JP2010279365A - 修飾したヒト胸腺ストローマ細胞リンホポエチン - Google Patents
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Abstract
【解決手段】特定のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の同一性を有し、該配列の127−131の位置にあるフューリン開裂部位RRKRKを不活性化するように修飾され、かつ少なくとも1つのTSLP活性を有するポリペプチド、及び前記ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド。前記ポリヌクレオチドを含む医薬組成物、B細胞およびT細胞活性化薬、並びに、患者に有効量の前記タンパク質を投与することを含む疾患の治療法。
【選択図】なし
Description
本出願は、米国仮特許出願番号60/307,345(2001年7月23日出願)の優先権を主張し、その開示内容全体をよりどころとし、参考として援用する。
発明の分野
本発明は一般に、組換えタンパク質の発現に関する。より詳細には本発明は、哺乳動物細胞培養における分解に対して抵抗性である、修飾した組換えヒト胸腺ストローマ細胞リンホポエチン(thymic stromal lymphopoietin,TSLP)ポリペプチド、修飾TSLPポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列、ならびにTSLPの製造方法および使用に関する。
胸腺ストローマ細胞リンホポエチン(TSLP)は、B細胞およびT細胞の発達と成熟の両方に不可欠な成長因子である。特にネズミTSLPはBリンパ球形成を支持し、B細胞増殖に必要である。ネズミTSLPは、T細胞受容体−ガンマ(TCRγ)遺伝子座の再配列の制御にも重要であり、胸腺細胞および成熟T細胞に対して実質的な刺激作用をもつ。たとえばFriend et al.,1994,Exp.Hematol.,22:321−328;Ray et al.,1996,Eur.J.Immunol.,26:10−16;Candeias et al.,1997,Immunology Letters,57:9−14参照。
ヒトTSLPのアミノ酸配列はフューリン開裂部位を含むユニークアミノ酸配列を含有することが見いだされた。本発明に従ってフューリン開裂部位を不活性化するようにポリペプチドを修飾すると、修飾されたプロテアーゼ抵抗性huTSLPポリペプチドが得られる。これらは、哺乳動物細胞系での発現に際し、非修飾TSLPポリペプチドと比較して安定である。
配列の簡単な説明
SEQ ID NO:1は、ネズミTSLPをコードするポリヌクレオチド配列(GenBank AF232937)である。
SEQ ID NO:3は、ヒトTSLPをコードするポリヌクレオチド配列(GenBank AY037115)である。
SEQ ID NO:5は、フューリン開裂部位RRKRKをコードするポリヌクレオチド配列AGG AGA AAA AGG AAAである。
SEQ ID NO:7は、ヒトTSLPには存在するがネズミTSLPには存在しないアミノ酸配列RKRKVをコードする、ポリヌクレオチド配列AGA AAA AGG AAA GTCである。
SEQ ID NO:9は、フューリン開裂部位RRKRKをコードする配列AGG AGA AAA AGG AAAに対して読み枠内の1以上の修飾をもち、その結果フューリン開裂部位が不活性化された修飾ヒトTSLPをコードする、ポリヌクレオチド配列である。
SEQ ID NO:11は、アミノ酸RKRKをコードするコドンAGA AAA AGG AAAが欠失した、修飾TSLPポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列である。
SEQ ID NO:13は、アミノ酸RRKRKをコードするコドンAGG AGA AAA AGG AAAが欠失した、修飾TSLPポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列である。
SEQ ID NO:15は、アミノ酸RKRKVをコードするコドンAGA AAA AGG AAA GTCが欠失した、修飾TSLPポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列である。
SEQ ID NO:17は、修飾ヒトTSLPポリペプチドである。
SEQ ID NO:19は、PCRフォアワードプライマーである。
SEQ ID NO:20は、PCRフォアワードプライマーである。
SEQ ID NO:22は、PCRリバースプライマーである。
定義:
本明細書中で頻繁に使用する特定の用語の理解を容易にするために以下の定義を示す。これらは本発明の範囲を限定するためのものではない。
”細胞ターゲティング部分”は、天然に生じたまたは遺伝子工学的に作製したポリペプチド上のいずれかのシグナルであって、ポリペプチドを細胞、ポリペプチド、ポリヌクレオチドまたは自然材料へターゲティングするために用いられるものを表わす。
胸腺ストローマ細胞リンホポエチン(TSLP)は、サイトカインファミリーのリンパ球形成信号伝達因子のメンバーであって、B細胞およびT細胞の発達と成熟の両方に不可欠な成長因子である。TSLPはB細胞リンパ球形成をB220+/IgM+未熟B細胞段階にまで推進し、この因子に依存性の細胞系NAG8/7の増殖を誘発する。TSLPはT細胞受容体ガンマ(TCRγ)遺伝子座の再配列の制御に関与し、胸腺細胞および成熟T細胞に対して実質的な刺激作用をもつ。
ネズミTSLPをコードする核酸配列(GenBank寄託番号AF232937)およびヒトTSLPをコードする核酸配列(GenBank寄託番号AY037115)は、PCT出願WO 00/29581に開示されている。後記実施例に詳述するように、ヒトTSLP cDNAを哺乳動物において発現させると、分解生成物が得られることがしばしばある。
本発明の修飾ヒトTSLPポリペプチドには、SEQ ID NO:4に示したヒトTSLPアミノ酸配列を修飾してフューリン開裂部位RRKRK[SEQ ID NO:6]を不活性化したポリペプチド、およびSEQ ID NO:4のアミノ酸配列またはそのフラグメントに実質的に類似するアミノ酸配列をもち、フューリン開裂に対して抵抗性であり、かつヒトTSLPの機能活性を保持する変異体が含まれる。
本発明は、本発明の修飾huTSLPポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む単離核酸分子をも提供する。本発明のポリヌクレオチドには、SEQ ID NO:4のほぼアミノ酸残基127−131に位置するフューリン開裂部位RRKRK[SEQ ID NO:6]をコードするコドン、たとえばポリヌクレオチド配列AGG AGA AAA AGG AAA[SEQ ID NO:5]を撹乱その他の形で不活性化する、読み枠内のヌクレオチド配列修飾をもつものが含まれる。適切な修飾には、読み枠内の核酸置換、欠失、付加、またはこれらの組合わせであって、RRKRKをコードする配列を変化させて、コードされるフューリン開裂部位パターンRXXR、特にRX(R/K)Rを撹乱するものが含まれる。たとえば1態様においては、アミノ酸配列RKRKV[SEQ ID NO:8]をコードする配列AGA AAA AGG AAA GTC[SEQ ID NO:7]が欠失している。
SEQ ID NO:9に示した1態様例では、各xxxがRまたはL以外の任意のアミノ酸、好ましくは中性アミノ酸をコードする。他の態様においては、1以上、好ましくは2以上のコドンxxxが欠失し、最も好ましくはアルギニン(R)残基をコードする2以上のコドンが欠失し、最も好ましくは各xxxが欠失コドンを表わす。他の態様においては、1個以上、好ましくは2個以上のxが、KまたはRをコードするコドンを形成しない、好ましくは中性アミノ酸をコードするヌクレオチド置換である。他の態様においては、1以上のコドンが挿入されて、前記フューリン開裂部位のアミノ酸配列を撹乱する;たとえばRRKZnRK。コドンを修飾してフューリン開裂部位パターンRXXR、特にRXR/KRを不活性化するための他の方法の例は自明であり、本発明に含まれる。
本発明は、前記ポリヌクレオチドを含有するベクター、およびそのようなベクターで形質転換した宿主細胞を提供する。本発明のポリヌクレオチド分子はいずれもベクターに含有させることができる。ベクターは一般に、選択マーカーおよび宿主における増殖のための複製起点を含む。ベクターはさらに、修飾huTSLPポリヌクレオチド分子に機能可能な状態で結合した適切な転写または翻訳調節配列、たとえば哺乳動物、微生物、ウイルスまたは昆虫の遺伝子に由来するものを含む。そのような調節配列の例には、転写プロモーター、オペレーターまたはエンハンサー、mRNAリボソーム結合部位、ならびに転写および翻訳を制御する適切な配列が含まれる。調節配列がターゲットタンパク質をコードするDNAに対して機能的関係にある場合、それらのヌクレオチド配列は機能可能な状態で結合している。よって、プロモーターヌクレオチド配列が修飾TSLP配列の転写を指令するならば、そのプロモーターヌクレオチド配列は修飾huTSLP DNA配列に機能可能な状態で結合している。
本発明は、実質的に精製された本発明の修飾huTSLPポリペプチドおよびキャリヤーを含有する組成物を提供する。本発明は、医薬用途に適した、たとえば医薬的に許容できるキャリヤーを含有する組成物を、療法用として提供する。本発明の医薬組成物は、たとえばB細胞およびT細胞の活性を誘発するために;たとえば免疫抑制患者(たとえばエイズ)において免疫細胞の増殖および発達を刺激する療法処置のために、細胞、組織または患者に投与される。修飾huTSLPポリペプチドを含有する医薬組成物は、ワクチンアジュバントとしても有用であり、たとえば長期免疫の獲得のために有用である。
本発明のポリペプチドの全部または一部を用いて、修飾huTSLPポリペプチドの発現を検出するアッセイに有用な、また過剰発現させた修飾ヒトTSLPの精製に用いるための、抗体を生成することができる。修飾TSLPポリペプチドに対する抗体は、ある系のTSLP活性に対するアンタゴニストとして使用できる。ペプチドエピトープの選択および抗体産生のための方法は既知である。たとえば下記を参照:Antibodies:A Laboratory Manual,Harlow and Land(編),1988,Cold Spring Harbor Laboratory Press,ニューヨーク州コールド・スプリング・ハーバー;Monoclonal Antibodies,Hybridomas:A New Dimension in Biological Analyses,Kennet et al.(編),1980,Plenum Press,ニューヨーク。
ヒトTSLP活性は、B細胞およびT細胞の増殖および発達に対するhuTSLP作用に関するアッセイ法を含めた多数のアッセイ法を用いて同定および測定できる。そのようなアッセイ法のひとつを実施例3に記載する。本明細書の実施例3に記載するように、増殖のために活性TSLPを必要とし、ヒトTSLP受容体を発現するBAF細胞(BAF/HTR)を用いて、TSLP活性を測定できる。huTSLP活性を測定するための他のアッセイ法には、たとえばWO 00/29581に記載されるように、TSLPによるヒト骨髄からのT細胞増殖の誘発を測定するアッセイ法が含まれる。他のTSLP活性は、参考文献Levin et al.,1999,J.Immunol.,162:677−683および本明細書の実施例4に記載されるように、STAT5を活性化する能力である。
本発明の修飾huTSLPポリペプチドは、前記刊行物に述べられたhuTSLPポリペプチドの療法使用について既知のものと同じ方法で療法に使用できる。ヒトTSLPはB細胞およびT細胞の活性を刺激するのに有用である。たとえば、huTSLP、好ましくはマイクロモル量の可溶性修飾huTSLPは、B細胞およびT細胞の分化、増殖および活性化を誘発する。そのような投与は、細菌およびウイルス感染症の処置ならびに腫瘍細胞および自己免疫不全の処置において療法上有用である。
実施例1:フューリン開裂部位の識別および修飾
ネズミTSLPをコードする核酸配列(GenBank寄託番号AF232937)[SEQ ID NO:3]およびヒトTSLPをコードする核酸配列[SEQ ID NO:5]は、PCT出願WO 00/29581に開示されている。しかし、哺乳動物細胞はしばしば分解生成物を生じるので、有用な量のヒトTSLP cDNAを哺乳動物細胞において産生させるのが妨げられる。
部位特異的変異誘発を利用して、313−ヒト−TSLP His−FLAG(#14095)(1mg/ml)を鋳型として用いたヒトTSLPポリ−His FLAG転写体から、フューリン開裂部位を不活性化した。一連のポリメラーゼ連鎖反応(PCR)を用いて、推定フューリン開裂部位を含むhuTSLPセグメント:RKRKV[SEQ ID NO:8]をコードするヌクレオチド配列:AGA AAA AGG AAA GTC[SEQ ID NO:7]を欠失させた。さらに、Sal−1制限部位を5’末端に、Not−1部位を3’末端に形成するプライマーの組合わせを設計した。これらのプライマーは下記のものであった:
実施例2の記載に従って調製した修飾huTSLPの活性を、BAF/HRT細胞バイオアッセイにより証明した。BAF/HTRバイオアッセイには、ヒトTSLP受容体でトランスフェクションしたネズミプロBリンパ球系を使用する(Steven F.Ziegler,Virginia Mason Research Center,ワイオミング州シアトルから入手した細胞系)。このTSLP DNA配列はGenBankに寄託され(寄託番号AF201963)、Pandey et al.,2000,Nat Immun 1(1),59−64に記載されている。BAF/HTR細胞は増殖をhuTSLPに依存し、被験試料に添加した活性huTSLPに応答して増殖する。
本発明の修飾huTSLPがSTAT5を活性化する能力を、Levin et al.,1999(前掲)に記載の方法に従って分析する。要約すると、NAG8/7細胞を4〜5時間サイトカイン枯渇させ、次いで107個/mlを100ng/mlの修飾ヒトTSLPで刺激する。非修飾huTSLPを対照として用いる。インキュベーション後、細胞を収穫、洗浄および溶解した。刺激した細胞溶解物をイムノブロットアッセイにより分析し、対照と比較して修飾huTSLP活性を証明する。
Claims (23)
- SEQ ID NO:4に対して少なくとも80%のアミノ酸配列同一性を有し、SEQ ID NO:4の127−131の位置にあるフューリン開裂部位RRKRKを不活性化するように修飾され、かつ少なくとも1つのTSLP活性を有するポリペプチド、をコードするポリヌクレオチドを含む単離核酸分子。
- SEQ ID NO:10、12、14、16、17または18に対して少なくとも80%のアミノ酸配列同一性を有し、かつ不活性化フューリン開裂部位および少なくとも1つのTSLP活性を有するポリペプチドを、ポリヌクレオチドがコードする、請求項1に記載の単離核酸分子。
- ポリヌクレオチドがSEQ ID NO:3またはその相補体に対して少なくとも80%の配列同一性を有し、該ポリヌクレオチドが不活性化フューリン開裂部位および少なくとも1つのTSLP活性を有するポリペプチドをコードする、請求項1に記載の単離核酸分子。
- さらに、異種タンパク質をコードするヌクレオチド配列を、請求項1に記載のポリヌクレオチドと読み枠が一致した状態で含む、請求項1に記載の核酸分子。
- 異種タンパク質が細胞ターゲティング部分またはペプチドタグである、請求項4に記載の核酸分子。
- 細胞ターゲティング部分が、細胞表面抗原を結合する抗体または細胞表面受容体に結合するリガンドである、請求項5に記載の核酸分子。
- 異種タンパク質がFcポリペプチドである、請求項4に記載の核酸分子。
- 機能可能な状態で転写または翻訳調節配列に結合した、請求項1に記載の核酸分子。
- 転写または翻訳調節配列が転写プロモーターまたはエンハンサーを含む、請求項8に記載の核酸分子。
- SEQ ID NO:4に対して少なくとも80%のアミノ酸配列同一性を有し、SEQ ID NO:4の127−131の位置にあるフューリン開裂部位RRKRKを不活性化するように修飾され、かつ少なくとも1つのTSLP活性を有する、修飾したヒト胸腺ストローマ細胞リンホポエチン(TSLP)ポリペプチドを含むタンパク質。
- ポリペプチドがSEQ ID NO:10、12、14、16、17および18に対して少なくとも80%のアミノ酸配列同一性を有し、ポリペプチドが不活性化フューリン開裂部位および少なくとも1つのTSLP活性を有する、請求項14に記載のタンパク質。
- ポリペプチドが異種タンパク質に融合している、請求項10に記載のタンパク質。
- 異種タンパク質がペプチドタグまたは細胞ターゲティング部分である、請求項12に記載のタンパク質。
- 異種タンパク質がFcポリペプチドである、請求項12に記載のタンパク質。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載の核酸を含むベクター。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載の核酸分子を発現するように遺伝子工学的に処理された宿主細胞。
- 請求項10に記載のポリペプチドおよび医薬的に許容できるキャリヤーを含む組成物。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載の核酸分子を発現するように遺伝子工学的に処理された宿主細胞をインキュベートし、そして、少なくとも1つの機能性ヒトTSLP活性を有するフューリン抵抗性ポリペプチドを産生させる方法。
- 患者においてリンパ球増殖、リンパ球形成を刺激する療法であって、患者に有効量の請求項10に記載のタンパク質または請求項12に記載のタンパク質を投与することを含む方法。
- STAT5のリン酸化を誘発する方法であって、STAT5を含有する試料を請求項10に記載のタンパク質または請求項12に記載のタンパク質と接触させることを含む方法。
- 請求項10に記載のタンパク質およびキャリヤーを含むワクチンアジュバント。
- リンパ球増殖を刺激するための、リンパ球形成を促進するための、あるいはSTAT5のリン酸化を誘発するための医薬の製造における、請求項1に記載の核酸分子または請求項10に記載のタンパク質の使用。
- 請求項10に記載のタンパク質に対する抗体。
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EP1458855B1 (en) * | 2001-12-18 | 2012-04-25 | Cancer Research Technology Limited | Method for the generation of proliferating and differentiating cell lines |
CA2532595A1 (en) * | 2003-07-18 | 2005-01-27 | Schering Corporation | Treatment and diagnosis of neoplasms using thymic stromal lymphopoietin |
US20050249712A1 (en) | 2004-03-23 | 2005-11-10 | The Government Of The Usa As Represented By The Secretary Of The Dept. Of Health & Human Services | Methods for use of TSLP and agonists and antagonists thereof |
SE532251C2 (sv) * | 2006-11-28 | 2009-11-24 | Theravac Pharmaceuticals Ab | Nya formuleringar av TSLP för behandling av TH2-medierade inflammatoriska sjukdomar genom vaccinering |
EP2129690A1 (en) | 2006-12-14 | 2009-12-09 | Schering Corporation | Engineered anti-tslp antibody |
CA2698357C (en) * | 2007-09-04 | 2017-06-06 | The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Deletions in domain ii of pseudomonas exotoxin a that reduce non-specific toxicity |
US7982016B2 (en) | 2007-09-10 | 2011-07-19 | Amgen Inc. | Antigen binding proteins capable of binding thymic stromal lymphopoietin |
EP2213682A1 (en) | 2009-01-30 | 2010-08-04 | Institut Curie | TSLP promotes immune evasion and persistence of viruses |
GB0918782D0 (en) * | 2009-10-26 | 2009-12-09 | St Georges Hosp Medical School | A protein as an adjuvant for a vaccine |
CA2779384C (en) | 2009-11-04 | 2018-02-27 | Schering Corporation | Engineered anti-tslp antibody |
AU2016320748B2 (en) | 2015-09-09 | 2019-05-02 | Novartis Ag | Thymic stromal lymphopoietin (TSLP)-binding antibodies and methods of using the antibodies |
CA2996635A1 (en) | 2015-09-09 | 2017-03-16 | Novartis Ag | Thymic stromal lymphopoietin (tslp)-binding molecules and methods of using the molecules |
EP3440103A1 (en) | 2016-04-05 | 2019-02-13 | Vib Vzw | Novel tslp inhibitors |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000029581A1 (en) * | 1998-11-13 | 2000-05-25 | Immunex Corporation | Human tslp dna and polypeptides |
Family Cites Families (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5011912A (en) | 1986-12-19 | 1991-04-30 | Immunex Corporation | Hybridoma and monoclonal antibody for use in an immunoaffinity purification system |
PT639079E (pt) | 1992-04-30 | 2000-04-28 | Amgen Inc | Composicao para tratamento de doencas mediadas por interleuquina-1 e factor de necrose tumoral |
GB9209874D0 (en) | 1992-05-07 | 1992-06-24 | Ml Lab Plc | Pharmaceutical compositions |
EP0737071A1 (en) | 1993-06-15 | 1996-10-16 | Il- Yang Pharm. Co., Ltd. | Anti-sense oligodeoxynucleotide to fibrogenic cytokines and use thereof |
GB9702944D0 (en) | 1997-02-13 | 1997-04-02 | Univ Manchester | Reducing fibrosis |
US6982320B2 (en) | 1998-03-19 | 2006-01-03 | Human Genome Sciences, Inc. | Cytokine receptor common gamma chain like |
US6844170B1 (en) | 1998-03-19 | 2005-01-18 | Human Genome Sciences, Inc. | Cytokine receptor common gamma chain like |
EP1093457B8 (en) | 1998-03-19 | 2011-02-02 | Human Genome Sciences, Inc. | Cytokine receptor common gamma chain like |
US20030099947A1 (en) | 1998-09-21 | 2003-05-29 | Bazan J. Fernando | Mammalian cytokines; related reagents and methods |
CA2343979C (en) | 1998-09-21 | 2011-11-15 | Schering Corporation | Human interleukin-b50, therapeutic uses |
WO2000039149A2 (en) | 1998-12-30 | 2000-07-06 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Secreted proteins and uses thereof |
US20010021380A1 (en) | 1999-04-19 | 2001-09-13 | Pluenneke John D. | Soluble tumor necrosis factor receptor treatment of medical disorders |
EP2241328A1 (en) | 2000-05-12 | 2010-10-20 | Immunex Corporation | Interleukin-1 inhibitors in the treatment of diseases |
JP2004519205A (ja) | 2000-06-28 | 2004-07-02 | アムジェン インコーポレイテッド | 胸腺間質リンホポイエチンレセプター分子およびその使用 |
AU2001271624A1 (en) | 2000-06-28 | 2002-01-08 | Whitehead Institute For Biomedical Research | Thymic stromal lymphopoietin receptor molecules and uses thereof |
DK1417231T3 (da) * | 2001-07-23 | 2013-07-22 | Immunex Corp | Modificeret human thymisk stromal lymphopoietin |
GB2381685A (en) | 2001-10-30 | 2003-05-07 | Amino Holdings Ltd | Gateway device for converting digital signals to analogue signals |
EP2311869B2 (en) | 2002-02-01 | 2020-06-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Use of mammalian cytokine-related reagents |
HRP20020453A2 (en) | 2002-05-23 | 2003-12-31 | Pliva D D | 1,3-diaza-dibenzoazulen as inhibitor of production of tumor necrosis factors and intermediate for preparation thereof |
NZ605429A (en) | 2002-09-06 | 2014-08-29 | Amgen Inc | Therapeutic human anti-il-1r1 monoclonal antibody |
CA2532595A1 (en) | 2003-07-18 | 2005-01-27 | Schering Corporation | Treatment and diagnosis of neoplasms using thymic stromal lymphopoietin |
US20050249712A1 (en) | 2004-03-23 | 2005-11-10 | The Government Of The Usa As Represented By The Secretary Of The Dept. Of Health & Human Services | Methods for use of TSLP and agonists and antagonists thereof |
US20060039910A1 (en) | 2004-08-20 | 2006-02-23 | Amgen Inc. | Methods and compositions for treating allergic inflammation |
EP1981912A2 (en) | 2006-01-13 | 2008-10-22 | Irm, Llc | Antibodies against thymic stromal lymphopoietin receptor for treating allergic diseases |
GB0603683D0 (en) | 2006-02-23 | 2006-04-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
EP2129690A1 (en) | 2006-12-14 | 2009-12-09 | Schering Corporation | Engineered anti-tslp antibody |
EA201000006A1 (ru) | 2007-06-20 | 2010-10-29 | Айрм Ллк | Способы и композиции для лечения аллергических заболеваний |
-
2002
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2020
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Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000029581A1 (en) * | 1998-11-13 | 2000-05-25 | Immunex Corporation | Human tslp dna and polypeptides |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
JPN6008001742; 免疫・Immunology Frontier, 10[2] (2000) p.40-43 * |
JPN6008001744; J Immunol., 167[1] (2001.07.01) p.336-343 * |
JPN6008001745; J Biol Chem., 266[19] (1991) p.12127-12130 * |
JPN6008061174; Eur J Immunol., 26 (1996) p.10-16 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2454578C (en) | 2013-06-25 |
US9045558B2 (en) | 2015-06-02 |
ES2422879T3 (es) | 2013-09-16 |
AU2002359238B2 (en) | 2008-01-17 |
DK1417231T3 (da) | 2013-07-22 |
US20080145866A1 (en) | 2008-06-19 |
US20210102955A1 (en) | 2021-04-08 |
EP1417231B1 (en) | 2013-06-19 |
WO2003032898A3 (en) | 2003-08-14 |
US7973151B2 (en) | 2011-07-05 |
EP1417231A4 (en) | 2004-12-15 |
US20070218523A1 (en) | 2007-09-20 |
JP5329016B2 (ja) | 2013-10-30 |
MXPA04000631A (es) | 2004-06-25 |
US20130023647A1 (en) | 2013-01-24 |
US20160377630A1 (en) | 2016-12-29 |
CA2454578A1 (en) | 2003-04-24 |
US20140093956A1 (en) | 2014-04-03 |
US7288633B2 (en) | 2007-10-30 |
US7709217B2 (en) | 2010-05-04 |
EP1417231A2 (en) | 2004-05-12 |
US8598318B2 (en) | 2013-12-03 |
US20100167393A1 (en) | 2010-07-01 |
JP2005505293A (ja) | 2005-02-24 |
PL371773A1 (en) | 2005-06-27 |
US20150252089A1 (en) | 2015-09-10 |
PT1417231E (pt) | 2013-07-29 |
WO2003032898A2 (en) | 2003-04-24 |
US20110230637A1 (en) | 2011-09-22 |
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