 활성 형태)를 얻는 것이 바람직할 수 있다. 단일 거울상체를 제조하기 위한 표준 방법은 라세미체의 분할(resolution) 및 비대칭 합성이다. 라세미체의 분할은 분할 제제(resolving agent)의 존재 하에서의 결정화 또는 예를 들면, 키랄(chiral) HPLC 칼럼을 사용하는 크로마토그래피와 같은 기존의 방법에 의해 달성될 수 있다.
화합물은 방사성 동위원소인 적어도 하나 이상의 원자를 포함하는 전구체들을 사용하여 그들을 합성함으로써 방사성 표지가 될 수 있다. 각각의 방사성 동위원소는 바람직하게는 탄소(예컨대, 14C), 수소(예컨대, 3H), 황(예컨대, 35S) 또는 요오드(예컨대, 125I)이다. 삼중수소 표지된 화합물은 또한 삼중수소의 아세트산 내의 백금-촉매에 의한 교환, 삼중수소의 트라이플루오로아세트산 내의 산-촉매에 의한 교환, 또는 상기 화합물을 기질로 사용하여 삼중수소 가스로 이성분의(heterogenous)-촉매에 의한 교환을 통해 촉매적으로 제조될 수 있다. 또한 특정 전구체들은 삼중수소 가스를 이용한 삼중수소-할로겐 교환, 불포화 결합의 삼중 수소 환원, 또는 나트륨 보로트리타이드(borotritide)를 기질로 사용한 환원에 적용될 수 있다. 방사성 표지된 화합물의 제조는 편의적으로 방사성 표지 탐침 화합물들의 주문 합성을 전문으로 하는 방사성 동위원소 공급자에 의해 수행될 수 있다.
약학적 조성물
본 발명은 또한 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께, 본 명세서에 제공되는 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 약학적 조성물은 예를 들어, 하나 이상의 물, 완충제(예컨대, 중성 완충 식염수 또는 임산염 완충 식염수), 에탄올, 광물유, 식물유, 다이메틸설폭사이드, 탄수화물(예컨대, 글루코스, 만노스, 수크로스 또는 덱스트란), 만니톨, 단백질, 보강제, 폴리펩티드 또는 글리신과 같은 아미노산, 항산화제, EDTA 또는 글루타치온과 같은 킬레이트제 및/또는 방부제를 포함할 수 있다. 또한, 다른 활성 성분들이 (그럴 필요는 없지만) 본 명세서에 제공되는 약학적 조성물 내에 포함될 수 있다.
약학적 조성물은 예를 들어, 국소, 경구, 비강, 직장 또는 비경구 투여를 포함하는, 투여의 임의의 적합한 방식을 위해 제형화될 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이 비경구라는 용어는 피하, 진피내, 혈관내(예컨대, 정맥내), 근육내, 척수, 두개내, 경막내 및 복강내 주사뿐만 아니라 임의의 유사한 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 특정 실시형태에서, 경구에 적합한 조성물이 바람직하다. 이러한 조성물은, 예를 들어, 정제, 구내정(troches), 로젠지(lozenges), 수성 또는 유성 현탁액, 분산가능 분말 또는 과립, 유제, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르(elixirs)를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 약학적 조성물은 동결건조제(lyophilizate)로 제형화될 수 있다. 국소 투여를 위한 제형은 특정한 상태(예컨대, 화상 또는 가려움증과 같은 피부 상태의 치료 시)에 대해 바람직할 수 있다. 방광 내로의 직접 투여를 위한 제형(소포내 투여)은 요실금 및 과민성 발광의 치료에 바람직할 수 있다.
경구 사용으로 의도된 조성물은 구미를 당기고 입맛에 맞는 제제를 제공하기 위하여 감미제, 향미제, 착색제 및/또는 방부제와 같은 하나 이상의 성분들을 추가로 포함할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 생리학적으로 허용가능한 부형제와의 혼합물로서 활성 성분을 포함한다. 이러한 부형제는, 예를 들어, 불활성 희석제(예컨대, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨), 과립화제 및 붕해제(예컨대, 옥수수 전분 또는 알긴산), 결합제(예컨대, 전분, 젤라틴 또는 아카시아) 및 윤활제(예컨대, 스테아린산 마그네슘, 스테아르산 또는 탈크)를 포함한다. 정제는 건식 과립화, 직접 압착 및 습식 과립화를 포함하는 표준 기술을 이용하여 형성될 수 있다. 정제는 코팅되지 않을 수 있고, 또는 이들은 공지된 기술로 코팅될 수 있다.
경구용 제형은 또한 활성 성분이 불활성 고형 희석제(예컨대, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린)와 혼합된 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 유성 매질(예컨대, 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유)과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로 제공될 수 있다.
수성 현탁액은, 현탁화제(예컨대, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드로프로필메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 검 트라가칸트 및 검 아카시아); 및 분산제 또는 습윤제(예컨대, 레시틴과 같은 자연-발생 인지질, 알킬렌 옥사이드와 폴리옥시에틸렌 스테아레이트와 같은 지방산의 축합 생성물, 에틸렌 옥사이드와 헵타데카에틸렌옥시세타놀(heptadecaethyleneoxycetanol)과 같은 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물, 에틸렌 옥사이드와 지방산 유래 부분적 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레이트와 같은 헥시톨의 축합 생성물, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 유래 부분적 에스테르 및 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레이트와 같은 헥시톨 무수화물의 축합 생성물)와 같은 적합한 부형제와의 혼합물로서 활성 성분(들)을 포함한다. 수성 현탁액은 또한 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트와 같은 하나 이상의 방부제, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제, 및/또는 수크로스 또는 사카린과 같은 하나 이상의 감미제를 포함할 수 있다. 유성 현탁액은 식물성유(예컨대, 땅콩유(arachis oil), 올리브유, 참기름 또는 코코넛유) 또는 액체 파라핀과 같은 광물유 내에 활성 성분(들)을 현탁하여 제형화될 수 있다.
유성 현탁액은 밀랍(beeswax), 경질 파라핀 또는 세틸알코올과 같은 비후제를 포함할 수 있다. 상기에 기술된 것과 같은 감미제, 및/또는 향미제가 입맛에 맞는 경구 제제를 제공하기 위하여 첨가될 수 있다. 이러한 현탁액은 아스코르브산과 같은 항산화제의 추가에 의해 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의해 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산가능 분말 및 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁화제 및 하나 이상의 보존제와의 혼합물로서 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제는 상기에 이미 언급된 것들을 예로 들 수 있다. 감미제, 향미제 및 착색제와 같은 추가적인 부형제가 또한 제공될 수 있다.
약학적 조성물은 또한 수중유적형 유제로서 제형화될 수 있다. 유성상은 식물성유(예컨대, 올리브유 또는 땅콩유), 광물유(예컨대, 액체 파라핀) 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 자연-발생 검(예컨대, 검 아카시아 또는 검 트라가칸트), 자연-발생 인지질(예컨대, 대두 레시틴, 및 지방산 및 헥시톨 유래 에스테르 또는 부분 에스테르), 무수화물(예컨대, 소르비탄 모노올레이트) 및 지방산 및 헥시톨 유래 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드와의 축합 생성물(예컨대, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트)를 포함할 수 있다. 유제는 또한 하나 이상의 감미제 및/또는 향미제를 포함할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스와 같은 감미제와 함께 제형화될 수 있다. 이러한 제형은 또한 하나 이상의 점활제(demulcents), 방부제, 향미제 및 또는 착색제를 포함할 수 있다.
국소 투여용 제형은 전형적으로 추가적인 선택적 성분들과 함께 또는 이들 없이, 활성 성분(들)과 결합된 국소 운반체를 포함할 수 있다. 적합한 국소 운반체 및 부가적인 성분들은 당해 분야에 잘 알려져 있고, 운반체의 선택이 특정한 물리적 형태 및 전달 방식에 따라 달라질 것임은 자명할 것이다. 국소 운반체는 물; 알코올과 같은 유기 용매(예컨대, 에탄올 또는 아이소프로필 알코올) 또는 글리세린; 글리콜(예컨대, 부틸렌, 아이소프렌 또는 프로필렌 글리콜); 지방족 알코올(예컨대, 라놀린); 물과 유기 용매의 혼합물 및 알코올 및 글리세린과 같은 유기 용매의 혼합물; 지방산과 같은 지질-기재(lipid-based) 물질, 아실글리세롤(광물유와 같은 오일, 및 천연 또는 합성 기원의 지방 포함), 포스포글리세라이드, 스핑고리피드 및 왁스; 콜라겐 및 젤라틴과 같은 단백질-기재 물질; 실리콘-기재 물질(비-휘발성 및 휘발성 모두); 및 미세스폰지 및 중합체 기질과 같은 탄화수소-기재 물질을 포함한다. 조성물은 안정화제, 현탁화제, 유화제, 점도 조절제, 겔화제, 방부제, 항산화제, 피부 투과 증강제, 보습제 및 지연 방출 물질과 같은, 적용된 제형의 안정성 또는 효과를 향상시키기 위하여 적응된 하나 이상의 성분들을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 성분들의 예시가 문헌 [Martindale - The Extra Pharmacopoeia (Pharmaceutical Press, London 1993) and Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed., Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA (2005)]에 기술되어 있다. 제형은 하이드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴-미세캡슐, 리포좀, 알부민 마이크로스피어, 마이크로에멀젼, 나노입자 또는 나노캡슐과 같은, 미세캡슐을 포함할 수 있다.
국소 제형은 예를 들어, 고체, 페이스트, 크림, 포말, 로숀, 겔, 분말, 수성 액체 및 유제를 포함하는, 임의의 다양한 물리적 형태로 제조될 수 있다. 이러한 약학적으로 허용가능한 형태의 물리적 양상 및 점도는 제형 내에 존재하는 유화제(들) 및 점도 조절제(들)의 존재 및 양에 의해 조절될 수 있다. 고체는 일반적으로 단단하고 흘러내리지 않으며(non-pourable) 보통 바(bar) 또는 스틱(stick)으로서, 또는 미립자 형태로 재형화되며; 고체는 불투명하거나 투명할 수 있고, 선택적으로 용매, 유화제, 보습제, 연화제, 방향제, 염료/착색제, 방부제 및 최종 제품의 효능을 증가시키거나 강화시키는 다른 활성 성분을 포함할 수 있다. 크림 및 로숀은 종종 서로 유사하지만, 주로 그 점도에서 차이가 나고; 로숀 및 크림 모두 불투명, 반투명 또는 투명하고 종종 습윤제, 연화제, 방향제, 염료/착색제, 방부제 및 최종 제품의 효능을 증가시키거나 강화시키는 다른 활성 성분뿐만 아니라, 유화제, 용매, 및 점도 조절제를 포함한다. 겔은 걸죽하거나(thick) 높은 점도 내지 묽거나(thin) 낮은 점도를 갖는, 다양한 범위의 점도로 제조될 수 있다. 이들 제형은 또한, 로숀 및 크림과 같이, 용매, 유화제, 보습제, 연화제, 방향제, 염료/착색제, 방부제 및 최종 제품의 효능을 증가시키거나 강화시키는 다른 활성 성분을 포함할 수 있다. 액체는 크림, 로숀, 또는 겔보다 묽고 대개 유화제를 포함하지 않는다. 액체 국소 제품은 대개 용매, 유화제, 보습제, 연화제, 방향제, 염료/착색제, 방부제 및 최종 제품의 효능을 증가시키거나 강화시키는 다른 활성 성분을 포함한다.
국소 제형에 사용하기에 적합한 유화제는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 이온성 유화제, 세테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 올레일 에테르와 같은 비이온성 유화제, PEG-40 스테아르산염, 세테아레쓰-12, 세테아레쓰-20, 세테아레쓰-30, 세테아레쓰 알코올, PEG-100 스테아르산염 및 글리세를 스테아르산염을 포함한다. 적합한 점도 조절제는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 보호성 콜로이드 또는 하이드록시에틸셀룰로스와 같은 비이온성 검, 잔탄검, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 실리카, 미세결정성 왁스, 밀랍, 파라핀, 및 세틸 팔미트산염을 포함한다. 겔 조성물은 키토산, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 폴리비닐 알코올, 폴리쿼터늄(polyquaterniums), 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 카보머 또는 암모늄화 글리시리진산염(ammoniated glycyrrhizinate)과 같은 겔화제의 첨가에 의해 형성될 수 있다. 적합한 계면활성제는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 비이온성, 양쪽성, 이온성 및 음이온성 계면활성제를 포함한다. 예를 들어, 하나 이상의 다이메티콘(dimethicone) 코폴리올, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 라우라미드(lauramide) DEA, 코카미드(cocamide) DEA, 및 코카미드 MEA, 올레일 베타인, 코카미드프로필 포스파티딜 PG-다이모늄 클로라이드, 및 암모늄 라우레쓰 설페이트가 국소 제형 내에 사용될 수 있다. 적합한 방부제는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 물리적 안정화제 및 비타민 E, 아스코르브산 나트륨/아스코르브산 및 프로필 갈레이트와 같은 항산화제뿐만 아니라, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 소르브산, 벤조산, 및 포름알데하이드와 같은 항균제를 포함한다. 적합한 보습제는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 젖산 및 다른 하이드록시산 및 이들의 염, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 및 부틸렌 글리콜을 포함한다. 적합한 연화제는 라놀린 알코올, 라놀린, 라놀린 유도체, 콜레스테롤, 바셀린(petrolatum), 아이소스테아릴 네오펜타노에이트(neopentanoate) 및 광물유를 포함한다. 적합한 방향제 및 착색제는, 이로 한정되는 것은 아니지만, FD&C 레드 No.40 및 FD&C 옐로우 No.5를 포함한다. 국소 제형에 포함될 수 있는 다른 적합한 부가적인 성분들은, 이로 한정되는 것은 아니지만, 연마제, 흡수제, 항-점결제(anti-caking agents), 항-기포제, 항-정균제(anti-static agents), 수렴제(예컨대, 하마멜리스[조롱나무의 일종, witch hazel], 알코올 및 카모마일 추출물과 같은 약초 추출물), 결합제/부형제, 완충제, 킬레이트제, 막형성제(film forming agents), 컨디셔닝제, 방오제, 불투명화제(opacifying agents), pH 조절제 및 보호제를 포함한다.
겔의 형성에 적합한 국소 운반체의 예시는: 하이드록시프로필셀룰로스(2.1%); 70/30 아이소프로필알코올/물(90.9%); 프로필렌글리콜(5.1%); 및 폴리소르베이트 80(1.9%)이다. 포말로서의 형성에 적합한 국소 운반체의 예시는: 세틸알코올(1.1%); 스테아릴알코올(0.5%; 쿼터늄 52(1.0%); 프로필렌글리콜(2.0%); 에탄올 95 PGF3(61.05%); 탈이온수(30.05%); P75 탄화수소 분사제(4.30%)이다. 모든 비율은 중량 기준이다.
국소 조성물에 대한 전달의 전형적인 방식은 손가락을 이용한 적용; 옷감, 티슈, 면봉, 막대 또는 솔과 같은 물리적 국소장치를 이용한 적용; 분무(안개, 에어로졸 또는 거품 분무 포함); 점적기구 적용; 살포(sprinkling); 흠뻑 적시기(soaking); 및 헹구기를 포함한다.
약학적 조성물은 멸균 주사가능 수성 또는 유질 현탁액으로 제조될 수 있다. 사용되는 운반체 및 농도에 따라서, 본 명세서에 제공되는 화합물(들)은 상기 운반체 내에 현탁되거나 용해될 수 있다. 이러한 조성물은 상기에 언급된 것들과 같은 적합한 분산제, 습윤제 및/또는 현탁제를 이용하여 당해 분야의 기술에 따라 제형화될 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 운반체 및 용매는 물, 1,3-부타네디올, 링거 용액 및 등장성 염화 용액이다. 또한, 멸균의 불휘발유가 용매 또는 현탁 매질로 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위하여 합성 모노- 또는 다이글리세라이드를 포함하는 임의의 혼합 불휘발유가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사가능한 조성물의 제조에 사용될 수 있고, 국소 진통제, 방부제 및/또는 완충제와 같은 보조제가 상기 운반체 내에 용해될 수 있다.
약학적 조성물은 또한 좌약(예컨대, 직장 투여용)으로 제형화될 수 있다. 이러한 조성물은 약물과 정상 온도에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이고 그로 인해 직장 내에서 약물을 방출하기 위하여 용융되게 될 적합한 비-자극성 부형제와 혼합하여 제조될 수 있다. 적합한 부형제는, 예를 들어, 코코아 버터 및 폴리에틸렌글리콜을 포함한다.
흡입용 조성물은 전형적으로 건조 분말로서 투여될 수 있는 용액, 현탁액 또는 유탁액의 형태 또는 통상적인 분사제(예컨대, 다이클로로다이플루오로메탄 또는 투라이클로로플루오로메탄)를 이용한 에어로졸의 형태로 제공될 수 있다.
약학적 조성물은 미리-지정된 속도로 방출되도록 제형화될 수 있다. 순간(instantaneous) 방출은, 예를 들어, 설하 투여(즉, 활성 성분(들)이 소화관을 통해서가 아니라 혀 밑에서 혈관을 통해 신속하게 흡수되는 그러한 방식으로 구강에 의한 투여)를 통해 달성될 수 있다. 제어 방출 제형(즉, 투여 후 활성 성분(들)의 방출을 느리게 하거나 지연시키는 캡슐, 정제 또는 코팅 정제와 같은 제형)은, 예를 들어, 경구, 직장 또는 피하 이식(implantation)에 의해, 또는 표적 부위에의 이식에 의해 투여될 수 있다. 일반적으로, 제어 방출 제형은 위장관 (또는 이식 부위) 내에서의 붕괴 및 흡수를 지연시키고 그로 인해 보다 긴 시간 동안에 지연된 작용 또는 지속적인 작용을 제공하는 기질 및/또는 코팅을 포함한다. 제어-방출 제형의 일 유형이 지효성(sustained-release) 제형으로, 이는 적어도 하나의 활성 성분이 일정한 속도로 일정 기간 동안에 지속적으로 방출된다. 바람직하게는, 치료제가 혈액(예컨대, 혈장) 농도가 독성 수준 이하이지만, 치료적 범위 내에서 적어도 4시간, 바람직하게는 적어도 8시간, 및 더욱 바람직하게는 적어도 12시간인 기간 동안에 유지되는 그러한 속도로 방출된다. 이러한 제형은 일반적으로 잘 알려진 기술을 이용하여 제조되고, 예를 들어, 경구, 직장 또는 피하 이식에 의해, 또는 표적 부위에의 이식에 의해 투여될 수 있다. 이러한 제형의 사용을 위한 담체는 생체적합성이고, 또한 생분해성일 수 있는데; 바람직하게 상기 제형은 상대적으로 일정한 수준의 조절제 방출을 제공한다. 지효성 제형 내 포함되어 있는 조절제의 양은, 예를 들어, 이식 부위, 방출 속도 및 예상 기간 및 치료되거나 예방되는 상태의 특성에 따라 달라진다.
제어 방출은 활성 성분(들)을 스스로 방출 속도를 변경시키는 기질 물질과 혼합하고/하거나 제어-방출 코팅의 사용을 통해 달성될 수 있다. 방출 속도는 (a) 코팅의 두께 또는 조성의 변화, (b) 코팅 내 가소제 첨가의 양 또는 방식의 변경, (c) 방출-변형제와 같은, 부가적인 성분들의 포함, (d) 조성물, 기질의 입자 크기 또는 입자 모양의 변경, 및 (e) 코팅을 관통하는 하나 이상의 통로의 제공을 포함하는, 당해 분야의 공지된 방법을 이용하여 달라질 수 있다. 지효성 제형 내 포함된 조절제의 양은, 예를 들어, 투여 방법(예컨대, 이식 부위), 방출 속도 및 예상 기간 및 치료되거나 예방되는 상태의 특성에 따라 달라진다.
스스로 제어-방출 기능을 제공하거나 제공하지 않을 수 있는, 기질 물질은 일반적으로 활성 성분(들)을 지지하는 임의의 물질이다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 다이스테아레이트와 같은 시간 지연 물질(time delay material)이 사용될 수 있다. 활성 성분(들)은 투약 형태(예컨대, 정제)의 형성 전에 기질 물질과 혼합될 수 있다. 다르게는, 또는 추가로, 활성 성분(들)은 기질 물질을 포함하는 입자, 과립, 스피어, 마이크로스피어, 비드 또는 펠렛의 표면에 코팅될 수 있다. 이러한 코팅은 활성 성분(들)을 물 또는 다른 적합한 용매에 용해시킨 후 분무하는 것과 같은, 통상적인 수단에 의해 달성될 수 있다. 선택적으로, 부가적인 성분들이 (예컨대, 활성 성분(들)의 기질 물질에의 결합을 지지하거나 용액을 착색하기 위하여) 코팅 전에 첨가된다. 상기 기질은 그 후에 제어-방출 코팅의 적용 전에 배리어제(barrier agent)로 코팅될 수 있다. 요구된다면, 다중 코팅된 기질 단위가 최종 투약 형태를 형성하기 위하여 피막화될 수 있다.
특정 실시양태에서, 제어 방출은 제어 방출 코팅(즉, 수성 매질에서 제어된 속도로 활성 성분(들)의 방출을 허용하는 코팅)의 사용을 통해 달성된다. 제어 방출 코팅은 부드럽고, 색소 및 다른 첨가제를 지지할 수 있고, 비독성이고, 불활성이며, 점도가 없는(tack-free) 강력한, 지속성 필름이어야 한다. 조절제의 방출을 조절하는 코팅은 pH-비의존성 코팅, pH-의존성 코팅(위 내에서 조절제를 방출시키는데 사용될 수 있음) 및 장용성 코팅(상기 제형을 위를 통해 소장 내로 그대로 전달하여, 소장에서 코팅이 용해되고 내용물이 체내에 흡수됨)을 포함한다. 다중 코팅(예컨대, 위에서 용량의 일부분을 방출하고 위장관을 따라 추가로 일부분을 방출시킴)이 사용될 수 있음이 자명할 것이다. 예를 들어, 활성 성분(들)의 일부분은 장용성 코팅으로 코팅되고, 그로 인해 위에서 방출될 수 있는 반면, 기질 코어 내 나머지 활성 성분(들)은 장용성 코팅에 의해 보호되어 위장관 이하에서 추가로 방출된다. pH 의존성 코팅은, 예를 들어, 쉘락(shellac), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 메타크릴산 에스테르 공중합체 및 제인(zein)을 포함한다.
특정 실시양태에서, 코팅은 바람직하게는 투여 후 겔화제의 수화를 지연시키기에 효과적인 양으로 사용되는, 소수성 물질이다. 적합한 소수성 물질은 알킬 셀룰로스(예컨대, 에틸셀룰로스 또는 카르복시메틸셀룰로스), 셀룰로스 에테르, 셀룰로스 에스테르, 아크릴 중합체(예컨대, 폴리(아크릴산), 폴리(메타크릴산), 아크릴산 및 메타크릴산 공중합체, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에톡시 에틸 메타크릴레이트, 시아노에틸 메타크릴레이트, 메타크릴산 알카미드 공중합체, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리아크릴 아마이드, 암모니오 메타크릴레이트 공중합체, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(메타크릴산 무수화물) 및 글리시딜 메타크릴레이트 공중합체) 및 전술한 것들의 혼합물을 포함한다. 에틸셀룰로스의 대표적인 수성 분산액은, 예를 들어, 아쿠아코트(AQUACOAT, 등록상표)(FMC Corp., Philadelphia, PA) 및 서릴리즈(SURELEASE, 등록상표)(Colorcon, Inc., West Point, PA)를 포함하고, 이들 모두는 제조사의 지침에 따라 기질에 적용될 수 있다. 대표적인 아크릴 중합체는, 예를 들어, 다양한 유드라짓(EUDRAGIT, 등록상표)(Rohm America, Piscataway, NJ) 중합체를 포함하는데, 이들은 제조사의 지침에 따라서, 요구되는 방출 프로파일에 따라 단독으로 또는 병용하여 사용될 수 있다.
소수성 물질의 수성 분산을 포함하는 코팅의 물리적 특성은 하나 이상의 가소제의 첨가에 의해 향상될 수 있다. 알킬 셀룰로스에 적합한 가소제는, 예를 들어, 다이부틸 세바케이트, 다이에틸 프탈레이트, 트라이에틸 시트레이트, 트라이부틸 시트레이트 및 트라이아세틴(triacetin)을 포함한다. 아크릴 중합체에 적합한 가소제는, 예를 들어, 트라이에틸 시트레이트 및 트라이부틸 시트레이트와 같은 시트르산 에스테르, 다이부틸 프탈레이트, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 다이에틸 프탈레이트, 피마자유 및 트라이아세틴을 포함한다.
제어-방출 코팅은 일반적으로 수성 분산액의 형태로 분무함으로써와 같은, 통상적인 기술을 이용하여 적용된다. 요구된다면, 상기 코팅은 활성 성분의 방출을 용이하게 하기 위하여 기공 또는 채널을 포함할 수 있다. 기공 또는 채널은 사용 환경 내 상기 코팅으로부터 용해되고, 추출되거나 걸러지는 유기 또는 무기 물질의 첨가를 포함하는, 잘 알려진 방법에 의해 형성될 수 있다. 특정한 이러한 기공-형성 물질은 친수성 중합체, 예컨대 하이드록시알킬셀룰로스(예컨대, 하이드록시프로필메틸셀룰로스), 셀룰로스 에테르, 합성 수-용성 중합체(예컨대, 폴리비닐피롤리돈, 가교 폴리비닐피롤리돈 및 폴리에틸렌 옥사이드), 수-용성 폴리덱스트로스, 당류 및 다당류 및 알칼리 금속염을 포함한다. 다르게는, 또는 부가적으로, 제어 방출 코팅은 하나 이상의 구멍(orifices)을 포함할 수 있는데, 이는 미국특허 제3,845,770호; 제4,034,758호; 제4,077,407호; 제4,088,864호; 제4,783,337호 및 제5,071,607호에 기술된 바와 같은 방법에 의해 형성될 수 있다. 제어-방출은 또한 통상적인 기술(예컨대, 미국특허 제4,668,232호 참고)을 이용하여 경피 첩포(transdermal patches)을 통해 달성될 수 있다.
제어 방출 제형, 및 이들의 성분들의 추가적인 예시는, 예를 들어, 미국특허 제5,524,060호; 제4,572,833호; 제4,587,117호; 제4,606,909호; 제4,610,870호; 제4,684,516호; 제4,777,049호; 제4,994,276호; 제4,996,058호; 제5,128,143호; 제5,202,128호; 제5,376,384호; 제5,384,133호; 제5,445,829호; 제5,510,119호; 제5,618,560호; 제5,643,604호; 제5,891,474호; 제5,958,456호; 제6,039,980호; 제6,143,353호; 제6,126,969호; 제6,156,342호; 제6,197,347호; 제6,387,394호; 제6,399,096호; 제6,437,000호; 제6,447,796호; 제6,475,493호; 제6,491,950호; 제6,524,615호; 제6,838,094호; 제6,905,709호; 제6,923,984호; 제6,923,988호; 및 제6,911,217호에서 확인할 수 있고; 이들 각각은 제어 방출 투약 형태 제조의 교시에 대해 참고로서 본 명세서에 포함된다.
상기의 투여 방식에 추가로 또는 이와 함께, 본 명세서에 제공되는 화합물은 편리하게 (예컨대, 반려 동물(예컨대 개 및 고양이) 및 가축을 포함하는 비-인간 동물에의 투여용) 식품 또는 음용수에 첨가될 수 있다. 동물 사료 및 음용수 조성물은 상기 동물이 그의 식이와 함께 적당한 양의 조성물을 섭취하도록 그렇게 제형화될 수 있다. 상기 조성물을 사료 또는 음용수 첨가용 사전혼합물(premix)로서 제공되는 것이 또한 편리할 수 있다.
조성물은 일반적으로 치료적으로 유효한 양으로 투여된다. 바람직한 전신 용량은 하루에 체중 1 kg당 50 mg 이하(예컨대, 하루에 체중 1 kg당 약 0.001 mg 내지 약 50 mg)로, 경구 용량이 정맥내 용량보다 일반적으로 약 5-20배 높다(예컨대, 하루에 체중 1 kg당 0.01 내지 40 mg).
단일 투약 단위를 제공하기 위하여 담체 물질과 혼합될 수 있는 활성 성분의 양, 예를 들어, 치료되는 환자, 투여의 특정한 방식 및 임의의 다른 동시-투여 약물에 따라 달라질 것이다. 투약 단위는 일반적으로 약 10 μg 내지 약 500 mg의 활성 성분을 포함한다. 최적 용량은 당해 분야에 공지된 통상적인 검사, 및 과정을 이용하여 확립될 수 있다.
약학적 조성물은 VR1 조절에 민감한 상태를 치료(예컨대, 바닐로이드 리간드 또는 다른 자극제에의 노출, 통증, 가려움증, 비만 또는 요실금의 치료)를 위해 포장될 수 있다. 포장된 약학적 조성물은 일반적으로 (i) 본 명세서에 기술된 바와 같은 적어도 하나의 VR1 조절제를 포함하는 약학적 조성물을 수용하는 용기 및 (ii) 포함된 조성물이 환자에게서 VR1 조절에 민감한 상태를 치료하는데 사용되는 것임을 나타내는 사용설명서(예컨대, 라벨 또는 포장 삽입물)를 포함한다.
사용 방법
본 명세서에 제공된 VR1 조절제는 시험관 내 및 생체 내에서, 다양한 환경 내에서 캡사이신 수용체의 활성 및/또는 활성화를 변경하기 위해 사용될 수 있다. 특정 측면에서, VR1 길항제는 시험관 내 또는 생체 내에서 캡사이신 수용체에 대한 바닐로이드 리간드 작용제(예컨대, 캡사이신 및/또는 RTX)의 결합을 억제하는데 사용될 수 있다. 일반적으로, 이러한 방법은 캡사이신이 본 명세서에 제공되는 하나 이상의 VR1 조절제와 수성 용액 내에서 바닐로이드 리간드의 존재 하에, 또는 다르게는 캡사이신 수용체의 결합에 적합한 조건 하에서 접촉하는 것을 포함한다. VR1 조절제(들)는 일반적으로 시험관 내에서 VR1에 대한 바닐로이드 리간드의 결합(실시예 5에서 제공되는 분석 이용) 및/또는 VR1-매개 신호 전달기작(실시예 6에 제공된 분석 이용)을 변경시키기에 충분한 농도로 제공된다. 캡사이신 수용체는 용액 또는 현탁액(예컨대, 분리막 또는 세포 제제 내)으로, 또는 배양 또는 분리 세포 내로 제공될 수 있다. 특정 실시양태에서, 상기 캡사이신 수용체는 환자 내에 존재하는 신경세포에 의해 발현되고, 수성 용액은 체액이다. 바람직하게는, 하나 이상의 VR1 조절제는, VR1 조절제가 1 마이크로몰 이하; 바람직하게는 500 나노몰 이하; 더욱 바람직하게는 100 나노몰 이하, 50 나노몰 이하, 20 나노몰 이하, 또는 10 나노몰 이하의 치료적으로 유효한 농도로 적어도 하나의 동물 체액에 존재하게 하는 그러한 양으로 동물에게 투여된다. 예를 들어, 이러한 화합물은 20 mg/kg 체중 이하, 바람직하게는 5 mg/kg 이하 및, 일부 경우에는, 1 mg/kg 이하인 치료적으로 유효한 양으로 투여될 수 있다.
세포성 캡사이신 수용체의 신호-전달 활성(즉, 칼슘 전도도)을 조절하는, 바람직하게는 감소시키는 방법이 또한 본 명세세에 제공된다. 이러한 조절은 캡사이신 수용체를 본 명세서에서 제공되는 하나 이상의 VR1 조절제와 상기 수용체에 상기 조절제(들)의 결합에 적합한 조건 하에서 (시험관 내 또는 시험관 내에서) 접촉시킴으로써 달성될 수 있다. VR1 조절제(들)는 일반적으로 본 명세서에 기술된 바와 같은 시험관 내 VR1에 대한 바닐로이드 리간드의 결합 및/또는 VR1-매개 신호전달을 변경시키기에 충분한 농도로 존재한다. 상기 수용체는 용액 또는 현탁액 내, 배양되거나 분리된 세포 제제 내 또는 환자 내 세포 내에서 존재할 수 있다. 예를 들어, 상기 세포는 동물에서 생체 내로 접촉되는 신경 세포일 수 있다. 다르게는, 상기 세포는 동물에서 생체 내로 접촉되는 상피 세포, 예컨대 방광 상피 세포(요로상피 세포) 또는 기도 상피 세포일 수 있다. 신호 전달 활성의 조절은 칼슘 이온 전도도(또한 칼슘 가동화 또는 플럭스(flux)로도 언급됨)에 대한 효과를 검출함으로써 평가될 수 있다. 신호 전달 활성의 조절은 다르게는 본 명세서에 제공되는 하나 이상의 VR1 조절제로 치료되는 환자의 증상(예컨대, 통증, 작열감, 기관지수축, 염증, 기침, 딸꾹질, 가려움증, 폐경기 증상, 요실금 또는 과민성 방광)의 완화를 검출함으로써 평가될 수 있다.
본 명세서에 제공된 VR1 조절제(들)는 바람직하게는 경구 또는 국소적으로 환자(예컨대, 인간)에게 투여되고, VR1 신호-전달 활성을 조절하면서 동물의 하나 이상의 체액 내에 존재한다. 이러한 방법에 사용되기에 바람직한 VR1 조절제는 생체 내에서 1 나노몰 이하, 바람직하게는 100 피코몰 이하, 더욱 바람직하게는 20 피코몰 이하의 농도, 및 생체 내에서 혈액과 같은 체액에 1 마이크로몰 이하, 500 나노몰 이하, 또는 100 나노몰 이하의 농도로 VR1 신호-전달 활성을 조절한다.
본 발명은 또한 VR1 조절에 민감한 상태를 치료하기 위한 방법을 제공한다. 본 발명의 문맥 내에서, "치료"라는 용어는 질환-조절 치료(disease-modifying treatment) 및 기대 치료(symptomatic treatment)를 모두 포함하고, 이들 각각은 예방적(즉, 증상의 개시 전에, 증상의 예방, 지연 또는 감소를 위해) 또는 치료적(즉, 증상의 개시 후에, 증상의 중증도 및/또는 기간 감소를 위해)일 수 있다. 만약 국소적으로 존재하는 바닐로이드 리간드의 양과 무관하게, 캡사이신 수용체의 부적당한 활성을 특징으로 하고/하거나 만약 캡사이신 수용체 활성의 조절이 상태 또는 그의 증상의 완화를 야기한다면, 상태는 "VR1 조절에 대해 민감"하다. 이러한 상태는, 예를 들어, 하기에 더욱 상세히 기술되는, VR1-활성화 자극에의 노출, 통증, 호흡기 장애(예컨대, 기침, 천식, 만성 폐쇄 폐질환, 만성 기관지염, 낭성섬유종(cystic fibrosis) 및 알레르기 비염(예컨대, 계절성 비염 및 통년선 비염), 및 비-알레르기 비염을 포함하는 비염, 우울증, 가려움증, 폐경기 증상, 요실금, 과민성 방광, 음향성 손상(예컨대, 와우의 손상), 이명(tinnitus), 청각과민, 당뇨병 및 전당뇨병 상태(예컨대, 인슐린 저항성 또는 글루코스 내성), 딸꾹질 및 비만으로 인한 증상을 포함한다. 이러한 상태는 당해 분야에 확립된 기준을 이용하여 진단되고 관찰될 수 있다. 환자는 상기에 기술된 바와 같은 투여량을 갖는, 인간, 길들여진 반려 동물 및 가축을 포함할 수 있다.
치료 처방계획은 사용되는 화합물 및 치료되는 특정한 상태에 달라질 수 있지만; 대부분의 장애의 치료를 위해서는, 매일 4회 이하의 투여 빈도가 바람직하다. 일반적으로, 매일 2회의 투여 처방계획이 더욱 바람직하고, 매일 1회 투여가 특히 바람직하다. 급성 통증의 치료를 위해서는, 효과적인 농도에 신속하게 도달하는 단일 용량이 바람직하다. 그러나 임의의 특정한 환자를 위한 특정 용량 수준 및 치료 처방계획은 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반 건강, 성별, 식이, 투여 기간, 투여 경로, 및 배설 속도, 약물 병용 및 치료 중인 특정 질환의 중증도를 포함하는 다양한 요인들에 따라 달라질 수 있음을 이해할 것이다. 일반적으로, 효과적인 치료를 제공하기에 충분한 최소 용량의 사용이 바람직하다. 환자는 일반적으로 치료되거나 예방되는 조건에 적합한 의학적 또는 수의학적 기준을 이용하여 치료적 유효성에 대해 관찰될 수 있다.
캡사이신 수용체-활성화 자극에의 노출로 인한 증상을 경험하는 환자는 열, 빛, 최루 가스 또는 산에 의해 야기되는 화상을 입은 개인들, 및 그들의 점막이 (예컨대, 섭취, 흡입 또는 안구 접촉을 통해)(예컨대, 고춧가루 또는 후추 분무제로부터) 캡사이신 또는 산, 최루 가스, 감염성 제제(들) 또는 공기 오염물질(들)에 노출된 개인들을 포함한다. 그로 인한 증상(본 명세서에 제공되는, VR1 조절제, 특히 길항제를 이용하여 치료될 수 있는)은, 예를 들어, 통증, 기관지수축 및 염증을 포함할 수 있다.
본 명세서에 제공되는 VR1 조절제를 이용하여 치료될 수 있는 통증은 만성 또는 급성일 수 있고, 이로 한정되는 것은 아니지만, 말초신경-매개 통증(특히 신경병증 통증)을 포함한다. 본 명세서에 제공되는 화합물은, 예를 들어, 유방절제술후 통증 증후군(postmastectomy pain syndrome), 절단 통증(stump pain), 환상지 통증(phantom limb pain), 경구 신경병증 통증, 치통(치아 통증), 의치 통증, 대상포진후 신경통(postherpetic neuralgia), 당뇨병 신경병증, 화학요법-유도성 신경병증, 반사 교감신경 이상증(reflex sympathetic dystrophy), 삼차신경통, 골관절염, 류마티스 관절염, 근섬유통(fibromyalgia), 길랑-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome), 대퇴신경 감각이상증(meralgia paresthetica), 작열-구강 증후군(burning-mouth syndrome) 및/또는 말초신경 장애(예컨대, 신경 포착 및 상완 신경총 통증(brachial plexus avulsions), 절단, 양측성 말초신경병증, 동통성 티크(tic douloureux), 비정형적 안면 통증, 신경근 통증, 및 지주막염(arachnoiditis))와 관련된 통증과 같은 것을 포함하는 신경 및 근손상과 관련된 통증의 치료에 사용될 수 있다. 추가적인 신경병증성 통증 상태는 작열통(반사 교감신경 이상증 - RSD, 말초신경의 손상에 대한 이차), 신경염(예를 들어, 좌골 신경염, 말초 신경염, 다발신경염, 광학 신경염, 발열후 신경염, 편두통성 신경염, 분절성 신경염 및 곰바울트(Gombault's) 신경염 포함), 신경세포염, 신경통(예컨대, 상기에 언급된 것들, 경추상완 신경통, 뇌신경통, 슬상신경통(geniculate neuralgia), 혀인두신경통(glossopharyngial neuralgia), 편투통성 신경통(migranous neuralgia), 특발성 신경통(idiopathic neuralgia), 늑간 신경통(intercostals neuralgia), 유선 신경통, 악관절(mandibular joint) 신경통, 모르톤(Morton's) 신경통, 코섬모체(nasociliary) 신경통, 뒤통수(occipital) 신경통, 적색 신경통, 슬루더(Sluder's) 신경통, 나비입천장(splenopalatine) 신경통, 눈확위(supraorbital) 신경통 및 익돌관(vidian) 신경통), 수술-관련 통증, 근골격계 통증, 근막통증 증후군(myofascial pain syndromes), AIDS-관련 신경병증, MS-관련 신경병증, 중추신경계 통증(예컨대, 뇌간 손상으로 인한 통증, 좌골신경통(sciatica), 및 강직척추염(ankylosing spondylitis)), 및 척수-손상 관련 통증을 포함하는 척수 통증을 포함한다. 말초신경 활성 두통과 관련된 투통을 포함하는 두통이 또한 본 명세서에 기술된 바와 같이 치료될 수 있다. 이러한 통증은, 예를 들어, 굴(sinus), 군발성(즉, 편두통성 신경통) 및 긴장성 두통, 편두통, 턱관절(temporomandibular) 통증및 상악동(maxillary sinus) 통증을 포함한다. 예를 들어, 편두통은 환자가 전-편두통성 기운을 겪는 즉시 본 명세서에 제공되는 화합물의 투여에 의해 예방될 수 있다. 본 명세서에 기술된 바와 같이 치료될 수 있는 추가적인 상태는 샤르코(Charcot's) 통증, 창자 가스 통증, 귀 통증, 심장 통증, 근육 통증, 안구 통증, 안면 통증(예컨대, 치통), 복부 통증, 부인과(gynaecological) 통증(예컨대, 생리 통증, 월경통, 방광염 관련 통증, 분만 통증, 만성 골반 통증, 만성 prostitis 및 자궁내막증), 급성 및 만성 등 통증(예컨대, 하부 등 통증), 통풍, 흉터 통증, 치질(hemorrhoidal) 통증, 소화불량 통증, 앙기나(angina), 신경 뿌리 통증, "비-통증성(non-painful)" 신경병증, 복합 국소 통증 증후군(complex regional pain syndrome), 동소성(homotopic) 통증 및 이소성(heterotopic) 통증 - 종종 암 통증으로 언급되는, 암종 관련 통증 포함(예컨대, 골암 환자 내에서), 뱀독 노출과 관련된 통증 (및 염증)(예컨대, 뱀 물림, 거미 물림, 또는 벌레 쏘임으로 인함) 및 외상 관련 통증(예컨대, 수술후 통증, 외음절개술(episiotomy) 통증, 절단으로 인한 통증, 근골격계 통증, 타박상 및 골절된 뼈, 및 작열통, 특히 이와 관련된 원발성 통각과민)을 포함한다. 본 명세서에 기술된 바와 같이 치료될 수 있는 추가적인 통증은 상기에 기술된 바와 같은 호흡기 장애와 관련된 통증, 자가면역 통증, 면역결핍 장애, 일과성 열감(hot flashes), 염증성 창자병, 위식도 역류병(gastroesophageal reflux disease, GERD), 과민성 대장 증후군 및/또는 염증성 창자병을 포함한다.
특정 측면에서, 본 명세서에 제공되는 VR1 조절제는 기계적 통증의 치료에 사용될 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "기계적 통증"이라는 용어는 신경병증성 또는 열, 냉 또는 외부의 화학적 자극에의 노출의 결과가 아닌 두통 이외의 통증을 지칭한다. 기계적 통증은 수술-후 통증 및 절단, 타박상 및 골절된 뼈로 인한 통증; 치통; 의치 통증; 신경 뿌리 통증; 골관절염; 류마티스 관절염; 섬유근육통; 대퇴신경 감각이상증; 등 통증; 암-관련 통증; 앙기나; 손목굴증후군(carpel tunnel syndrome); 및 뼈 골절, 분만, 치질, 창자 가스, 소화불량 및 생리로 인한 통증과 같은 (열적 또는 화학적 화상 또는 유해한 화합물에 대한 다른 자극성 및/또는 고통스러운 노출 이외) 물리적 외상을 포함한다.
치료될 수 있는 가려운 상태는 건선 가려움(psoriatic pruritus), 혈액투석으로 인한 가려움, 수인성(aquagenic) 가려움, 및 외음부 전정염(vulvar vestibulitis) 관련 가려움, 접촉 피부염, 벌레 물림 및 피부 알레르기를 포함한다. 본 명세서에 기술된 바와 같이 치료될 수 있는 요로 상태는 과민성 또는 불안정 방광 상태(방광 배뇨근 과다반사, 척수 기원의 배뇨근 과다반사 및 방광 과민성 포함) 뿐만 아니라, 요실금(범람 요실금, 절박 요실금 및 스트레스 요실금 포함)을 포함한다. 특정한 이러한 치료 방법에서, VR1 조절제는 카테터 또는 유사한 장치를 통해 투여되어 방광 내로 VR1 조절제의 직접 주입을 가져온다. 본 명세서에 제공되는 화합물은 또한 진해제(anti-tussive agents)(ACE 억제제와 같은 약물처치로 인한 기침을 포함하는, 기침을 예방하고, 완화시키고 또는 억제하기 위해)로서, 그리고 딸꾹질의 치료, 일과성 열감과 같은 폐경기 증상의 치료를 위하여, 그리고 비만 환자에서 체중 감소를 촉진하기 위하여 사용될 수 있다.
다른 측면에서, 본 명세서에 제공되는 VR1 조절제는 통증 및/또는 염증 성분을 포함하는 상태의 치료를 위한 병용 요법에 사용될 수 있다. 이러한 상태는, 예를 들어, 이에 한정되는 것은 아니지만, 관절염(특히 류마티스 관절염), 건선, 크론병, 전신홍반루푸스, 과민성대장증후군, 조직이식거부반응, 및 이식된 기관의 초급성 거부반응을 포함하는 염증성 성분을 갖는 것으로 알려진 자가면역 장애 및 병리적 자가면역 반응을 포함한다. 다른 이러한 상태는 외상(예컨대, 두부 또는 척수에의 손상), 심혈관 및 뇌혈관 질환 및 특정 감염성 질환을 포함한다.
이러한 병용 요법 내에서 VR1 조절제의 적당한 용량은 일반적으로 상기에 기술된 바와 같다. 항-염증제의 투여 용량 및 방법은, 예를 들어, 의사용 탁상 편람(Physician's Desk Reference) 내 제조사의 지침에서 확인된다. 특정 실시양태에서, VR1 조절제와 항염증제의 병용 투여는 치료 효과를 나타내도록 요구되는 항-염증제의 용량의 감소(즉, 치료적으로 유효한 최소량의 감소)를 야기한다. 따라서 바람직하게는, 병용 또는 병용 치료 방법에서 항-염증제의 용량은 VR1 길항제의 병용 투여 없이 항-염증제의 투여를 위해 제조사에 의해 권고되는 최대 용량 이하이다. 더욱 바람직하게는, 이러한 용량은 최대 용량의 ¾ 이하, 더욱 더 바람직하게는 ½ 이하, 및 매우 바람직하게는, ¼ 이하이고, 가장 바람직하게는 상기 용량은 VR1 길항제의 병용 투여 없이 투여될 때 항-염증제(들)의 투여를 위해 제조사에 의해 권고되는 최대 용량의 10% 이하이다. 목적하는 효과를 달성하기에 요구되는 상기 병용의 VR1 길항제 성분의 투여량이 상기 병용의 항-염증제 성분의 투여량 및 효능에 의해 유사하게 영향을 받을 수 있음은 명백할 것이다.
특정한 바람직한 실시양태에서, VR1 조절제와 항-염증제의 병용 투여는 동일한 포장 내에 하나 이상의 VR1 조절제 및 하나 이상의 항-염증제를, 상기 포장 내 개별적인 용기 내에 또는 하나 이상의 VR1 조절제 및 하나 이상의 항-염증제의 혼합물로서 포함된 용기 내에 포장하여 달성된다. 바람직한 혼합물은 경구 투여용(예컨대, 알약, 캡슐, 정제 등으로서)으로 제형화된다. 특정 실시양태에서, 상기 포장은 하나 이상의 VR1 조절제 및 하나 이상의 항-염증제가 염증성 통증 상태의 치료를 위해 함께 사용됨을 나타내는 표시가 기재된 라벨을 포함한다.
추가적인 측면에서, 본 명세서에 제공되는 VR1 조절제는 하나 이상의 부가적인 통증 완화 약물과 병용하여 사용될 수 있다. 특정한 이러한 약물은 또한 항-염증제로, 상기에 열거되어 있다. 다른 이러한 약물은 전형적으로 하나 이상의 아편유사제 수용체 아형(예컨대, μ, κ 및/또는 δ)에, 바람직하게는 작용제 또는 부분적 작용제로서 작용하는 마약성 제제를 포함하는, 진통제가다. 이러한 제제는 아편제, 아편제 유도체 및 아편유사제 뿐만 아니라 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 수화물을 포함한다. 마약성 진통제의 특정한 예시에는, 바람직한 실시양태에서, 알펜타닐(alfentanil), 알파프로딘(alphaprodine), 아닐레리딘(anileridine), 벤지트라미드(bezitramide), 부프레노프린(buprenorphine), 부토르파놀(butorphanol), 코데인(codeine), 다이아세틸다이하이드로모르핀(diacetyldihydromorphine), 다이아세틸모르핀(diacetylmorphine), 다이하이드로코데인, 다이페녹실레이트, 에틸모르핀, 펜타닐, 헤로인, 하이드로코돈(hydrocodone), 하이드로모르폰(hydromorphone), 아이소메타돈(isomethadone), 레보메쏘르판(levomethorphan), 레보르판(levorphane), 레보르파놀(levorphanol), 메페리딘(meperidine), 메타조신(metazocine), 메타돈(methadone), 메쏘르판(methorphan), 메토폰(metopon), 모르핀, 날부핀(nalbuphine), 아편 추출물, 아편 수액 추출물, 분말화 아편, 과립화 아편, 생아편, 아편 팅크제(tincture), 옥시코돈(oxycodone), 옥시모르폰(oxymorphone), 파레고릭(paregoric), 펜타조신(pentazocine), 페치딘(pethidine), 페나조신(phenazocine), 피미노딘(piminodine), 프로폭시펜(propoxyphene), 라세미쏘르판(racemethorphan), 라세모르판(racemorphan), 설펜타닐(sulfentanyl), 테바인(thebaine) 및 상기 제제들의 약학적으로 허용가능한 염 및 수화물을 포함한다.
마약성 진통제의 다른 예시에는 아세토르핀(acetorphine), 아세틸다이하이드로코데인(acetyldihydrocodeine), 아세틸메타돌(acetylmethadol), 알릴프로딘(allylprodine), 알프라세틸메타돌(alphracetylmethadol), 알파메프로딘(alphameprodine), 알파메타돌(alphamethadol), 벤제티딘(benzethidine), 벤질모르핀(benzylmorphine), 베타세틸메타돌(betacetylmethadol), 베타메프로딘(betameprodine), 메타메타돌(betamethadol), 베타프로딘(betaprodine), 클로니타젠(clonitazene), 코데인 메틸브로마이드, 코데인-N-옥사이드, 시프레노르핀(cyprenorphine), 데소모르핀(desomorphine), 덱스트로모르핀(dextromoramide), 다이암프로마이드(diampromide), 다이에틸치암부텐(diethylthiambutene), 다이하이드로모르핀, 다이메녹사돌(dimenoxadol), 다이메프헵타놀(dimepheptanol), 다이메틸치암부텐(dimethylthiambutene), 다이옥사페틸 부티레이트(dioxaphetyl butyrate), 다이피파논(dipipanone), 드로테바놀(drotebanol), 에탄올, 에틸메틸치암부텐, 에토니타젠(etonitazene), 에트로핀(etorphine), 에톡세리딘(etoxeridine), 푸레치딘(furethidine), 하이드로모르피놀(hydromorphinol), 하이드록시페치딘(hydroxypethidine), 케토베미돈(ketobemidone), 레보모라미드(levomoramide), 레보펜아실모르판(levophenacylmorphan), 메틸데소르핀(methyldesorphine), 메틸다이하이드로모르핀, 모르페리딘(morpheridine), 모르핀 메틸프로미드(morphine methylpromide), 모르핀 메틸설포네이트, 모르핀-N-옥사이드, 미로핀(myrophin), 날옥손(naloxone), 날티헥손(naltyhexone), 니코코데인(nicocodeine), 니코모르핀, 노르아시메타돌(noracymethadol), 노르레보르 파놀(norlevrophanol), 노르메타돈, 노르모르핀, 노르피파논, 펜타조카인(pentazocaine), 페나독손(phenadoxone), 펜암프로마이드(phenampromide), 페노모르판(phenomorphan), 페노페리딘(phenoperidine), 피리드라미드(piritramide), 폴코딘(pholcodine), 프로헵타조인(proheptazoine), 프로페리딘(properidine), 프로피란(propiran), 라세모라미드(racemoramide), 테바콘(thebacon), 트라이메페리딘(trimeperidine) 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 수화물을 포함한다.
추가적인 특정한 대표적인 진통제는, 예를 들어, 아세트아미노펜(acetaminophen)(파라세타몰, paracetamol); 이부프로펜(ibuprofen); 아스피린 및 상기에 기술된 기타 NSAIDs; NR2B 길항제; 브라디키닌(bradykinin) 길항제; 항-편두통제; 옥스카르바제핀(oxcarbazepine) 및 카르바마제핀(carbamazepine)과 같은 항경련제(anticonvulsants); 항우울제(예컨대 TCAs, SSRIs, SNRIs, 기질 P 길항제 등); 척수 차단(spinal blocks); 펜타조신/날옥손; 메페리딘; 레보르파놀; 부프레노르핀; 하이드로모르폰; 펜타닐; 서펜타닐; 옥시코돈; 옥시코돈/아세트아미노펜, 날부핀 및 옥시모르폰을 포함한다. 다른 추가적인 진통제는 AM 1241과 같은 CB2-수용체 작용제, 캡사이신 수용체 길항제, 및 가바펜틴(gabapentin) 및 프레가발린(pregabalin)과 같이 전압-작동 칼슘 채널의 α2δ 소단위에 결합하는 화합물을 포함한다.
본 명세서에 제공되는 VR1 조절제와 병용하여 사용하는 대표적인 항-편두통제는 CGRP 길항제, 에르고타민(ergotamines) 및 5-HT1 작용제, 예컨대 수마트리판(sumatripan), 나라트립탄(naratriptan), 졸마트립탄(zolmatriptan) 및 리자트립탄(rizatriptan)을 포함한다.
또 다른 추가적인 측면에서, 본 명세서에 제공되는 조절제는, 예를 들어, 하나 이상의 베타(2)-아드레날린성 수용체 작용제 또는 류코트리엔(leukotriene) 수용체 길항제(예컨대, 시스테이닐 류코트리엔 CysLT1 수용체를 억제하는 제제)와 병용하여, 천식과 같은 호흡기 장애를 치료하는데 사용될 수 있다. CysLT1 길항제는 몬테루카스트(montelukast), 자퍼루카스트(zafirlukast), 및 푸란루카스트(pranlukast)를 포함한다.
기침의 치료 또는 예방을 위하여, 본 명세서에 제공되는 바와 같은 VR1 조절제는, 항균제, 항-염증제, 시스티닐 류코트리엔, 히스타민 길항제, 코르티로스테로이드, 아편유사제, NMDA 길항제, 양성자 펌프 억제제, 노시셉틴(nociceptin), 뉴로키닌(neurokinin)(NK1, NK2 및 NK3) 및 브라디키닌(BK1 및 BK2) 수용체 길항제, 칸나비노이드(cannabinoids), Na+-의존성 채널 및 큰 전도도 Ca+2-의존성 K+-채널 활성제의 차단제와 같이, 이러한 상태를 치료하도록 고안된 다른 약물과 병용하여 사용될 수 있다. 특정 제제는 덱스브롬페니라민(dexbrompheniramine) 플러스 슈도에페드린(pseudoephedrine), 로라타딘(loratadine), 옥시메타졸린(oxymetazoline), 이프라트로피움(ipratropium), 알부테롤(albuterol), 베클로메타손(beclomethasone), 모르핀, 코데인, 폴코데인(pholcodeine) 및 덱스트로메쏘르판(dextromethorphan)을 포함한다.
본 발명은 또한 요실금의 치료를 위한 병용 요법을 제공한다. 이러한 측면에서, 본 명세서에 제공되는 VR1 조절제는 이러한 상태를 치료하도록 고안된 다른 약물, 예컨대 에스트로겐 대체 요법, 프로게스테론 동류물(progesterone congeners), 전기적 자극, 칼슘 채널 차단제, 항경련제(antispasmodic agents), 콜린성(cholinergic) 길항제, 항무스카린성 약물(antimuscarinic drugs), 삼환계 항우울제(tricyclic antidepressants), SNRIs, 베타 아드레노셉터(adrenoceptor) 작용제, 포스포다이에스터라제(phosphodiesterase) 억제제, 칼륨 채널 개방제(openers), 노시셉틴/오르파닌(orphanin) FQ(OP4) 길항제, 뉴로키닌(NK1 및 NK2) 길항제, P2X3 길항제, 평활근 약물(musculotrophic drugs) 및 천골 신경조절제(sacral neuromodulation)과 병용하여 사용될 수 있다. 특정한 제제는 옥시부티닌(oxybutinin), 에메프로니움(emepronium), 톨테로딘(tolterodine), 플라보세이트(flavoxate), 플르비프로펜(flurbiprofen), 톨테로딘(tolterodine), 다이사이클로민(dicyclomine), 프로피베린(propiverine), 프로판셀린(propantheline), 다이사이클로민(dicyclomine), 이미프라민(imipramine), 독세핀(doxepin), 둘옥세틴(duloxetine), 1-디아미노-8-D-아르기닌 바소프레신(1-deamino-8-D-arginine vasopressin), 톨테로딘(tolterodine)과 같은 무스카린성 수용체 길항제 및 옥시부티닌(oxybutynin)과 같은 항콜린성제를 포함한다.
이러한 병용 요법 내에서 VR1 조절제의 적당한 용량은 일반적으로 상기에 기술된 바와 같다. 다른 통증 완화 약물의 투여 용량 및 방법은, 예를 들어, 의사용 탁상 편람 내 제조사의 지침에서 확인할 수 있다. 특정 실시양태에서, VR1 조절제와 하나 이상의 부가적인 통증 약물의 병용 투여는 치료적 효과를 나타내기 위해 요구되는 각각의 치료제의 용량의 감소를 야기한다(예컨대, 하나 또는 두 제제의 용량은 상기에 열거되거나 제조사에 의해 권고되는 최대 용량의 ¾ 이하, ½ 이하, ¼ 이하 또는 10% 이하일 수 있음).
병용 요법에 사용하기 위하여, 상기에 기술된 바와 같은 약학적 조성물은 상기에 기술된 바와 같은 하나 이상의 부가적인 약물을 추가로 포함할 수 있다. 특정한 이러한 조성물에서, 부가적인 약물은 진통제가다. 하나 이상의 VR1 조절제 및 하나 이상의 부가적인 약물(예컨대, 진통제)을 동일한 포장 내에 포함하는 포장된 약학적 제제가 또한 본 명세서에 제공된다. 이러한 포장된 약학적 제제는 일반적으로 (i) 본 명세서에 기술된 바와 같은 적어도 하나의 VR1 조절제를 포함하는 약학적 조성물을 수용하는 용기; (ii) 상기에 기술된 바와 같은 적어도 하나의 부가적인 약물(예컨대 통증 완화 및/또는 항-염증 약물)을 포함하는 약학적 조성물을 수용하는 용기, 및 (iii) 상기 조성물들이 환자에게서 VR1에 민감한 상태(예컨대 통증 및/또는 염증이 퍼진 상태)를 치료하거나 예방하기 위하여 동시에, 개별적으로 또는 연속적으로 사용되는 것을 나타내는 사용설명서(예컨대, 라벨 또는 포장 삽입물)를 포함한다.
VR1 작용제인 화합물은 또한, 예를 들어, 군중 통제(최루 가스의 대용) 또는 개인 보호(예컨대, 스프레이 제형으로)에 또는 캡사이신 수용체 탈감작(desensitization)를 통한 통증, 가려움증, 폐경기 증상, 요실금 또는 과민성 방광의 치료를 위한 약학적 제제로서 사용될 수 있다. 일반적으로, 군중 통제 또는 개인 보호에 사용하기 위한 화합물은 통상적인 최루 가스 또는 페퍼 스프레이 기술에 따라 제형화되어 사용된다.
개별적인 측면에서, 본 발명은 본 명세서에 제공된 화합물의 다양한 비-약학적 시험관 내 또는 생체 내 용도를 제공한다. 예를 들어, 이러한 화합물은 표지되어 (세포 제제 또는 조직 절편, 그의 제제 또는 분획과 같은 시료 내에서) 캡사이신 수용체의 검출 및 국소위치화(localization)를 위한 탐침으로 사용될 수 있다. 또한, 적당한 반응기(아릴 카르보닐, 니트로 또는 아지드 기)를 포함하는 본 명세서에 제공되는 화합물은 수용체 결합 부위의 광친화(photoaffinity) 표지 연구에 사용될 수 있다. 또한, 본 명세서에 제공되는 화합물은 캡사이신 수용체에 결합하는 후보 제제의 능력을 결정하기 위한 표준으로서, 또는 양전자 방출 단층촬영(positron emission tomography, PET) 영상 또는 단일 광자 방출 전산화 단층촬영(single photon emission computerized tomography, SPECT)을 위한 방사성추적자(radiotracer)로서 수용체 활성의 분석에 양성 대조군으로 사용될 수 있다. 이러한 방법은 생체 대상에서 캡사이신 수용체의 특성을 분석하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, VR1 조절제는 임의의 다양한 주지 기술(예컨대, 본 명세서에 기술된 바와 같이, 삼중수소(tritium)와 같은 방사핵을 이용한 방사성표지)을 이용하여 표지되어, 적당한 배양 시간 동안(예컨대, 결합의 시간 경과를 먼저 분석함으로써 결정됨)에 시료와 배양될 수 있다. 배양 후, 결합하지 못한 화합물을 제거하고(예컨대, 세척에 의해), 결합한 화합물을 사용된 표지에 적당한 임의의 방법(예컨대, 방사선표지된 화합물에 대한 자가방사선술 또는 액체섬광계수; 분광학적 방법이 발광기 및 형광기를 검출하기 위하여 사용될 수 있음)을 이용하여 검출한다. 대조군으로서, 표지된 화합물 및 보다 많은(예컨대, 10-배 많은) 양의 표지되지 않은 화합물을 포함하는 대칭된(matched) 시료가 동일한 방식으로 처리될 수 있다.
대조군보다 검사 시료 내에 잔존하는 검출가능한 표지가 더 많으면, 상기 시료 내 캡사이신 수용체의 존재를 나타낸다. 배양된 세포 또는 조직 시료 내 캡사이신 수용체의 수용체 자가방사선술(수용체 메핑)를 포함하는, 검출 분석이 문헌[Current Protocols in Pharmacology (1998), John Wiley & Sons, New York]의 항목 8.1.1 내지 8.1.9에 쿠하르(Kuhar)에 의해 기술된 바와 같이 수행될 수 있다.
본 명세서에 제공되는 화합물은 또한 다양한 주지의 세포 분리 방법에 사용될 수 있다. 예를 들어, 조절제는 생체 내에서 캡사이신 수용체를 고정하고, 그에 의해 분리(예컨대, 수용체-발현 세포를 분리)하기 위한 친화성 리간드로서 사용하기 위하여, 조직 배양 플레이트 또는 다른 지지체에 결합될 수 있다. 바람직한 일 실시양태에서, 형광물질과 같은 형광 마커에 결합된 조절제는 세포와 접촉하게 되고, 이어서 형광 활성 세포 분류법(fluorescence activated cell sorting, FACS)에 의해 분석(또는 분리)된다.
본 명세서에 제공되는 VR1 조절제는 또한 캡사이신 수용체에 결합하는 다른 제제의 동정을 위한 분석에 사용될 수 있다. 일반적으로, 이러한 분석은 표준 경쟁 결합 분석으로, 상기 분석에서 결합된, 표지된 VR1 조절제는 검사 화합물에 의해 발현된다. 간략하게, 이러한 분석은: (a) 캡사이신 수용체에 대한 상기 VR1 조절제의 결합을 허용하여 결합된, 표지된 VR1 조절제를 형성하게 하는 조건 하에서, 캡사이신 수용체를 본 명세서에 제공되는 방사성표지된 VR1 조절제와 접촉시키고; (b) 검사 제제의 부재 하에서 결합된, 표지된 VR1 조절제의 양에 대응하는 신호를 검출하고; (c) 결합된, 표지된 VR1 조절제와 검사 제제를 접촉시키고; (d) 검사 제제의 존재 하에서 결합된, 표지된 VR1 조절제의 양에 대응하는 신호를 검출하고; (e) 단계 (b)에서 검출된 신호와 비교하여, 단계 (d)에서 검출된 신호에 있어서의 감소를 검출함으로써 수행된다.
하기 실시예는 한정하려는 것이 아니라, 예시를 위해 제공된다. 달리 특정되지 않은 한 모든 시약 및 용매는 표준의 상업적 품질이며, 추가의 정제 없이 사용된다. 통상의 변형을 이용하여, 출발 물질은 변경될 수 있고, 추가의 단계가 본 명세서에 제공되는 다른 화합물을 제조하기 위하여 사용될 수 있다.
실시예
하기 실시예의 질량 분광분석(mass spectroscopy, MS) 데이타는, 워터스 600 펌프(Waters 600 pump, Waters Corp., Milford, MA), 워터스 996 광다이오드 어레이 탐지기(Waters 996 photodiode array detector), 길슨 215 오토시료러(Gilson 215 autosampler, Gilson, Inc. Middleton, WI) 및 길슨 841 마이크로인젝터(Gilson 841 microinjector)를 장착한 마이크로매스 비행시간형 LCT(Micromass Time-of-Flight LCT)(Micromass, Beverly MA)를 사용하여 양이온 모드에서 수득한 전기분무 MS(electrospray MS)이다. 데이타 수집 및 분석을 위해 매스링스(MassLynx, Advanced Chemistry Development Inc; Toronto, Canada) 버전 4.0 소프트웨어를 사용하였다. 1 마이크로리터 부피의 시료를 50×4.6mm 크로몰리스 스피드ROD RP-18e 칼럼(Chromolith SpeedROD RP-18e column)(Merck KGaA, Darmstadt, Germany)에 주입하고, 분당 6 ml의 유속에서 2상 선형 구배(2-phase linear gradient)를 사용하여 용리(elute)하였다. 시료는 220-340 nm 자외선(UV) 범위에 걸친 총 흡광도 계수를 이용하여 탐지하였다. 용리 조건은 하기와 같다: 이동상 A - 95/5/0.05 물/MeOH/TFA; 이동상 B - 5/95/0.025 물/MeOH/TFA. 하기의 구배를 사용하였다 (2.2분의 투입 주기로 투입):
구배: 시간(분) %B
0 10
0.5 100
1.2 100
1.21 10
총 작동 시간은 주입하기 위해 2분 주입이다.
실시예 1
대표적인 중간체의 제조
본 실시예는 2-펜옥시 피리미디논 유도체의 합성에 유용한 대표적인 중간체의 제조를 설명한다.
A. 에틸 3-니트릴로알라니네이트(nitriloalaninate)
Figure 112009017032534-PCT00033
440 mL의 물 중의 에틸 시아노글라이옥실레이트-2-옥심(50 g, 352 mmol)의 혼합물을 340 mL의 포화된 수성 NaHCO3로 조심스럽게 처리하고, 이어서 차아황산나트륨(sodium hydrosulfite)(165 g, 950 mmol)을 부분적으로 첨가한다. 그 후에 반응물을 35분간 35℃의 내부 온도로 가열한다. 실온으로 냉각 후, 반응물을 NaCl(대략 250 g)으로 포화시키고 CH2Cl2(6×150 mL)로 추출한다. 병합된 CH2Cl2 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 갈색 오일로서 표제 화합물을 수득한다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.43 (1H, s), 4.34 (2H, q, J 7.2), 2.30 (2H, bs), 1.35 (3H, t, J 7.2).
B. 에틸 5-아미노-1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure 112009017032534-PCT00034
340 mL의 아세포니트릴 중의 에틸 3-니트릴로알라니네이트(26.7 g, 208 mmol) 및 트라이에틸 오르토포름산(34.6 mL, 208 mmol)의 혼합물을 90℃로 가열하고 70분간 교반한다. RT로 냉각 후, 메틸아민(EtOH 중의 33 wt% 용액 25.9 mL, 208 mmol)을 첨가하고, 이어서 20시간 동안 실온에서 교반한다. 그 후에 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고 대략 200 mL의 1N HCl 중에 용해시킨다. 수성 용액을 CH2Cl2(3×100 mL)로 세척하고, 고체 NaHCO3를 이용하여 pH 9-10으로 염기성화시키고, CH2Cl2(5×100 mL)로 추출한다. 병합된 CH2Cl2 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여 갈색 고형물을 수득한다. 상기 고형물을 EtOAc 중에 슬러리로 만들고, 여과하고, Et2O로 세척하여 회색의 도는 흰색의 고형물로서 표제 화합물을 수득한다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.03 (1H, s), 4.88 (2H, bs), 4.33 (2H, q.77.2), 3.45 (3H, s), 1.37 (3H, W 7.2).
C. 1-(4-플루오로페닐)-9-메틸-2-티옥소-1,2,3,9-테트라하이드로-6H-퓨린-6-원 하이드로클로라이드
Figure 112009017032534-PCT00035
에틸 5-아미노-1-메틸-1H-이미다졸-카르복실레이트(8.45 g, 0.05 mole) 및 4-플루오로페닐 아이소티오시아네이트(7.65 g, 0.05 mole)를 45℃에서 20시간 동안 피리딘(125 mL) 중에서 교반한다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고 얼음 냉각된 물을 첨가하여 희석한다. 반응 혼합물을 CH2Cl2(2×250 mL)로 추출하고, 물(200 mL)로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시킨다. 여과물을 진공 하에서 농축하여 붉은 오렌지색의 점도 오일로서 조 중간체를 수득한다. 상기 오일을 1% 수성 수산화나트륨 용액(300 mL) 중에 슬러리로 만들고 90℃에서 20시간 동안 가열한다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고 고형물을 여과한다. 여과물을 진공 하에서 증발시켜 부피를 감소시킨다(100 mL). 상기 혼합물을 농축 HCl을 이용하여 pH 4.0으로 산성화시키고 RT에서 밤새 방치한다. 분리되는 노란색 고형물을 여과하고 70℃에서 건조시켜, 표제 화합물을 수득한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.8 (1 H, s), 7.2-7.4 (4H, m), 3.74 (3H, s).
D. 2-클로로-1-(4-플루오로페닐)-9-에틸-1.9-다이하이드로-6H-퓨린-6-원
Figure 112009017032534-PCT00036
1-(4-플루오로페닐)-9-메틸-2-티옥소-1,2,3,9-테트라하이드로-6H-퓨린-6-원 염산염(6.5 g, 0.021 mol)을 과량의 옥시염화인(phosphorous oxychloride)(150 mL)에 현탁하고 135℃에서 40시간 동안 가열한다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공 하에서 증발시키고, 톨루엔으로 2회 공비 혼합한다(azeotroped). 그 결과 수득된 끈적끈적한 갈색 오일을 DCM(200 mL)에 용해시킨 후 포화 NaHCO3(수성)으로 중성화시킨다. 수성 층을 DCM(2×200 mL)으로 추출하고 건조시킨다(MgSO4). 건조된 추출물을 여과하고 진공 하에서 농축하여 밝은 갈색 고형물로서 조 생성물을 수득한다. 상기 조 생성물을 1-2.5% MeOH/CH2Cl2를 이용한 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (1H, s), 7.2-7.35 (4H, m), 3.85 (3H, s).
E. 에틸 3-아미노피리딘-2-카르복실레이트
Figure 112009017032534-PCT00037
26 mL의 EtOH 중의 3-아미노피리딘-2-카르복실산(6.4 g, 46.3 mmol)과 8 mL의 농축 황산의 혼합물을 2일간 환류 하에 가열한다. 냉각 후, 상기 혼합물을 약 15-20 mL로 농축하고 20 g의 얼음 중에 붓는다. 이 혼합물을 얼음 수조에서 냉각시키면서 농축 NH4OH를 이용하여 pH 8-9로 염기성화시킨다. 그 결과 수득된 갈색 침전물을 여과하여 제거하고, 여과물을 에테르(4×60 mL)로 추출한다. 병합된 에테르 추출물을 식염수(4×60 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여 황색/갈색 고형물을 수득한다. 이 고형물을 상기 여과로부터 수득된 것과 병합하고 그 전체를 냉각 에테르로 분쇄하여 밝은 갈색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (1H, m), 7.21 (1H, m), 7.03 (1H, m), 5.74 (2H, bs), 4.44 (2H, q, J 7.2, 6.9), 1.45 (3H, t, J 6.9).
F. 3-(4-플루오로페닐)-2-티옥소-2.3-다이하이드로피리도[3.2-d]피리미딘-4(1H)-원
Figure 112009017032534-PCT00038
7 mL의 무수 피리딘 중의 에틸 3-아미노피리딘-2-카르복실레이트(2.0 g, 12.0 mmol) 및 4-플루오로페닐아이소티오시아네이트(1.84 g, 12.0 mmol)의 혼합물을 45℃에서 21시간 동안 교반한다. 냉각 후, 상기 피리딘을 진공 하에서 증발시키고, 얼음물을 잔사에 첨가한다. 그 결과 혼합물을 EtOAc 중에 슬러리로 만들고 여과하여 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ8.59 (1H, m), 7.79 (2H, m), 7.33 (4H, m).
G. 2-클로로-3-(4-플루오로페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4(3H)-원
Figure 112009017032534-PCT00039
30 mL의 POCl3 중의 3-(4-플루오로페닐)-2-티옥소-2,3-다이하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-4(1H)-원(2.6 g, 9.5 mmol)의 혼합물을 135℃로 가열하고 2일간 교반한다. 실온으로 냉각 후, 과량의 POCl3을 진공 하에서 제거하고, 그 잔사를 톨루엔으로 공비 혼합한다. 그 결과 수득된 끈적끈적한 갈색 오일/고형물 혼합물을 CH2Cl2에 용해시키고 포화 NaHCO3을 이용하여 pH 7-8로 중화시킨다. 층들을 분리하고, CH2Cl2 층을 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 갈색의 끈적끈적한 고형물을 수득한다. 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2 내지 20% EtOAc/CH2Cl2로의 구배)로 정제하여 회색이 도는 흰색의 고형물로서 표제 화합물을 수득한다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 (1H, m), 8.05 (1H, m), 7.74 (1H, m), 7.28 (4H, m).
H. 무수 아세트산 포름산(Acetic formic anhydride)
무수 아세트산(35.94 g, 352 mmol) 및 포름산(16.20 g, 352 mmol)을 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, 55℃에서 3시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 추가의 정제 없이 실시예 1I에서 사용한다.
I. 에틸 N-포르밀-3-니트릴로알라니네이트에틸
Figure 112009017032534-PCT00040
3-니트릴로알라니네이트(26.9 g, 210 mmol)를 무수 에테르(200 mL)에 용해시키고, 얼음/물 욕조에서 냉각시킨다. 무수 아세트산 포름산(상기에 기술된 바와 같이 혼합물로서 준비됨)을 한 방울씩 첨가한다. 첨가가 종료되면, 반응 혼합물을 RT로 가온하고 RT에서 밤새 교반한다. 대부분의 휘발성 물질을 진공 하에서 제거하고, 잔사 용매를 톨루엔(100 mL×4)을 이용한 C0-증발로 제거한다. 수득된 적색 오일을 에테르 중에서 긁어서(scratching) 침전시키고, 그 결과 고형물을 에테르 중에서 재결정화하여 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.32 (1H, s), 7.26 (1H, s), 6.46 (1H, bs,), 5.56 (1H, d, J 7.8), 4.39 (2H, q), 1.37 (3H, t).
J. 에틸 5-아미노-1.3-티아졸-4-카르복실레이트에틸
Figure 112009017032534-PCT00041
N-포르밀-3-니트릴로알라니네이트(1 1.22 g, 71.86 mmol)를 무수 벤젠(220 mL)에 용해시킨다. 로슨 시약(Lawesson's reagent)(14.53 g, 35.93 mmol)의 첨가에 이어서, 상기 현탁액을 24시간 동안 환류시킨다. 대부분의 용매를 진공 하에서 제거하고, 점도의 적색 잔사를 실리카 겔 상에 흡착시키고 실리카 겔 칼럼(용리액: EtOAc:헥산 = 50:50)에 로우딩한다. 표제 화합물을 황색 고형물로서 수득한다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.87 (1H, s), 7.26 (1 H, s), 6.01 (2H, broad s), 4.38 (2H, q), 1.41 (3H, t).
K. 6-(4-플루오로페닐)-5-머캅토[1,3]티아졸로[5.4-d]피리미딘-7(6H)-원 염산염
Figure 112009017032534-PCT00042
에틸 5-아미노-1,3-티아졸-4-카르복실레이트(1.05 g, 6.10 mmol) 및 4-플루오로페닐 아이소티오시아네이트(0.93 g, 6.10 mmol)를 피리딘(3.5 mL)에 첨가하고 45℃에서 15시간 동안 가열한다. 대부분의 용매를 진공 하에서 제거하고, 그 결과 황색 고형물을 CH2Cl2(150 mL)에 용해시키고 H2O(20 mL×2) 및 식염수(20 mL×2)로 세척한다. CH2Cl2 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 제거한다. 그 결과 잔사를 1% NaOH 용액(37 mL)으로 처리하고 90℃에서 15시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 여과하고 그 여과물에 농축 HCl을 첨가하여 pH를 3으로 조절한다. 대부분의 물을 진공 하에서 제거하고 분리되는 황색 고형물을 여과하고 건조시켜 황색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.90 (1H, s), 7.31 (4H, m).
L. 5-클로로-6-(4-플루오로페닐)[1.3]티아졸로[5.4-d]피리미딘-7(6H)-원
Figure 112009017032534-PCT00043
6-(4-플루오로페닐)-5-머캅토[1,3]티아졸로[5,4-d]피리미딘-7(6H)-원 염산염(0.2 g, 0.633 mmol)을 POCl3(10 mL)에 첨가하고, 그 결과 용액을 135℃에서 41시간 동안 환류시킨다. 대부분의 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하고 잔여 용매를 톨루엔(50 mL×3)을 이용한 C0-증발로 제거한다. 수득된 검은 고형물을 CH2Cl2(200 mL)에 용해시키고 포화 NaHCO3 용액(100 mL×5), 식염수(50 mL×2)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨다. 용매 제거 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(EtOAc:헥산 = 50:50)로 황색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.88 (1H, s), 7.26 (4H, m).
M. 1-(4-브로모페닐)2-머캅토-9-메틸-1,9-다이하이드로-6H-퓨린-6-원 염산염
Figure 112009017032534-PCT00044
에틸 5-아미노-1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실레이트(3.50 g, 20.69 mmol) 및 4-브로모페닐 아이소티오시아네이트(4.43 g, 20.69 mmol)를 피리딘(12 mL)에 첨가한다. 상기 용액을 45℃에서 3시간 동안 가열한다. 대부분의 용매를 진공 하에서 제거하고 그 결과 고형물을 CH2Cl2(300 mL)에 용해시킨다. CH2Cl2 용액을 물(30 mL×2), 식염수(30 mL×2)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시킨다. 그 결과 황색 고형물을 1% NaOH 수성 용액(125 mL)으로 처리하고 90℃에서 18시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 여과하고 그 여과물에 농축 HCl을 첨가하여 pH를 3으로 조절한다. 대부분의 물을 감압 하에서 제거한다. 그 결과 고형물을 여과로 회수하고, 상기 고형물을 톨루엔(30 mL×3)으로 공비 혼합하여 황색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.10(1H, s), 7.65 (2H, d), 7.14 (2H, d), 3.85 (3H, s).
N. 1-(4-브로모페닐)-2-클로로-9-메틸-1.9-다이하이드로-6H-퓨린-6-원
Figure 112009017032534-PCT00045
1-(4-브로모페닐)-2-머캅토-9-메틸-1,9-다이하이드로-6H-퓨린-6-원 염산염(2.05 g, 5.49 mmol)을 POCl3(87 mL)에 첨가하고 그 결과 용액을 135℃에서 38시간 동안 환류시킨다. 대부분의 휘발성 물질을 진공 하에서 제거하고 그 잔여 용매를 톨루엔(50 mL×3)을 이용한 C0-증발로 제거한다. 그 결과 검은 고형물을 CH2Cl2(300 mL)에 용해시키고, 포화 NaHCO3 용액(100 mL×5), 식염수(50 mL×2)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨다. 진공 하에서 용매 제거 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(EtOAc:헥산 = 50:50)로 황색 고형물로서 표제 화합물을 수닥한다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.51 (1H, s), 7.67 (2H, d), 7;14 (2H, d), 3.83 (3H, s); m/z (ES+) 340.90 (M+).
실시예 2
대표적인 2-펜옥시 피리미디논 유도체의 합성
A. 1-(4-브로모페닐)-9-메틸-2-(2.3.4-트라이플루오로펜옥시)-1.9-다이하이드로-6H-퓨린-6-원(화합물 1)
Figure 112009017032534-PCT00046
1-(4-브로모페닐)-2-클로로-9-메틸-1,9-다이하이드로-6H-퓨린-6-원(150 mg, 0.4417 mmol) 및 2,3,4-트라이플루오로페놀(130.8 mg, 0.8834 mmol)을 바이알에 첨가하고, 밀봉된 혼합물을 140℃에서 23시간 동안 교반 하에 가열한다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(MeOH:CH2Cl2 = 0.5:99.5)로 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.66 (3H, m), 7.24 (2H7 m), 7.00 (2H, m),3.58 (3H, s). MS (M+1): 451.08; RT = 1.31분. 실시예 6에서 기술된 바와 같이 결정된 IC50은 100 나노몰 이하이다.
B. 1-(4-플루오로페닐)-9-메틸-2-(3,4,5-트라이플루오로펜옥시)-1.9-다이하이드로-6H-퓨린-6-원(화합물 2)
Figure 112009017032534-PCT00047
2-클로로-1-(4-플루오로페닐)-9-에틸-1,9-다이하이드로-6H-퓨린-6-원(55.6 mg, 0.20 mmol) 및 3,4,5-트라이플루오로페놀(0.40 mmol)의 혼합물을 140℃에서 36시간 동안 가열한다. RT로 냉각 후, 상기 조 혼합물을 분취 HPLC로 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.98 (1H, s), 7.55 (2H, m), 7.45 (2H, m), 7.34 (2H, m), 3.53 (3H, S). m/z = 391.05 (M+1); RT = 0.78분.
C. 3-(4-플루오로페닐)-2-[2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)펜옥시]피리도[3.2-d]피리미딘-4(3H)-원(화합물 3)
Figure 112009017032534-PCT00048
2-클로로-3-(4-플루오로페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4(3H)-원(55 mg, 0.20 mmol) 및 2-플루오로-3-트라이플루오로메틸페놀(50 μl, 0.40 mmol)의 혼합물을 140℃에서 18시간 동안 가열한다. RT로 냉각 후, 상기 조 혼합물을 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2 내지 20% EtOAc/CH2Cl2 구배)로 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.71 (1H, m), 7.83 (2H, m), 7.70 (4H, m), 7.45 (3H, m). MS (M+1): 420.07; RT = 1.13분.
D. 5-(2.4-다이플루오로펜옥시)-6-(4-플루오로페닐)[1.31티아졸로[5.4-d]피리미딘-7-(6H)-원(화합물 4)
Figure 112009017032534-PCT00049
5-클로로-6-(4-플루오로페닐)[1,3]티아졸로[5,4-d]피리미딘-7(6H)-원(0.2 mmol) 및 2.4-다이플루오로페놀(0.4 mmol)을 바이알에 첨가하고, 밀봉된 혼합물을 140℃에서 48시간 동안 교반 하에 가열한다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(MeOH:CH2Cl2 = 0.5:99.5)로 옅은 황색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.70 (1H, s), 7.36 (2H, m), 7.26 (2H, m), 7.14 (1H, m), 6.94 (2H, m). MS (M+1): 376.03; RT = 1.33분.
E. 4-[9-메틸-6-옥소-2-(2.3.4-트라이플루오로펜옥시)-6.9-다이하이드로-1H-퓨린-1-일]벤조니트릴(화합물 5)
Figure 112009017032534-PCT00050
1-(4-브로모페닐)-9-메틸-2-(2,3,4-트라이플루오로펜옥시)-1,9-다이하이드로-6H-퓨린-6-원(68 mg, 0.1507 mmol), Zn(CN)2(10.6 mg, 0.0904 mmol), Pd2(dba)3(4.1 mg, 0.0045 mmol) 및 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센(5.0 mg, 0.0090 mmol)을 DMF(1.2 mL) 및 H2O(0.012 mL)에 첨가한다. 상기 혼합물을 N2로 3분간 정화한 후 120℃에서 18시간 동안 가열한다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통과시킨다. 물(30 mL)을 첨가하고 그 결과 혼합물을 CH2Cl2(50 mL×4)로 추출한다. MgSO4 상에서 CH2Cl2를 건조시킨 후, 용매를 진공 하에서 제거한다. 상기 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피(MeOH:CH2Cl2 = 2:98)로 정제하여 갈색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.86 (2H, d, J 8), 7.65 (1H, s), 7.53 (2h, d, J 8), 6.95 (2H, m), 3.59 (3H, s). MS (M+1): 398.03; RT = 1.22분.
F. 1-(6-클로로피리딘-3-일)-9-메틸-2-(3.4.5-트라이플루오로펜옥시)-1H-퓨린-6(9H)-원(화합물 6)
단계 1. 2-하이드록시-1-(6-클로로피리딘-3-일)-1,9-다이하이드로-6H-퓨린-6-원
Figure 112009017032534-PCT00051
메틸 5-아미노-1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실레이트(1.0 g, 0.006 mole), 2-클로로-5-아이소시안토피리딘(1.0 g, 0.006 moles) 및 DMAP(0.4 g, 0.003 mole)를 EtOAc(150 mL)에 현탁시키고 그 결과 반응 혼합물을 밤새 환류시킨다. 반응 혼합물을 여과하고, EtOAc로 세척하고, 진공 하에서 농축시킨다. 백색 잔사를 1% 수성 NaOH(53 mL)에 현탁시키고 90℃에서 20시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 6N HCl로 중화시키고 DCM으로 추출하여 화합물을 수득한다.
단계 2. 2-클로로-1-(6-클로로피리딘-3-일)-1,9-다이하이드로-6H-퓨린-6-원
Figure 112009017032534-PCT00052
상기 반응으로부터 수득된 2-하이드록시-1-(6-클로로피리딘-3-일)-1,9-다이하이드로-6H-퓨린-6-원을 과량의 옥시염화인(150 mL)에 현탁하고 135℃에서 24시간 동안 가열한다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공 하에서 증발시키고, 추가적인 톨루엔을 첨가하고 감압 하에서 증발시킨다(2×). 그 결과 끈적끈적한 갈색 오일을 DCM(200 mL)에 용해시킨 후, 포화 NaHCO3(수성)로 중화시킨다. 수성 층을 DCM(2×200 mL)으로 추출하고 건조시킨다(MgSO4). 건조된 추출물을 여과하고 진공 하에서 농축하여 밝은 갈색 고형물로서 조 생성물을 수득한다. 상기 조 생성물을 1-2.5% MeOH/CH2Cl2를 이용하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.58 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 6 Hz, 1H).
단계 3. 1-(6-클로로피리딘-3-일)-9-메틸-2-(3,4,5-트라이플루오로펜옥시)-1H-퓨린-6(9H)-원(화합물 6)
Figure 112009017032534-PCT00053
아이소프로판올(2 mL) 중의 1.0 M KOtBu를 3,4,5-트라이플루오로페놀(0.29 g, 1.86 mmol)의 용액에 첨가하고 RT에서 20분간 교반한다. 그 결과 펜옥사이드 용액에 다이메틸아세트아마이드(3 mL) 중의 2-클로로-1-(6-클로로피리딘-3-일)-1,9-다이하이드로-6H-퓨린-6-원(0.5 g, 1.69 mmol)의 용액을 첨가하고 그 결과 혼합물을 50℃에서 밤새 교반한다. 그 결과 반응 혼합물을 냉각시키고, 포화 NH4Cl 용액으로 담금질(quenched)하고, DCM(2×50 mL)으로 추출하고 건조시킨다(Na2SO4). 유기 층을 여과하고 진공 하에서 농축하여 밝은 갈색 고형물로서 조 생성물을 수득한다. 상기 조 생성물을 추가로 5% MeOH/CH2Cl2를 이용하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 여과하여 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.41 (s, 1H), 7.55- 7.81 (m, 2H), 7.4 (brs, 1H), 6.71-7.02 (m, 2H), 3.85 (s, 3H). MS (M+1): 408.04; RT = 1.48분. 실시예 6에서 기술된 바와 같이 결정된 IC50은 100 나노몰 이하이다.
G. 5-(9-메틸-6-옥소-2-(3,4,5-트라이플루오로펜옥시)-6H-퓨린-1(9H)-일)피콜리노니트릴(화합물 7)
Figure 112009017032534-PCT00054
1-(6-클로로피리딘-3-일)-9-메틸-2-(3,4,5-트라이플루오로펜옥시)-1,9-다이하이드로-6H-퓨린-6-원(0.3 g, 0.73 mmol), Zn(CN)2(0.43 mg, 3.65 mmol), Pd2(dba)3(0.07 g, 0.073 mmol) 및 DPPF(0.04 g, 0.073 mmol)를 DMF(3 mL)에 첨가한다. 상기 혼합물을 N2로 3분간 정화한 후 120℃에서 18시간 동안 가열한다. 물(20 mL)을 첨가한 후 그 결과 혼합물을 DCM(2×20 mL)으로 추출한다. 유기 층을 셀라이트 및 Na2SO4를 통과시키고 용매를 진공 하에서 제거한다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(MeOH:CH2Cl2 = 2:98)로 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.71 (s, 1H), 7.90 (s, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.85-6.89 (m, 2H), 3.65 (s, 3H, s). MS (M+1): 399.07; RT = 1.41분. 실시예 6에서 기술된 바와 같이 결정된 IC50은 100 나노몰 이하이다.
실시예 3
추가의 대표적인 2-펜옥시 피리미디논 유도체
통상적인 변형을 이용하여, 출발 물질은 달라질 수 있고 추가적인 단계들이 본 명세서에 제공되는 다른 화합물을 제조하기 위하여 사용될 수 있다. 표 I에 열거된 화합물은 이러한 방법을 이용하여 제조된다. "IC50"로 표시된 칼럼에서 *는 실시예 6에 기술된 바와 같이 결정된 IC50이 100 나노몰 이하임(즉, 캡사이신의 일 IC50에 노출된 세포의 형광 반응에 있어서의 50% 감소를 제공하는데 요구되는 이러한 화합물의 농도가 100 나노몰 이하임)을 나타낸다. 상기에 기술된 바와 같이 수득된 질량 분광분석 데이터는 "MS"로 표제된 칼럼에서 M+1로 표시되고, 잔류 시간은 분으로서, "RT"로 표제된 칼럼에 제공된다.
Figure 112009017032534-PCT00055
Figure 112009017032534-PCT00056
Figure 112009017032534-PCT00057
Figure 112009017032534-PCT00058
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Figure 112009017032534-PCT00060
Figure 112009017032534-PCT00061
Figure 112009017032534-PCT00062
Figure 112009017032534-PCT00063
Figure 112009017032534-PCT00064
Figure 112009017032534-PCT00065
실시예 4
VR1-형질감염된 세포 및 막 준비
본 실시예는 캡사이신 결합 분석(실시예 5)에 사용하기 위한 VR1-형질감염된 세포의 준비 및 VR1-함유 막 준비를 설명한다.
전장의 인간 캡사이신 수용체를 인코딩(encoding)하는 cDNA(미국특허출원 제6,482,611호의 서열번호: 1, 2 또는 3)를 표유류 세포에서의 재조합 발현을 위한 플라스미드 pBK-CMV(Stratagene, La Jolla, CA)에 서브클로닝(subclone)한다.
인간 배아 신장(HEK293) 세포를 전장의 인간 캡사이신 수용체를 인코딩하는 pBK-CMV 발현 구조체로 표준 방법을 이용하여 형질감염시킨다. 안정적으로 형질감염된 세포 풀(pool)을 수득하기 위해, 형질감염된 세포를 G418 (400 ㎍/ml)을 함유하는 배지에서 2주간 선택한다. 이후의 실험에 사용하기 위한 클론성 안정 세포주(clonal stable cell)를 수득하기 위해 한계 희석(limiting dilution)으로 상기 풀로부터 독립된 클론을 분리한다.
방사성리간드(radioligand) 결합 실험을 위해, 세포를 항생제가 무첨가된 배지를 함유한 T175 세포 배양 플라스크에 접종(seed)하고, 약 90%의 융합성(confluency)까지 배양한다. 이어서 상기 플라스크를 PBS로 세척하고, 5 mM EDTA를 함유하는 PBS에서 세포를 수확한다. 세포를 조심스럽게 원심분리하여 펠렛(pellet)화하고, 분석될 때까지 -80℃에서 보관한다.
미리 동결한 세포를 얼음-냉각된 HEPES 균질화 완충액(homogenization buffer)(5 mM KCl 5, 5.8 mM NaCl, 0.75 mM CaCl2, 2 mM MgCl2, 320 mM 수크로스 및 10 mM HEPES pH 7.4) 내에서 조직균질기(tissue homogenizer)를 이용하여 파쇄한다. 핵 분획(nuclear fraction) 및 잔여물(debris)을 제거하기 위하여 조직 균질액(homogenate)을 1000×g(4℃)에서 10분간 1차 원심분리한 후, 이어서 부분적으로 정제된 막 분획을 수득하기 위하여 1차 원심분리로부터 수득한 상청액을 35,000×g(4℃)에서 30분간 추가로 원심분리한다. 막은 분석 전에 HEPES 균질화 완충액 내에 재현탁시킨다. 상기 막 균질액 부분표본(aliquot)을 브래드포드 방법(Bradford method)(BIO-RAD 단백질 분석 키트, #500-0001, BIO-RAD, Hercules, CA)을 통해 단백질 농도를 결정하는데 사용한다.
실시예 5
캡사이신 수용체 결합 분석
본 실시예는 캡사이신(VR1) 수용체에 대한 화합물의 결합 친화도(binding affinity)를 측정하기 위해 사용될 수 있는 캡사이신 수용체 결합의 대표적인 분석을 설명한다.
[3H]레시니페라톡신(Resiniferatoxin, RTX)을 이용한 결합 연구는 문헌[Szallasi 및 Blumberg, 1992, J. Pharmacol. Exp. Ter. 262:883-888)에 기술된 바와 같이 본질적으로 수행된다. 상기 프로토콜에서, 비특이적 RTX 결합은 결합 반응이 종결된 후, 우 알파1 산 당단백질(bovine alpha1 acid glycoprotein)(튜브 당 100 ㎍)의 첨가에 의해 감소된다.
[3H]RTX(37 Ci/mmol)는 화학 합성 및 분석 실험실(국립 암 연구소-프레데릭 암 센터 및 개발 센터, Frederick, MD)에서 합성하여, 이로부터 입수한다. 또한, [3H]RTX는 상업적인 공급처로부터 입수할 수 있다(예컨대, 아머샴 파마시아 바이오텍 주식회사; Piscataway, NJ).
실시예 4의 막 균질액은 상기와 같이 원심분리하고, 균질화 완충액 내에서 333 g/ml의 단백질 농도가 되도록 재현탁시킨다. 결합 분석 혼합물은 [3H]RTX(특이 활성 2200 mCi/ml), 2 ㎕ 비방사성(non-radioactive) 시험 화합물, 0.25 mg/ml 우혈청 알부민(bovine serum albumin)(Cohn fraction V) 및 5×104 내지 1×105 VR1-형질감염된 세포를 포함하며, 얼음 중에서 세팅된다. 상기에 기술된 얼음-냉각된 HEPES 균질화 완충액(pH 7.4)으로 최종 부피를 (경쟁 결합 분석을 위해) 500 ㎕ 또는 (포화 결합 분석을 위해) 1,000 ㎕로 조절한다. 비특이적 결합은 1 μM 비방사활성(non-radioactive) RTX(Alexis Corp.; San Diego, CA)의 존재 하에서 일어나는 것으로 정의된다. 포화 결합(saturation binding)을 위해, [3H]RTX는 1 내지 2 희석(dilution)을 사용하여, 7-1,000 pM의 농도 범위로 첨가된다. 전형적으로, 포화 결합 곡선 당 11 농도 지점이 수집된다.
경쟁 결합 분석(competition binding assays)은 60 pM [3H]RTX의 존재 하에서, 그리고 여러 농도의 시험 화합물로 수행된다. 결합 반응은 분석 혼합물을 37℃ 수조 안으로 옮기면서 시작되고, 이후 상기 튜브를 얼음 상에서 냉각시킴으로써 60분간의 처리 기간을 종결한다. 막-결합된(membrane-bound) RTX는 사용 전에 2시간 동안 1.0% 폴리에틸렌이민(PEI)에 미리 담가둔 WALLAC 유리 섬유 필터(PERKIN-ELMER, Gaithersburg, MD) 상으로 여과함으로써, 결합되지 않은 RTX 뿐만 아니라 임의의 알파 산 당단백질-결합 RTX로부터 분리한다. 필터를 밤새 건조시킨 후, WALLAC BETA SCINT 신틸레이션 유체(scintillation fluid)의 첨가 후 WALLAC 1205 BETA PLATE 계수기에서 계수한다.
평형(Equilibrium) 결합 파라미터는 문헌[Szallasi 등, (1993) J. Pharmacol. Exp. Ther. 266:678-683)에 의해 기술된 바와 같이 컴퓨터 프로그램 FIT P(Biosoft, Ferguson, MO)의 도움으로 알로스테릭 힐 방정식(allosteric Hill equation)을 측정된 값에 적용하여 결정된다. 상기 분석에서, 일반적으로 본 명세서에서 제공되는 화합물은 1 μM, 100 nM, 50 nM, 25 nM, 10 nM 또는 1 nM 미만의 캡사이신 수용체에 대한 Ki 값을 나타낸다.
실시예 6
칼슘 가동화 분석(Calcium Mobilization Assay)
본 실시예는 시험 화합물의 작용제 및 길항제 활성을 평가하는데 사용하기 위한 대표적인 칼슘 가동화 분석법을 설명한다.
(실시예 4에 기재한 바와 같이) 발현 플라스미드로 형질감염되고, 그로 인해 인간 캡사이신 수용체를 발현하는 세포를, FALCON 검정색-벽, 투명한-바닥의 96-웰 플레이트(#3904, BECTON-DICKINSON, Franklin Lakes, NJ)에 접종하고, 70-90% 융합성까지 배양한다. 96-웰 플레이트로부터 배양 배지를 제거하고, 각 웰에 FLUO-3 AM 칼슘 민감성 염료(Molecular Probes, Eugene, OR)를 첨가한다(염료 용액: 1 mg FLUO-3 AM, 440 ㎕ DMSO 및 440 ㎕ DMSO 중 20% 플루론산, 크렙스-링어(Krebs-Ringer) HEPES (KRH) 완충액(25 mM HEPES, 5 mM KCl, 0.96 mM NaH2PO4, 1 mM MgSO4, 2 mM CaCl2, 5 mM 글루코스, 1 mM 프로베네시드, pH 7.4)에 1:250로 희석, 웰 당 50 ㎕ 희석 용액). 알루미늄 호일로 플레이트를 덮고, 5% CO2를 함유하는 환경에서 37℃에서 1-2시간 동안 배양한다. 배양 후, 플레이트로부터 염료를 제거하고, KRH 완충액으로 세포를 1회 세척하고, KRH 완충용액에 재현탁한다.
캡사이신 EC50의 결정
캡사이신 또는 다른 바닐로이드 작용제들에 대해 캡사이신 수용체를 발현하는 세포에서의 칼슘 가동화 반응을 작용(agonize)하는 또는 길항 (antagonize)하는 시험 화합물의 능력을 측정하기 위해, 작용제인 캡사이신의 EC50을 먼저 측정한다. 상기한 바와 같이 준비한 세포의 각 웰에 추가적인 20 ㎕ KRH 완충액 및 1 ㎕ DMSO를 첨가한다. 캡사이신을 포함하는 KRH 완충액을 100 ㎕씩 FLIPR 기기로 각 웰에 자동적으로 분주한다. 캡사이신-유도 칼슘 가동화는 FLUOROSKAN ASCENT(Labsystems; Franklin, MA) 또는 FLIPR(fluorometric imaging plate reader system; Molecular Devices, Sunnyvale, CA) 기기를 사용하여 관찰(monitor)한다. 8-지점 농도 반응 곡선을 생성하기 위한, 1 nM 내지 3 μM의 최종 캡사이신 농도의 작용제 적용 후 30 내지 60초 사이에서 데이터를 수득한다. 반응에 대한 50% 자극성 농도(EC50)를 측정하기 위해 하기 방정식에 데이타를 적용하기 위해 KALEIDAGRAPH 소프트웨어(Synergy Software, Reading, PA)가 사용된다.
y=a×(1/(1+(b/x)c))
상기 방정식에서, y는 최고 형광 신호이고, x는 작용제 또는 길항제(이 경우에서는, 캡사이신)의 농도이고, a는 Emax이고, b는 EC50 값에 대응하고, c는 힐 계수(Hill coefficient)이다.
작용제 활성의 결정
시험 화합물을 DMSO에 용해시키고, KRH 완충액에 희석시키고, 상기에 기술된 바와 같이 준비한 세포에 즉시 첨가한다. 또한, 양성 대조군으로서 동일한 96-웰 플레이트의 세포에 100 nM 캡사이신(약 EC90 농도)을 첨가한다. 분석 웰의 시험 화합물의 최종 농도는 0.1 nM 내지 5 μM 사이이다.
캡사이신 수용체의 작용제로서 작용하는 시험 화합물의 성능은 화합물 농도의 함수로서 화합물에 의해 유도된, 캡사이신 수용체를 발현하는 세포의 형광 반응을 측정함으로써 결정된다. 상기 데이타는 EC50을 수득하기 위해 상기한 바와 같이 적용하며, 상기 EC50은 일반적으로 1 마이크로몰 농도 미만, 바람직하게는 100 nM 미만, 그리고 더욱 바람직하게는 10 nM 미만이다. 또한, 각 시험 화합물의 효능 범위는 100 nM 캡사이신에 의해 유도된 반응에 대한 상대적인 시험 화합물의 농도(전형적으로 1 μM)에 의해 유도된 반응을 계산하여 측정된다. 상기 값은, 신호 백분율(Percent of Signal, POS)이라고 불리며, 하기 방정식으로 계산된다:
POS=100×시험 화합물 반응/100 nM 캡사이신 반응
상기 분석은 인간 캡사이신 수용체 작용제로서의 시험 화합물의 역가(potency) 및 효능(efficacy) 모두의 정량적인 평가를 제공한다. 일반적으로, 인간 캡사이신 수용체의 작용제는 100 μM 미만 농도, 또는 바람직하게는 1 μM 미만의 농도, 또는 가장 바람직하게는 10 nM 미만의 농도에서 검출가능한 반응을 유도한다. 인간 캡사이신 수용체에서 효능의 범위는 1 μM 농도에서 바람직하게는 30 POS 이상, 더욱 바람직하게는 80 POS 이상이다. 어떤 작용제는 4 nM 미만의 농도, 보다 바람직하게는 10 μM 미만의 농도, 가장 바람직하게는 100 μM 미만 또는 동량의 농도의 화합물 농도에서의 하기의 분석에서 검출가능한 길항제 활성의 부재로 증명되는 바와 같이, 본질적으로 길항제 활성이 없다.
길항제 활성의 결정
시험 화합물을 DMSO에 용해시키고, 20 ㎕ KRH 완충 용액에 희석시켜 분석 웰 내의 시험 화합물의 최종 농도가 1 μM 내지 5 μM이 되도록 하고, 상기한 바와 같이 준비한 세포에 첨가한다. 준비한 세포와 시험 화합물을 함유한 96-웰 플레이트를 어두운 곳, 실온에서 0.5 내지 6시간 동안 배양한다. 배양이 6시간 이상 지속되지 않도록 하는 것이 중요하다. 형광 반응을 측정하기 전에, 상기한 바와 같이 KRH 완충 용액에 측정된 EC50 농도의 두 배의 캡사이신을 넣은 100 ㎕를, 200 ㎕의 최종 시료 부피 및 EC50과 동일한 최종 캡사이신 농도가 되도록 FLIPR 기기로 96-웰 플레이트의 각 웰에 자동적으로 첨가한다. 분석 웰 내의 시험 화합물의 최종 농도는 1 μM 내지 5 μM이다. 캡사이신 수용체의 길항제는, 10 마이크로몰 농도 이하, 바람직하게는 1 마이크로몰 농도 이하의 농도에서, 상대 대조군(matched control)(즉, 시험 화합물의 부재 시 EC50 농도의 2배인 캡사이신을 처리한 세포)에 비교하여 상기 반응을 적어도 약 20%, 바람직하게는 적어도 약 50%, 가장 바람직하게는 적어도 80% 감소시킨다. 캡사이신의 존재 및 길항제의 부재 시 관찰되는 반응에 비해, 50% 감소가 요구되는 길항제의 농도는, 길항제의 IC50이고, 바람직하게는 1 마이크로몰, 100 나노몰, 10 나노몰 또는 1 나노몰 미만이다.
상기 데이터는 하기와 같이 분석된다. 먼저, 음성 대조군 웰(작용제 부재)로부터 얻은 평균 최대 상대적 형광 단위(relative fluorescent unit, RFU) 반응을 다른 실험 웰 각각에 대해 검출된 최대 반응으로부터 공제한다. 두번째로, 평균 최대 RFU 반응을 양성 대조군 웰(작용제 웰)에 대해 계산한다. 그 후에, 검사된 각각의 화합물에 대한 백분율 억제(percent inhibition)는 하기 방정식을 이용하여 계산된다:
백분율 억제 = 100-100×(검사 세포에서 피크 신호/대조군 세포에서 피크 신호)
상기 % 억제 데이터는 검사 화합물 농도의 함수로서 플롯팅(plotted)되고 검사 화합물 IC50은, 예를 들어, 하기 방정식에 대한 데이터의 KALEID AGRAPH 소프트웨어(Synergy Software, Reading, PA) 최적 적합(best fit)을 이용하여 결정된다:
y = m1×(1/(1+(m2/m0)m3))
상기에서 y는 백분율 억제이고, m0는 작용제의 농도이고, m1은 최대 RFU이고, m2는 검사 화합물 IC50(작용제의 존재 및 길항제의 부재 하에서 관찰되는 반응과 관련하여, 50% 감소를 제공하는데 요구되는 농도)에 대응하고 m3은 힐 상수이다. 다르게는, 검사 화합물 IC50은 x가 ln(검사 화합물의 농도)이고 y가 ln(백분율 억제/(100-백분율 억제)인 선형 회귀를 이용하여 결정된다. 90% 이상 또는 15% 이하의 백분율 억제를 갖는 데이터는 거부되고 상기 회귀에 사용되지 않는다. 이러한 방식으로 계산된 IC50은 e(-절편/기울기)이다.
특정한 바람직한 VR1 조절제는 4 nM 미만의 농도, 보다 바람직하게는 10 μM 미만의 농도, 가장 바람직하게는 100 μM 이하이거나 이와 동일한 화합물 농도에서의 상기의 분석에서 검출가능한 작용제 활성의 부재로 증명되는 바와 같이, 본질적으로 작용제 활성이 없는 길항제이다.
실시예 7
후근 신경절(Dorsal Root Ganglion) 세포 분석
본 실시예는 화합물의 VR1 길항제 또는 작용제 활성을 평가하기 위한 대표적인 후근 신경절 세포 분석을 설명한다.
DRG는 신생 래트로부터 절제하고, 표준 방법(Aguayo 및 White (1992) Brain Research 570: 61-67)에 따라 분리하고 배양한다. 48시간 배양 후, 세포를 1회 세척하고, 칼슘 민감성 염료 Fluo 4 AM(2.5-10 ug/ml; TefLabs, Austin, TX)와 함께 30-60분 동안 배양한다. 그 후, 세포를 1회 세척한다. 세포에 캡사이신의 첨가는 형광측정기를 이용한 Fluo-4 형광에 있어서의 변화로 관찰되는 세포 내 칼슘 수준의 VR1-의존적 증가를 야기한다. 최고 형광 신호를 측정하기 위해 데이터를 60-180초에서 수집한다.
길항제 분석을 위해, 세포에 여러 농도의 화합물을 첨가한다. 그 후, 캡사이신-활성 반응의 50% 억제, 즉 IC50을 달성하는데 요구되는 농도를 확인하기 위해, 형광 신호는 화합물 농도의 함수로서 플롯팅된다. 캡사이신 수용체의 길항제는, 바람직하게는 1 마이크로몰 농도, 100 나노몰 농도, 10 나노몰 농도 또는 1 나노몰 농도 미만의 IC50을 갖는다.
작용제 분석을 위해, 캡사이신을 첨가하지 않은 세포에 여러 농도의 화합물을 첨가한다. 캡사이신 수용체 작용제인 화합물은 형광측정기를 이용한 Fluo-4 형광에 있어서의 변화로 관찰되는 세포 내 칼슘 수준의 VR1-의존적 증가를 야기한다. EC50, 즉 캡사이신-활성 반응의 최고 신호의 50%를 달성하는데 요구되는 농도는, 바람직하게는 1 마이크로몰 농도 미만, 100 나노몰 농도 미만 또는 10 나노몰 농도 미만이다.
실시예 8
통증 완화를 결정하기 위한 동물 모델
본 실시예는 화합물에 의해 제공되는 통증 완화의 정도를 평가하기 위한 대표적인 방법을 설명한다.
A. 통증 완화 시험
통증 완화의 평가를 위해 하기의 방법이 사용될 수 있다.
기계적 이질통증(Mechanical allodynia)
기계적 이질통증(무해한(innocuous) 자극에 대한 비정상적 반응)은 본질적으로 문헌[Chaplan 등 (1994) J. Neurosci. Methods 53: 55-63; Tal 및 Eliav (1998) Pain 64(3): 511-518]에 의해 기재된 바와 같이 평가된다. 일련의 여러 강도의 본 프레이 필라멘트(von Frey filaments)(전형적으로 일련의 8-14 필라멘트)를 필라멘트가 접힐 만큼의 힘으로 뒷발의 발바닥 표면에 댄다. 불과 3초 또는 래트가 양성 이질통 반응을 나타낼 때까지 필라멘트를 상기 지점에 유지한다. 양성 이질통 반응은 영향 받은 발을 들어 올리고 이어서 즉시 발을 핥거나 흔드는 것으로 이루어진다. 개개의 필라멘트가 적용되는 순서 및 빈도는 딕슨 업-다운 방법(Dixon up-down method)을 사용하여 측정한다. 시험은 연속물의 중간의 모 (middle hair)로 시작하고, 최초의 필라멘트로 수득되는 반응이 음성 또는 양성 반응인지에 따라 그 후의 필라멘트는 일관된 방식, 각각 올라가도록 또는 내려가도록 적용된다.
만약 그러한 화합물로 처리된 래트가 무처리된 또는 운반체 처리된 래트 대조군과 비교하여 양성 이질통증 반응을 일으키는데 더 높은 강도(rigidity strength)의 본 프레이 필라멘트로의 자극이 요구된다면, 화합물은 기계적 이질통증-유사 증상을 역전 또는 예방하는데 효과적이다. 대신, 또는 이에 추가하여, 만성 통증인 동물의 시험이 화합물 투여 전 및 후에 수행될 수 있다. 상기 분석에서, 효과적인 화합물은, 처치 전 또는, 무처리된 또는 운반체로 처치된 만성 통증 동물에서 반응을 유발하는 필라멘트에 비하여, 처치 후 반응을 유발하는데 필요한 필라멘트의 강도가 증가한다. 시험 화합물은 통증 개시 전 또는 후에 투여된다. 통증 개시 후 시험 화합물을 투여하는 경우에는, 시험은 투여 후 10분 내지 3시간에 수행한다.
기계적 통각과민(Mechanical Hyperalgesia)
기계적 통각과민(고통스러운 자극에 대한 과대 반응)은 본질적으로 문헌[Koch 등 (1996) Analgesia 2(3): 157-164]에 기재된 바와 같이 평가된다. 래트를 따뜻하고, 천공된(perforated) 금속 바닥의 우리(cage)의 개별 구획에 둔다. 뒷발 회피 기간(Hind paw withdrawal duration)(즉, 동물이 그의 뒷발을 들고 있다가 바닥에 다시 내려놓기까지의 시간)은 어느 뒷발의 발바닥 표면을 약하게 콕콕 찌른 후 측정된다.
뒷발 회피 기간에서 통계적으로 현저한 감소가 있다면, 화합물은 기계적 통각과민의 저하를 가져오는 것이다. 시험 화합물은 통증 개시 전 또는 후에 투여할 수 있다. 통증 개시 후 화합물을 투여하는 경우, 시험은 투여 후 10분 내지 3시간에 수행한다.
열적 통각과민(Thermal hyperalgesia)
열적 통각과민(유해한 열적 자극에 대한 과대 반응)은 본질적으로 문헌[Hargreaves 등 (1988) Pain 32(1): 77-88]에 기재된 바와 같이 측정된다. 간단히 말하면, 지속적인 발열원을 동물의 어느 뒷발의 발바닥 표면에 댄다. 회피까지의 시간(즉, 동물이 그의 발을 움직이기까지 열을 처리하는 시간), 달리 말하면 열적 역치 또는 잠복(latency)은 열에 대한 동물의 뒷발 민감도를 측정한다.
뒷발 회피까지의 시간에서 통계적으로 현저한 감소가 있다면, 화합물은 열적 통각과민의 저하를 가져오는 것이다(즉, 반응에 대한 열적 역치 또는 잠복이 증가된다). 시험 화합물은 통증 개시 전 또는 후에 투여할 수 있다. 통증 개시 후 화합물을 투여하는 경우, 시험은 투여 후 10분 내지 3시간에 수행한다.
B. 통증 모델(Pain Models)
화합물의 진통 효능(analgesic efficacy)을 검사하기 위해, 통증은 하기 방법들 중 어느 하나를 사용하여 유발된다. 일반적으로, 웅성 SD 래트 및 하기 모델 중 적어도 하나를 사용하는, 상기의 시험 방법 중 적어도 하나에 의해 측정된 바와 같이, 본원에서 제공하는 화합물은 통계학적으로 현저한 통증의 감소를 가져온다.
급성 염증성 통증 모델(Acute inflammatory pain model)
급성 염증성 통증은 본질적으로 문헌[Field 등 (1997) Br. J. Pharmacol. 121(8): 1513-1522]에 기재된 바와 같이 카라기난 모델(carrageenan model)을 사용하여 유도한다. 100-200 ㎕의 1-2% 카라기난 용액을 래트의 뒷발에 주입한다. 주입하고 3 내지 4시간 후, 상기한 방법을 사용하여, 열적 및 기계적 자극에 대한 동물의 민감도를 시험한다. 시험 전 또는 카라기난 주입 전에, 시험 화합물 (0.01 내지 50 mg/kg)을 동물에 투여한다. 화합물은 경구 또는 임의의 비경구 경로를 통해, 또는 발에 국소적으로 투여할 수 있다. 이 모델에서 통증을 완화하는 화합물은 기계적 이질통증 및/또는 열적 통각과민을 통계적으로 현저히 감소시킨다.
만성 염증성 통증 모델
만성 염증성 통증은 하기 프로토콜 중 하나를 사용하여 유도한다:
1. 본질적으로 문헌[Bertorelli 등 (1999) Br. J. Pharmacol. 128(6): 1252-1258; Stein 등 (1998) Pharmacol. Biochem. Behav. 31(2): 455-51)에 기재된 바와 같이, 200 ㎕의 완전 프로인트 어쥬반트(Complete Freund's Adjuvant)(0.1 mg의 열로 사멸시키고 건조시킨 M. Tuberculosis)를 래트의 뒷발에 주입한다: 등 표면에 100 ㎕ 및 발바닥 표면에 100 ㎕.
2. 본질적으로 문헌[Abbadie 등 (1994) J. Neurosci. 14(10): 5865-5871]에 기재된 바와 같이, 래트의 정강이-발목 관절에 150 ㎕의 CFA (1.5 mg)를 주입한다.
어느 프로토콜에서든지 CFA를 주입하기 전에, 동물의 뒷발의 기계적 및 열적 자극에 대한 개별적 기준 민감도(individual baseline sensitivity)는 각 실험동물에서 수득된다. CFA의 주입 후, 상기한 바와 같이 래트를 열적 통각과민, 기계적 이질통증 및 기계적 통각과민에 대해 시험한다. 증상의 진전을 입증하기 위해, CFA 주입 후, 5, 6 및 7일째 래트를 시험한다. 7일째 날, 동물을 시험 화합물, 모르핀 또는 운반체로 처치한다. 1-5 mg/kg의 모르핀의 경구 용량은 양성 대조군으로 적합하다. 전형적으로, 0.01-50 mg/kg의 시험 화합물을 사용한다. 화합물은 시험 전 단일 거환(single bolus)으로, 또는 시험 전 며칠간 하루에 1회, 2회 또는 3회 투여할 수 있다. 약물은 동물에 경구 또는 임의의 비경구 경로를 통해, 또는 국소적으로 투여할 수 있다.
결과는 백분율 최대 잠재 효능(Percent Maximum Potential Efficacy, MPE)으로 표현된다. 0% MPE는 운반체의 진통 효과로서 정의되고, 100% MPE는 전의-CFA 기준 민감도로 동물이 돌아가는 것으로 정의된다. 이 모델에서 통증을 완화시키는 화합물은 적어도 30% MPE를 유발한다.
만성 신경병성 통증 모델(Chronic neuropathic pain model)
만성 신경병성 통증은 본질적으로 문헌[Bennett 및 Xie (1988) Pain 33: 87-107]에 기재된 바와 같이 래트의 좌골 신경(sciatic nerve)에 대한 만성 협착 손상(chronic constriction injury, CCI)으로 유도한다. 래트를 (예컨대, 필요에 따라 부가적인 용량의 투여로 50-65 mg/kg의 펜토바비탈 복막내 투여하여) 마취시킨다. 각 뒷다리(hind limb)의 외측면(lateral aspect)을 면도하고 소독한다. 무균 기술을 이용하여, 넓적다리 중간 수준에서 뒷다리의 외측면 상을 절개한다. 넙다리두갈래근(biceps femoris)을 절개하고, 좌골 신경을 노출시킨다. 각 동물의 하나의 뒷다리 상에, 좌골 신경 주변으로 약 1-2 mm 떨어져 4개의 헐겁게 묶은 결찰을 조성한다. 다른 면에서는, 좌골 신경을 결찰하지 않고 처리하지 않는다. 근육은 연속 패턴으로 봉하고, 피부는 상처 클립(wound clip) 또는 봉합사로 봉한다. 래트는 기계적 이질통증, 기계적 통각과민 및 열적 통각과민에 대해 상기한 바와 같이 평가된다.
이 모델에서 통증을 완화하는 화합물은 시험 직전 단일 거환으로 또는 며칠간 하루에 1회, 2회 또는 3회 투여하였을 때(0.01-50 mg/kg, 경구적, 비경구적 또는 국소적으로), 기계적 이질통증, 기계적 통각과민 및/또는 열적 통각과민을 통계적으로 현저히 감소시킨다.

Claims (56)

  1. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물:
    Figure 112009017032534-PCT00066
    (A)
    Figure 112009017032534-PCT00067
    는 탄소인 잔여 고리 원자를 갖는, O, N 및 S로부터 개별적으로 선택되는 1, 2 또는 3 헤테로원자를 포함하는 융합된 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내고, 상기 융합된 헤테로아릴은 아미노, 하이드록시, C1-C6알킬, C1-C6하이드록시알킬, (C3-C7사이클로알킬)C0-C2알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알킬 에테르, C1-C6알카노일옥시, C1-C6알킬설포닐아미노, C1-C6알카노일아미노, 및 모노- 또는 다이-(C1-C6알킬)아미노로부터 개별적으로 선택되는 0 내지 3 치환체로 치환되고;
    Ar은 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, (C3-C7사이클로알킬)C0-C4알킬, 및 모노- 또는 다이-(C1-C6알킬)아미노로부터 개별적으로 선택되는 0 내지 4 치환체로 치환되 고;
    R3은 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, 니트로, C1-C6알킬, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, (C3-C7사이클로알킬)C0-C4알킬, 모노- 또는 다이-(C1-C6알킬)아미노, 및 모노- 또는 다이-(C1-C6알킬)아미노설포닐로부터 개별적으로 선택되는 0 내지 4 치환체를 나타냄.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 염 또는 수화물:
    Figure 112009017032534-PCT00068
    상기에서:
    Figure 112009017032534-PCT00069
    는 O, N 및 S로부터 개별적으로 선택되는 1, 2, 또는 3 헤테로원자를 포함하는 융합된 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내고, 아미노, 하이드록시, C1-C6알킬, C1-C6하이드록시알킬, (C3-C7사이클로알킬)C0-C2알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알킬 에테르, C1-C6알카노일옥시, C1-C6알킬설포닐아미노, C1-C6알카노일아미노, 및 모노- 또는 다이-(C1-C6알킬)아미노로부터 개별적으로 선택되는 0 내지 2 치환체로 치환되고;
    X는 R1로 표시되는 치환체로 선택적으로 치환되는 N 또는 CH이고;
    R1은 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, CC1-C6하이드록시알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, (C3-C7사이클로알킬)C0-C4알킬, 및 모노- 또는 다이-(C1-C6알킬)아미노로부터 개별적으로 선택되는 0 내지 3 치환체를 나타내고;
    R3은 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, 니트로, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, (C3-C7사이클로알킬)C0-C4알킬, 모노- 또는 다이-(C1-C6알킬)아미노, 및 모노- 또는 다이-(C1-C6알킬)아미노설포닐로부터 개별적으로 선택되는 0 내지 3 치환체를 나타냄.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Figure 112009017032534-PCT00070
    가 C1-C4알킬, (C3-C5사이클로알킬)C0-C2알킬 및 C1-C4할로알킬로부터 개별적으로 선택되는 0 내지 2 치환체로 치환되는 5-원 헤테로아릴인 화합물 또는 그의 염 또는 수화물.
  4. 제3항에 있어서,
    Figure 112009017032534-PCT00071
    가
    Figure 112009017032534-PCT00072
    이고,
    상기에서 R2가 수소, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬 또는 C3-C5사이클로알킬인 화합물 또는 그의 염 또는 수화물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Figure 112009017032534-PCT00073
    가 하이드록시, C1-C6알킬, (C3-C7사이클로알킬)C0-C2알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알카노일아미노 또는 C1-C6알킬설포닐아미노로부터 개별적으로 선택되는 0 내지 3 치환체로 치환되는 6-원 헤테로아릴인 화합물 또는 그의 염 또는 수화물.
  6. 제5항에 있어서,
    Figure 112009017032534-PCT00074
    가
    Figure 112009017032534-PCT00075
    이고,
    상기에서 R4가 하이드록시, C1-C4알킬, (C3-C5사이클로알킬)C0-C2알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4하이드록시알킬, C1-C4알콕시, 모노-(C1-C4알킬)아미노, C1-C4알카노일아미노 또는 C1-C4알킬설포닐아미노로부터 개별적으로 선택되는 1 내지 3 치환체를 나타내는 화합물 또는 그의 염 또는 수화물.
  7. 제2항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 R1이 할로겐, 시아노, C1-C4알킬 및 C1-C4할로알킬로부터 개별적으로 선택되는 1 내지 3 치환체를 나타내는 화합물 또는 그의 염 또는 수화물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 R1로 표시되는 하나의 치환체가 파라(para) 위치에서 할로겐 또는 시아노인 화합물 또는 그의 염 또는 수화물.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 R1이 정확히 하나의 치환체를 나타내는 화합물 또는 그의 염 또는 수화물.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 R3이 할로겐, 시아노, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 및 C1-C6알콕시로부터 개별적으로 선택되는 1 내지 3 치환체를 나타내는 화합물 또는 그의 염 또는 수화물.
  11. 제2항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 염 또는 수화물:
    Figure 112009017032534-PCT00076
    상기에서:
    R2는 수소, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬 또는 C3-C5사이클로알킬이고;
    R3은 할로겐, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬 및 C1-C4알콕시로부터 개별적으로 선택되는 1 내지 3 치환체를 나타내고;
    R5는 할로겐 또는 CN임.
  12. 제2항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 염 또는 수화물:
    Figure 112009017032534-PCT00077
    상기에서:
    R3은 할로겐, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬 및 C1-C4알콕시로부터 개별적으로 선택되는 1 내지 3 치환체를 나타내고;
    R5는 할로겐 또는 CN임.
  13. 제2항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 염 또는 수화물:
    Figure 112009017032534-PCT00078
    상기에서:
    R2는 수소, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬 또는 C3-C5사이클로알킬이고;
    R3은 할로겐, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬 및 C1-C4알콕시로부터 개별적으로 선택되는 1 내지 3 치환체를 나타내고;
    R5는 할로겐 또는 CN임.
  14. 제2항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 염 또는 수화물:
    Figure 112009017032534-PCT00079
    상기에서:
    R3은 할로겐, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬 및 C1-C4알콕시로부터 개별적으로 선택되는 1 내지 3 치환체를 나타내고;
    R4는 하이드록시, C1-C4알킬, (C3-C5사이클로알킬)C0-C2알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4하이드록시알킬, C1-C4알콕시, 모노-(C1-C4알킬)아미노, C1-C4알카노일아미노 또는 C1-C4알킬설포닐아미노로부터 개별적으로 선택되는 0 내지 2 치환체를 나타내고;
    R5는 할로겐 또는 CN임.
  15. 제1항에 있어서 상기 화합물이 하기인 화합물 또는 그의 염 또는 수화물:
    1-(4-브로모페닐)-9-메틸-2-(2,3,4-트라이플루오로펜옥시)-1,9-다이하이드로-6H-퓨린-6-원;
    1-(4-클로로페닐)-2-(2,3-다이플루오로펜옥시)-9-메틸-1,9-다이하이드로-6H-퓨린-6-원;
    1-(4-클로로페닐)-2-(2,4-다이플루오로펜옥시)-9-메틸-1,9-다이하이드로-6H-퓨린-6-원;
    1-(4-클로로페닐)-2-[2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)펜옥시]-9-메틸-1,9-다이하이드로-6H-퓨린-6-원;
    1-(4-클로로페닐)-9-메틸-2-(2,3,4-트라이플루오로펜옥시)-1,9-다이하이드로-6H-퓨린-6-원;
    1-(4-클로로페닐)-9-메틸-2-(2,3,5-트라이플루오로펜옥시)-1,9-다이하이드로-6H-퓨린-6-원;
    1-(4-클로로페닐)-9-메틸-2-(2,3,6-트라이플루오로펜옥시)-1,9-다이하이드로-6H-퓨린-6-원;
    1-(4-클로로페닐)-9-메틸-2-(2,4, 5-트라이플루오로펜옥시)-1,9-다이하이드로-6H-퓨린-6-원;
    1-(4-클로로페닐)-9-메틸-2-(2,4,6-트라이플루오로펜옥시)-1,9-다이하이드로-6H-퓨린-6-원;
    1-(4-클로로페닐)-9-메틸-2-(3,4,5-트라이플루오로펜옥시)-1,9-다이하이드로-6H-퓨린-6-원;
    1-(4-플루오로페닐)-2-[2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)펜옥시]-9-메틸-1,9-다이하이드로-6H-퓨린-6-원;
    1-(4-플루오로페닐)-2-[3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)펜옥시]-9-메틸-1,9-다이하이드로-6H-퓨린-6-원;
    1-(4-플루오로페닐)-9-메틸-2-(2,3,4-트라이플루오로펜옥시)-1,9-다이하이드로-6H-퓨린-6-원;
    1-(4-플루오로페닐)-9-메틸-2-(2,3,5-트라이플루오로펜옥시)-1,9-다이하이드로-6H-퓨린-6-원;
    1-(4-플루오로페닐)-9-메틸-2-(2,3,6-트라이플루오로펜옥시)-1,9-다이하이드로-6H-퓨린-6-원;
    1-(4-플루오로페닐)-9-메틸-2-(2,4,5-트라이플루오로펜옥시)-1,9-다이하이드로-6H-퓨린-6-원;
    1-(4-플루오로페닐)-9-메틸-2-(2,4>6-트라이플루오로펜옥시)-1,9-다이하이드로-6H-퓨린-6-원;
    1-(4-플루오로페닐)-9-메틸-2-[3-(트라이플루오로메틸)펜옥시]-1,9-다이하이드로-6H-퓨린-6-원;
    1-(6-클로로피리딘-3-일)-9-메틸-2-(3,4,5-트라이플루오로펜옥시)-1H-퓨린-6(9H)-원;
    2-(2,3-다이플루오로-4-메톡시펜옥시)-1-(4-플루오로페닐)-9-메틸-1,9-다이하이드로-6H-퓨린-6-원;
    2-(2,3-다이플루오로-4-메톡시펜옥시)-9-에틸-1-(4-플루오로페닐)-1,9-다이하이드로-6H-퓨린-6-원;
    2-(2,3-다이플루오로펜옥시)-1-(4-플루오로페닐)-9-메틸-1,9-다이하이드로-6H-퓨린-6-원;
    2-(2,3-다이플루오로펜옥시)-9-에틸-1-(4-플루오로페닐)-1,9-다이하이드로-6H-퓨린-6-원;
    2-(2,3-다이메톡시펜옥시)-3-(4-플루오로페닐)-7-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-원
    2-(2,3-다이메틸펜옥시)-1-(4-플루오로페닐)-9-메틸-1,9-다이하이드로-6H-퓨린-6-원;
    2-(2,4-다이플루오로펜옥시)-1-(4-플루오로페닐)-9-메틸-1,9-다이하이드로-6H-퓨린-6-원;
    2-(2,4-다이플루오로펜옥시)-3-(4-플루오로페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4(3H)-원;
    2-(2,4-다이플루오로펜옥시)-9-에틸-1-(4-플루오로페닐)-1,9-다이하이드로-6H-퓨린-6-원;
    2-(2,6-다이메틸펜옥시)-1-(4-플루오로페닐)-9-메틸-1,9-다이하이드로-6H-퓨린-6-원;
    2-(2-클로로-4-플루오로펜옥시)-1-(4-클로로페닐)-9-메틸-1,9-다이하이드로-6H-퓨린-6-원;
    2-(2-클로로-4-플루오로펜옥시)-1-(4-플루오로페닐)-9-메틸-1,9-다이하이드로-6H-퓨린-6-원;
    2-(2-에틸펜옥시)-3-(4-플루오로페닐)-7-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-원;
    2-(4-클로로-2-플루오로펜옥시)-1-(4-클로로페닐)-9-메틸-1,9-다이하이드로-6H-퓨린-6-원;
    2-(4-클로로-2-플루오로펜옥시)-1-(4-플루오로페닐)-9-메틸-1,9-다이하이드로-6H-퓨린-6-원;
    2-(4-클로로-2-플루오로펜옥시)-3-(4-클로로페닐)-7-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-원;
    2-(4-클로로-2-플루오로펜옥시)-3-(4-플루오로페닐)-7-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-원;
    2-(4-클로로-2-플루오로펜옥시)-9-에틸-1-(4-플루오로페닐)-1,9-다이하이드로-6H-퓨린-6-원;
    2,3-다이플루오로-4-{[1-(4-플루오로페닐)-9-메틸-6-옥소-6,9-다이하이드로-1H-퓨린-2-일]옥시}벤조니트릴;
    2-[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)펜옥시]-3-{4-플루오로페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4(3H)-원;
    3-(4-클로로페닐)-2-(2,4-다이플루오로펜옥시)-7-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-원;
    3-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(2,3,4-트라이플루오로펜옥시)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-원;
    3-(4-플루오로페닐)-2-(2,3,4-트라이플루오로펜옥시)피리도[3,2-d]피리미딘-4(3H)-원;
    3-(4-플루오로페닐)-2-(2-아이소프로필펜옥시)-7-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-원;
    3-(4-플루오로페닐)-2-(2-메톡시펜옥시)-7-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-원;
    3-(4-플루오로페닐)-2-[3-(트라이플루오로메틸)펜옥시]피리도[3,2-d]피리미딘-4(3H)-원;
    3-(4-플루오로페닐)-2-[3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)펜옥시]피리도[3,2-d]피리미딘-4(3H)-원;
    3-(4-플루오로페닐)-4-옥소-2-(2,3,4-트라이플루오로펜옥시)-3,4-다이하이드로티에노[3,2-d]피리미딘-7-카본니트릴;
    3-(4-플루오로페닐)-7-메틸-2-(2,3,4-트라이플루오로펜옥시)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-원;
    3-(4-플루오로페닐)-7-메틸-2-(2,3,6-트라이플루오로펜옥시)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-원;
    3-(4-플루오로페닐)-7-메틸-2-(2-메틸펜옥시)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-원;
    4-{[1-(4-클로로페닐)-9-메틸-6-옥소-6,9-다이하이드로-1H-퓨린-2-일]옥시}-2,3-다이플루오로벤조니트릴;
    5-(2,3-다이플루오로펜옥시)-6-(4-플루오로페닐)[1,3]티아졸로[5,4-d]피리미딘-7(6H)-원;
    5-(4-클로로-2-플루오로펜옥시)-6-(4-플루오로페닐)[1,3]티아졸로[5,4-d]피리미딘-7(6H)-원;
    5-(9-메틸-6-옥소-2-(3,4,5-트라이플루오로펜옥시)-6H-퓨린-1(9H)-일)피콜리노니트릴;
    5-[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)펜옥시]-6-(4-플루오로페닐)[1,3]티아졸로[5,4-d]피리미딘-7(6H)-원;
    6-(4-플루오로페닐)-5-(2,3,4-트라이플루오로펜옥시)[1,3]티아졸로[5,4-d]피리미딘-7(6H)-원;
    6-(4-플루오로페닐)-5-(2,3,5-트라이플루오로펜옥시)[1,3]티아졸로[5,4-d]피리미딘-7(6H)-원;
    6-(4-플루오로페닐)-5-(2,4,5-트라이플루오로펜옥시)[1,3]티아졸로[5,4-d]피리미딘-7(6H)-원;
    6-(4-플루오로페닐)-5-(3-(트라이플루오로메틸)펜옥시)티아졸로[5,4-d]피리미딘-7(6H)-원;
    6-(4-플루오로페닐)-5-(3,4,5-트라이플루오로펜옥시)[1,3]티아졸로[5,4-d]피리미딘-7(6H)-원;
    6-(4-플루오로페닐)-5-[2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)펜옥시][1,3]티아졸로[5,4-d]피리미딘-7(6H)-원;
    6-(4-플루오로페닐)-5-[3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)펜옥시][1,3]티아졸로[5,4-d]피리미딘-7(6H)-원;
    9-에틸-1-(4-플루오로페닐)-2-(2,3,4-트라이플루오로펜옥시)-1,9-다이하이드로-6H-퓨린-6-원;
    9-에틸-1-(4-플루오로페닐)-2-(2,3,5-트라이플루오로펜옥시)-1,9-다이하이드로-6H-퓨린-6-원;
    9-에틸-1-(4-플루오로페닐)-2-(2,4,5-트라이플루오로펜옥시)-1,9-다이하이드로-6H-퓨린-6-원; 또는
    9-에틸-1-(4-플루오로페닐)-2-(2,4,6-트라이플루오로펜옥시)-1,9-다이하이드로-6H-퓨린-6-원.
  16. 제1항 또는 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 캡사이신 수용체 작용성(agonism)의 시험관 내(in vitro) 분석에서 검출가능한 작용제 활성을 나타내지 않는 화합물 또는 그의 염 또는 수화물.
  17. 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 따라서, 상기 화합물이 캡사이신 수용체 칼슘 가동화 분석(calcium mobilization assay)에서 1 마이크로몰 이하의 IC50 값을 갖는 화합물 또는 그의 염 또는 수화물.
  18. 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따른 하나의 화합물 또는 그의 염 또는 수화물을 포함하는, 약학적 조성물.
  19. 캡사이신 수용체를 발현하는 세포와 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물 또는 그의 염 또는 수화물을 접촉시키고, 그로 인해 캡사이신 수용체의 칼슘 전도도를 감소시키는 것을 포함하는, 세포성 캡사이신 수용체의 칼슘 전도도를 감소시키기 위한 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 세포가 동물에서 생체 내(in vivo)로 접촉되는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 세포가 신경 세포인 방법.
  22. 제20항에 있어서, 상기 세포가 요로상피 세포인 방법.
  23. 제20항에 있어서, 접촉 동안에 상기 화합물 또는 그의 염 또는 수화물이 동물의 체액 내에 존재하는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 화합물 또는 그의 염 또는 수화물이 5 마이크로몰 이하의 농도로 동물의 혈액 내에 존재하는 방법.
  25. 제23항에 있어서, 상기 화합물 또는 그의 염 또는 수화물이 1 마이크로몰 이하의 농도로 동물의 혈액 내에 존재하는 방법.
  26. 제20항에 있어서, 상기 동물이 인간인 방법.
  27. 제20항에 있어서, 상기 화합물 또는 그의 염 또는 수화물이 경구로 투여되는 방법.
  28. 캡사이신 수용체에 대한 바닐로이드 리간드 결합을 검출가능할 정도로 억제하기에 충분한 조건 하에서 충분한 양으로, 캡사이신 수용체와 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물 또는 그의 염 또는 수화물을 접촉시키는 것을 포함하는, 시험관 내에서 캡사이신 수용체에 대한 바닐로이드 리간드의 결합을 억제하기 위한 방법.
  29. 시험관 내에서 클로닝된 캡사이신 수용체를 발현하는 세포에 대한 바닐로이드 리간드 결합을 검출가능할 정도로 억제하기에 충분한 양으로, 캡사이신 수용체를 발현하는 세포와 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물 또는 그의 염 또는 수화물을 접촉시키고, 그로 인해 환자에게서 캡사이신 수용체에 대한 바닐로이드 리간드의 결합을 억제하는 것을 포함하는, 환자에게서 캡사이신 수용체에 대한 바닐로이드 리간드의 결합을 억제하기 위한 방법.
  30. 제29항에 있어서, 상기 환자가 인간인 방법.
  31. 제29항에 있어서, 상기 화합물 또는 그의 염 또는 수화물이 5 마이크로몰 이하의 농도로 환자의 혈액 내에 존재하는 방법.
  32. 제29항에 있어서, 상기 화합물 또는 그의 염 또는 수화물이 1 마이크로몰 이 하의 농도로 환자의 혈액 내에 존재하는 방법.
  33. 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물 또는 그의 염 또는 수화물의 치료적으로 유효한 양을 환자에게 투여하고, 그로 인해 환자에게서 하기 상태를 완화시키는 것을 포함하는, 환자에게서 캡사이신 수용체 조정에 민감한 상태를 치료하기 위한 방법.
  34. 제33항에 있어서, 상기 환자가 (i) 캡사이신에의 노출, (ii) 열에의 노출로 인한 화상 또는 자극, (iii) 빛에의 노출로 인한 화상 또는 자극, (iv) 최루 가스, 감염원, 대기 오염물질 또는 후추가루 스프레이에의 노출로 인한 화상, 기관지수축 또는 자극, 또는 (v) 산에의 노출로 인한 화상 또는 자극으로 고통받고 있는 방법.
  35. 제33항에 있어서, 상기 상태가 천식 또는 만성 폐쇄 폐질환인 방법.
  36. 통증을 호소하는 환자에게 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물 또는 그의 염 또는 수화물의 치료적으로 유효한 양을 투여하고, 그로 인해 환자에게서 통증을 완화시키는 것을 포함하는, 환자에게서 통증을 치료하기 위한 방법.
  37. 제36항에 있어서, 상기 화합물 또는 그의 염 또는 수화물이 5 마이크로몰 이 하의 농도로 환자의 혈액 내에 존재하는 방법.
  38. 제36항에 있어서, 상기 화합물 또는 그의 염 또는 수화물이 1 마이크로몰 이하의 농도로 환자의 혈액 내에 존재하는 방법.
  39. 제36항에 있어서, 상기 환자가 신경병증 통증을 호소하는 방법.
  40. 제36항에 있어서, 상기 통증이: 유방절제술후 통증 증후군(postmastectomy pain syndrome), 절단 통증(stump pain), 환상지 통증(phantom limb pain), 경구 신경병증 통증, 치통, 대상포진후 신경통(postherpetic 신경통), 당뇨병 신경병증(diabetic neuropathy), 반사 교감신경 이상증(reflex sympathetic dystrophy), 삼차 신경통(trigeminal 신경통), 골관절염(osteoarthritis), 류마티스 관절염, 섬유근육통(fibromyalgia), 길랑-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome), 대퇴신경 감각이상증(meralgia paresthetica), 작열각 증후군(burning-mouth syndrome), 양쪽 말초신경병증(bilateral peripheral neuropathy), 작열통(causalgia), 신경염(neuritis), 신경세포염(neuronitis), 신경통, AIDS-관련 신경병증, MS-관련 신경병증, 척수 손상-관련 통증, 수술-관련 통증, 근골격계 통증, 등통증, 두통, 편두통, 앙기나(angina), 산통, 치핵(hemorrhoids), 소화불량, 샤르코 통증(Charcot's pain), 창자 가스, 월경, 암, 뱀독(venom) 노출, 과민성 대장 증후군(irritable bowel syndrome), 염증성 창자병 및 외상으로부터 선택되는 상태와 관련이 있는 방법.
  41. 제36항에 있어서, 상기 환자가 인간인 방법.
  42. 환자에게 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물 또는 그의 염 또는 수화물을 치료적으로 유효한 양으로 투여하고, 그로 인해 환자에게서 가려움증을 완화시키는 것을 포함하는, 환자에게서 가려움증을 치료하기 위한 방법.
  43. 환자에게 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물 또는 그의 염 또는 수화물을 치료적으로 유효한 양으로 투여하고, 그로 인해 환자에게서 기침 또는 딸꾹질을 완화시키는 것을 포함하는, 환자에게서 기침 또는 딸꾹질을 치료하기 위한 방법.
  44. 환자에게 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물 또는 그의 염 또는 수화물을 치료적으로 유효한 양으로 투여하고, 그로 인해 환자에게서 폐경기 증상을 완화시키는 것을 포함하는, 환자에게서 폐경기 증상을 치료하기 위한 방법.
  45. 환자에게 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물 또는 그의 염 또는 수화물을 치료적으로 유효한 양으로 투여하고, 그로 인해 환자에게서 요실금 또는 과민성 방광을 완화시키는 것을 포함하는, 환자에게서 요실금 또는 과민성 방광을 치료하기 위한 방법.
  46. 환자에게 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물 또는 그의 염 또는 수화물을 치료적으로 유효한 양으로 투여하고, 그로 인해 환자에게서 체중 감소를 촉진하는 것을 포함하는, 비만 환자에게서 체중 감소를 촉진하는 방법.
  47. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 방사선표지된 것인 화합물 또는 그의 염 또는 수화물.
  48. 하기 단계를 포함하는, 시료에서 캡사이신 수용체의 존재 또는 부재를 결정하기 위한 방법:
    (a) 시료와 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 염 또는 수화물을, 캡사이신 수용체에 대한 상기 화합물 또는 그의 염 또는 수화물의 결합을 허용하는 조건 하에서 접촉시키고;
    (b) 캡사이신 수용체에 결합된 상기 화합물 또는 그의 염 또는 수화물의 수준을 나타내는 신호를 검출하고, 그로부터 상기 시료 내 캡사이신 수용체의 존재 또는 부재를 결정함.
  49. 제48항에 있어서, 상기 화합물 또는 그의 염 또는 수화물이 방사선표지되고, 상기 검출 단계가 하기 단계를 포함하는 방법:
    (i) 결합된 화합물로부터 비결합된 화합물을 분리하고;
    (ii) 상기 시료 내에서 결합된 방사선표지의 존재 또는 부재를 검출함.
  50. 하기를 포함하는, 포장된 약학적 제제:
    (a) 용기 내 제18항에 따른 약학적 조성물; 및
    (b) 통증을 치료하기 위한 상기 조성물의 사용 설명서.
  51. 하기를 포함하는, 포장된 약학적 제제:
    (a) 용기 내 제18항에 따른 약학적 조성물; 및
    (b) 기침 또는 딸꾹질을 치료하기 위한 상기 조성물의 사용 설명서.
  52. 하기를 포함하는, 포장된 약학적 제제:
    (a) 용기 내 제18항에 따른 약학적 조성물; 및
    (b) 비만을 치료하기 위한 상기 조성물의 사용 설명서.
  53. 하기를 포함하는, 포장된 약학적 제제:
    (a) 용기 내 제18항에 따른 약학적 조성물; 및
    (b) 요실금 또는 과민성 방광을 치료하기 위한 상기 조성물의 사용 설명서.
  54. 캡사이신 수용체 조절에 민감한 상태의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 염 또는 수화물의 용도.
  55. 제54항에 있어서, 상기 상태가 통증; 천식; 만성 폐쇄 폐질환; 기침; 딸꾹질; 비만; 폐경기 증상; 요실금; 과민성 방광; 캡사이신에의 노출; 열에의 노출로 인한 화상 또는 자극; 빛에의 노출로 인한 화상 또는 자극; 최루 가스, 감염원, 대기 오염물질 또는 후추가루 스프레이에의 노출로 인한 화상, 기관지수축 또는 자극; 또는 산에의 노출로 인한 화상 또는 자극인 용도.
  56. 통증을 호소하는 환자에게 (i) 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물 또는 그의 염 또는 수화물의 치료적으로 유효한 양, 및 (ii) 이부프로펜을 투여하고, 그로 인해 환자에게서 통증을 완화시키는 것을 포함하는, 환자에게서 통증을 치료하기 위한 방법.
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