JP2010213702A - インターロイキン−17関連哺乳動物サイトカイン、それをコードするポリヌクレオチド、使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】哺乳動物に由来するCTLA−8関連抗原。精製されたタンパク質、特定の抗原、およびその抗原をコードする核酸を含む、哺乳動物に由来するCTLA−8関連抗原に関連する試薬。その試薬および診断キット(特定の塩基配列の成熟コード部分に由来するポリペプチド、検出のための結合化合物の使用についての説明書またはこのキットの結合化合物もしくは他の試薬の処分についての説明書を含む)、およびその使用方法。
【選択図】なし
Description
本発明は、哺乳動物細胞(例えば、哺乳動物の免疫系の細胞)の生理機能、発達、および分化の制御において機能するタンパク質に関する組成物に関する。特に、本発明は、造血細胞を含む種々の細胞型の、細胞生理機能、発達、分化、または機能を調節する、核酸、タンパク質、抗体、および模倣物を提供する。
脊椎動物の免疫系は、多くの器官およびいくつかの異なる細胞型から構成される。2つの主な細胞型には、脊髄系統およびリンパ系統が挙げられる。リンパ系細胞系統には、胎児の肝臓または成体の骨髄において分化することで本来特徴付けられるB細胞、および胸腺において分化することで本来特徴付けられるT細胞がある。例えば、非特許文献1を参照のこと。
本発明は、CTLA−8と指定されたサイトカインに有意な配列類似性を示す、種々のサイトカイン様タンパク質をコードするcDNAクローンの発見に、ある程度基づく。
(項目1) 単離されたポリヌクレオチドまたは組換えポリヌクレオチドであって、以下:
a)哺乳動物IL−173配列であって、以下;
i)成熟配列番号6、8、10、または12の少なくとも8個の連続するアミノ酸をコードするか;
ii)成熟配列番号6、8、10、または12の少なくとも5個の連続するアミノ酸の少なくとも2つの異なるセグメントをコードするか;または
iii)配列番号5、7、9、または11の少なくとも21個の連続するヌクレオチドの一つ以上のセグメントを含む、
哺乳動物IL−173配列;
b)哺乳動物IL−174配列であって、以下;
i)成熟配列番号14、16、または18の少なくとも8個の連続するアミノ酸をコードするか;
ii)成熟配列番号14、16、または18の少なくとも5個の連続するアミノ酸の少なくとも2つの異なるセグメントをコードするか;または
iii)配列番号14、16、または18の少なくとも21個の連続するヌクレオチドの一つ以上のセグメントを含む、
哺乳動物IL−174配列;
c)哺乳動物IL−176配列であって、以下;
i)成熟配列番号28の少なくとも8個の連続するアミノ酸をコードするか;
ii)成熟配列番号28の少なくとも5個の連続するアミノ酸の少なくとも2つの異なるセグメントをコードするか;または
iii)配列番号27の少なくとも21個の連続するヌクレオチドの一つ以上のセグメントを含む、
哺乳動物IL−176配列;および
d)哺乳動物IL−177配列であって、以下;
i)成熟配列番号30の少なくとも8個の連続するアミノ酸をコードするか;
ii)成熟配列番号30の少なくとも5個の連続するアミノ酸の少なくとも2つの異なるセグメントをコードするか;または
iii)配列番号29の少なくとも21個の連続するヌクレオチドの一つ以上のセグメントを含む、
哺乳動物IL−177配列;
からなる群より選択される配列を含む、単離されたポリヌクレオチドまたは組換えポリヌクレオチド。
(項目2) 発現ベクター中の項目1に記載のポリヌクレオチドであって、以下:
a)IL−173配列であって、以下;
i)配列番号6、8、10、または12の少なくとも12個の連続するアミノ酸をコードするか;
ii)配列番号6、8、10、または12の少なくとも7個の連続するアミノ酸の少なくとも2つの異なるセグメントをコードするか;または
iii)配列番号5、7、9、または11の少なくとも27個の連続するヌクレオチドの一つ以上のセグメントを含む、
IL−173配列;
b)IL−174配列であって、以下;
i)配列番号14、16、または18の少なくとも12個の連続するアミノ酸をコードするか;
ii)配列番号14、16、または18の少なくとも7個および10個の連続するアミノ酸の少なくとも2つの異なるセグメントをコードするか;または
iii)配列番号13、15、または17の少なくとも27個の連続するヌクレオチドの一つ以上のセグメントを含む、
IL−174配列;
c)IL−176配列であって、以下;
i)配列番号28の少なくとも12個の連続するアミノ酸をコードするか;
ii)配列番号28の少なくとも7個および10個の連続するアミノ酸の少なくとも2つの異なるセグメントをコードするか;または
iii)配列番号27の少なくとも27個の連続するヌクレオチドの一つ以上のセグメントを含む、
IL−176配列;および
d)IL−177配列であって、以下;
i)配列番号30の少なくとも12個の連続するアミノ酸をコードするか;
ii)配列番号30の少なくとも7個および10個の連続するアミノ酸の少なくとも2つの異なるセグメントをコードするか;または
iii)配列番号29の少なくとも27個の連続するヌクレオチドの一つ以上のセグメントを含む、
IL−177配列;
からなる群より選択される配列を含む、ポリヌクレオチド。
(項目3) 項目2に記載のポリヌクレオチドであって、以下:
a)IL−173配列であって、以下;
i)成熟配列番号6、8、10、または12の少なくとも16個の連続するアミノ酸残基をコードするか;
ii)成熟配列番号6、8、10、または12の少なくとも10個および13個の連続するアミノ酸残基の少なくとも2つの異なるセグメントをコードするか;
iii)配列番号5、7、9、または11の少なくとも33個の連続するヌクレオチドを含むか;または
iv)配列番号5、7、9、または11の成熟コード部分全体を含む、
IL−173配列;
b)IL−174配列であって、以下;
i)成熟配列番号14、16、または18の少なくとも16個の連続するアミノ酸残基をコードするか;
ii)成熟配列番号14、16、または18の少なくとも10個および13個の連続するアミノ酸残基の少なくとも2つの異なるセグメントをコードするか;または
iii)配列番号13、15、または17の少なくとも33個の連続するヌクレオチドを含むか;または
iv)配列番号13、15、または17の成熟コード部分全体を含む、
IL−174配列;
c)IL−176配列であって、以下;
i)成熟配列番号28の少なくとも16個の連続するアミノ酸をコードするか;
ii)成熟配列番号28の少なくとも10個および14個の連続するアミノ酸残基の少なくとも2つの異なるセグメントをコードするか;
iii)配列番号27の少なくとも33個の連続するヌクレオチドを含むか;または
iv)配列番号27の成熟コード部分全体を含む、
IL−176配列;および
d)IL−177配列であって、以下;
i)成熟配列番号30の少なくとも16個の連続するアミノ酸をコードするか;
ii)成熟配列番号30の少なくとも10個および14個の連続するアミノ酸残基の少なくとも2つの異なるセグメントをコードするか;
iii)配列番号29の少なくとも33個の連続するヌクレオチドを含むか;または
iv)配列番号29の成熟コード部分全体を含む、
IL−177配列;
からなる群より選択される配列を含む、ポリヌクレオチド。
(項目4) 以下の方法:
a)ポリペプチドを作製する方法であって、項目2に記載の前記発現ベクターを発現させて、それにより該ポリペプチドを産生する工程を包含する方法;
b)二重鎖核酸を作製する方法であって、項目2に記載のポリヌクレオチドを、相補的核酸と接触させて、それにより該二重鎖核酸の産生を生じる工程を包含する方法;または
c)項目2に記載のポリヌクレオチドを作製する方法であって、PCR方法を使用して増幅する工程を包含する方法。
(項目5) 少なくとも55℃および400mM未満の塩であるストリンジェントな洗浄条件下で以下:
a)配列番号5、7、9、または11の成熟コード部分からなる項目3に記載の(IL−173)ポリヌクレオチド;
b)配列番号13、15、または17の成熟コード部分からなる項目3に記載の(IL−174)ポリヌクレオチド;または
c)配列番号27の成熟コード部分からなる項目3に記載の(IL−176)ポリヌクレオチド;または
d)配列番号29の成熟コード部分からなる項目3に記載の(IL−177)ポリヌクレオチド、
とハイブリダイズする、単離されたポリヌクレオチドまたは組換えポリヌクレオチド。
(項目6) 項目5に記載のポリヌクレオチドであって、
a)前記洗浄条件が、少なくとも65℃および300mM未満の塩であるか;または
b)以下:
i)配列番号5、7、9、または11(IL−173);
ii)配列番号13、15、、または17(IL−174);
iii)配列番号27(IL−176);または
iv)配列番号29(IL−177)
の成熟コード部分の少なくとも50個の連続するヌクレオチドを含む、
ポリヌクレオチド。
(項目7) 項目6に記載のポリヌクレオチド、および、以下:
a)検出のための該ポリヌクレオチドの使用についての説明書;
b)キットの該ポリヌクレオチドもしくは他の試薬の処分についての説明書;または
c)aおよびbの両方、
を含む、キット。
(項目8) 項目3に記載の発現ベクターを含む細胞であって、ここで、該細胞は以下:
a)原核生物細胞;
b)真核生物細胞;
c)細菌細胞;
d)酵母細胞;
e)昆虫細胞;
f)哺乳動物細胞;
g)マウス細胞;
h)霊長類細胞;または
i)ヒト細胞、
である、細胞。
(項目9) 単離された抗原性ポリペプチドまたは組換え抗原性ポリペプチドであって、以下:
a)少なくとも、以下:
i)配列番号6、8、10、または12の成熟コード部分に由来する8個の同一の連続するアミノ酸の1つのセグメント;または
ii)配列番号6、8、10、または12の成熟コード部分に由来する少なくとも5個の連続するアミノ酸の2つの異なるセグメント、
を含む、(IL−173);および
b)少なくとも、以下:
i)配列番号14、16、または18の成熟コード部分に由来する8個の同一の連続するアミノ酸の1つのセグメント;または
ii)配列番号14、16、または18の成熟コード部分に由来する少なくとも5個の連続するアミノ酸の2つの異なるセグメント、
を含む、(IL−174)、
c)少なくとも、以下:
i)配列番号28の成熟コード部分に由来する8個の同一の連続するアミノ酸の1つのセグメント;または
ii)配列番号28の成熟コード部分に由来する少なくとも5個の連続するアミノ酸の2つの異なるセグメント、
を含む、(IL−176)、
d)少なくとも、以下:
i)配列番号30の成熟コード部分に由来する8個の同一の連続するアミノ酸の1つのセグメント;または
ii)配列番号30の成熟コード部分に由来する少なくとも5個の連続するアミノ酸の2つの異なるセグメント、
を含む、(IL−177)、
である単離された抗原性ポリペプチドまたは組換え抗原性ポリペプチド。
(項目10) 項目9に記載のポリペプチドであって、ここで:
a)前記8個の同一の連続するアミノ酸は、少なくとも14個の連続するアミノ酸であるか;または
b)前記少なくとも5個の連続するアミノ酸は、少なくとも7個の連続するアミノ酸を含む、
ポリペプチド。
(項目11) 項目9に記載のポリペプチドであって、ここで:
A)(IL−173)前記ポリペプチドは:
a)配列番号6、8、10、または12を含むか;
b)成熟配列番号6、8、10、もしくは12の免疫原に対して生成されるポリクローナル抗体に選択的に結合するか;
c)成熟配列番号6、8、10、もしくは12の10個の連続するアミノ酸の複数の異なるポリペプチドセグメントを含むか;
d)配列番号8または12の天然の対立遺伝子改変体であるか;
e)少なくとも30アミノ酸の長さを有するか;
f)成熟配列番号6、8、10もしくは12に対して、選択的である、少なくとも2つの非重複エピトープを示す、
ポリペプチドであるか、
B)(IL−174)前記ポリペプチドは:
a)成熟配列番号14、16、または18を含むか;
b)成熟配列番号14、16、もしくは18の免疫原に対して生成されるポリクローナル抗体に選択的に結合するか;
c)成熟配列番号14、16、もしくは18の10個の連続するアミノ酸の複数の異なるポリペプチドセグメントを含むか;
d)配列番号14または18の天然の対立遺伝子改変体であるか;
e)少なくとも30アミノ酸の長さを有するか;
f)成熟配列番号14、16、もしくは18の霊長類タンパク質に関して選択的な、少なくとも2つの重複していないエピトープを示す、
ポリペプチドであるか、
C)(IL−176)前記ポリペプチドは:
a)成熟配列番号28を含むか;
b)成熟配列番号28の免疫原に対して生成されるポリクローナル抗体に選択的に結合するか;
c)成熟配列番号28の10個の連続するアミノ酸の複数の異なるポリペプチドセグメントを含むか;
d)配列番号28の天然の対立遺伝子改変体であるか;
e)少なくとも30アミノ酸の長さを有するか;
f)成熟配列番号28に対して、選択的である、少なくとも2つの非重複エピトープを示す、
ポリペプチドであるか;または
D)(IL−177)前記ポリペプチドは:
a)成熟配列番号30を含むか;
b)成熟配列番号30の免疫原に対して生成されるポリクローナル抗体に選択的に結合するか;
c)成熟配列番号30の10個の連続するアミノ酸の複数の異なるポリペプチドセグメントを含むか;
d)配列番号30の天然の対立遺伝子改変体であるか;
e)少なくとも30アミノ酸の長さを有するか;
f)成熟配列番号30に対して、選択的である、少なくとも2つの非重複エピトープを示す、
ポリペプチドである。
(項目12) 項目11に記載のポリペプチドであって、該ポリペプチドは、以下:
a)滅菌組成物内にあるか;
b)グリコシル化されていないか;
c)変性しているか;
d)合成ポリペプチドであるか;
e)固体基板に付着しているか;
f)検出タグもしくは精製タグを有する融合タンパク質であるか;
g)天然配列から5倍以下の置換であるか;または
h)天然配列由来の欠失改変体または挿入改変体である、
ポリペプチド。
(項目13) 以下の、項目9に記載のポリペプチドを使用する方法:
a)放射性標識で該ポリペプチドを標識する工程を包含する、該ポリペプチドを標識する方法;
b)クロマトグラフィーマトリックスに混合物を通して、それによって該ポリペプチドを分離する工程を包含する、混合物中の別のポリペプチドから該ポリペプチドを分離する方法;
c)適切な条件下で該ポリペプチドと化合物とをインキュベートして;それにより該化合物を該ポリペプチドに結合させる工程を包含する、該ポリペプチドに選択的に結合する該化合物を同定する方法;または
d)反応性試薬で該ポリペプチドを誘導体化する工程およびマトリックスに該ポリペプチドを結合させる工程を包含する、該マトリックスに該ポリペプチドを結合させる方法。
(項目14) 項目11に記載のポリペプチドに選択的に結合する抗体に由来する抗原結合部分を含む結合化合物であって、ここで:
a)該ポリペプチド(IL−173)が成熟配列番号6、8、10または12を含むか;あるいは
b)該ポリペプチド(IL−174)が成熟配列番号14、16、または18を含むか、
c)該ポリペプチド(IL−176)が成熟配列番号28を含むか;あるいは
d)該ポリペプチド(IL−177)が成熟配列番号30を含む、
結合化合物。
(項目15) 項目14に記載の結合化合物であって、ここで前記抗体が以下:
a)(IL−173)配列番号6、8、10、または12;あるいは
b)(IL−174)配列番号14、16、または18;
c)(IL−176)配列番号28;あるいは
d)(IL−177)配列番号30、
に対して惹起されるポリクローナル抗体である、結合化合物。
(項目16) 項目14に記載の結合化合物であって、以下:
a)前記抗体が、以下:
i)免疫選択されるか;
ii)変性タンパク質に結合するか;または
iii)前記ポリペプチドに対して、少なくとも30mMのKdを示すか;あるいは
b)該結合化合物が、以下:
i)ビーズもしくはプラスチック膜を含む固体基板に付着されるか;
ii)滅菌組成物中にあるか;または
iii)放射性標識もしくは蛍光標識を含むように、検出可能に標識される、
結合化合物。
(項目17) 抗原:抗体複合体を産生する方法であって、該方法は、配列番号6、8、10、12、14、16、18、28、または30に由来するポリペプチドを、該複合体を形成させる条件下で、項目14に記載の結合化合物に接触させる工程を包含する、方法。
(項目18) 前記結合化合物が、抗体であり、そして前記ポリペプチドが、生物学的サンプル内にある、項目17に記載の方法。
(項目19) 項目14に記載の結合化合物を含むキットであって、該キットは、以下:
a)成熟配列番号6、8、10、12、14、16、18、28もしくは30のポリペプチド;
b)検出のための該結合化合物の使用についての説明書;または
c)該キットの該結合化合物もしくは他の試薬の処分についての説明書、
を含む、キット。
(項目20) 成熟配列番号6、8、10、12、14、16、18、28または30のタンパク質に対する抗体の結合の選択性を評価する方法であって、該抗体を該タンパク質ならびに別のサイトカインに接触させる工程;および該抗体および該サイトカインへの該抗体の結合を比較する工程を含む、方法。
(I.概要)
本発明は、サイトカインに特有の構造的特性を示す、種々の哺乳動物タンパク質をコードするDNA配列(特にCTLA−8(IL−17ともいわれる)と命名されたサイトカインに関する)を提供する。ラット、マウス、ヒト形態およびCTLA−8のウィルスホモログは記載されており、そしてそれらの配列はGenBankから利用可能である。Rouvierら(1993)J.Immunol.150:5445−5456;Yaoら(1995)Immunity 3:811−821;Yaoら(1995)J.Immunol.155:5483−5486;およびKennedyら(1996)J.Interferon and Cytokine Res.16:611−617を参照のこと。CTLA−8は関節炎、腎臓移植片拒絶、腫瘍形成能、ウィルス−宿主相互作用、および先天性免疫に関係した活性を有し;そしてIL−6に類似した特定の調節機能を示すようである。PubMed(IL−17に関する検索);Chabaudら(1998)J.Immunol.63:139−148;Aminら(1998)Curr.Opin.Rheumatol.10:263−268;Van Kootenら(1998)J.Am.Soc.Nephrol.9:1526−1534;Fossiezら(1998)Int.Rev.Immunol.16:541−551;Knappeら(1998)J.Virol.72:5797−5801;Seow(1998)Vet.Immuno.Immunopathol.63:139−48;およびTeunissenら(1998)J.Invest.Dermatol.111:645−649を参照のこと。NFκB転写因子を通してのシグナル伝達における報告は、先天性免疫において用いられるシグナル経路に関係する。Shalom−Barakら(1998)J.Biol.Chem.273:27467−27473。
表1−6は種々の新しいIL−170ファミリーメンバー配列のヌクレオチド配列およびアミノ酸配列を開示する。記載されたヌクレオチド配列および関係する試薬は、全長配列決定または隣接配列決定のために2つの方向において、クローンを伸長するために有用なDNAクローンを構築するか、IL−170ポリペプチドを発現するか、または、例えば、別の天然の供給源から相同遺伝子を単離するのに有用である。代表的には、その配列は、マウスから他の遺伝子(例えば、対立遺伝子改変体)を単離するのに有用であり、そして類似の手順が他の種(例えば、温血動物、例えば鳥類および哺乳動物)から遺伝子を単離するために適用される。交差ハイブリダイゼーションは、他の種からの遺伝子の単離を可能にする。多くの異なるアプローチは、他の供給源から適切な核酸クローンを首尾よく単離するために利用可能である。
Embryonic Stem Cells:A Practical Approach,IRL Press,Oxford;Rosenberg(1992)J.Clinical Oncology 10:180−199;ならびにCournoyerおよびCaskey(1993)Ann.Rev.Immunol.11:297−329を参照のこと。
Dr.,Madison,WI)により、または視覚的検分(該してAusubelら、前出、を参照のこと)により、行なわれ得る。
霊長類(例えば、ヒト)および齧歯類(例えば、マウス)の推定配列、IL−173ポリペプチド配列が、表2に示される。同様に、表3において、霊長類(例えば、ヒト)、IL−174配列が提供され、そして配列番号:14を割り当てられる。齧歯類(例えば、ネズミ)、IL−174がまた、表3において記載される。このペプチド配列は、ペプチドの調製を可能にし、このようなセグメントを認識するための抗体を産生する。
IL−170タンパク質またはそのフラグメントをコードするDNAは、化学合成、cDNAライブラリースクリーニング、または広範な種々の細胞株または組織サンプルから調製されたゲノムライブラリーのスクリーニングによって得られ得る。
Laboratory Manual、Elsevier、N.Y.、およびRodriquezら(編 1988)Vectors:A Survey of Molecular Cloning Vectors and Their Uses、Buttersworth、Boston、MAを参照のこと。
51:503−512を参照のこと);およびpAC 373またはpAC 610のようなバキュロウイルスベクター(O’Reillyら、(1992)Baculovirus Expression Vectors:A Laboratory Manual、Freeman and Co.,CRC Press,Boca Raton,Flaを参照のこと)が挙げられる。
本発明はまた、IL−170タンパク質のアミノ酸配列との実質的なアミノ酸配列相同性を有するタンパク質またはペプチドを含む。これらの改変体は、種改変体または対立遺伝子改変体を含む。
Time Warps,String Edits,and Macromolecules:The Theory and Practice of Sequence Comparison,Addison−Wesley,Reading,MA;およびIntelliGenetics,Mountain
View,CAのソフトウェアパッケージ;ならびにUniversity of Wisconsin Genetics Computer Group,Madison,WIもまた参照のこと。
IL−170タンパク質に対する生理学的な応答をブロックすることは、IL−170タンパク質の天然の結合パートナーへの抗原の結合の阻害から生じ得る(例えば、競合阻害を通じて)。従って、本発明のインビトロアッセイは、しばしば単離されたタンパク質、組換え膜結合型IL−170タンパク質を発現する細胞由来の膜、結合セグメントを含む可溶性フラグメント、または固相基質に結合したフラグメントを用いる。これらのアッセイはまた、結合セグメントの変異および修飾、またはタンパク質の変異および修飾(例えば、アナログ)のいずれかの効果の診断決定を許容する。
抗体は、タンパク質の天然に存在する形態および組換え形態の両方において、種々のIL−170タンパク質(種改変体または対立遺伝子改変体およびそれらのフラグメントを含む)に対して惹起され得る。さらに、抗体は、その活性形態または不活性形態のいずれかにおいて、IL−170タンパク質に対して惹起される。抗イディオタイプ抗体もまた、意図される。
and Immunochemistry、第1巻、Academic Press、New Yorkを参照のこと。代表的な方法は、抗原を用いて、動物を超免疫化する工程を包含する。反復して免疫化した直後に、次いで動物の血液は、採取され、そしてγグロブリンが単離される。
本発明は、本明細書中の他の場所(例えば、生理学的異常または発生異常についての一般的説明においてか、あるいは以下の診断キットの説明において)で記載されるような診断適用における使用を見出す試薬を提供する。
Harrison’s Principles of Internal Medicine、McGraw−Hill、N.Y.を参照のこと。これらの問題は、本明細書中で提供される組成物を使用して、予防または処置されやすいかもしれない。
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本発明はまた、結合組成物の存在を検出するための種々の診断キットおよび方法におけるIL−170タンパク質、そのフラグメント、ペプチドおよびそれらの融合産物の使用を意図する。代表的には、そのキットは、規定されたIL−170ペプチドまたはIL−170遺伝子セグメントあるいはIL−170ペプチドもしくはIL−170遺伝子フラグメントを認識する試薬(例えば、抗原フラグメントまたは抗体)のいずれかを含む区画を有する。
いくつかの標準的な方法は、例えば、Maniatisら(1982)Molecular Cloning,A Laboratory Manual、Cold Spring Harbor Laboratory、Cold Spring Harbor Press;Sambrookら(1989)Molecular Cloning:A Laboratory Manual(第2版)、1〜3巻、CSH Press,NY;Ausubelら、Biology、Greene Publishing Associates、Brooklyn、NY;またはAusubelら(1987および補遺)、Current Protocols in Molecular Biology、Greene/Wiley、New York;Innisら(編、1990)PCR Protocols:A Guide to Methods and Applications Academic Press,N.Y.;およびKohlerら(1995)、Quantitation of mRNA by
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マウスCTLA−8の単離は、Rouvierら(1993)J.Immunol.150:5445−5456に記載される。類似の方法が、IL−171、IL−172およびIL−175と共にIL−173、IL−174、IL−176、およびIL−177の種対応物を単離するために利用可能である。
種々の細胞株を、高レベルのメッセージの発現に適切なプローブを使用してスクリーニングする。適切な細胞株を、適切なIL−170メッセージの発現レベルに基づいて選択する。
標準PCR技術を使用して、ゲノムライブラリーもしくはcDNAライブラリー、またはmRNA由来のIL−170遺伝子配列を増幅する。ヒトゲノムライブラリーまたはcDNAライブラリーを入手して、そして適切なcDNAまたは合成プローブを用いてスクリーニングする。PCRプライマーを、調製し得る。適切なプライマーを、例えば提供される配列から選択し、そして全長のクローンを単離する。種々の長さのプライマーの種々の組合せおよび配列の相違により可能なプライマーの種々の組合せが、調製され得る。全長のクローンを、ハイブリダイゼーションプローブとして使用し、ストリジェントなハイブリダイゼーション条件または低いストリジェントな条件を使用して、他の相同性遺伝子についてスクリーニングし得る。
IL−170タンパク質(例えば、カルボキシ末端にFLAGペプチドを提示するネイティブ形態または組換え形態)を、異種細胞において発現させる。例えば、Croweら、(1992)QIAexpress:The High Level Expression and Protein Purification System QIAGEN,Inc.Chatsworth,CA;およびHoppら、(1988)Bio/Technology 6:1204−1210を参照のこと。これらの2つの形態を、発現ベクター(例えば、pME18SまたはpEE12)に導入し、そして引き続き適切な細胞(例えば、それぞれ、COS−7細胞またはNSO細胞)にトランスフェクトする。エレクトロポレーションした細胞を、例えば、48時間、10%ウシ胎仔血清を補充したRPMI培地中で培養する。次いで、細胞を、細胞性タンパク質を標識するために、35S−Metおよび35S−Cysと共にインキュベートする。SDS−PAGE上での還元条件下でのタンパク質の比較は、全長クローンでトランスフェクトされた細胞が、適切なサイズ(例えば、約15,000ダルトン)のポリペプチドを分泌することを示すはずである。エンドグリコシダーゼによる処理は、Nグリコシル化形態が存在するか否かを示す。
生物学的アッセイについて、例えば、1%Nutridoma HU(Boehringer Mannheim、Mannheim、Germany)を補充したRPMI培地中で増殖される、トランスフェクトされたCOS−7細胞を用いて、哺乳動物のIL−170を、多量に産生してそして引き続き精製する。精製は、抗体を使用するアフィニティークロマトグラフィー、またはタンパク質精製技術(例えば、分離特性を決定するために、抗体を使用する)を使用し得る。
近交系Balb/cマウスを、例えば、0日にフロイント完全アジュバント中に、および15日および22日にフロイント完全アジュバント中に、乳化された、1mlの精製ヒトIL−173−FLAGを用いて腹腔内で免疫する。このマウスを、静脈内に投与される、0.5mlの精製ヒトIL−173によりブーストする。
IL−173に対して特異的な抗体の中で、適切なクローン単離物を選択し、サンドイッチアッセイを使用してヒトIL-173のレベルを定量する。精製した抗体を、例えば、コーティング(coating)緩衝液(炭酸緩衝液、pH9.6、15mM Na2CO3、35mM NaHCO3)中2μg/mlに希釈する。この希釈した溶液を、一晩、室温にて96ウェルELISAプレート(認可されたImmunoplate Maxisorp F96、NUNC、Denmark)のウェル上にコートする。次いで、このプレートを、例えば、リン酸緩衝化した生理食塩水および0.05%のTween20(Technicon Diagnositics、USA)からなる洗浄緩衝液を用いて手動で洗浄する。各々のウェルに、TBS−B−T緩衝液[20mM Tris、150mM NaCl、1% BSA(Sigma、St.Louis、MO)および0.05% Tween20]中で希釈した110μlの精製されたヒトCTLA−8を添加する。37℃での3時間のインキュベーション後、このプレートを一回洗浄する。各々のウェルに、TBS−B−T緩衝液中で5μg/mlに希釈した100μlのペルオキシダーゼ標識化Abを添加し、そして37℃にて2時間インキュベートする。次いで、このウェルを洗浄緩衝液中で3回洗浄する。各々のウェルに、クエン酸/リン酸緩衝液中で1mg/mlに希釈した100μlのペルオキシダーゼの基質(2,2’−アジノ−ビス(3 エチルベンズチアゾイン(thiazoine)−6−スルホン酸)(ABTS))を添加し、そして405nmで比色反応を読み取る。
ヒトIL-173を、てんかん性脳前頭皮質由来のcDNAライブラリー由来の配列から同定した。ラットIL−173を、蝸牛、脳、小脳、眼、肺および腎臓に由来するcDNAライブラリーから得た。その上、この遺伝子は、非常に希であるようであり、これは、発現分布が高度に制限され得ることを示唆する。
適切なIL−170遺伝子をコードする、単離されたcDNAを使用する。染色体地図作製は、標準の技術である。例えば、BIOS Laboratories(New Haven、CT)、およびPCRを用いるマウス体細胞ハイブリッドパネルを使用するための方法を参照のこと。
結合組成物(例えば、抗体)を、IL−170タンパク質を発現する細胞株から作製された発現ライブラリーのスクリーニングのために用いる。標準の染色技術を、細胞内または細胞表面に発現された抗原を検出または分類するために使用するか、または表面発現形質転換細胞をパンニング(panning)によりスクリーニングする。細胞内発現のスクリーニングを種々の染色または免疫蛍光手順により実施する。McMahanら、(1991)EMBO J.10:2821−2832をもまた、参照のこと。
潜在的なIL−170レセプターを発現する細胞株から作製される発現ライブラリーのスクリーニングのために、方法が利用可能である。上記のように、標識化IL−170リガンドを生成する。標準の染色技術を、表面に発現されたレセプターの検出または分類するために使用するか、または表面発現形質転換細胞をパニングすることによりスクリーニングする。McMahanら、(1991)EMBO J.10:2821−2832もまた、参照のこと。
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