JP2010189441A - ヒスタミンｈ３−受容体リガンドとしての非イミダゾールアルキルアミンと、その治療への応用 - Google Patents

ヒスタミンｈ３−受容体リガンドとしての非イミダゾールアルキルアミンと、その治療への応用 Download PDF

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Abstract

【課題】ヒスタミンＨ３-受容体リガンドとしての非イミダゾールアルキルアミンと、その治療への応用
【解決手段】 [化１]の化合物(A)これらの化合物の薬学的に許容される塩、水化物、水和塩、これらの化合物の多形結晶構造体、光学異性体、ラセミ化合物、ジアステレオ異性体および鏡像異性体の拮抗薬および／または作動薬としてのヒスタミンＨ３-受容体リガンドとして作用する医薬品の製造での使用。
【化１】
Figure 2010189441

（Ｗはイミダゾール環の４(５)位置に結合したときにヒスタミンＨ３-受容体に拮抗活性および／またはアゴニスト活性を与える残基、Ｒ1およびＲ2は下記１）〜５）のいずれかを表し、互いに同一でも異なってもよい：１）低級アルキルまたはシクロアルキル、あるいは、Ｒ1およびＲ2が結合している窒素原子と一緒になって、i）飽和窒素含有環、ii)非芳香族不飽和窒素含有環、モルホリノ基、Ｎ-置換されたピペラジノ基)
【選択図】なし

Description

本発明は、以下で定義する式(A)のアルキルアミンと、その製造方法と、その治療への応用とに関するものである。
ヒスタミンＨ3-受容体の拮抗薬は公知であり、特に、大脳のヒスタミン合成および放出を増加させるということは知られている。このヒスタミンＨ3-受容体拮抗薬によって不眠症改善し、認識過程が良くなり、過食症が減少し、内耳前庭反射が通常に戻る（非特許文献１）。
この医薬がいくつかの中枢神経系障害、例えばアルツハイマー病、気分および注意力の不定、精神病理学上の認識欠乏、肥満症、眩暈、乗物酔いにおいて有用であることは潜在的には知られている。
ヒスタミンＨ３−受容体作動薬がいくつかの神経伝達物質、例えばヒスタミン、モノアミンおよび神経ペプチドの放出を抑制し、それによって脳の鎮静化と睡眠促進効果とを有することは公知である。すなわち、Ｈ３−受容体作動薬は末しょう組織中で抗炎症、坑侵害受容、胃−腸管で坑分泌、坑平滑筋収縮活性を示す。
公知の全てのH3受容体拮抗薬または作動薬化合物は、一般に4(5)-位置がモノ置換されたイミダゾール環を有するヒスタミン類縁体である（非特許文献２、非特許文献３）。
この構造を有する拮抗薬および／または作動薬化合物に関する特許は多数出願されている（特に、特許文献１〜１８参照）。この点に関しては非特許文献４〜５も参照。
しかし、このイミダゾール誘導体は血液／脳バリヤ通過性が低く、チトクロームＰ−４５０蛋白および／またはいくらかのハプテンとの交互作用があり、視覚毒性を有するという欠点がある。
非イミダゾール化合物のニューロ-活性体も公知である。例えばベタヒスチン（非特許文献７）、phencyclidine (非特許文献８)、ディマプリット（dimaprit）(非特許文献９)、コロザピン（clozapine）(非特許文献１０)、およびセスキテルペン（sesquiterpenes）(非特許文献１１)。これらの化合物H3-受容体拮抗作用を表すが、その作用は極めて低い。
これらの化合物はヒスタミンH3-受容体の発見およびその特徴付け前は神経活性剤、特に神経弛緩（クロザピン）または精神異常（フェンシクリジン）の治療薬として知られていた。これらの化合物をＨ３−受容体としてテストした場合には、上記特許に記載のイミダゾール-含有化合物に比べてはるかに低い活性しか示さない。
これまでのイミダゾール環を代える試みは成功しなかった。この環を含まないＨ３−受容体リガンドは今まで報告されていない。これまでの研究ではイミダゾール4(5)-部分の重要性が示されていた。
欧州特許第EP 197 840号公報 欧州特許第EP 494010号公報 国際特許第WO 93/14070号公報 国際特許第WO 96/29315号公報 国際特許第WO 92/15 567号公報 国際特許第WO 93/20061号公報 国際特許第WO 93/20062号公報 国際特許第WO 95/11894号公報 米国特許第US 5 486 526号明細書 国際特許第WO 93/12107号公報 国際特許第WO 93/12108号公報 国際特許第WO 95/14007号公報 国際特許第WO 95/06037号公報 国際特許第WO 97/29092号公報 欧州特許第EP 680 960号公報 国際特許第WO 96/38141号公報 国際特許第WO 96/38142号公報 国際特許第WO 96/40126号公報
chwartz達、Physiol．Rev.（1991）71：1-51 Ganellin達Ars Pharmaceutica、1995、36 3、455 468； Stark達Drug Future、1996、21(5)、507-520 Plazzi 達 Eur. J. Med. Chem. 1995, 30, 881 Clitherow 達, Bioorg. & Med. Chem. Left. 6 (7), 833-838 (1996) Wolin 達 Bioorg. & Med. Chem. Left; 8, 2157 (1998) J-M. Arrang 達., Eur. J. Pharmacol. 1985, 111: 72-84 J-M. Arrang 達., Eur. J. Pharmacol. 1988, 157: 31-35 J-C Schwartz 達., gents Actions 1990, 30: 13-23 M. Kathmann 達., Psychopharmacology 1994, 116: 464-468 M. Takigawa 達., JP 06 345 642 (20 Dec 1994)
本発明の目的は、上記の欠点を少なくすることができる新規なＨ３−受容体リガンドを提供することにある。
本発明は、ヒスタミンH3受容体リガンドとして有用な、イミダゾール部分を含まない構造の新規な化合物を提供する。
本発明の化合物は下記一般式(A)を有する：
Figure 2010189441
（ここで、
Ｗはイミダゾール環の４(５)位置に結合したときにヒスタミンＨ３-受容体に拮抗活性および／またはアゴニスト活性を与える残基であり、
Ｒ1およびＲ2は各々互いに独立して下記１）〜５）のいずれかを表し、互いに同一でも異なってもよい：
１） 低級アルキルまたはシクロアルキル、
あるいは、Ｒ1およびＲ2が結合している窒素原子と一緒になって、
２） 飽和窒素含有環：
Figure 2010189441
（ここで、ｍは２〜８までの数を表す）、
３） 非芳香族不飽和窒素含有環：
Figure 2010189441
（ここで、ｐとｑは互いに独立して０〜３までの数を表し、ｒは０〜４までの数を表し、ただし、ｐとｑが同時に０になることはなく、２≦ｐ＋ｑ＋ｒ≦８であり、Ｒa〜dは互いに独立して水素原子、低級アルキル、シクロアルキル、カルボアルコキシ基を表す）、
４） モルホリノ基、
５） Ｎ-置換されたピペラジノ基：
Figure 2010189441
（ここで、Ｒは低級アルキル、シクロアルキル、カルボアルコキシ、アリール、アリールアルキル、アルカノイルまたはアロイル基を表す）
発明者は、驚くことに、公知の拮抗薬および／または作動薬のイミダゾール誘導体においてイミダゾール環を上記定義のようなジ（アルキル）、（シクロアルキル）アミンまたは非芳香族窒素含有環-NRIR2で置換することによって拮抗薬および／または作動薬化合物が得られるということを見出した。
さらに、先行技術でH3拮抗薬または作動薬であると示唆されたイミダゾール誘導体のW残基を有する上記式(A)の化合物、さらには、実質的なH3拮抗および／または作動活性を有するイミダゾール誘導体に将来属するであろう上記W残基を有するものにも、同じく拮抗作用または作動作用があるであろうと予測される。
発明者はさらに、この種の非イミダゾール類縁体が強力な拮抗活性および／または作動活性を示すことを確認している。
発明者は公知のイミダゾール誘導体に対応する式(A)の新規な非イミダゾールアルキルアミン類縁体を上記先行技術から製造した。
本発明はさらに、上記化合物の薬学的に許容される酸の付加塩にも関すものである。この薬学的に許容される塩は無機酸または有機酸の非毒性塩から成る。これらの塩の例は塩酸塩、水素酸塩またはマレイン酸水素塩または蓚酸水素エステルである。本発明は上記化合物の水和物、水加塩および多結晶構造体を含むものである。
化合物が分子の非対称中心の数に応じた複数の異性体の形で存在する場合には、本発明は全ての光学異性体、そのラセミ体、対応するジアステレオ異性体にも関するものである。ジアステレオ異性体および／または光学異性体の分離は公知の方法に従って行うことができる。
本発明はさらに、上記化合物の全ての可能な互変異性型を含む。この互変異性体は単離された形または混合物の形にすることができる。
本発明で「低級アルキルまたはシクロアルキル」は１〜６つの炭素原子を含む直鎖または分枝したアルキル基または３〜６つの炭素原子を含む飽和炭素環式化合物を意味する。低級アルキルの典型例はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル基である。
本発明の好ましい化合物は、R1および R2 が低級アルキル基、特にエチル基を表すものである。
本発明の他の好ましい化合物は、式(A)でR1および R2 が窒素原子と一緒になって飽和した下記窒素含有環を形成する場合である：
Figure 2010189441
（ここで、ｍは２〜８の数、特に４,５または６を表す）、
アルキル基（Ra）は必要に応じて置換されていてもよく、特にメチル基で置換することができる。
RaおよびRb基は各（CRaRb）部分で互いに同一でも異なっていてもよい。ピペ
リジルおよびピロリジニルが特に好ましい。
本発明の他の好ましい化合物は、式(A)でR1および R2 が窒素原子と一緒になって下記の不飽和の非芳香族窒素含有を形成する場合である：
Figure 2010189441
（ここで、ｐとｑは互いに独立して０〜３までの数、特に１または２を表す）
この基で好ましい化合物はpが2で、qとrが各々1である化合物である。
この基の一つのサブクラスは、Ra〜dの各々が水素原子である化合物である。
NR1R2が上記の窒素含有環i)またはii)での場合には、これらの環は１つまたは２の低級アルキル基、特に一つのメチル基で置換されているのが好ましい。置換基の位置は下記の順序が好ましい：
メタ> パラ> オルト
この基で窒素含有環が１つの置換基だけを有する場合には置換基は窒素原子に関してメタ位にあるのが好ましい。窒素含有環が2つの置換基を有する場合には、メタ-メタ置換が好ましい（特に、これらの２つの置換基がtrans関係にある場合）。
本発明では、ピペリジルまたはピロリジニル部分がメタ位またはメタ-メタ位にある置換、特に一つのメチル基で置換したものが特に好ましい化合物を与える。
NR1R2がN-置換されたピペラジノ基を表す場合には、Rは低級アルキル（例えばメチル）にすることができる。基Rの典型的な例はアリールであり、また、アリールアルキル部分はフェニルおよびベンジルである。Rはアルカノイルまたはアロイル基、例えばアセチルまたはベンゾイルにすることもできる。
可能な全てのR基で、アルキル部分は１〜６の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖を意味する。シクロアルキル基は３〜７つの炭素原子を有する飽和炭素環式化合物を意味する。
Rがアリールまたはアリールアルキル基を表す場合には、アリール部分はフェニル基であり、このフェニル基は必要に応じて一つ以上の置換基、特にハロゲン原子（弗素、塩素と臭素から有利には選ばれる）、低級アルキル、シクロアルキル、トリフロロメチル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、フォルミル、アルカノイル、アロイル、アリールアルカノイル、アミノ、カルボキシアミド、シアノ、アルキルオキシイミノ、アリールオキシイミノ、α-ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、スルファミド、スルファモイル、カルボアミド、カルボアルコキシ、アリールアルキルまたはオキシム基の中から選択された置換基で置換されていてもよい。
Rは必要に応じて置換されていてもよいベンゾイルでもよい。置換基はフェニル基に関して上記定義のものである。
NR1R2の典型例はN-置換されたピペラジノ基がN-置換アセチルピペラジノの場合である。
本発明の１つの観点から、本発明化合物は下記一般式（1）を有する：
Figure 2010189441
（ここで、
CnH2nは直鎖または分岐した炭化水素鎖（nは２〜８の数）であり、
Ｘは酸素または硫黄原子であり、
ｎ3は０〜５までの整数であり、
Ｒ3は各々互いに独立して下記１）〜３）のいずれかを表し：
1） ハロゲン原子、
2） 低級アルキル、シクロアルキル、トリフロロメチル、アリール、アルコキシ、α-アルキルオキシアルキル、アリールオキシ、ニトロ、フォルミル、アルカノイル、アロイル、アリールアルカノイル、アミノ、カルボキシアミド、シアノ、アルキルオキシイミノ、アリールオキシイミノ、アルキルアルコキシイミノ、α-ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、スルファミド、スルファモイル、スルホンアミド、カルボアミド、カルボニルシクロアルキル、アルキルカルボニルアルキル、カルボアルコキシ、アリールアルキルまたはオキシム基
3） それが結合しているフェニル環の炭素原子と一緒になって飽和または不飽和の5-または6-員環またはベンゼン環を形成する、
Ｒ1とＲ2は上記の式（Ａ）で定義のものである。
本発明化合物の一つの好ましい基はXが酸素原子である式（1）の化合物から成る基である。
化合物の他の好ましい基は-CnH2n-が線状鎖-(CH2)n-で、nが上記定義のものとなる化合物（１）から成るものである。
さらに好しい化合物はnが３〜５、より好ましくはnが３のものである。
本発明化合物の一つのサブクラスは、式（１）の化合物でn3がゼロであるフェニル部分が未置換のものである。
本発明化合物の他のグループは置換基Ｒ3（同一でも異なってもよい）を含む化合物である。モノ−またはジ−置換フェニル部分（n3 = 1または2）を有する化合物が好ましく、パラ-位でＲ3が上記定義のモノ置換されたものが特に好ましい。この種の化合物（n3 が1である）ではＲ3はハロゲン原子か、シアノ、ニトロ、アルカノイル、アルキルオキシイミノ゛α-ヒドロキシアルキル基が好ましい。さらに好しい化合物は、Ｒ3がCN、N02、COCH3、COC2H5、H3C-C=N-OH、H3C-CH-OH、シクロアルキル-CO、例えばシクロプロピル-COであるものである。Ｒ3のハロゲン原子３は弗素、塩素、臭素から選ぶのが好ましい。
置換基Ｒ3はアリール基、特にフェニル基にすることもできる。
他の置換基Ｒ3ではアリール部分はフェニル部分が有利である。
Ｒ3がアリールオキシル基の場合には、それはフェノキシ基にすることができる。
本発明では、「アルカノイル」は上記定義のアルキル部分を含む基を意味する。
Ｒ3がアルカノイル、アロイルまたはアリールアルカノイル基である場合の典型的な例はアセチル、ブチリル、プロピオニル基、ベンゾイル基またはフェニルアセチル基である。
フェニル環の炭素原子と結合してＲ3を形成する典型的な例は、飽和環が5,6,7,8 テトラヒドロナフチルになるか、ベンゼン環がナフチル部分になる場合である。
本発明のアルケニルまたはアルキニル基は１〜８つの炭素原子、特に１〜６つの炭素原子、さらに好ましくは１〜４つの炭素原子を含むことができる。
カルボアルコキシ、カルボキシアミド、カルボニルシクロアルキル、アルキルカルボニルアルイルまたはカルボアミド基では、炭化水素鎖は飽和した直鎖または分岐鎖で、上記定義のアルキル部分を含む。
アルコキシ、アルキルアルコキシイミノ、アルキルイミノα-アルキルオキシアルキル、アリールアルキルまたはα-ヒドロキシアルキル基でのアルキル部分は上記定義のものである。
特に好しい化合物は以下のものである：
1-(5-フェノキシペンチル)−ピペリジン
1-(5-フェノキシペンチル)−ピロリジン
N-メチル-N-(5-フェノキシペンチル)−エチルアミン
1-(5-フェノキシペンチル)−モルホリン
N-(5-フェノキシペンチル)−ヘキサメチレンイミン
N-エチル-N-(5-フェノキシペンチル)−プロピルアミン
1-(5-フェノキシペンチル)-2-メチルピペリジン
1-(5-フェノキシペンチル)-4-プロピル−ピペリジン
1-(5-フェノキシペンチル)-4-メチル−ピペリジン
1-(5-フェノキシペンチル)-3-メチル−ピペリジン
1−アセチル-4-(5-フェノキシペンチル)−ピペラジン
1-(5-フェノキシペンチル)-3,5-トランス−ジメチル−ピペリジン
1-(5-フェノキシペンチル)-3,5-シス−ジメチル−ピペリジン
1-(5-フェノキシペンチル)-2,6-シス−ジメチル−ピペリジン
4-カルボエトキシ-1-(5-フェノキシペンチル)−ピペリジン
3-カルボエトキシ-I-(5-フェノキシペンチル)−ピペリジン
1-[3-(4-シクロプロパンカルボニルフェノキシ)プロピル]−ピペリジン
1-[3-(4-アセチルフェノキシ)-2-Ｒ-メチルプロピル]ピペリジン
1-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-4-メチルピペリジン
1-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-3-メチルピペリジン
1-[3-(4-アセチルフェノキシ)-2-S-メチルプロピル]ピペリジン
1-{3-[4-(3-オキソブチル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン
1-[3-(4-シアノ-3-フルオロフェノキシ)プロピル]ピペリジン
1-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]-3-メチルピペリジン
1-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-2-メチルピペリジン
1-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]-2-メチルピペリジン
1-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]-4-メチルピペリジン
1-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-2、6-ジメチルピペリジン
1-[3-(4-プロピオニルフェノキシ)プロピル]-3-メチルピペリジン
1-[3-(4-シクロブタンカルボニルフェノキシ)プロピル]ピペリジン
1-[3-(4-シクロペンタンカルボニルフェノキシ)プロピル]ピペリジン
1-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]−シス-2-メチル-5-エチルピペリジン
1-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]−トランス-2-メチル-5-エチルピペリジン
1-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]−シス-3，5-ジメチルピペリジン
1-[3-(4- プロピオニルフェノキシ)プロピル]-4-メチルピペリジン
1-[3-(4- プロピオニルフェノキシ)プロピル]-2-メチルピペリジン
1-{3-[4-(l-ヒドロキシプロピル)フェノキシ]プロピル}-3-メチルピペリジン
1-{3-[4-(l-ヒドロキシプロピル)フェノキシ]プロピル}-4-メチルピペリジン
1-[3-(4-プロピオニルフェノキシ)プロピル]-2-メチルピペリジン
1-[3-(4-プロピオニルフェノキシ)プロピル]-4-メチルピペリジンメトキシム
1-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]−トランス-3,5-ジメチルピペリジン
1-[3-(4-シクロプロピルカルボニルフェノキシ)プロピル]−トランス-3,5−ジメチルピペリジン
1-[3-(4-シクロプロピルカルボニルフェノキシ)プロピル]-cis-3、5-ジメチルピペリジン
一つの-[3-(4-カルボメトキシフェノキシ)プロピル]ピペリジン
1-[3-(4-プロペニルフェノキシ)プロピル]-2-メチルピペリジン
1-[3-(4-プロピオニルフェノキシ)プロピル]-2-メチルピペリジン
1-{3-[4-(l-エトオキシプロピル)フェノキシ]プロピル}-2-メチルピペリジン
1-[3-(4-プロピオニルフェノキシ)プロピル]-4-メチルピペリジン
1-[3-(4-ブロモフェノキシ)プロピル]ピペリジン
I-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]ピペリジン
1-[3-(4-N,N-ジメチルスルフォンアミドフェノキシ)プロピル]ピペリジン
1-[3-(4-イソプロピルフェノキシ)プロピル]ピペリジン
1-[3-(4-sec-ブチルフェノキシ)プロピル]ピペリジン
1-[3-(4-プロピルフェノキシ)プロピル]ピペリジン
1-[3-(4-エチルフェノキシ)プロピル]ピペリジン
1-(5-フェノキシペンチル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン
1-[5-(4-ニトロフェノキシ)−ペンチル]−ピロリジン
1-[5-(4-クロロフェノキシ)−ペンチル]−ピロリジン
1-[5-(4-メトキシフェノキシ)−ペンチル]−ピロリジン
1-15-(4-メチルフェノキシ)−ペンチル)−ピロリジン
1-[5-(4-シアノフェノキシ)−ペンチル]−ピロリジン
1-[5-(2-ナフチルオキシ)−ペンチル]−ピロリジン
1-[5-(l−ナフチルオキシ)−ペンチル]−ピロリジン
1-[5-(3-クロロフェノキシ)−ペンチル]−ピロリジン
1-[5-(4-フェニルフェノキシ)−ペンチル]−ピロリジン
1-{5-[2-(5,6,7,8-tert-ヒドロナフチル)−オキシ]−ペンチル}−ピロリジン
1-[5-(3-フェニルフェノキシ)−ペンチル]−ピロリジン
1-(5-フェノキシペンチル)-2,5-ジヒドロピロール
1-{5-[l-(5,6,7,8-tert-ヒドロナフチル)−オキシ]−ペンチル}−ピロリジン
1-(4-フェノキシブチル)−ピロリジン
1-(6-フェノキシヘキシル)−ピロリジン
1-(5-フェニルチオペンチル)−ピロリジン
1-(4-フェニルチオブチル)−ピロリジン
１-(3-フェノキシプロピル)−ピロリジン
1-[5-(3-ニトロフェノキシ)−ペンチル]−ピロリジン
1-[5-(4-フルオロフェノキシ)−ペンチル]−ピロリジン
1-[5-(4-ニトロフェノキシ)−ペンチル]-3-メチル−ピペリジン
1-[5-(4-アセチルフェノキシ)−ペンチル]−ピロリジン
1-[5-(4-アミノフェノキシ)−ペンチル]−ピロリジン
1-[5-(3-シアノフェノキシ)−ペンチル]−ピロリジン
N-[3-(4-ニトロフェノキシ)−プロピル]−ジエチルアミン
N-[3-(4-シアノフェノキシ)−プロピル]−ジエチルアミン
1-[5-(4-ベンゾイルフェノキシ)−ペンチル]−ピロリジン
1-{5-[4-(フェニルアセチル)−フェノキシ]−ペンチル}−ピロリジン
N-[3-(4-アセチルフェノキシ)−プロピル]−ジエチルアミン
1-[5-(4-アセタミドフェノキシ)−ペンチル]−ピロリジン
1-[5-(4-フェノキシフェノキシ)−ペンチル]−ピロリジン
1-[5-(4-N-ベンズアミドフェノキシ)−ペンチル]−ピロリジン
1-{5-[4-(l−ヒドロキシエチル)−フェノキシ]−ペンチル}−ピロリジン
1-[5-(4-シアノフェノキシ)−ペンチル]−ジエチルアミン
1-[5-(4-シアノフェノキシ)−ペンチル]−ピペリジン
N-[5-(4-シアノフェノキシ)−ペンチル]−ジメチルアミン
N-[2-(4-シアノフェノキシ)−エチル]−ジエチルアミン
N-[3-(4-シアノフェノキシ)−プロピル]−ジメチルアミン
N-[4-(4-シアノフェノキシ)−ブチル]−ジエチルアミン
N-[5-(4-シアノフェノキシ)−ペンチル]−ジプロピルアミン
1-[3-(4-シアノフェノキシ)−プロピル]−ピロリジン
1-[3-(4-シアノフェノキシ)−プロピル]−ピペリジン
N-[3-(4-シアノフェノキシ)−プロピル]−ヘキサメチレンジアミン
N-[6-(4-シアノフェノキシ)−ヘキシル]−ジエチルアミン
N-[3-(4-シアノフェノキシ)−プロピル]−ジプロピルアミン
N-3-[4-(l−ヒドロキシエチル)−フェノキシ]−プロピル−ジエチルアミン
4-(3-ジエチルアミノプロポキシ)−アセトフェノン−オキシム
1-[3-(4-アセチルフェノキシ)−プロピル]−ピペリジン
1-[3-(4-アセチルフェノキシ)−プロピル]-3-メチル−ピペリジン
1-[3-(4-アセチルフェノキシ)−プロピル]-3,5-トランス−ジメチル−ピペリジン
1-[3-(4-アセチルフェノキシ)−プロピル]-4-メチル−ピペリジン
1-[3-(4-プロピオニルフェノキシ)−プロピル]−ピペリジン
1-[3-(4-アセチルフェノキシ)−プロピル]-3,5-cis-ジメチル−ピペリジン
1-[3-(4-フォルミル・フェノキシ)−プロピル]−ピペリジン
1-[3-(4-イソブチリルフェノキシ)−プロピル]−ピペリジン
N-[3-(4-プロピオニルフェノキシ)−プロピル]−ジエチルアミン
1-[3-(4-ブチリルフェノキシ)−プロピル]−ピペリジン
1-[3-(4-アセチルフェノキシ)−プロピル] 1,2,3,6-テトラヒドロピリジン
さらに好ましい化合物は以下のものである：
1-[5-(4-ニトロフェノキシ)−ペンチル]−ピロリジン
N-[3-(4-シアノフェノキシ)−プロピル]−ジエチルアミン
N-[3-(4-アセチルフェノキシ)−プロピル]−ジエチルアミン
1-{5-[4-(l−ヒドロキシエチル)−フェノキシ]−ペンチル−ピロリジン
N-[4-(4-シアノフェノキシ)−ブチル]−ジエチルアミン
1-[3-(4-シアノフェノキシ)−プロピル]−ピペリジン
N-[3-(4-シアノフェノキシ)−プロピル]−ヘキサメチレンジアミン
N-3-[4-(l−ヒドロキシエチル)−フェノキシ]−プロピル−ジエチルアミン
4-(3-ジエチルアミノプロポキシ)−アセトフェノン−オキシム
1-[3-(4-アセチルフェノキシ)−プロピル]-3-メチル−ピペリジン
1-[3-(4-アセチルフェノキシ)−プロピル]-4-メチルピペリジン
1-[3-(4-プロピオニルフェノキシ)−プロピル]−ピペリジン
式（１）の化合物で下記化合物は公知である：
１）-NR1R2がピロリジニル基で、CnH2nが直鎖-(CH2)nで、n3がゼロで、Xで酸素原子で、nが３〜５であるか、Xが硫黄原子で、nが４または５であるもの。
２）-NR1R2がピペリジニル基で、CnH2nが直鎖-(CH2)nで、Xで酸素原子で、n3がゼロで、nが２、５または８であるか、n3が１で、R3が4-CNで且つｎが５であるもの。
３）-NR1R2がジエチルアミン基で、Xが酸素原子で、CnH2nが直鎖-(CH2)nで、n3が１で、R3が4-NO2または4-COCH3で、nが3であるか、R3が4-CNで、ｎが２〜４であるもの。
４）-NR1R2がジメチルアミン基で、Xが酸素原子で、CnH2nが直鎖-(CH2)nで、n3が１で、R3が4-CNで、ｎが３であるもの。
本発明の対象は、これらの化合物のヒスタミンＨ３−受容体リガンドとしての使用にあり、特に、Ｈ３−拮抗薬、作動薬および／または部分作動薬、特に、ヒスタミンＨ３−受容体のリガンドとして働く医薬品、特に下記治療用のＨ３−拮抗薬および／または作動薬の製造での使用にある。
本発明の第２の観点から、本発明の対象はWO 96/29315およびWO 93/14070に開示された化合物に似た非イミダゾール化合物にある。
従って、本発明の化合物(A)の第１のサブクラスは下記の一般式（Ila）および（11b）を有する化合物である：
Figure 2010189441
Figure 2010189441
（ここで、
Ｒ1とＲ2は請求項1の一般式(A)で定義のものであり、
鎖AIIは１〜６つの炭素原子を含む飽和または不飽和の直鎖または分枝した炭化水素鎖を表し、飽和した炭化水素鎖は硫黄原子のようなヘテロ原子によって中断されていてもよく、
ＸIIは酸素原子、硫黄原子、-NH-、-NHCO-、-N(アルキル)CO-、-NHCONH-、-NH-CS-NH-、-NHCS-、-O-CO-、-CO-O-、-OCONH-、-OCON(アルキル)−、-OCON(アルケン)、-OCONH-CO-、-CONH-、-CON(アルキル)−、-SO-、-CO-、-CHOH-、-N(飽和または不飽和アルキル)、-S-C(=NY媒)-NH-Y媒-（Y"は上記の定義のもので、互いに同一でも異なっていてもよい）または-NＲII-C(=NＲ"II)-NR'II-（ＲIIおよびＲIIは水素原子または低級アルキル基を表し、Ｒ"IIは水素原子または強い電気陰性基、例えばシアノまたはCOY1 II基（Y1 IIはアルコキシ基）を表し、
鎖BIIはアリール、アリールアルキル、アリールアルカノイル基、直鎖のアルキレン鎖-(CH2)nII-（n は１〜５の整数を表す）、２〜８つの炭素原子を含む分岐したアルキレン鎖（アルキレン鎖は必要に応じて1または複数の酸素または硫黄原子によって中断されていてもよい）、-(CH2)nII-O-または-(CH2)nII-S- (nIIは１または２の整数)を表し、
YIIは１〜８の炭素原子含む直鎖または分岐したアルキル基、３〜６の炭素原子を含むシクロアルキル、ビシクロアルキル基、シクロアルケニル基、必要に応じて置換されていてもよいフェニル基のようなアリール基、窒素および硫黄原子の中から選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む５員環または６員環の複素環基（この複素環基は必要に応じて置換されていてもよい）、または、ベンゼン環と上記定義のヘテロ環とが縮合して生じる二環式の基を表す）。
鎖Aは直鎖アルキレン鎖−(CH2) n11-（ｎ11は１〜６の整数の炭素原子、好ましくは１〜４の炭素原子）を表すか、分岐したアルキレン鎖、好ましくは一つまたは複数のメチルまたはエチル基で置換したアルキレン鎖を表す。
鎖Allは直鎖または分岐した不飽和アルキレン鎖、例えばアリル基にすることができる。
Yllかシクロアルキル基を表す場合には、例えばシクロペンチル、シクロヘキ
シルまたはビシクロアルキル基にするにすることができる。
Yllが置換されたフェニル基を表す場合には、フェニル基は例えば、ハロゲン、低級アルキル（例えばCH3）、CF3、CN、COCH3、COORll 1でモノまたはポリ置換されていてもよい。Rll 1は低級アルキル、例えばCOOCH3、N02基またはNRII 2RII 3を表す。NRII 2およびＲII 3は水素原子および／または低級アルキル基を表す。「低級アルキル」とは6以下の炭素原子を含むアルキル基を意味する。
Yllが複素環式基を表す場合には、例えばピリジル基、ピリジルN-オキサイド基またはピラジニル基を表すことができる。これらは必要に応じてN02、CF3、CH3、NH2、Cl等のハロゲン、COOCH3基またはチアゾリル基によってにモノまたは多置換されていてもよい。
Yllが芳香族またはヘテロ芳香族の縮合で得られる多環基を表す場合には、例えばベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル基またはその他の基にすることができる。
本発明化合物(A)の第2のサブクラスは上記の式（Ila）および（11b）で下記を特徴とする化合物である：
１）Ｒ1とＲ2は請求項１の一般式(A)で定義のものであり、
２）鎖AIIが直鎖または分岐した不飽和アルキル基-(CH2)ｎ11-（ｎ11は１〜８の整数、好ましくは１〜４の整数）、１〜８の炭素原子、好ましくは１〜４の炭素原子を有する直鎖または分岐したアルケン基、１〜４の炭素原子を有する直鎖または分岐したアルキン（alkyn）基であり、
３）X11基が-OCONH-、-OCON(アルキル)−、-OCON(アルケン)−、-OCO-、-OCSNH-、-CH2-、-0-、；-OCH2CO-、-S-、-CO-、-CS-、アミンまたは飽和不飽和アルキルを表し、
４）Ｂllは１〜８の炭素原子、好ましくは１〜５の炭素原子を有する直鎖または分岐した不飽和低級アルキル、-(CH2)n11( ヘテロ原子)−（ヘテロ原子は好ましくは硫黄または酸素原子であり、n1lは好ましくはI〜4、好ましく１〜５の整数である）を表し、
５）Yll基は未置換または同一または異なる置換基でモノまたは多置換されたフェニル基（置換基はハロゲン原子、OCF3、CHO、CF3、S02N(アルキル)2、例えばS02N(CH3)2、N02、S(アルキル)、S(アリール)、SCH2(フェニル)、直鎖または分岐したアルケン、必要に応じてトリアルキルシリル基で置換された直鎖または分岐したアルキン、-O(アルキル)、-O(アリール)、-CH2CN、ケトン、アルデヒド、スルホン、アセタール、アルコール、低級アルキル、-CH=CH-CHO、C(アルキル)=N-OH、-C(アルキル)=N-O(アルキル)、他のケト誘導体、-CH=NOH、-CH=NO(アルキル)、他のアルデヒド誘導体、-C(アルキル)=NH-NH-CONH2、O-フェニル、または、-OCH2(フェニル)基、-C(シクロアルキル)=NOH、-C(シクロアルキル)=N-O(アルキル)、必要に応じて置換されたヘテロ環；硫黄ヘテロ原子を有するヘテロ環；シクロアルキル；二環式基、好ましくはノルボルニル基；窒素ヘテロ原子を有するヘテロ環または炭素環式化合物またはケト基を有するヘテロ環に結合したフェニル環；１〜８の炭素原子を有する直鎖または分岐した低級アルキル；１〜８つの炭素原子、好ましくは１〜５の炭素原子を有する直鎖または分岐したアルキン；未置換またはモノまたは多置換したフェニル基でモノまたは多置換された直鎖または分枝したアルキル；アルキル基が分岐しているか、分岐していないか、環式であるフェニルアルキルケトン；未置換または置換されたベンゾフェノン；未置換または置換された直鎖または分岐した環式フェニルアルコール；直鎖または分岐したアルケン；ピペリジル基；フェニルシクロアルキル基；多環状基、特にフルオレニル基、ナフチルまたはイリヒドロナフチル基またはインダニル基；フェノール基；ケトンまたはケト誘導体；ジフェニル基；フェノキシフェニル基；ベンジルオキシフェニル基を表す。
本発明でＸII基がアミンを表す場合には第二または第三アミンを意味する。
上記および特許請求の範囲と以下の説明でアルキル、アルケン、アルキン、ケト、アルデヒド、シクロアルキル、S-アルキル、0−アルキル、フェニルアルコールおよびフェニル-シクロアルキル基とは１〜８の炭素原子、好ましくは１〜５の炭素原子を有するものをいう。
同様に、ケト誘導体とはオキシム、アルキルオキシム、ヒドラゾン、アセタール、アミナール、ケタール、チオン類、カルバゾンまたはセミカルバゾン基およびこれら誘導体のチオ類縁体を意味する。
同様に、モノまたは多置換されたフェニルおよび／またはベンゾフェノン基とは、これらの基がハロゲン原子、OCF3、CHO、CF3、S02N（アルキル）2、S02N(CH3)2、N02、S(アルキル)、S(アリール)、SCH2(フェニル)、直鎖または分岐したアルケン、必要に応じてトリアルキルシリル基で置換した直鎖または分岐したアルキン、−O(アルキル)、-O(アリール)、-CH2CN、ケトン、アルデヒド、スルホン、アセタール、アルコール、低級アルキル、-CH=CH-CHO、-C(アルキル)=N-OH、-C(アルキル)=N-O(アルキル)、他のケト誘導体、-CH=NOH、-CH=NO(アルキル)、他のアルデヒド誘導体、-C(アルキル)=NH-NH-CONH2、O-フェニルまたは-OCH2(フェニル)基、-C(シクロアルキル)=NOH、-C(シクロアルキル)=N-O(アルキル)、必要に応じて置換さていてもよいヘテロ環から選ばれる一つ以上の同一または異なる置換基で置換されたものを意味する。
ケト置換基は必要に応じて水酸基を有する１〜８の炭素原子を有する直鎖または分岐した脂肪族ケトン、シクロアルキルケトン、アリールアルキルケトンまたはアリールアルケニルケトン（アリール基は未置換かモノまたは多置換されている）、ヘテロアリールケトン（ヘテロアリール単位は一環であるのが好ましい）から選ぶのが好ましい。
アセタール置換基は必要に応じて水酸基を有する１〜８の炭素原子を有する脂肪族アセタールから成るのが好ましい。
ケトンを表すYII基は、アルキルまたはアリール基で置換されたケトンを意味し、これらの置換基は未置換でも置換されていてもよい。
ヘテロ環は１〜３のヘテロ原子、好ましくは硫黄、酸素または窒素原子を有するものを意味する。ヘテロ環置換基はオキサジアゾールまたはイミダゾールから選択するのが好ましい。
好ましい化合物（Ila）および（Ilb）はXIIが-0-、-NH-、-CH2-、-OCONH-、-NHCO-、-NHCONH-から選ばれるものであり、XIIが酸素原子を表すものが好ましい。
他の好ましい化合物（Ila）および（11b）は、Yllが上記定義の直鎖または分枝アルキル基、上記シクロアルキル基、特にシクロペンチルまたはシクロヘキシル基、上記定義の未置換またはハロゲン原子、特に塩素でモノ置換されたフェニル基；複素環式基、特にピリジルN-オキサイドまたはピラジニル基、；ベンゾチアゾリル基のような二環式基から選ばれるものである。
Y11は-CHO、ケトン、アルデヒド、-CH=CH-CHO、-C(アルキル)=N-OH、-C(アルキル)=N O(アルキル)およびその他のケト誘導体、-CH=N-OH、-CH=NO(アルキル)およびその他のアルデヒド誘導体、-C(シクロアルキル)=NOH、-C(シクロアルキル)=N-O(アルキル)で少なくともモノ置換されたフェニル基が好ましい。
本発明では、Yllはケト-置換基またはオキシム置換基またはハロゲン原子で少なくともモノ置換されたフェニル基を表す。特に好しいケト-置換基はシクロアルキルケトンである。
本発明の他の好しい化合物は、Yllがケト基を有する炭素環式化合物に結合したフェニル基を表すものである。
本発明のさらに他の好しい化合物は、Yllがアルキル基が分岐しているか、直鎖か、環式であるフェニルアルキルケトン、必要に応じて置換されていてもよいベンゾフェノン、ケトンである。特に好ましいYll基は未置換または上記のモノ置換されたフェニル基である。
All鎖は-(CH2)nll-鎖であるのが好ましい。ｎは１〜６、好ましくは１〜４である。All鎖は特に-(CH2)3-であるのが好ましい。
Bll鎖は-(CH2)2-または-(CH2)3-であるのが好ましい。
化合物（Ila）および（IIb）の化合物で特に好ましいものは、Ｘllが酸素原子で、All鎖が−（CH2）3-であり、式（Ila）の化合物の場合にはBll鎖が-(CH2)3-を表すものである。このグループの中ではYllがアリール基であるものが好ましい。R1およびR2は式(A)で上記定義のものである。
化合物（Ila）および（Ilb）の例は以下のものである：
3,3-ジメチルブチル3-ピペリジノプロピルエーテル
3-フェニルプロピル3-ピペリジノプロピルエーテル
3-(4-クロロフェニル)プロピル3-ピペリジノプロピルエーテル
2-ベンゾチアゾリル3-ピペリジノプロピルエーテル
3-フェニルプロピル3-(4-メチルピペリジノ)プロピルエーテル
3-フェニルプロピル3-(3,5-cis-ジメチルピペリジノ)プロピルエーテル
3-フェニルプロピル3-(3,5-トランス−ジメチルピペリジノ)プロピルエーテル
3-フェニルプロピル3-(3-メチルピペリジノ)プロピルエーテル
3-フェニルプロピル3-ピロリジノプロピルエーテル
3-(4-クロロフェニル)プロピル3-(4-メチルピペリジノ)プロピルエーテル
3-(4-クロロフェニル)プロピル3-(3,5-シス−ジメチルピペリジノ)プロピルエーテル
3-(4-クロロフェニル)プロピル3-(3,5-トランス−ジメチルピペリジノ)プロピルエーテル
3-フェニルプロピル3-(N,N-ジエチルアミノ)プロピルエーテル
N-フェニル-3-ピペリジノプロピルカルバメート
N-ペンチル-3-ピペリジノプロピルカルバメート
（S）-(+)-N-[2-(3、3- ジメチル)ブチル]-3-ピペリジノプロピルカルバメート
3-シクロペンチル-N-(3-(l−ピロリジニル)プロピル)プロパンアミド
N-シクロヘキシル-N'-(l−ピロリジニル-3-プロピル)尿素
2-((2- ピペリジノエチル)アミノ)ベンゾチアゾール
5-ピペリジノペンチルアミン
2-ニトロ-5-(6-ピペリジノヘキシル)ピリジン
3-ニトロ-2-(6-ピペリジノヘキシルアミン)ピリジン
2-(6-ピペリジノヘキシルアミノ)ピリミジン
N-(6-フェニルヘキシル)ピペリジン
N-(3-(N,N-ジエチルアミノ)プロピル)N'-フェニル尿素
N-シクロヘキシルメチル-N'-(3-ピペリジノプロピル)グアニジン
本発明の第３の観点から、本発明の対象はEP 197 840に開示の化合物に似た非イミダゾル化合物にある。
従って、本発明の化合物(A)の別のサブクラスは下記の式（III）を有する化合物にある：
Figure 2010189441
［ここで、
NＲ1Ｒ2はピペリジル部分の3-位置または4-位置のいずれかにあり、
Ｒ1とＲ2は請求項1の式(A)で定義のものであり、
Ｒ2 111は１〜６つの炭素原子を有する直鎖または分岐したアルキル基、ピペロニル基、3-(1-ベンズイミダゾロニル)プロピル基または下記に式：
Figure 2010189441
［ここで、n111は０、１、２または３であり、X111は単結合か、-0-、-S-、-NH-、CO-、-CH=CH-または下記を表す：
Figure 2010189441
（ここで、
Ｒ3 IIIは H、CH3、ハロゲン、CN、CF3またはアシル基-COR4 IIIIを表し、
R4 IIIIは１〜６つの炭素原子を有する直鎖または分岐したアルキル基、３〜６の炭素原子を有するシクロアルキル基またはCH3またはCF3置換基を有することができるフェニル基であるか、下記の式を表す：
Figure 2010189441
（ここで、Z111は0またはS原子を表すか、二価の基NH、N-CH3またはNCNを表し、Ｒ5 111は１〜８つの炭素原子を有する直鎖または分岐したアルキル基、フェニル置換基を有することができる３〜６つの炭素原子を有するシクロアルキル基、（C3-C6シクロアルキル）（直鎖または分岐した、Cl-C3アルキル）基、CH3、ハロゲンまたはCF3置換基を有することができるフェニル基、フェニル（直鎖または分岐したCl-C3アルキル）基またはナフチル、アダマンチルまたはｐトルエンスルホニル基を表す））］
好ましい化合物（III）はＲ111が下記の基：
Figure 2010189441
（ここで、Z111およびＲ5 111は上記定義のもの）を表すものであり、特にZ111がＯ、SまたはNHである化合物である。
好ましいＲ5 111は（C3-C6）シクロアルキル基である。
R1とR2の基は式(A)に記載のものが好ましい。
この化合物（III）の例はN'-シクロヘキシルチオカルバモイルN-14'-ビピペリジン（化合物123）である。
本発明の第４の観点から、化合物(A)の別のサブクラスはEP 494010に開示された化合物に類似した下記の式（IV）の化合物である：
Figure 2010189441
（ここで、
Ｒ1とＲ2は一般式(A)で定義のものを表し、
ＲIVは水素原子またはCOＲ3 IV基を表し、Ｒ3 IV基は下記（a）〜（f）のいずれかを表す：
(a) １〜１１の炭素原子、特に１〜９の炭素原子を有する直鎖または分岐した脂肪族基、
(b) シクラン(cyclane)環構造、例えばシクロプロパン、フェニルシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、ノルボルナン、アダマンタン、ノルアダマンタン、クロロオキソノルボルナン、クロルエチレンジオキシノルボルナン、ブロモエチレンジオキシノルボルナン、ヒドロキシカルボキシ-1,2,2-トリメチルシクロペンタンカルボン酸無水物、
(c) 未置換またはパラ位が３〜５つの炭素原子を有する直鎖または分岐した脂肪族基およびハロゲンで置換されたベンゼン環、
(d) （CH2）mIVＲ4 IV基
［ここで、ｍIVはI〜10の数、Ｒ4 IVはシクラン環構造、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、ノルボルナン、ノルアダマンタン、アダマンタン、6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプテン、未置換またはフッ素原子、塩素原子、メチル基またはメトキシ基ではモノ置換されたベンゼン環、環の２位置または３位置でグラフトしたチオフェン環、カルボン酸エステル基C00Ｒ5 IV（ここで、Ｒ5 IVはシクラン環構造、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンまたはノルボルナンである）、CONHＲ6 1V構造のカルボン酸アミド基（ここで、Ｒ6 1Vはシクラン環構造、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンまたはノルボルナン）、下記構造：
Figure 2010189441
 のカルボン酸アミド基（ここで、
Figure 2010189441
基はピロリジン、ピペリジンまたは2,6-ジメチルモルホリンを表す）、エーテル基-0-Ｒ7 IV(ここで、Ｒ7 IVは未置換または塩素またはフッ素原子でモノ置換されるか、塩素原子とメチル基でジ置換されたたベンゼン環を表す)を表す］
(e) -CH=CHＲ8 IV基
（ここで、Ｒ8 IVはシクラン環構造、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ノルボルナンまたはノルボルネンを表す）
(f) 第二アミン基-NH(CH2)nIVＲ9 IV、
［ここで、nIVは１〜５の数であり、Ｒ9 IVはシクラン環構造、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンまたはノルボルナン、または未置換か弗素、塩素原子またはメトキシ基でモノ置換されるか、メトキシ基でトリ置換されたベンゼン環を表し、ＲIVは下記のヒドロキシアルケニル基を表す：
Figure 2010189441
(ここで、ｐIVは２〜９の数を表し、Ｒ10 IVはベンゼン環、フェノキシ基または、CSNH(CH3)nIVＲ9 IV基を表す(ここで、nIVはI〜5の数を表し、Ｒ9 IVは上記の意味を有する))］
好ましい化合物（IV）はＲIVがCOＲ3 IV基(Ｒ3 IV脂肪族基を表す)を表すものである。
化合物（IV）の例はＮ−ヘプタノニル-1,4'-ビピペリジンまたは1-(5-シクロヘキシルペンタノニル)-1,4-ビピペリジンである。
本発明の第５の観点から、本発明はPlazzi達（Eur. J. Med．Chem．1995、30、881）が開示したものに類似した非イミダゾール化合物にある。
従って、本発明化合物(A)のさらに他のサブクラスは下記の式（V）を有する化合物である：
Figure 2010189441
（ここで、
Ｒ1とＲ2は一般式(A)で定義のものを表し、
ｑVは２〜５であり、
ＺVはNH、0またはSを表し、
ＸVは一つまたは複数の窒素、酸素または硫黄のようなヘテロ原子を有するヘテロ環を表し、未置換でも、アリール、低級アルキル、ハロゲンのような一つまたは複数の基で置換されていてもよく、必要に応じて凝縮されていてもよい）
好ましい化合物はＸVが下記のヘテロ環の場合である：
Figure 2010189441
Figure 2010189441
 または
Figure 2010189441
（ここで、Ｙvは水素原子、ハロゲンまたは低級アルキルを表す）
化合物（V）の例は以下の通りである：
2-((2-ピペリジノエチル)アミノ)ベンゾチアゾール
2-(6-ピペリジノヘキシルアミン)ベンゾチアゾール
4-(6-ピペリジノヘキシルアミノ)キノリン
2-メチル4-(3-ピペリジノプロピルアミノ)キノリン
2-メチル4-(6-ピペリジノヘキシルアミン)キノリン
7-クロル-4-(3-ピペリジノプロピルアミノ)キノリン
7-クロル-4-(4-ピペリジノブチルアミノ)キノリン
7-クロル-4-(8-ピペリジノオクチルアミノ)キノリン
7-クロル-4-(l0-ピペリジノデシルアミノ)キノリン
7-クロル-4-(12-ピペリジノドデシルアミノ)キノリン
7-クロル-4-(4-(3-ピペリジノプロポキシ)フェニルアミノ)キノリン
7-クロル-4-(2-(4-(3-ピペリジノプロポキシ)フェニル)エチルアミノ)キノリン
本発明の第６の観点から、本発明はWO 95/14007に開示のイミダゾール化合物に類似した非イミダゾール化合物の関するものである。
従って、化合物(A)の他のサブクラスは下記の式（Vl）を有する化合物にある：
Figure 2010189441
（ここで、
ＡVIは-0-CO-NR1 VI-、-0-CO-、-NR'v、-CO-NR1 VI-、-NR1 VI、-CO-、-NR1 VI-、-0-、-CO-NR1 VI-、-CO-O-と-C(=NR1 VI)-NR1 VI-から選択され、
Ｒ1 VI基は同一でも異なっていてもよく、式V1の分子中に2または3つこの基がある場合には水素、低級アルキル、アリール、シクロアルキル、複素環、複素環アルキル基および式-(CH2)yVI-GVI基の中から選択され、GVIはC02R3 VI、COR3 VI、CONR3 VIR4 VI、OR3 VI、SR3 VI、NR3 VIR4 VI、ヘテロアリール、フェニル（フェニルは必要に応じてハロゲン、低級アルコキシまたはポリハロ低級アルキルで置換されていてもよい）の中から選択され、yVIは１〜３の整数）、
Ｒ2 VIは水素、ハロゲン原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、トリフルオロメチル基、式OR3 VI、SOR3 VI、NR3 VIR4 VI基の中から選択され、
Ｒ3 VIおよびＲ4 VIは水素、低級アルキル、シクロアルキル基の中から独立して選択されるか、Ｒ3 VIおよびＲ4 VIが窒素原子と一緒になって１〜２の低級アルキル基で置換可能な４〜６の炭素原子を有する飽和環を形成し、
-(CH2)nVI-AVI-Rl VI基は3-位置または4-位置にあり、Ｒ2 VI基は任意の位置にあり、
ｍVIは１〜３の整数であり、
nVIは１〜３の整数である）
ここでも各用語は下記の意味を有する：
低級アルキル（低級アルコキシのアルキル部分を含む）は１〜６、好ましくは１〜４の炭素原子を有する飽和した直鎖または分岐した炭化水素鎖を表し、
低級アルケニル（Ｒ2 VI中の）は少なくとも一つの炭素-炭素二重結合を有する直鎖または分岐した２〜６の炭素原子を有する脂肪族炭化水素基を表し（好ましくはR2基が置換するベンゼン環と共役）、
低級アルキニル（Ｒ2 VI中の）は少なくとも一つの炭素-炭素二重結合を有する直鎖または分岐した２〜６の炭素原子を有する脂肪族炭化水素基を表し（好ましくはR2基が置換するベンゼン環と共役）、
アリールは少なくとも一つのベンゼノイド環を有する６〜１４の炭素原子を有する炭素環式基を表し、置換可能な点は炭素環式基の利用可能な全ての置換可能な芳香族炭素原子であり、炭素環式基は必要に応じて１〜３のYvI基で置換でき、このYvI基はアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、フェノキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、ポリハロアルキルから各々独立して選択される。好ましいアリール基は１-ナフチル、２-ナフチル、インダニル、特にフェニルおよび置換されたフェニルである。
シクロアルキルは３〜８の炭素原子、好ましくは５または６の炭素原子を有する飽和した炭素環を表す。
ハロゲンは弗素、塩素、臭素、沃素を表す。
複素環式は下記で定義のヘテロアリール基の他に、１つの環または２つの縮合環から成る炭素環式の環構造を中断する少なくとも１つのＯ、Sおよび／またはN原子を有する飽和したまたは不飽和の環式有機基を表し、上記の各環は5-、6-または7-員環で、非局在パイ電子のない二重結合を有していてのいなくてもよき、２〜８の炭素原子、好ましくは３〜６の炭素原子を有する環構造を有し、例えば、２-または３-ピペリジニル、２-または３-ピペラジニル、２-または３-モルホリニルまたは２-または３-チオモルホリニルを表す。
ヘテロアリールは縮合環炭素環の環構造を中断する少なくとも１つのＯ、Sおよび／またはN原子を有する環式有機基を表し、芳香続の特性を与えるのに充分な数の非局在パイ電子を有し、２〜１４、好ましくは４または５の炭素原子を有する芳香族ヘテロ基、例えば２-、３-または４-ピリジル、２-または３-フリル、２-または３-チエニル、２-、４-または５-チアゾリル、２-、４-または５-ピリミジニル、２-ピラジニル、３-または４-ピリダジニル等を有する。好ましいヘテロアリール基は２-、３-、４-ピリジルである。
ヘテロ環式アルキルは上記定義のアルキル基を置換する複素環基を表し、例えば２-(３-ピペリジニル)−エチル、(２-ピペラジニル)−メチル、３-(２-モルホリニル)−プロピル、（３-チオモルホリニル）−メチル、（２-(４-ピリジル)−エチル、（３-ピリジル）−メチルまたは（２-チエニル）−メチルを表す。
好ましいＡVIは-0-CO-NR1 VI-、特に-C(=NH)-NR'vlであり、ｍVIは1または2であり、ｎVIは０、１または２である。
他の好ましいＡVIは-CO-NR1 VI-、-0-、-CO-O-である。これらの化合物でＲ1 VI基は上記定義のものであり、側鎖は４-位置にあるのが好ましい。式VIの化合物のＲ1 VI基は水素、2-フェニルエチル、4-クロロフェニルメチル、4-メトキシフェニルメチル、4-トリフロロメチルフェニルメチル、4-ピリジルメチル、特に4-クロロフェニルメチルから選択するのが好ましい。存在する他のＲ1 VI基は水素原子またはメチル基であるのが好ましい。特に好ましい化合物はnvl およびmvlの各々が1で、Avlが酸素原子を表すものである。
Ｒ1 VIはアリールまたは-(CH2)y VI -Gvlであるのが好ましい（Gvlはフェニル）。
Ｒ1とＲ2は一般式(A)で定義のものを表す。
化合物(A)の他のサブクラスはＲ1 VIがアリール基、ケト置換基を有するフェニルを表し、Ｒ2 VI、nvl 、mvlおよびAvlが上記の意味を有する式（VI）の化合物から成る。好ましい化合物はnvl およびmvlの各々が1で、Avlが酸素原子を表すものである。
化合物VIの例は下記のものである：
α-(アセチルフェノキシ)-α'-ピペリジノ-ｐ-キシロール
α-(4-アセチルフェノキシ)-α'-(l-ピロリジニル)-ｐ-キシロール
α-(3-フェニルプロポキシ)-α'-ピペリジノ-ｐ-キシロール
α-(4-アセチルフェノキシ)-α'-(4-メチルピペリジノ)-ｐ-キシロール
α-(4-アセチルフェノキシ)-α'-(3,5-cis-ジメチルピペリジノ)-ｐ-キシロール
α-(4-アセチルフェノキシ)−α-(3,5-トランス−ジメチルピペリジノ)-ｐ-キシロール
α-(4-アセチルフェノキシ)-α'-(2-メチルピロリジノ)-ｐ-キシロール
α-(4-シクロプロピルカルボニルフェノキシ)-α'-ピペリジノ−ｐ-キシロール
α-(4-シクロプロピルカルボニルフェノキシ)-α-(4-メチルピペリジノ)-Ｐ-キシロール
α-(4-シクロプロピルカルボニルフェノキシ)-α'-ピロリジノ−ｐ-キシロール
N-(4-クロロベンジル)-2-(4-ピペリジノメチル)フェニル)-エタンアミジン
本発明の第7の観点から、本発明の化合物(A)の他のサブクラスは、クリゼロウ達（Bioorg. & Med. Chem. Lett., 6 (7), 833, 1996）が開示した化合物に類似した下記の式（VII）を有する非イミダゾール化合物にある：
Figure 2010189441
（ここで、
Ｒ1およびＲ2は一般式式(Ａ)で定義したもの、
ＸVII、ＹVIIおよびZVIIは0、NまたはSを表し、互いに同一でも異なっていてもよく、
nVIIは１〜３であり、
ｍVIIは１または２である）
nVIIはは好ましくは２または３であり、特に２で、ｍVIIは好ましくは１である。
好ましい化合物はＸVIIが0で、ＹVIIおよびZVIIが各々Nである1、2、4-オキサジアゾリル基の場合である。
その例は実施例130に示されている。
本発明の第８の観点から、本発明化合物(A)の他のサブクラスはWO 95/06037に開示された化合物に類似した下記の式（VIII）を有するイミダゾール化合物にある：
Figure 2010189441
｛ここで、
Ｒ1およびＲ2が一般式(Ａ)で定義のものであり、
ＡVIIIは下記（1）〜（7）の式のいずれかの基であり、
（1） 式：（CH2）mVIII（ｍVIII は０〜９）、
（2） 式：
Figure 2010189441
（ここで、Ｒ5 vlllは水素、（Cl-C3）アルキル−、アリール（C1-C3）アルキル
−、必要に応じて置換されていてもよいアリール−、ヒドロキシル−、（Cl-C3）アルコキシ−、ハロゲン、アミノ−、シアノ−またはニトロを表し、Ｒ6 vlllは水素、（C1-C3）アルキル−、アリール（C1-C3）アルキル−または必要に応
じて置換されていてもよいアリールを表す）
（3） 式：
Figure 2010189441
 （ここで、Ｒ5 vlllとＲ6 vlllは上記定義のもの）
（4） 式：
Figure 2010189441
[ＢVIIIが下記の式：
Figure 2010189441
の場合には、ＡVIIIとＢ VIIIとが一緒になって下記の式を表す：
Figure 2010189441
（ここで、Ｒ6 VIIIは上記定義のもの）]
（5） 式：
Figure 2010189441
（ここで、Ｒ6 VIIIは上記定義のもの）
(6) 式：
Figure 2010189441
[ＢVIIIが下記の式：
Figure 2010189441
の場合には、ＡVIIIとＢ VIIIとが一緒になって下記の式を表す：
Figure 2010189441
（ここで、Ｒ6 VIIIは上記定義のもの）]
（7） 式： -(CH2)ｘVIII-S-(CH2)yVIII-
(ここで、ｘVIII ＋yVIII = ｍVIII-1)
ＢVIIIは下記（1）〜（3）のいずれかであり：
（1） 式：
Figure 2010189441
（ここで、Ｒ5 VIIIは上記定義のもの）
（2） 式：
Figure 2010189441
[Ａが下記の式：
Figure 2010189441
または
Figure 2010189441
の場合には、ＡとＢが一緒になって下記の式のいずれか一つの基を表す：
Figure 2010189441
または
Figure 2010189441
（ここで、Ｒ6 VIIIは上記定義のもの）]
(3) 式：
Figure 2010189441
［ＸV111が下記の式：
Figure 2010189441
の場合には、Ｂ V111とＸ V111とが一緒になって下記の式を表す：
Figure 2010189441
（ここで、ｐVIII = 1〜3）］
ＸVIIIは下記一般に(1)〜(4)のいずれかであり：
(1) 式：（CH2）ｎVlllの基（ここで、nVIII = 2-4）
(2) 式：
Figure 2010189441
[ＢVIIIが下記の式：
Figure 2010189441
 の場合には、Ｘ V111とＢ V111とが一緒になって下記の式を表す：
Figure 2010189441
（ここで、ｐVIII = 1〜3）］
(3) ２つの水素（１つは炭素上、他の１つは窒素上）、または
(4) 一つは炭素原子上の水素で、他は窒素原子上のＲ7 VIII基（ここで、Ｒ7 VIIIは水素、（C1-C10）アルキル−、アリール（C1-C10）アルキル−またはアリールを表す（アリールは必要に応じて置換されていてもよい）
ＹVIIIは式（CH2）kVIIIの基であり(ここで、kVIIIは0-2)、
Ｒ4 VIIIは水素、（Cl-C10）アルキル−、（Cl-C3）アルキル−スルホンアミド−、アリール（Cl-C10）アルキル−、アリール（アリールは必要に応じて置換されていてもよい）または下記の式の基を表す：
Figure 2010189441
または
Figure 2010189441
（ここで、
ＸVIIIは0、SまたはNHを表し、
Ｒ7 VIIIは上記定義のものであり、
Ｒ8 VIIIは（Cl-C10）アルキル−、アリール（Cl-C10）アルキルまたはアリール
（アリールは必要に応じて置換されていてもよい）を表す）、
（アリールはフェニル、置換されたフェニル、ナフチル置換されたナフチルピリジルである）｝
上記の本発明化合物は直鎖および環構造の両方の化合物から成る。
直鎖の化合物の例は下記である：
Figure 2010189441
 または
Figure 2010189441
R1およびR2は一般式(A)で上記定義のものである。
化合物（VIII）の例は実施例132と169に記載されている。
本発明の第９の観点から、本発明化合物(A)の一つのサブクラスはWO 97/29092
に記載されている化合物に類似した下記の式（IX）を有する化合物である：
Figure 2010189441
［ここで、
Ｒ1とＲ2は一般式(Ａ)で定義のものを表し、
Ｒ1 IXはC4〜C20ヒドロカルビル基であり（その一つまたは複数の水素原子がハロゲンで置換されていてもよく、４以下の炭素原子[特０〜３の炭素原子]が酸素、窒素または硫黄原子で置換されていてもよい。ただし、Ｒ1 IXは-0-0-基を含まない）、
Ｒ2 IXは互いに同一でも異なっていてもよく、HまたはC1〜C15ヒドロカルビル基であり（その一つまたは複数の水素原子はハロゲンで置換されていてもよく、３以下の炭素原子は酸素、窒素または硫黄原子で置換されていてもよい。ただし、Ｒ2 IXは-0-0-基を含まない）、
ｍIxは１〜１５（好ましくは１〜１０、さらに好ましくは３〜１０、例えば４〜９）であり、
各ＸIX基は互いに独立して下記の基：
Figure 2010189441
であるか、一つのＸIX基が-N(Ｒ4 IX)−、-0-または-S-であり（ただし、ＸIX基は-NＲ2 1X基に隣接することはない）且つ残りのＸIX基がそれと独立して下記の基である：
Figure 2010189441
（ここで、Ｒ3 IX はH、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、-C02Ｒ5 1x、-CON(Ｒ5 IX)2、-CＲ5 IX20Ｒ6 Ixまたは-OＲ5 IXである（ここで、Ｒ5 IXおよびＲ6 IXはHまたはC1〜C3アルキルであり、Ｒ4 IXはHまたはC１〜Ｃ６アルキルである））］
用語「ヒドロカルビル」は炭素と水素から成る一価の基を表す。従って、ヒドロカルビル基にはアルキル、アルケニル、アルキニル基（直鎖および分岐鎖の両方の形）、シクロアルキル（ポリシクロアルキルを含む）、シクロアルケニル、アリール基、これらの組み合わせ、例えばアルキルアリール、アルケニルアリール、アルキニルアリール、シクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール基が含まれる。
「炭素環式」の用語はここでは一つ以上の閉じた鎖または環から成る完全に炭素原子から成る基にたいして用いられる。この基には脂環式基（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル）、アルキルとシクロアルキル部分とを含む基（例えばアダマンタンメチル）、芳香族基（フェニル、ナフチル、インダニル、フルオレニル、（1,2,3,4）−テトラヒドロナフチル、インデニル、イソインデニル）が含まれる。
用語「アリール」は上記を含む芳香族炭素環基を意味する。
置換された炭素環基（例えば、置換したフェニル）または置換された複素環基に関しては、置換基の総計は1〜3であるのが好ましく、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、カルボキシ、C1〜C6カルボアルコキシ、ニトロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、アミノ、C1〜C6アルキルアミノ、ジ（C1〜C6アルキル）アミノ、アリール、C1〜C6アルキルアリール、ハロ、スルファモイルおよびシアノが含まれる。
用語「ハロゲン」は弗素、塩素、臭素、沃素のいずれかを表すのに用いられる。
好ましいＲ2 IXはH、C1〜C6アルキル、C1〜C6シクロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C6アルキルヒドロキシアルキル、アリールC1〜C6アルキル、置換されたアリールC1〜C6アルキルから選ばれる。Ｒ2 IXの例はHまたはC1〜C3アルキルである。
一つの実施例では-Xlx mlx-がC1〜C8アルキレン基（例えばブチレン基）である。
Ｒ1 IXにはアリール-含有基（例えばフェニル、置換されたフェニル、ナフチル、置換されたナフチル）、（シクロアルキル）アルキル基（例えばシクロヘキシルプロピル、アダマンチルプロピル）が含まれる。
Ｒ1 IXは下記の式であるのが好ましい：
Figure 2010189441
（ここで、
ｐIXは0または１であり、
Ｒ11 IXはHまたはC1〜C3アルキルであり、
ｑIXは0〜4であり、
Ｒ12 IXはカルボキシル基、置換された炭素環、複素環式基、置換された複素環基であり、
Ｒ13 IXはH、C1〜C6アルキル、C1〜C6シクロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C6アルキルヒドロキシアルキル、アリールC1〜C6アルキル、置換されたアリールC1〜C6アルキルを表す）
好ましいＲ13 IXは水素である。
好ましい化合物（IX）はＲ1 IXが-NH-CH2-Ph基で、Phが置換されたフェニルを表すものである。
Ｒ1とＲ2は一般式(Ａ)で定義のものを表し、
この実施例は化合物173である。
本発明の第１０の観点から、本発明化合物(A)の他のサブクラスはWolin 達. (Bioorg. & Med. Chem. Left., 8, 2157 (1998))が開示した化合物に類似した下記の式（X）を有する化合物である：
Figure 2010189441
（ここで、
Ｒ1とＲ2は一般式(Ａ)で定義のものを表し、
Ｒ1 XはHまたはCH３であり、
Ｒ2 Xは必要に応じてハロゲン原子、好ましくは塩素、（Cl-C4）アルキル、（Cl-C4）アルコキシ、CF3、OCF3、N02、NH2で置換されていてもよいフェニルまたは必要に応じて上記置換基で置換されたCH2-フェニルから選択され、
nxは０〜３である）
nxは好ましくは１である。Ｒ2は好ましくはフェニル基、特に置換フェニル基である。好ましいＲ1とＲ2は一般式(Ａ)で定義のものである。
化合物（X）の例は化合物174である。
本発明の第１１の観点から、本発明はWO 96/38142に開示の化合物に類似した非イミダゾール化合物にある。
従って、本発明化合物(A)の他のサブクラスは下記の式（Xl）を有する化合物にある：
Figure 2010189441
（ここで、
Ｒ1とＲ2は一般式(Ａ)で定義のものを表し、
ＡXIは-NHCO-、-N(CH3)-CO-、-NHCH2-、-N(CH3)-CH2-、-CH=CH-、-COCH2-、CH2CH2-、-CH(OH)CH2-または-C=C-であり、
ＸXIはH、CH3、NH2、NH(CH3)-、N(CH3)2、OH、OCH3またはSHであり、
Ｒ2 XIは水素、メチルまたはエチル基であり、
Ｒ3 XIは水素、メチルまたはエチル基であり、
ｎXIは0、1、2、3、4、5または6であり、
Ｒ1 XIはC3〜C8シクロアルキル、フェニルまたは置換フェニル、デカヒドロナフタレンおよびオクタヒドロインデンから成る群の中から選択され、
ＸXIが0、SまたはS02の場合には、Ｒ1 XIとＸXIとが一緒になって5,6-または6,6-飽和二環構造を形成することもできる）
式（XI）の好ましい化合物は以下のものである：
ＡXIが-NHCO-、-N(CH3)-CO-、-NHCH2-、-N(CH3)-CH2-、-CH=CH-、-COCH2-、CH2CH2-、-CH(OH)CH2-または-C=C-で、
ＸXIがH、CH3、NH2、NH(CH3)-、N(CH3)2、OH、OCH3またはSHで、
Ｒ2 XIが水素、メチルまたはエチル基で、
Ｒ3 XIが水素、メチルまたはエチル基で、
ｎXIが0、1、2、3、4、5または6で、
Ｒ1 XIが（a）C3〜C8シクロアルキル、(b)フェニルまたは置換フェニル、(d)複素環式基、(e)デカヒドロナフタレンおよび(f)オクタヒドロインデンから成る群の中から選択されか、
ＸXIが0、SまたはS02の場合には、Ｒ1 XIとＸXIとが一緒になって5,6-または6,6-飽和二環構造を形成する場合である。
さらに好ましい本発明化合物は下記のものである：
ＡXIが-NHCH2-、-N(CH3)-CH2-、-CH=CH-、-COCH2-、-CH2CH2、-CH(OH)CH2-または-C=C-で、
ＸXIがH、CH3、NH2、NH(CHA N(CH3)2、OH、OCH3またはSHで、
Ｒ2 XIが水素、メチルまたはエチル基で、
Ｒ3 XIが水素、メチルまたはエチル基で、
ｎXIが0、1、2、3、4、5または6で、
Ｒ1 XIが（a）C3〜C8シクロアルキル、(b)フェニルまたは置換フェニル、(d)複素環式基、(e)デカヒドロナフタレンおよび(f)オクタヒドロインデンから成る群の中から選択されか、
ＸXIが0、SまたはS02の場合には、Ｒ1 XIとＸXIとが一緒になって5,6-または6,6-飽和二環構造を形成する場合である。
最も好ましい本発明化合物は下記のものである：
ＡXIが-CH=CHまたは-C=C-で、
ＸXIがH、CH3またはNH2で、
Ｒ2 XIおよびＲ3 XIが水素で、
ｎXIが0、1、2、3で、
Ｒ1 XIが（a）C3〜C8シクロアルキル、(b)フェニルまたは置換フェニル、(d)複素環式基、(e)デカヒドロナフタレンおよび(f)オクタヒドロインデンから成る群の中から選択され、
ＸXIが0、SまたはS02の場合には、Ｒ1 XIとＸXIとが一緒になって5,6-または6,6-飽和二環構造を形成する場合である。
用語「置換したフェニル」は例えばアルキル、ハロゲン、アミノ、メトキシ、シアノ基のような一つ以上の基によって置換されたフェニル基を意味する。
用語「アルキル」は直鎖または分岐鎖の基を意味し、アルキル基の代表例はメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチルである。
好ましい化合物（XI）はＡXIが-CH=CHまたは-C=C-で、ＸXI、Ｒ2 XIおよびＲ3 XIが水素で、ｎXIが1で、Ｒ1 XIがC3〜C8シクロアルキルであるかである。
Ｒ1とＲ2は一般式(Ａ)で定義のものを表すのが好ましい。
この化合物の代表例は化合物177、178または179である。
本発明の第12の観点から、本発明はWO 96/38141に開示の化合物の類似した非イミダゾール化合物に関するものである。
従って、本発明は下記の式（XII）を有する化合物にある：
Figure 2010189441
(ここで、
Ｒ1とＲ2は一般式(Ａ)で定義のものを表し、
Ｒ2 XIIは水素、メチルまたはエチル基を表し、
ｎXIIは0、1、2、3、4、5または6であり、
Ｒ1 XIIは(a)C3〜C8シクロアルキル、(b)一つ以上の基で置換されていてもよいフェニル（置換基が例えばハロゲン、低級アルキル、シクロアルキル、トリフロロメチル、アリール、アルコキシ、α-アルキルオキシアルキル、アリールオキシ、ニトロ、フォルミル、アルカノイル、アロイル、アリールアルカノイル、アミノ、カルボキシアミド、シアノ、アルキルオキシイミノ、アルキルアルコキシイミノ、アリールオキシイミノ、α-ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、スルファミド、スルファモイル、スルホンアミド、カルボアミド、カーボシクロアルキル、アルキルカルボニルアルキルオニル、カルボニルアルコキシ、アリールアルキル、オキシム基原子等を表すか、それが結合しているフェニル環と一緒になって5-または６−員環の飽和または不飽和環またベンゼン環を作ることもできる）、(c)アルキル、(d)複素環基、(e)デカヒドロナフタレン、(f)オクタヒドロインデンから選択される、
ただし、
ＸXIIがHである場合には、ＡXIIは-CH2CH2-、-COCH2-、-CONH-、-CON(CH3)-、-CH=CH-、-C=C-、-CH2-NH-、-CH2-N(CH3)-、-CH(OH)CH2-、-NH-CH2-、-N(CH3)-CH2-、-CH20-、-CH2S-または-NHCOO-を表すことができ、
ＸXIIがNH2、NH(CH3)、N(CH3)2、OH、OCH3、CH3、SHまたはSCH3である場合には、ＡXIIは-NHCO-、-N(CＨ3)-CO-、-NHCH2-、-N(CH3)-CH2-、-CH=CH-、-COCH2-、-CH2CH2-、-CH(OH)CH2-または-C=C-を表すことができ、
ＲXIIおよびＸXIIが一緒になって飽和した5,6または6,6-二環構造を示す場合には、ＸXIIはNH、0またはSでもよい。
用語「アルキル」は飽和炭化水素から１つの水素原子を除いて得られる直鎖または分岐鎖基を意味する。アルキル基の代表例はメチル、エチル、n-pプロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル等である。
用語「置換したフェニル」は一つ以上の基、例えばアルキル、ハロゲン、アミノ、メトキシ、シアノ基で置換されたフェニル基を意味する。
用語「二環式アルキル」はアルキル基に結合している２つの環構造を有する有機化合物を意味する。同じ種類の環であってもなくてもよく、環は一つ以上の基によって置換されていてもよい。代表的な二環式アルキル基はアダマンチル、デカヒドロナフタレン、ノルボルナンである。
ＮＲ1Ｒ2に結合したシクロプロパンはトランス配置であるのが好ましい。
一般式（XII）の好ましい本発明化合物は下記ものである：
ＡXIIが-CONH、-CH=CH-、-NHCOO-または-C=C-で、
ＸXIIがHまたはNH2で、
Ｒ2 XIIおよびＲ3 XIIがHで、
ｎXIIが0、1、2、3で、
Ｒ1 XIIがシクロヘキシル、フェニルまたは置換されたフェニルであるもの。
一般式（XII）の化合物では特に下記ものが好ましい：
ＡXIIが-CH=CH--または-C=C-で、
Ｒ2 XII、Ｒ3 XIIおよびＸXIIがHで、
ｎXIIが1で、
Ｒ1 XIIがアルキルであるもの。
Ｒ1とＲ2は一般式(Ａ)で定義のものを表すのが好ましい。
化合物（XII）の代表例は化合物180である。
本発明の第１３の観点から、本発明はWO 95/11894に開示の化合物に類似した非イミダゾール化合物を対象にする。
従って、本発明化合物(A)の他のサブクラスは下記の式（XIII）を有する化合物から成る：
Figure 2010189441
（ここで、
Ｒ1とＲ2は一般式(Ａ)で定義のものを表し、
ＤXIIはCH2またはCH2-CH2をであり、
ＺXIIは硫黄（S）または酸素（0）、好ましくはＯを表し、
ＸXIIIは0または1であり、
ｎXIIIは0〜6の整数であり、
Ｒ2 XIIは約20までの炭素原子を有する置換された未置換の直鎖または分岐したアルキル基、単環式または二環式部分を含む約20までの炭素原子を有する置換されたまたは未置換の炭素環式基、約20までの炭素原子を有する置換されえたまたは未置換のアリール基、これらの基を組み合わせたものまたは塩を表し、置換基はハロゲン原子、低級アルキル、シクロアルキル、トリフロロメチル、アリール、アルコキシ、α−アルキルオキシアルキル、アリールオキシ、ニトロ、フォルミル、アルカノイル、アロイル、アリールアルカノイル、アミノ、カルボキシアミド、シアノ、アルキルオキシイミノ、アルキルアルコキシイミド、アリールオキシイミド、α−ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、スルホアミド、スルファモイル、スルホンアミド、カルボアミド、カルボニルシクロアルキル、アルキルカルボニルアルキル、カルボアルコキシ、アリールアルキル、オキシム基であるか、それが結合されたフェニル環の炭素原子と一緒に5-または6-員環の飽和または不飽和の環またベンゼン環を形成することができる）
一つの実施例ではＲ2 XIIは２置換のメチル、例えばジシクロヘキシルメチル（-CH(C6H11)2）、ジフェニルメチル（-CH(C6H5)2）等にすることができるが、これに制限されない。Ｒ2 XIIがtert-ブチル、シクロヘキシルまたはジシクロヘキシルメチルの場合には、ＸXIIIまたはｎXIIIは0であってはならない。Ｒ2 XIIがアダマンタンの場合には、ＸXIIIとｎXIIIの合計は１以上でなければならない。
一つの好ましい実施例では、ＤXIIがCH2-CH2で、ピペリジン環構造になる。しかし、ＤXIIがCH2で、ピロリジン環構造でもよい。他の実施例では、ＤXIIが（CH2）3で、シクロヘプトイミド（１つの窒素を有する7員環のヘテロ環）である。
本発明の一つの実施例では、アミドまたはカルバミン酸エステル基に結合したテトラメチレン基が用いられる。アミドまたはカルバミン酸エステルには直鎖アルキル基を介して環式アルキルまたはアリール基が結合しているのが好ましい。一つ実施例ではテトラメチレンシクロブタン（シクロヘキシルブチル）がアミドに結合している。疎水性のアルキルおよびアリール基を記載したが、当業者は本発明では多くの疎水基を用いることができるということは理解できよう。これらの基は本発明の範囲内である。
従って、Ｒ2 XIIは一つ以上の大きな置換基であることができる。既に述べたように、本発明の好ましい態様ではｎXIIIを増加させることによってピペリジル上のアミドまたはカルバミン酸エステル基から大きな置換基は除去されている。一実施例では、Ｒ2 XIIはCHR3 XIIR4 XIIである。ここで、ｎXIIIは3または4で、Ｒ3 XIIおよびＲ4 XIIはシクロヘキシル、フェニル等である。Ｒ3 XIIおよびＲ4 XIIは同じ基または異なる基でよい。別の実施例ではＲ2 XIIはデカリンまたはアダマンタン等である。Ｒ2 XIIがアダマンタンの場合、ｎXIIIは１より大きいのが好ましい。しかし、、ＸXIIIとｎXIIIの合計は１より大きくなければならない。
炭素原子数が約20までの直鎖または分岐鎖のアルキル基という用語は任意の置換したまたは未置換の非環式炭素含有化合物を意味し、アルカン、アルケン、アルキンを含む。アルキル基の例は低級アルキル（例えばメチル、エチル、nプロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチルまたはtert-ブチル）；高級アルキル（例えばオクチル、ノニル、デシルなど）；低級アルキレン（例えばエチレン、プロピレン、プロピリデン、ブチレン、ブチリデン等である。当業者は多くの直鎖および分枝アルキル基を知っており、それらは本発明の範囲に入る。
更に、この種のアルキル基は多様な置換基を含むことができ、一つ以上の水素原子を官能基で置換することができる。官能基にはヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、アミド、エステル、エーテル、ハロゲン（弗素、塩素、臭素、沃素）が含まれるが、これに限定されるものではない。
炭素原子数が約20までの置換されたまたは未置換の炭素環式基という用語は環式の炭素含有化合物を意味し、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチルを含むが、これらに限定されるものではに。この種の環式基は多様な置換基を含むことができ、一つ以上の水素原子を官能基でch環できる。この官能基は上記のもの、低級アルキル基を含む。本発明の環式基はヘテロ原子を含むっことができる。例えば、一つの実施例ではＲ2 XIIはシクロヘキサノールである。
置換されたまたは未置換のアリール基とは共役二重結合を有する、特に６つまたは偶数のパイ電子を有する炭化水素環を意味する。アリール基の例はフェニル、ナフチル、アニシル、トルイル、キシレニル等を含むが、これに限定されるものではない。本発明ではアリールがヘテロアリール（例えばピリミジンまたはチオフェン）を含む。これらのアリール基は任意の官能基で置換されていてもよい。置換したアルキル基および炭素環式基に関して上記した官能基のほかに、アリール基の官能基はニトロ基でもよい。
既に述べたように、Ｒ2 XIIはアルキル、炭素環式またはアリール基の組み合わせたもの、例えば1-シクロヘキシルプロピル、ベンジルシクロヘキシルメチル、2-シクロヘキシルプロピル、2,2-メチルシクロヘキシルプロピル、2,2-メチルフェニルプロピル、2,2-メチルフェニルブチルでもよい。
一つの実施例では、R2がシクロヘキサンで、ｎXIIIが4-シクロヘキシルバレロイルを表す。他の実施例では、Ｒ2 XIIはシンナモイルを表す。
特に好ましいアール化合物（XIII）は、ＺXIIが酸素原子で、あると。そこにおいて、ＸXIIIが0または1で、ｎXIIIが０〜６の整数のものである。より好ましくは、ｎXIIIが =3-6で、最も好ましくはｎXIIIが4でＲ2 XIIが上記定義のものである。Ｒ2 XIIの好ましいアルキル基の例はシクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンタンメチレン、ジシクロヘキシルメチル、デカニル、t-ブチリル等を含むが、これらに限定されるものではない。好ましいアリールおよび置換されたアリール基の例はフェニル、アリールシクロヘキシルメチルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
Ｒ1とＲ2は一般式(Ａ)で定義のものを表すのが好ましい。
この化合物の代表例は化合物123と176である。
本発明の第１４の観点から、本発明はWO 93/12107に開示された化合物に類似した化合物にある。
従って、本発明化合物(A)の別のサブクラスは下記の式（XIV）を有する化合物である：
Figure 2010189441
（ここで、
Ｒ1とＲ2は一般式(Ａ)で定義のものを表し、
(A) ｍxlvは１または２の整数であり、
(B) nxivおよびｐxlvは互いに独立して0、1、2、3と4の中から選択され、nxivとｐxlvとの合計は4であり、Tx1vは6-員環であり、
(C) Ｒ3 x1vおよびＲ4 x1vは互いに独立してTx1v環の同じまたは異なる炭素原子に結合し、Tx1v環中にはＲ3 x1vおよびＲ4 x1vは一つだけ存在し、Ｒ1 x1v、Ｒ2 x1v、Ｒ3 x1vおよびＲ4 x1vの各々は下記(1)〜(3)から成る群の中から選択し：
(1) H、
(2) C1〜C6アルキル、
(3) -(CH2)ｑXIv-Ｒ6 XIV
［ここで、ｑxlvは1〜７の整数であり、Ｒ6 XIVはフェニル、置換されたフェニル、-OＲ7 XIV、-C(O)OＲ7 XIV、-C(O)Ｒ7 XIV、-OC(O)Ｒ7 XIV、-C(O)NＲ7 XIVＲ8 XIV、CN、-SＲ7 XIV から選択され（ここで、Ｒ7 XIVおよびＲ8 XIVは以下で定義のものであり、置換されたフェニルの置換基は互いに独立して-OH、-O-(C1〜C6)アルキル、ハロゲン、C1〜C6アルキル、-CF3、-CN、-N02から成る群の中から選択され、置換されたフェニルは１〜３の置換基を含む）］
(D) Ｒ5 x1v は下記(1)〜(9)から成る群の中から選択し：
(1) H、
(2) C1〜C20アルキル、
(3) C3〜C6シクロアルキル、
(4) -C(O)OＲ7' XIV、（ここで、Ｒ7' XIVはHでないことを除いて上記Ｒ7 XIVと同じものを意味する）、
(5) -C(O)Ｒ7' XIV、
(6) -C(O)NＲ7' XIVＲ8 XIV、
(7) アリル、
(8) プロパラギル、
(9) -(CH2)q-Ｒ6 XIV（ここで、ｑxlvおよびＲ6 XIVは上記定義のものであり、ｑxlvは1であり、Ｒ6 XIVはOHまたはSHではない）、
(E) Ｒ7 XIVおよびＲ8 XIVは各々互いに独立してH、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルの中から選択される）
(F) 点線（------）は、ｍxlvが1である場合、nxivが0でない場合場合、ｐが0でない場合（すなわち、環の窒素が二重結合を有している炭素原子へ直接結合していない場合）には必要に応じて存在する二重結合で、この二重結合が存在するときにはＲ2 XIVは存在しない、
(G) ｍxlvが2の場合には各Ｒl xlvは各ｍxlvに対して同一か異なった置換基で、各Ｒ2 xlvは各ｍxlvに対して同一か異なった置換基で、Ｒ1 xlvおよび各Ｒ2 xlvの
少なくとも二つはHである。
当業者には、-(C)ｎXIV -と-(C)p XIV-基上の各置換の総数は2であり、この置換基は水素、Ｒ3 XIV およびＲ4 XIV の中から選ばれ、Tx1v環中には全体で単一のＲ3 XIV と単一のＲ4 XIVだけが存在するということは理解できよう。
特に断らない限り、以下の用語は以下の意味を有する：
「アルキル」 1〜20の炭素原子を有する直鎖または分岐した飽和した炭化水素鎖を表す。
「シクロアルキル」 １〜３の炭素原子を有する飽和した炭素環を表す。
「ハロゲン（ハロ）」 フルオロ、クロロ、ブロモまたは沃素を表す。
好ましい式（XIV）の化合物はmが1で、Ｒ5 XIV がHまたはC1〜C15アルキルで、Ｒ1 XIV およびＲ4 XIV がH、C1〜C6アルキル、-(CH2)qXlV-R6 XIV の中から選択される(R6 XIV はフェニル)場合である。最も好ましい化合物はＲ5 XIV がHまたはC1〜C5アルキル(特にHまたはメチル)で、Ｒ3 XIV およびＲ4 XIV がHまたはメチルから選択される場合である。
本発明の代表者化合物は下記の式の化合物である：
Figure 2010189441
Figure 2010189441
Figure 2010189441
（ここで、
Ｒ5 XIVは好ましくはHまたはCH3であり、Ｒ3 XIVおよびＲ4 XIVは好ましくはHである）
Ｒ1とＲ2は一般式(Ａ)で定義のものを表す。
本発明の第１５の観点から、本発明はWO 93/12108に開示された化合物に類似した化合物を対象とする。
従って、本発明は下記の式（XV）を有する化合物に関するものである：
Figure 2010189441
（ここで、
Ｒ1とＲ2は一般式(Ａ)で定義のものを表し、
(A) ｍxvは0、1、2から選択される整数であり、
(B) nxvとｐxvは0、1、2と3から選択される互いに独立した整数であり、nxvとｐxvの合計は2または3であり、nxvとｐxvの合計が２の場合にはTxvは４−員環であり、nxvとｐxvの合計が３の場合にはTxvは５−員環であり、
(C) Ｒ1 xv、Ｒ2 xv、Ｒ3 xv、Ｒ4 xv、Ｒ5 xv、Ｒ6 xv、Ｒ7 xv、Ｒ8 xvの各々は下記の(1)〜(4)の中から互いに独立して選択され：
(1) H、
(2) C1〜C6アルキル、
(3) C3〜C6シクロアルキル、
(4) -(CH2)qxv-Ｒ9xv
（ここで、ｑxvは1〜7であり、Ｒ9xv はフェニル、置換されたフェニル、-OR10 xv、-C(O)OR10 xv、-C(O)R10 xv、-OC(O)R10 xv、-C(O)NR10 xvＲ11 xv、-CNおよび-SR10 xvから成る群の中から選択され、Ｒ10 xvおよびＲ11 xvは下記で定義のものであり、置換されたフェニルの置換基は-OH、-O-(Cl〜C6アルキル)、ハロゲン、C1〜C6アルキル、-CF3、-CNおよび-N02から成る群から互いに独立して選択され、置換されたフェニルは１〜３の置換基を含み、-(CH2)qXV R9 xvの例はベンジル、置換されたベンジル等であり、置換されたベンジルの置換基は置換されたフェニルで定義のものであり、
(D) Ｒ5 xvは下記(1)〜(9)の中から選択され：
(1) H、
(2) C1〜C20アルキル、
(3) C3〜C6シクロアルキル、
(4) -C(O)OR10 xv、
（ここで、Ｒ10 xvはHでないことを除いては下記定義のＲ10 xvと同じものである）
(5) -C(O)R10 xv、
(6) -C(O)NR10 xvＲ11 xv、
(7) アリル、
(8) プロパギル、
(9) -(CH2)qxv-R9 xv、
（ここで、ｑxvとＲ9 xvは上記定義のものを表し、ただし、ｑxvが１のときはＲ9 xvは-OHまたは-SHではない）、
(E) Ｒ10 xvおよびＲ11 xvの各々は互いに独立してH、C〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルから選択され、置換基-C(O)NR10 xvR11 xvの場合には、Ｒ10 xvとＲ11
xvがそれらが結合した窒素と一緒になって5，6，7員環を形成することができ、(F) 点線（----）は、ｍxvが1のとき、Txvが５員環のとき、nxvが0でないときおよびｐxvが0でないとき（すなわち、環の窒素が二重結合を有する炭素原子に直接結合されていないとき）に必要に応じて存在する二重結合を表し、この二重結合が存在するときにはＲ10 xvおよびＲ11 xvは存在しない、
(G) ｍxvが2の時は、各ｍxvに対して各Ｒ1 xvは同一か異った置換基であり、各
Ｒ2 xvは同一か異った置換基であり、
(H) nxvが2または3のときは、各nxvに対して各Ｒ3 xvは同一か異った置換基であり、各Ｒ4 xvは同一か異った置換基であり、
(I) ｐxvが2または3であるときには、各ｐxvに対して各Ｒ6 xvは同一か異った置換基であり、各Ｒ7 xvは同一か異った置換基である）
以下で使用する用語は特にことわらない限り、以下の意味を有する：
アルキルは１〜２０の炭素原子を有する直鎖または分岐した飽和した炭化水素鎖を表す。
シクロアルキルは３〜６の炭素原子を有する飽和した炭素環を表す。
ハロゲン（ハロ）はフルオロ、クロロ、ブロモまたは沃素を表す。
式（XV）の化合物の好まし化合物はｍxvが0または1で、Ｒ5 xvがHまたはC1〜C20アルキルから選ばれ、Ｒ1 xv〜Ｒ4 xvおよびＲ6 xv〜Ｒ8 xvの各々がそれぞれH、C1〜C6アルキル、-(CH2)qxv-R9 xv （ここで、R9 xvはフェニル）の場合である。最も好ましい化合物は、Ｒ5 xvがHまたはメチルから選ばれ、Ｒ1 xv、Ｒ2 xv、Ｒ3 xv、Ｒ4 xv、Ｒ6 xv、Ｒ7 xvおよびＲ8 xvの各々がそれぞれH、メチル、エチル、ペンチル、ベンジル、2-フェニルエチルから選択されるものである。
本発明のこの化合物の代表例は下記の式の化合物である：
Figure 2010189441
Figure 2010189441
Figure 2010189441
Figure 2010189441
（ここで、
Ｒ1 xvおよびＲ8 xvは式（XV）で定義のものである。
式（XVｃ）および（XVｄ）の化合物が好ましい。
Ｒ3 xv、Ｒ4 xv、Ｒ6 xv、Ｒ7 xvおよびＲ8 xvの１つまたは２つだけが水素ではなく、CH3を表すのが好ましい。
Ｒ1とＲ2は一般式(Ａ)で定義のものを表し、
本発明の第１６の観点から、本発明はWO 92/15567に開示されている化合物に類似した化合物を対象とする。
従って、本発明化合物(A)の一つのサブクラスは下記の式（XVI）を有する化合物にある：
Figure 2010189441
［ここで、
Ｒ1とＲ2は一般式(Ａ)で定義のものを表し、
ＺXVIは（CH2）mXVI（ｍxv、= 1〜5）であるか、下記の式を表す：
Figure 2010189441
（ここで、
Ｒ6 XVIは（Cl-C3）アルキル、
Ｒ7 XVIは（Cl-C3）アルキル
を表し、
ＺXVIは誘導体の活性に負の影響を与えない置換基から選択される他の置換基で必要に応じて置換されていてもよく、
ＸXVIはS、NHまたはCH2を表し、
Ｒ1 XVIは水素、(C1-C3)アルキル、アリール(C1-C10)アルキル（ここで、アリールは必要に応じて置換されていてもよい）、アリール、（C5-C7）シクロアルキル(C1-C10)アルキルまたは下記の式の基を表し、：
Figure 2010189441
（ここで
ｎXVI＝ 1-4、Ｒ8 XVIはアリール、アリール（Cl-C10）アルキル−、（C5-C7）シクロアルキル、（C5-C7）シクロアルキル（Cl-C10）アルキル−を表し、Ｒ9 XVIは水素、（Cl-C10）アルキル−またはアリールを表し、Ｒ2 XVIおよびＲ5 XVIは水素、（Cl-C3）アルキル−、アリールまたはアリールアルキル−を表す（ここで、アリールは必要に応じて置換されいてもよく、アリールはフェニル、置換されたフェニル、ナフチル、置換されたナフチル、ピリジルまたは置換されたピリジルである）］
Ｒ2 XVIおよびＲ5 XVIは水素原子であり、
ｎXVIは2または３を表し、
ＸXVIはSまたはNHを表し、
Ｒ1 XVIは水素または必要に応じて置換されていてもよいアリールを表すものである。
Ｒ1とＲ2は一般式(Ａ)で定義のものを表すのが好ましい。
本発明の第１７の観点から、本発明化合物(A)の一つのサブクラスはEP 680 960に開示された化合物に類似した下記の式（XVII）有する化合物にある：
Figure 2010189441
（ここで、
ｍXVIIは6〜4〜の整数を表し、
Ｒ4 XVIIは水素原子、直鎖または分岐したアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、置換されたまたは未置換のアリール基、置換されたまたは未置換のアラルキル基を表し、ＺXVIIはＲ5 XVIIまたはＡXVII-Ｒ6 XVIIを表し、ここで、ＡXVIIはSまたは0を表し、Ｒ5 XVIIは水素原子、低級アルキル基、置換されたまたは未置換のアリール基または置換されたまたは未置換のアラルキル基を表し、Ｒ6 XVIIは低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基または置換されたまたは未置換のアラルキル基を表す）
低級アルキル基は１〜６の炭素原子を有する直鎖または分枝したアルキル基であるのが好ましく、それ例はメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、nヘキシル基である。
直鎖または分枝したアルキル基は１〜８の炭素原子を有するものが好ましく、その例はメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n-ブチル、iso-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n- ヘキシル、1,1−ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、1,2,2-トリメチルプロピル基である。
シクロアルキル基は３〜１０の炭素原子を有するものが好ましい。シクロアルキル基にはモノシクロアルキル基（例えばシクロペンチル、シクロヘキシルとシクロヘプチル）だけでなく、ポリシクロアルキル基（例えばビシクロアルキルとト
リシクロアルキル）が含まれる。ビシクロアルキル基の例にはノルボルニル（例えばエクソ-2-ノルボルニルとエンド-2−ノルボルニル）、3-ピナニルおよびビシクロ[2.2.2] オクト-2-イル基が含まれる。トリシクロアルキル基の例にはアダマンチル基（例えば1-アダマンチルおよび2−アダマンチル）等が含まれる。
シクロアルキル基はアルキル基、その他によって置換されていてもよい。
シクロアルキルアルキル基は１〜３の炭素原子を有する直鎖の分枝アルキル基を有する３〜１０の炭素原子を有するシクロアルキル基から成るのが好ましく、その例は１−シクロヘキシルエチルおよび1-シクロプロピルエチル基である。
低級アルケニル基は３〜６の炭素原子を有する直鎖または分岐したアルケニル基であるのが好ましい。その例はアリル、1−メチル-2-プロペニル、2-メチル-2-プロペニル、cis-2-ブテニル、trans-2-ブテニルおよび3−メチル-2-ブテニル基である。
低級アルキニル基は３〜６の炭素原子を有するものが好ましく、その例は2-プロピニル基である。
置換されたアリール基はハロゲン原子、トリフロロメチル、アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、シアノ、ニトロ基で置換されていてもよいフェニルおよびナフチル基であるのが好ましい。その例はフェニル、1-ナフチル、2−クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、3−フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、2−トリルおよび3−トリル基である。
アラルキル基はベンジル、ジアリールメチルまたはトリチル基であるのが好ましい。
置換されたアラルキル基は置換されたフェニルまたはナフチル基から成るアリールアルキル基であるのが好ましく、置換基はハロゲン原子、トリフロロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、シアノおよびニトロ基、１〜4の炭素原子を有する直鎖または分枝したアルキル基にすることができる。その例はベンジル、α-メチルベンジル、フェネチル、3-フェニルプロピル、4-フェニルブチル、4-クロロベンジル、4-フルオロベンジル、4−メトキシベンジル、4-クロロ-α-メチルベンジル、4-フルオロ-α-メチルベンジルおよび4−メトキシ-α-メチルベンジル基がある。
一般式（XVII）で表される化合物の中で好ましい例は下記のものである：
ｍXVIIが４〜６の整数を表し、
Ｒ4 XVIIが水素原子、１〜８の炭素原子を有する直鎖または分岐したアルキル基、３〜１０の炭素原子を有するシクロアルキル基、３〜１０の炭素原子を有するシクロアルキル基部分と１〜３の炭素原子を有するを有するアルキルとからなるシクロアルキルアルキル基、置換されまたは未置換のアリール基、１〜４の炭素原子を有するアルキル部分を有する置換されたまたは未置換のアラルキル基で、
Ｒ5 XVIIが水素原子、１〜６の炭素原子を有するアルキル基、置換されたまたは未置換のアリール基、１〜４の炭素原子を有するアルキル部分を有する置換されたまたは未置換のアラルキル基で、
Ｒ6 XVIIが１〜６の炭素原子を有するアルキル基、３〜６の炭素原子を有するアルケニル基、３〜６の炭素原子を有するアルキニル基または置換されたまたは未置換のアリール基であるもの。
一般式（XVII）で表される好ましい例は以下の条件を満たす化合物である：
(1) ｍXVIIが5で、R1、R2とR3の各々が水素原子である化合物。
(2) Ｒ4 XVIIがシクロアルキル基、例えばモノシクロアルキル、ビシクロアルキル、トリシクロアルキル基である化合物。モノシクロアルキル基の好ましい例はシクロヘキシル基であり、ビシクロの好ましい例はノルボルニル基、より好ましくは2-オキソ-ノルボルニル基であり、トリシクロアルキル基の好ましい例はアダマンチル基、より好ましくは1-アダマンチル基である化合物。
(3) Ｒ4 XVIIが置換されたまたは未置換のフェニル基または置換されたまたは未置換のフェニルアルキル基である化合物。
(4) Ｒ4 XVIIが水素原子である一つの化合物。
(5) ＡXVIIがSでＲ6 XVIIが低級アルキル基である化合物。
(6) 低級アルキル基がメチル基である化合物。
Ｒ1とＲ2は一般式(Ａ)で定義のものを表すのが好ましい。
本発明の第１８の観点から、本発明はVan der Goot 達 (Eur. J. Med. Chem. (1992) 27, 511-517)が開示した化合物に類似した下記の式（XVIII）を有する非イミダゾール化合物にある：
Figure 2010189441
（ここで、
Ｒ1とＲ2は一般式(Ａ)で定義のものを表し、
Ｒe XVIIIはH、アルキルまたはシクロアルキルを表し、
Ｒf XVIIIはHまたはハロゲン、特にCl、F、Brまたはアルキルを表し、
ｔXVIIIは１〜３であり、
ｕXVIIIは１〜４である）
Ｒ1とＲ2は一般式(Ａ)で定義のものが好ましい。
代表的な例は化合物122と167である。
本発明の残基Ｗは式(A)で定義の通り、特に式（1）〜（XVIII）に示すように、4(5)-位に結合したイミダゾール部分を含まず、好ましくは残基Ｗはイミダゾール部分を含まない。
本発明の化合物は下記の方式の１つに従って製造することができる。すなわち、式（1）の化合物は下記の方式１〜５のいずれかで得られる（下記の説明でR1、R2、R3、Xおよびnは一般式（1）で定義のものであり、MeおよびEtはメチルおよびエチルを意味する）：
方式１（方法A、B、C、D、H、K）：
Figure 2010189441
 方式２（方法FとQ）：
Figure 2010189441
 方式３（方法E）：
Figure 2010189441
 方式４（方法G）：
Figure 2010189441
 方式５（方法J）：
Figure 2010189441
 方式６：
Figure 2010189441
 方式７：
Figure 2010189441
 方式８：
Figure 2010189441
 方式９：
Figure 2010189441
 方式10：
Figure 2010189441
 方式11：
Figure 2010189441
 方式12
Figure 2010189441
 方式13
Figure 2010189441
 方式14：
Figure 2010189441
合成の詳細な手順は実施例に記載してある。
本発明の式(A)の化合物はヒスタミンH3-受容体に拮抗特性および／またはアゴニステイックな特性を有し、脳および末しょう組織におけるヒスタミンモノアミンまたは神経ペプチドの合成および放出に影響する。
この特性からこの化合物はヒトまたは獣医学上で有用な誘導体になる。
本発明化合物の治療用途は、Ｈ3-拮抗薬および／または作動薬の場合に公知のものであり、特に中枢神経障害に対するものである。
拮抗活性に関しては、本発明化合物はアルツハイマー病、気分および注意力の変動、精神医学上の認識欠乏、肥満症、眩暈および乗物酔いの治療に用いられる。
アゴニステイック活性に関しては、本発明化合物は各種のアレルギー病および炎症の治療と、鎮静剤として用いることができる。
従って、本発明の式(A)の化合物はヒスタミンのH3−受容体のリガンドとして働く医薬品の活性成分として有用であり、特に、ヒスタミンのH3−受容体の拮抗薬および／または作動薬として有用である。
本発明はさらに、ヒスタミンＨ３−受容体のリガンドとして働く医薬、特にヒスタミンＨ３−受容体の拮抗薬および／または作動薬として働く医薬品の製造での下記化合物の少なくとも一つの使用にある：
1-(5-フェノキシペンチル)−ピペリジン
1-(5-フェノキシペンチル)−ピロリジン
N-メチル-N-(5-フェノキシペンチル)−エチルアミン
1-(5-フェノキシペンチル)−モルホリン
N-(5-フェノキシペンチル)−ヘキサメチレンジアミン
N-エチルN-(5- フェノキシペンチル)−プロピルアミン
1-(5-フェノキシペンチル)-2-メチルピペリジン
1-(5-フェノキシペンチル)-4-プロピルピペリジン
1-(5-フェノキシペンチル)-4-メチル−ピペリジン
1-(5-フェノキシペンチル)-3-メチル−ピペリジン
1−アセチル-4-(5-フェノキシペンチル)−ピペラジン
1-(5-フェノキシペンチル)-3,5-トランス−ジメチル−ピペリジン
1-(5-フェノキシペンチル)−3,5-cis-ジメチル−ピペリジン
1-(5-フェノキシペンチル)-2,6-cis-ジメチル−ピペリジン
4-カルボエトキシ-1-(5-フェノキシペンチル)−ピペリジン
3-カルボエトキシ-I-(5-フェノキシペンチル)−ピペリジン
1-[3-(4-シクロプロピルカルボニルフェノキシ)プロピル]−ピペリジン
1-[3-(4-アセチルフェノキシ)−2-Ｒ-メチルプロピル]ピペリジン
1-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-4-メチルピペリジン
1-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-3-メチルピペリジン
1-[3-(4-アセチルフェノキシ)-2-S-メチルプロピル] ピペリジン
1-{3-[4-(3-オキソブチル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン
1-[3-(4-シアノ-3-フルオロフェノキシ)プロピルピペリジン、
1-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]-3-メチルピペリジン
1-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-2-メチルピペリジン
1-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]-2-メチルピペリジン
1-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]-4- メチルピペリジン
1-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-2,6-ジメチルピペリジン
1-[3-(4-プロピオニルフェノキシ)プロピル]-3-メチルピペリジン
1-[3-(4-シクロブチルカルボニルフェノキシ)プロピル]ピペリジン
1-[3-(4-シクロペンチルカルボニルフェノキシ)プロピル]ピペリジン
1-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-cis-2-メチル-5-エチルピペリジン
1-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]−trans-2-メチル-5-エチルピペリジン
1-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-cis-3,5-ジメチルピペリジン
1-[3-(4-プロピオニルフェノキシ)プロピル]-4-メチルピペリジン
1-[3-(4-プロピオニルフェノキシ)プロピル]-2-メチルピペリジン
1-{3-[4-(l-ヒドロキシプロピル)フェノキシ]プロピル}-3-メチルピペリジン
1-{3-[4-(l−ヒドロキシプロピル)フェノキシ]プロピル}-4-メチルピペリジン
1-[3-(4-プロピオニルフェノキシ)プロピル]-2-メチルピペリジン
1-[3-(4-プロピオニルフェノキシ)プロピル]-4-メチルピペリジンメトキシム
1-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]−トランス-3、5-ジメチルピペリジン
1-[3-(4-シクロプロピルカルボニルフェノキシ)プロピル]−トランス-3,5−ジメチルピペリジン
1-[3-(4-シクロプロピルカルボニルフェノキシ)プロピル]−シス-35-ジメチルピペリジン
1-[3-(4-カルボメトキシフェノキシ)プロピル]ピペリジン
1-[3-(4-プロペニルフェノキシ)プロピル]-2-メチルピペリジン
1-[3-(4-プロピオニルフェノキシ)プロピル]-2-メチルピペリジン
1-{3-[4-(l-エトキシプロピル)フェノキシ]プロピル}-2-メチルピペリジン
1-[3-(4-プロピオニルフェノキシ)プロピル]-4-メチルピペリジン
1-[3-(4-ブロモフェノキシ)プロピル]ピペリジン
1-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]ピペリジン
1-[3-(4-N,N-ジメチルスルホンアミドフェノキシ)プロピル]ピペリジン
1-[3-(4-イソプロピルフェノキシ)プロピル]ピペリジン
1-[3-(4-sec-ブチルフェノキシ)プロピル]ピペリジン
1-[3-(4-プロピルフェノキシ)プロピル]ピペリジン
1-[3-(4-エチルフェノキシ)プロピル]ピペリジン
1-(5-フェノキシペンチル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン
1-[5-(4-ニトロフェノキシ)−ペンチル]−ピロリジン
1-[5-(4-クロロフェノキシ)−ペンチル]−ピロリジン
1-[5-(4-メトキシフェノキシ)−ペンチル]−ピロリジン
1-[5-(4-メチルフェノキシ)−ペンチル]−ピロリジン
1-[5-(4-シアノフェノキシ)−ペンチル]−ピロリジン
1-[5-(2-ナフチルオキシ)-ペンチル]−ピロリジン
1-[5-(l-ナフチルオキシ)-ペンチル]−ピロリジン
1-[5-(3-クロロフェノキシ)-ペンチル]−ピロリジン
1-[5-(4-フェニルフェノキシ)-ペンチル]−ピロリジン
1-{5-[2-(5,6,7,8-tert-ヒドロナフチル)−オキシ]−ペンチル}−ピロリジン
1-[5-(3-フェニルフェノキシ)-ペンチル]−ピロリジン
1-(5-フェノキシペンチル)-2,5-ジヒドロピロール
1-{5-[l-(5,6,7,8-tert-ヒドロナフチル)−オキシ]-ペンチル}−ピロリジン
1-(4-フェノキシブチル)−ピロリジン
1-(6-フェノキシヘキシル)−ピロリジン
1-(5-フェニルチオペンチル)−ピロリジン
1-(4-フェニルチオブチル)−ピロリジン
1-(3-フェノキシプロピル)−ピロリジン
1-[5-(3-ニトロフェノキシ)-ペンチル]−ピロリジン
1-[5-(4-フルオロフェノキシ)-ペンチル]−ピロリジン
1-[5-(4-ニトロフェノキシ)-ペンチル]-3-メチル−ピペリジン
1-[5-(4-アセチルフェノキシ)-ペンチル]−ピロリジン
1-[5-(4-アミノフェノキシ)-ペンチル]−ピロリジン
1-[5-(3-シアノフェノキシ)-ペンチル]−ピロリジン
N-[3-(4-ニトロフェノキシ)−プロピル]−ジエチルアミン
N-[3-(4-シアノフェノキシ)−プロピル]−ジエチルアミン
1-[5-(4-ベンゾイルフェノキシ)-ペンチル]−ピロリジン
1-{5-[4-(フェニルアセチル)−フェノキシ]−ペンチル}−ピロリジン
N-[3-(4-アセチルフェノキシ)−プロピル]−ジエチルアミン
1-[5-(4-アセタミドフェノキシ)-ペンチル]−ピロリジン
1-[5-(4-フェノキシフェノキシ)-ペンチル]−ピロリジン
1-[5-(4-N-ベンズアミドフェノキシ)-ペンチル]−ピロリジン
1-15-[4-(l-ヒドロキシエチル)−フェノキシ]−ペンチル]−ピロリジン
1-[5-(4-シアノフェノキシ)-ペンチル]−ジエチルアミン
1-[5-(4-シアノフェノキシ)-ペンチル]−ピペリジン
N-[5-(4-シアノフェノキシ)-ペンチル]−ジメチルアミン
N-[2-(4-シアノフェノキシ)−エチル]−ジエチルアミン
N-[3-(4-シアノフェノキシ)−プロピル]−ジメチルアミン
N-[4-(4-シアノフェノキシ)−ブチル]−ジエチルアミン
N-[5-(4-シアノフェノキシ)-ペンチル]−ジプロピルアミン
1-[3-(4-シアノフェノキシ)−プロピル]−ピロリジン
1-[3-(4-シアノフェノキシ)−プロピル]−ピペリジン
N-[3-(4-シアノフェノキシ)−プロピル]−ヘキサメチレンイミン
N-[6-(4-シアノフェノキシ)−ヘキシル]−ジエチルアミン
N-[3-(4-シアノフェノキシ)−プロピル]−ジプロピルアミン
N-3-[4-(l-ヒドロキシエチル)−フェノキシ]−プロピル−ジエチルアミン
4-(3-ジエチルアミノプロポキシ)−アセトフェノン−オキシム
1-[3-(4-アセチルフェノキシ)−プロピル]−ピペリジン
1-[3-(4-アセチルフェノキシ)−プロピル]-3-メチル−ピペリジン
1-[3-(4-アセチルフェノキシ)−プロピル]−3,5-trans−ジメチル−ピペリジン
1-[3-(4-アセチルフェノキシ)−プロピル]-4-メチル−ピペリジン
1-[3-(4-プロピオニルフェノキシ)−プロピル]−ピペリジン
1-[3-(4-アセチルフェノキシ)−プロピル]-3,5-cis-ジメチル−ピペリジン
1-[3-(4-フォルミルフェノキシ)−プロピル]−ピペリジン
1-[3-(4-イソブチリルフェノキシ)−プロピル]−ピペリジン
N-[3-(4-プロピオニルフェノキシ)−プロピル]−ジエチルアミン
1-[3-(4-ブチリルフェノキシ)-プロピル]-ピペリジン
1-[3-(4-アセチルフェノキシ)-プロピル]-2,3,6-テトラヒドロピリジン
α-(4-アセチルフェノキシ)-α'-(4-メチルピペリジノ)ｐ-キシロール
α-(4-アセチルフェノキシ)-α'-(3,5-cis-ジメチルピペリジノ)ｐ-キシロール
α-(4-アセチルフェノキシ)-α'-(3,5-trans-ジメチルピペリジノ)ｐ-キシロール
α-(4-アセチルフェノキシ)-α'-(2-メチルピロリジノ)ｐ-キシロール
α-(4-シクロプロピルカルボニルフェノキシ)-α'-ピペリジノ)ｐ-キシロール
α-(4-シクロプロピルカルボニルフェノキシ)-α'-(4-メチルピペリジノ)ｐ-キシロール
α-(4-シクロプロピルカルボニルフェノキシ)-α'-ピロリジノ)ｐ-キシロール
3-フェニルプロピル3-(4-メチルピペリジノ)プロピルエーテル
3-フェニルプロピル3-(3,5-cis-ジメチルピペリジノ)プロピルエーテル
3-フェニルプロピル3-(3,5-トランス−ジメチルピペリジノ)プロピルエーテル
3-フェニルプロピル3-(3-メチルピペリジノ)プロピルエーテル
3-フェニルプロピル3-ピロリジノプロピルエーテル
3-(4-クロロフェニル)プロピル3-(4-メチルピペリジノ)プロピルエーテル
3-(4-クロロフェニル)プロピル3-(3,5-cis-ジメチルピペリジノ)プロピルエーテル
3-(4-クロロフェニル)プロピル3-(3,5-trans-ジメチルピペリジノ)プロピルエーテル
4-(6-ピペリジノヘキシルアミン)キノリン
2-メチル4-(3-ピペリジノプロピルアミノ)キノリン
2-メチル4-(6-ピペリジノヘキシルアミン)キノリン
7-クロル-4-(3-ピペリジノプロピルアミノ)キノリン
7-クロル-4-(4-ピペリジノブチルアミノ)キノリン
7-クロル-4-(8-ピペリジノオクチルアミノ)キノリン
7-クロル-4-(l0-ピペリジノデシルアミノ)キノリン
7-クロル-4-(12-ピペリジノドデシルアミノ)キノリン
7-クロル-4-(4-(3-ピペリジノプロポキシ)フェニルアミノ)キノリン
７−クロロ-4-(2-(4-(3-ピペリジノプロポキシ)フェニル)エチルアミノ)キノリン
4-(6-ピペリジノヘキサノイル)フェニル3-ピペリジノプロピルエーテル
5-ニトロ-2-(5-ピペリジノペンチルアミノ)ピリジン
3-ニトロ-2-(6-ピペリジノペンチルアミノ)ピリジン
5-アミノ-2-(6- ピペリジノペンチルアミノ)ピリジン
2-(6-ピペリジノヘキシルアミノ)キノリン
N-(4-クロロベンジル)-N-シクロヘキシル-3-ピペリジノプロピルイソチオ尿素
2-(6-ピペリジノヘキシルアミン)ベンゾチアゾール
10-ピペリジノデシルアミン
3-フェニルプロピル3-(N,N-ジエチルアミノ)プロピルエーテル
N-(3-(N、N-ジエチルアミノ)プロピル)N'-フェニル尿素
N-シクロヘキシルメチル-N'-(3-ピペリジノプロピル)グアニジン
N-(4-ブロモベンジル)-N'-(4-ピペリジノブチル)スルファミド
3-クロル-N-(4-ピペリジノブチル)-N-メチル−ベンゼンスルホンアミド
N-（4-クロロベンジル）-2-(4-ピペリジノメチル)フェニル)エタンアミジン
1-(5-シクロヘキシルペンタノニル)（1,4-ビピペリジン
シス-1-(6-シクロヘキシル-3-ヘキセン-1−イル)ピペリジン
トランス-1-(6-シクロヘキシル-3-ヘキセン-1−イル)ピペリジン
1-(2-(5,5-ジメチル-1−ヘキシン-1−イル)シクロプロピル)ピペリジン
本発明の拮抗薬は向神経効果を有する医薬品として有利に用いられ、特に、不眠症、注意力および記憶を改善し、気分を改善し、アルツハイマー病およびその他高齢者の病理学的認識障害、抑うつ病または単なる無力性状態の治療に有用である。
そのノートロピックク（nootropic）な効果は健康な人の注意力および暗記能力の刺激にも有用である。
この医薬は肥満治療、眩暈および乗物酔いにも有用である。
本発明化合物を神経弛緩薬のような他の精神医学医薬と組み合わせることで、効率を増加させ、副作用を減ことができる。
ある種の癲癇への応用も期待できる。
この化合物は末しょう器官への治療（すなわち分泌の刺激または消化器ッ腸管の活性化）にも応用できる。
本発明化合物は高齢者のCNS障害の治療に特に有用である。
本発明化合物はヒスタミン受容体での作動薬または部分作動薬作用として用いることができる。
H3受容体作用薬および部分作動薬は脳作用を介して主として鎮静、安定、坑ストレスおよび鎮痛作用を示し、温かな鎮静、向精神剤、特に各種心身症の治療に使用することができる。
片頭痛およびその他の頭痛の治療にもH3作動薬および部分作動薬として使える。
上記H3受容体はその末しょう効果によって、呼吸器、アレルギーまたは炎症（喘息、気管支炎、鼻炎、気管炎等）、心臓（心筋機能不全および梗塞）、胃腸およびその坑分泌および消炎（胃および十二指腸の潰瘍、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏腸、糞便失禁等）、泌尿器、生殖器系（膀胱炎、子宮筋層炎、月経前症候群、前立腺の炎症、尿失禁、性器障害）および皮膚（じんま疹、痒）の治療に拮抗作用および部分作動作用を示す。抗炎症作用および鎮痛効果は関節炎治療およびその他のリウマチ、結膜炎およびその他の眼の炎症、唾液過剰分泌の治療に有効である。
ヒスタミンH3受容体作用薬または部分作動薬である化合物は医薬製品の有効成分として用いられる。特に、温和な鎮静、坑分泌、抗炎症、眠り調節、抗痙攣効果、低体温精神作用減退分泌、坑抑制効果、脳循環の調節効果、免疫系の調節効果、抗アレルギーおよび抗片頭痛効果を有する医薬に用いられる。
従って、本発明は活性成分としての治療として効果的な量の一般式(Ａ)の拮抗薬または部分作動薬化合物と、薬学的に許容される賦形剤とからなる医薬組成物に関するものである。
本発明は活性成分としての治療として効果的な量の一般式(Ａ)の化合物を含む医薬品に関するものである。
本発明は特に、式（1）〜（XVIII）の化合物を含む医薬品に関するものである。
本発明は活性成分として治療に効果的な量の化合物(A)と、薬学的に許容されるベヒクルまたは付形剤とからなる医薬組成物に関するものである。
本発明は活性成分として式（1）〜（XVIII）の化合物を含む薬の組成物に関するものである。
本発明の医薬品または医薬組成物は活性成分を治療に適した付形剤またはベヒクルと組み合わせて経口、非経口または局所投与で投与できる。
本発明では経口投与が有利は用いられる。
本発明の他の対象は、式(A)の化合物の上記の形のH3-拮抗薬および／または作動薬の医薬品製造での使用にある。
本発明は上記効果を有する医薬品の製造での式(A)の化合物の使用に関するものである。
本発明はさらに、式（1）〜（XVIII）の化合物の使用に関係するものである。
本発明のさらに他の対象は、化合物（1）の治療に効果的な服用量を必要に応じて治療上許容されるベヒクルまたは付形剤と組み合わせて投与することから成る上記疾患の治療方法にある。
本発明はさらに、式（1）〜（XVIII）の化合物の治療に効果的な服用量を投与することから成る方法に関するものである。
上記の場合、各活性成分の量は患者の状態に依存するが、適切な有効量は一般に10〜500mg／日、活性体の場合には1〜10mg/日である。この服用量は化合物を基礎としたもので、塩、水化物またはその水和塩の場合には変える必要がある。
以下、本発明の実施例を示する。
合成された化合物の構造、その調整法、融解点、再結晶溶剤および元素分析結果は［表１］に要約してある。
Figure 2010189441
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(a) トルエン、12時間、r.t。
(b) トルエン、テトラブチル沃化アンモニウム、15-クラウン-5、１２時間、８０℃。
(C) THF、12時間、還流。
(d) アセトニトリル、４時間、８０℃。
(e) 酢酸エチル、３時間、６０℃。
(f) ジエチルエーテル、２時間、r.t。
(g) H20/EtOH、２時間、還流。
(h) KI、EtOH、2d、還流。
(i) ジオキサン/H20（1+1）、４時間、０℃。
(k) アセトニトリル、５分、r.t。
(1) アセトン/DMF（10:1）、１０分、r.t。
(m) 12時間、r.t。
(n) １時間、還流。
(o) トリエチルアミン、アセトン、８時間、５０℃。
(p) Na、MeOH、DMF、６時間、８０℃。
(q) トリエチルアミン、MeOH、２４時間、５０℃。
(r) K2CO3、KI、EtOH、６時間、還流。
(S) トリエチルアミン、KI、EtOH、１２時間、還流。
(t) 塩化チオニル、THF、２時間、０℃。
Figure 2010189441
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a) THF、10時間、r.t。
b) THF、10時間、還流。
c) THF、テトラブチル沃化アンモニウム、15-クラウン-5、２４時間、還流。
d) 塩化チオニル、３時間、０℃〜７０℃。
e) アセトン、KI、１２時間、還流
f) アセトン、１０分、r.t。
g)アセトン、１２時間、還流。
h) アセトン、KI、3d、還流。
i) 6N HCI、１２時間、還流。
k) エーテル、２時間、r.t。
1）エタノール、KI、トリエチルアミン、１２時間、還流。
m) ニトロベンゾール、AIC13、3d、r.t。
n) DMF、KI、K2C03、２２時間、還流
o) アセトン、KI、K2C03、２２時間、還流。
p) エタノール、KI、6d、還流。
q) THF、Pd/C、1バール、１２時間。
r) フェノール、KI、１２時間、150℃。
以下の化合物は下記の合成方式に従って合成できる。
Figure 2010189441
Figure 2010189441
化合物1〜114は下記方法で製造した。
方法A：
1-ブロモ-5-フェノキシペンタン（1.4〜3.5ミリモル）を適当な第二アミンの１０当量に溶かした溶液を還流温度で攪拌下に４８時間（化合物１、３、４）、２４時間（化合物２）または４時間（化合物５）加熱した。冷却後、過剰な塩基を減圧除去し、残留物を溶苛性ソーダ水で希釈した。得られた化合物をジエチルエーテルで抽出し、有機抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残留するオイルを少量の絶対エタノールに溶かし、絶対エタノールに２当量の蓚酸を溶かした溶液を加えて蓚酸塩に変換した。形成された析出物はジエチルエーテルで洗浄し、絶対エタノールから再結晶化した。
方法B：
1-ブロモ-5-フェノキシペンタン（0.9〜1.7ミリモル）と適当な第２アミンの過剰量とを１０0mlの絶対エタノールに溶した溶液を攪拌下に４８時間（１０の当量への2.3）（化合物６）または２４時間（化合物7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、29）還流温度に加熱した。冷却後、溶剤を減圧除去し、残留物を苛性ソーダ水溶液で希釈した。得られた化合物はジエチルエーテルで抽出し、有機の抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。シスとトランス異性体12と13をシリカゲルカラムクロマトグラフィで分離した（溶出液は石油オイル（bp 60〜80℃）、ジエチルエーテル、トリエチルアミン（比率66：33：1）の混合物）。溶出液は減圧除去して、オイルを残した。化合物14と16はジエチルでエーテルとトリエチルアミン（比率99：1）を溶出剤としてシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、溶出液を減圧除去してオイルを残した。オイルは少量の絶対エタノールに溶かし、絶対エタノールに2当量の蓚酸のを溶かした溶液を加えて蓚酸塩に変換した（化合物6、7、8、9、11、12、13、15、16、17、29）。析出物が現れない場合には、ジエチルエーテルを加えて、析出物を形成した。固形物をジエチルエーテルで洗浄し、イソプロピルアルコール（化合物6、7、10、13と16）、絶対エタノール（化合物8、9、11、12、15、29）またはメタノール（化合物17）から再結晶化した。2N HCIを加えることによってオイルを塩酸塩に変換したものもある（化合物14）。析出物をクロロホルムとジエチルエーテルの混合物（1:1）中に形成し、アセトンから再結晶化した。
方法C：
適切なα-ブロモ-ω−アリールオキシアルカン（0.4〜1.4ミリモル）またはω−ブロモアルキルフェニルスルフィド（1ミリモル、化合物33、34）と過剰量のピロリジン（10〜15の当量）または3-メチルピペリジン（10当量、化合物38）の絶対エタノールの溶液10mlを攪拌下に24時間または16時間（化合物47）還流温度に加熱した。冷却後、溶剤を減圧除去し、残留物を苛性ソーダ水溶液で希釈した。得られた化合物をジエチルエーテルで抽出し、有機抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残留するオイルを少量の絶対エタノールに溶解し、絶対エタノールに2当量の蓚酸を加えた溶液を加えて蓚酸塩に変換した。析出物が現れない場合にはジエチルエーテルを加えて析出物を形成した。固形物をジエチルエーテルで洗浄し、絶対エタノールから再結晶化した。
方法D：
適切な4'-(5-ブロモペントオキシ)フェニルケトン（0.7〜1ミリモル、化合物39、44、45）または1-ブロモ、5-(4-フェノキシフェノキシ)ペンタン（0.6 ミリモル、化合物48）と過剰量のピロリジン（10〜15当量）の絶対エタノール10ml溶液を攪拌下に16時間（化合物39、44、48）または24時間（化合物45）還流温度に加熱した。冷却後、溶剤を減圧除去し、残留物を水酸化ナトリウム水溶液で希釈した。得られた化合物をクロロホルム（化合物39、45と48）またはジクロロメタン（化合物44）で抽出し、有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残留するオイルを少量の絶対エタノールに溶解し、絶対エタノールに2当量蓚酸を加えた溶液を加えて蓚酸塩に変換した。析出物をジエチルエーテルで洗浄し、絶対エタノールから再結晶化した（化合物39の場合は絶対エタノールから二度再結晶した）。
方法E：
1. 方法Cによって蓚酸塩化合物18を調製した。化合物18（0.57のミリモル）の10mlメタノール／10ml絶対エタノールの溶液を100mgの炭素触媒上のパラジウム（5%）とを水素が充填されたバルーンを有する二口丸底フラスコに一緒に入れた。混合物を強く室温で撹拌し後、フラスコから空気を追放し、水素を充填した。3時間以後、触媒を濾過し、溶剤を減圧除去した。残留固形物をメタノールに溶解し、絶対エタノールに蓚酸（2当量）を加えた溶液を加えて蓚酸塩に変換した。析出物を形成するためにジエチルエーテルを加えた。得られた化合物を絶対エタノールから再結晶化した。
2. ピリジン化合物40（0.35ミリモル）の溶液をO℃で強く撹拌しながら、わずかに過剰量の塩化ベンゾイル（0.ミリモル）を滴下した。添加終了後も撹拌を20分間続け、その後、混合物を冷蔵庫に一晩（16時間）置いた。溶剤を減圧除去し、残留物を苛性ソーダ水溶液で希釈した。得られた化合物をクロロホルムで抽出し、有機の抽出物は硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残留するオイルを少量の絶対エタノールに溶解し、絶対エタノール／2当量の蓚酸溶液を加えて、蓚酸塩に変換した。析出物をメタノールに溶かし、濾過し、減圧濃縮した。固形物は絶対エタノールから再結晶化した。
方法 F：
窒素雰囲気下の三つ口フラスコ中で、新たに蒸留したテトラヒドロフラン10mlにフェノール（1.6ミリモル）と、3-(ジエチルアミノ)プロパノール（1.5ミリモル）と、トリフェニルフォスフィン（1.9のミリモル）とを溶かした溶液を入れ、得られた混合物を撹拌し、氷／塩水浴で０℃に冷却した。10mlのテトラヒドロフランに溶かしたジイソプロピルアゾジカルボキシレート（2ミリモル）の溶液を非常にゆっくり加えた（典型的には40分で）。混合物を室温へ温めた後、一晩室温で撹拌した（16時間）。溶剤を減圧除去し、残留物を酢酸エチル（20ml）に溶解し、2N HCI（WO ml）で抽出した。水相の溶液は苛性ソーダで中和し、ジクロロメタンで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、溶剤を減圧除去した。残留物を少量の絶対エタノール見よにおいて溶解し、絶対エタノール／2当量蓚酸溶液を加えて蓚酸塩に変換した。析出物が現れない場合にはジエチルエーテルを加えて析出物を形成した。固形物をジエチルエーテルで洗浄し、絶対エタノール（化合物43、46）または、メタノールと絶対エタノールの混合物（1:1）化合物42）から再結晶した。
方法G：
乾燥した20mlのジエチルエーテルに溶かした化合物39（0.6のミリモル）または化合物46（0.8ミリモル）の遊離塩基の溶液を、窒素雰囲気下にの保たれた乾燥した20mlジエチルエーテルに溶解した水素化アルミニウムリチウム（0.6または0.8ミリモル）の懸濁液に撹拌下に滴下した。混合物を室温で窒素下で2時間撹拌した。氷冷した水を慎重に加え、有機層を沈降分離した。水相をジエチルエーテルで抽出した。合せた有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮すると黄色のオイルが残る。このオイルをは、少量の絶対エタノールに溶解し、絶対エタノール／2当量蓚酸溶液を加えて蓚酸塩に変換した。析出物をジエチルエーテルで洗浄し、絶対エタノール（化合物50）またはイソプロピルアルコール（化合物63）から再結晶すると、非常に吸湿性のある固形物になる。
方法H：
適当なα-ブロモ−≡och-(4-シアノフェノキシ)アルカン（0.5〜0.7ミリモル）と過剰量の適当な第二アミンとの絶対エタノール溶液10mlを攪拌下に還流温度で24時間（12の当量への8）20時間（化合物52）、16時間（化合物56、58、59、61）（化合物54、55、57、60）または8時間（化合物51）または室温で48時間（化合物53）または24時間（化合物60）加熱した。冷却後、溶剤を減圧除去し、残留物を苛性ソーダ水溶液で希釈した。得られた化合物をジエチルエーテルで抽出し、有機の抽出物は水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。化合物62はシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、酢酸エチルで溶出し、減圧濃縮した。方法Hの化合物全てでは、残留するオイルを少量の絶対エタノールに溶解し、絶対エタノール／2当量蓚酸溶液を加えて蓚酸塩へ変えた。析出物が現れない場合にはジエチルエーテルを加えて析出物を形成した。固形物をジエチルエーテルで洗浄し、絶対エタノールから再結晶するか（化合物58と59の場合には2回再結晶した）、メタノールと絶対エタノールの混合物（1:1）から再結晶した（化合物55）。
方法J：
化合物46（1つのミリモル）のメタノール溶液10mlを室温で撹拌し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（2当量）の水溶液2mlを加えた。混合物をウォーターバスの50℃で20分撹拌した。メタノールを減圧除去した。残留物を苛性ソーダ水溶液で希釈し、得られた化合物をジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物は水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。化合物64はシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、酢酸エチルで溶出し、減圧濃縮した。残留するオイルは少量の絶対エタノールに溶解し、絶対エタノール／2当量蓚酸溶液を加えて蓚酸塩に変換した。析出物を形成するためにジエチルエーテルを加えた。固形物をジエチルエーテルで洗浄し、絶対エタノールから再結晶した。実施例98の場合には得られた化合物に2N HCIを添加して塩酸塩に変換した。この塩は絶対エタノール/ジエチルエーテル（1:1）から再結晶した。
方法K：
4'-(3-ブロモプロポキシ)アセトフェノン（0.8〜1.9ミリモル）と過剰量のピペリジン（３〜10当量）の絶対エタノール溶液10mlを攪拌下に16時間還流温度で加熱した。冷却後、溶剤を減圧除去し、残留物を苛性ソーダ水溶液で希釈した。得られた化合物をジエチルエーテルで抽出し、有機の抽出物は水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。シスおよびトランス異性体67、70はシリカゲルカラムクロマトグラフィで分離した。溶出液はジエチルエーテル、ミネラルスピリット（bp 60℃）およびトリエチルアミンの混合物（比率66：33：1）で、溶出液を減圧除去して、オイルを残した。化合物75はシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、クロロホルムとメタノール（1:1）で溶出し、減圧濃縮した。残留するオイルは少量の絶対エタノールに溶解し、絶対エタノール／蓚酸（２当量）溶液を加えて蓚酸塩に変換した。析出物が現れない場合には、析出物を形成するためにジエチルエーテルを加えた。固形物をジエチルエーテルで洗浄し、絶対エタノールから再結晶化した。
方法L：
窒素雰囲気下の三つ口フラスコ中に、4'-ヒドロキシフェニルケトン（0.9〜3ミリモル）、3-(l-ピペリジニル)プロパノール（0.9〜3ミリモル）およびトリフェニルフォスフィン（１〜3.5ミリモル）の新たに蒸留したテトラヒドロフラン溶液10mlを入れ、混合物を撹拌下に0℃で氷／塩水浴で冷却した。アゾジカルボン酸ジエチル（１〜3.6ミリモル）のテトラヒドロフラン溶液10mlを非常にゆっくり加え（典型的には40分）て、混合物を室温に放置し、その後一晩室温で撹拌した（16時間）。溶剤を減圧除去し、残留物を酢酸エチル（20ml）に溶解し、得られた化合物を2N HCI（２ラ10 ml）で抽出した。水相溶液は苛性ソーダで中和し、ジクロロメタンで抽出した。硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した後、溶剤を減圧除去した。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、1%のジエチルエーテルを含むトリエチルアミンで溶出し、減圧濃縮した。残留物を少量の絶対エタノールに溶解し、絶対エタノール／2当量蓚酸溶液を加えて蓚酸塩に変換した。析出物が現れない場合には析出物を形成するためにジエチルエーテルを加えた。固形物はジエチルエーテルで洗浄し、絶対エタノールから再結晶した。実施例82の場合には、2N HClを添加してアミンを塩酸塩に変換した。この塩は絶対エタノール/ジエチルエーテル（1:14）から再結晶された。
方法M：
3-(4-アセチルフェノキシ)-2-(RまたはS)−メチルプロピルパラ−トルエンスルホン酸エステル（0.55〜0.66ミリモル）と、ピペリジン（５〜６ミリモル）絶対エタノール溶液10mlを撹拌し、2時間還流温度に加熱した。冷却後、溶剤を減圧除去し、残留物をNaOH（10ml）水溶液で希釈し、オイルをジエチルエーテル（3ラ10ml）で抽出した。合せた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶剤は減圧除去した。黄色のオイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、クロロホルムと絶対エタノールの混合物（1:1）で溶出した（実施例80）。濃縮後、オイルを約2mlの絶対エタノールに溶解し、絶対エタノール／蓚酸（１〜1.1ミリモル）溶液を加えた。析出物は絶対エタノールから再結晶した。
方法N：
1-ブロモ-3-(4-置換フェノキシ)プロパン（0.4 〜2ミリモル）およびと置換ピペリジン（2.5 〜8ミリモル）を10mlの絶対エタノールに溶かした溶液を撹拌下に6〜24時間還流温度に加熱した。冷却後、溶剤を減圧除去し、残留物をNaOH水溶液（10ml）で希釈した。オイルはジエチルエーテル（3ラ10ml）で抽出した。合せた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶剤を減圧除去した。残った油を5mlのジエチルエーテルに溶解し、10mlのジエチルエーテルのHCI溶液を加えた。析出物は絶対エタノールとジエチルエーテルの混合物（1:1または1:5）を再結晶した（実施例78、79、84、87）。オイルはシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、33%の石油エーテル（60〜80℃）、66%のジエチルエーテル、1%のトリエチルアミンの混合物（実施例101、102）または99%のジエチルエーテルと1%トリエチルアミンとの混合物で溶出し（実施例88、94、95）、濃縮した。残油を5ml絶対エタノールに溶解し、5mlの絶対エタノールに溶かした蓚酸（１〜1.6ミリモル）の溶液を加えた。析出物は絶対エタノールまたはメタノールと絶対エタノールの1:1混合物から再結晶した（実施例83、85、86、91、93、100、101、102）。絶対エタノールを除去した後に得られた化合物は粘着性オイルとして得られた（実施例92）。
方法0：
4-(4-ヒドロキシフェニル)-2-メチルエチルケトン（1.2ミリモル、200mg）と、3−クロロプロピルピペリジン塩酸塩（200mg、1ミリモル）と、炭酸カリウム（830mg、6ミリモル）との混合物を10mlの絶対エタノールに溶かした溶液を撹拌し、8時間還流温度に加熱した。冷却後、反応液を濾過し、減圧濃縮した。残留物を苛性ソーダ水溶液で希釈し、ジエチルエーテル（3ラ10ml）で抽出した。合せた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶剤を減圧除去した。遊離塩基はジエチルエーテルに溶かし、ジエチルエーテルのHCl溶液を加えた。析出物はアセトンから再結晶した。
方法P：
10mlメタノールにケトン（0.4ミリモル）を溶かした溶液を氷バス内で0℃で撹拌した。この溶液にNaBH4を少しづつ加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。溶剤を除去した後、水（10ml）を残留物に加え、得られた化合物をクロロホルム（4ラ10ml）で抽出した。合せた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶剤を減圧除去した。遊離塩基は絶対エタノール（5ml）に溶かし、5mlの絶対エタノールに溶かした蓚酸（1ミリモル）溶液を加えた。析出物は絶対エタノールから再結晶した。
方法Q：
ヒドロキシルアミンの代わりのメトキシルアミンを用いた以外は方法Jと同じ操作を行なった。実施例105の場合には得られた化合物に2N HClを添加して塩酸塩に変換した。この塩は絶対エタノール/ジエチルエーテル（1:3）から再結晶した。
方法R：
方法Pと同様にして、得られた化合物に2N HClを添加して塩酸塩に変換した。次いで、得られた化合物に10% NaOH水溶液を加えて遊離塩基に変換した。さらに、得られた化合物に5mlの絶対エタノールにパラ-トルエンスルホン酸（1ミリモル）を溶かした溶液を添加してパラ・トルエンスルホン酸塩に変換した。析出物は絶対エタノール/ジエチルエーテル（1:3）から再結晶した。
方法S：
方法Pと同様にして、得られた化合物に5mlの絶対エタノールに溶かしたパラ-トルエンスルホン酸（1ミリモル）溶液を添加してパラトルエンスルホン酸塩に変換した。析出物は絶対エタノール/ジエチルエーテル（1:3）から再結晶した。
中間生成物：
(4-ヒドロキシフェニル)シクロプロピルケトン（実施例76, 101 and 102の中間生成物）S. N. Rastogi 達. J. Med. Chem. 15, 286-291 (1972)
4'-(3-ヒドロキシ-2-(R)-メチルプロポキシ)アセトフェノンおよび4'-(3-ヒドロキシ2-(S)-メチルプロポキシ)アセトフェノン（実施例77と80の場合の中間生成物）
4'-ヒドロキシアセトフェノン（1.3 〜2.8ミリモル）と、3-ブロモ-2-(RまたはS)−メチル-1-プロパノール（1.3〜2.6ミリモル）と、炭酸カリウム（1.7〜3.6ミリモル）との混合物をアセトン（20ml）中で24時間撹拌し、還流温度に加熱した。得られた熱い懸濁液を濾過し、溶剤を減圧除去してオイルを残した。このオイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、ジエチルエーテル／石油エーテル（60-80℃）の混合物で溶出した。濃縮後、無色なオイルが得られた。
ＮＭＲ：7.91（2H、m）；6.92（2H、m）；4.01（2H、m）；3.71（2H、br）；2.54（3H、s）；2.21（1H、m）；2.10（1H、br）；1.06（3H、d）
ＮＭＲ：7.91（2H、m）；6.93（2H、m）；4.01（2H、m）；3.71（2H、br）；2.55（3H、s）；2.23（1H、m）；2.09（1H、br）；1.06（3H、d）
3-(4- アセチルフェノキシ)-2-(S)-メチルプロピルパラ−トルエンスルホン酸塩および3-(4アセチルフェノキシ)-2-(R)-メチルプロピルパラ−トルエンスルホン酸塩（実施例77と80の中間生成物）
4'-(3-ヒドロキシ-2-(RまたはS)−メチルプロポキシ)アセトフェノン（0.7 〜1.2ミリモル）のピリジン5ml溶液を０℃で攪拌し、パラ-トルエンスルホニルクロリド（１〜1.6ミリモル）を少しづつ加えた。混合物を一晩冷蔵庫に置いた後、溶剤を減圧除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、50%ジエチルエーテルと50%石油エーテル（60〜80℃）との混合物で0℃で溶出した。濃縮後、無色なオイルが得られた。R異性体の場合にはオイルは白い固形物を形成した。この固体は絶対エタノールから再結晶した。
NMR：7.91（2H、m）；7.74（2H、m）；7.23（2H、m）；6.79（2H、m）；4.11（2H、m）；3.87（2H、m）；2.57（3H、s）；2.38（3H、s）；2.33（1H、m）；1.07の（3H、d）
NMR：7.88（2H、m）；7.71（2H、m）；7.21（2H、m）；6.75（2H、m）；4.07（2H、m）；3.83（2H、m）；2.53（3H、s）；2.34（3H、s）；2.30（1H、m）；1.04（3H、d）
1-ブロモ-3-(4-ニトロフェノキシ)プロパン（実施例83、85、86の中間生成物）（Ｊ. N. Ashley 達. J. Chem．Soc. 3298-3304、1958）
1-ブロモ-3-(4- プロピオニルフェノキシ)プロパン(実施例88、94、95の中間生成物)
熱い1,3-ジブロモプロパン（80ミリモル）と炭酸カリウム（50ミリモル）とのアセトン（200ml）混合物を撹拌し、アセトン（80ml）に溶解したヒドロキシケトン（40ミリモル）溶液を滴下した。反応は一晩続く。熱い混合物を濾過し、溶剤を減圧除去してオイルを残し、このオイルを酢酸エチルに溶解した。ミネラルスピリット（60-80℃）の添加で析出物を形成した。固形物を濾過し、減圧乾燥した。
NMR：7.96（2H、m）；6.93（2H、m）；4.18（2H、t）；3.62（2H、t）；2.96（2H、q）；2.34（2H、m）；1.22（3H、t）
（4-ヒドロキシフェニル）シクロブチルケトンおよび（4-ヒドロキシフェニル）シクロペンチルケトン（実施例89と90の中間生成物）
シクロブチル塩化カルボニル（5ミリモル）またはシクロペンチル塩化カルボニル（7ミリモル）と塩化アルミニウム（15ミリモル）の乾燥ジクロロメタン（40ml）溶液混合物をO℃で撹拌し、フェノール（8ミリモル）を乾燥したジクロロメタン（20ml）に溶かした溶液を滴下した。混合物を撹拌し、3時間還流加熱した。0℃への冷却後、水を加え、強く撹拌した。有機層を沈降分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。得られた粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、石油エーテル/ジエチルエーテル（2:1）で溶出した。
NMR：7.72（2H、m）；6.80（2H、m）；3.95（1H、m）；2.45（2H、m）；2.15（4H、m）NMR：7.92（2H、m）；7.25（s（I H））；6.92（2H、m）；3.70（m（I H））；2.00（4H、m）；1.75（4H、m）
1-ブロモ-3-(4-シクロプロパンカルボニルフェノキシ)プロパン（実施例101と102の中間生成物）
アセトン（40ml）に溶かした1,3-ジブロモプロパン（5 ミリモル）と炭酸カリウム（3.4 ミリモル）の熱い混合物を撹拌し、それに4−シクロプロパンアセトン（20ml）に溶かしたカルボニルフェノール（5ミリモル）の溶液を滴下した。反応を一晩放置された。熱い混合物を濾過し、溶剤を減圧除去してオイルを残した。オイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィで精し、石油エーテル/酢酸エチル（15：1）で溶出した。
4-(N，N-ジメチルスルホンアミド)フェノール（実施例110の中間生成物）（N. Eliel J. Org. Chem. 20,1657-1660、1955）
化合物１１５〜１７０は以下の手順で製造した。
実施例115
3,3-ジメチルブチル3-ピペリジノプロピルエーテル
10mlの乾燥したジメチルスルホキシド中で3-ピペリジノナトリウムプロパノレート（5ミリモル）と、3,3-ジメチル塩化ブチル（5ミリモル）と、触媒量のテトラブチルヨウ化アンモニウムと、0.5ミリモルの15−クラウン-5とを12時間還流加熱した。水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。溶出液：塩化メチレン/メタノール（90/10）（アンモニア雰囲気）。溶剤を減圧除去し、残留物は蓚酸でジエチルエーテル/エタノールから結晶化した。
SF：C14H29NOx 1.1 C2H204（326.4）
mp：143℃
CHN分析
計算値：C 59.6、H 9.63、N 4.29
実測値：C 59.7、H 9.61、N 4.30
実施例116
3-フェニルプロピル3-ピペリジノプロピルエーテル
30mlの乾燥したトルエン中で3-ピペリジノナトリウムプロパノレート（20ミリモル）と、20ミリモルの3-フェニルプロピル臭化物、と、0.5ミリモルの15−クラウン-5とを4時間還流温度に加熱した。溶剤を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した（溶出液：塩化メチレン/メタノール/アンモニア水（90/10/0.5））。溶剤を減圧除去した後に残留物を蓚酸でジエチルエーテル／エタノールから結晶した。
SF：C17H27NO x C2H204（351.4）
mp：125℃
CHN分析
計算値：C 64.9、H 8.32、N 3.99
実測値：C 64.9、H 8.13、N 4.02
実施例117
3-(4-クロロフェニル)プロピル3-ピペリジノプロピルエーテル
3-ピペリジノナトリウムプロパノレート（20ミリモル）と、7ミリモルの3-(4−クロロフェニル)プロピルメシラートと、0.5ミリモルの15-クラウン-5とを30mlの乾燥したトルエン中で4時間還流した。溶剤を蒸発し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した（溶出液：塩化メチレン/メタノール（90/10））。溶剤を減圧除去した後、残留物を蓚酸でジエチルエーテル/エタノールから結晶化させた。
SF：C17H26NOClX C2H204（385.9）
mp：147℃
CHN分析
計算値：C 59.1、H 7.31、N 3.63
実測値：C 59.0、H 7.34、N 3.60
実施例 118
2-ベンゾチアゾリル3-ピペリジノプロピルエーテル
3-ピペリジノナトリウムプロパノレート（5ミリモル）と、5 2のミリモルのクロロベンゾチアゾールとを20mlの乾燥したテトラヒドロフラン中で12時間還流した。懸濁液を濾過し、溶剤は減圧蒸発した。得られた化合物は蓚酸でジエチルエーテル/エタノールから結晶化させた。
SF：C15H2ON20SX C2H204（366.4）
mp：178.2-178.8 ℃
CHN分析
計算値：C 55.7、H 6.05、N 7.64
実測値：C 55.6、H 6.03、N 7.51
実施例119
N-フェニル-3-ピペリジノプロピルカーバメート
40mlの乾燥したアセトニトリル中で3-ピペリジノプロパノール塩酸塩（10ミリモル）と、10ミリモルのフェニルイソシアネートとを3時間還流した。溶剤を蒸発させ、残留物は乾燥したエタノールから再結晶させた。
SF：C15H22N202ラHClx 0.1 H20（300.6）
mp：169-170 ℃
CHN分析
計算値：C 59.9、H 7.78、N 9.32
実測値：C 59.9、H 7.64、N 9.05
実施例120
N-ペンチル-3-ピペリジノプロピルカーバメート
3-ピペリジノプロパノール塩酸塩（4ミリモル）と、4ミリモルのペンチルイソシアネートとを乾燥した20mlのアセトニトリル中で3時間還流した。溶剤を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した（溶出液：塩化メチレン/メタノール/アンモニア水（90/10/0.5））。溶剤を減圧除去した後、残留物を2-プロパノール中で塩化水素酸で結晶化させた。
SF：C14H28N202 x HClラ0.5 H20（301.9）
mp：88-89 ℃
CHN分析
計算値：C 55.7、H 10.0、N 9.28
実測値：C 55.7、H 9.84、N 9.18
実施例121
（S）-(+)-N-[2-(3,3-ジメチル)ブチル]-3-ピペリジノプロピルカーバメート
3-ピペリジノプロパノール塩酸塩（5ミリモル）と、5ミリモルの（S）-2-(3,3ジメチル)ブチルイソシアネートとを10mlの乾燥したアセトニトリル中で12時間還流した。溶剤を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した（溶出液：塩化メチレン/メタノール（90/10））（アンモニア雰囲気）。溶剤を除去し、残留物は蓚酸でジエチルエーテル/エタノールからを結晶化させた。
SF：C15H3ON202 x C2H204ラ0.25 H20（365.0）
mp：148℃
[α]23 D＝＋10.4 (c = 0.495、メタノール)
CHN分析
計算値：C 56.0、H 8.98、N 7.68
実測値：C 56.0、H 9.01、N 7.64
実施例122
N-(4-クロロベンジル)-S-(3-ピペリジノプロピル)イソチオ尿素
4-クロロベンジルアミン（10 ミリモル）を20mlの乾燥したエーテルに溶解した10ミリモルのベンジルイソチオシアン酸に滴下し、2時間撹拌する。得られた化合物を濾過し、酢酸エチルから結晶する（収率：60%）。得られた化合物5ミリモルを20mlのエタノールに溶かしたものに、30mlの水に溶かした炭酸カリウム（10ミリモル）を滴下し、2時間還流した。得られた化合物を濾過し、酢酸エチル/石油エーテルから結晶する（収率：65%）。得られた化合物３ミリモルと、3-ピペリジノ塩化プロピル塩酸塩（3ミリモル）と、触媒量のヨウ化カリウムとを20mlのエタノール中で2日還流した。その後、エタノールを蒸発させ、残留物をメタノール/酢酸エチル（2/8）を溶出液として用いてカラムクロマトグラフィで精製したした。溶剤の蒸発後、得られた化合物を塩化水素酸でジエチルエーテル/エタノールから結晶化させた。
SF：C16H24ClN3S x 2HCl x H20（416.8）
mp：104-107.5 ℃
CHN分析
計算値：C 46.1、H 6.77、N 10.1
実測値：C 45.9、H 6.87、N 9.69
実施例123
N'-シクロヘキシルチオカルバモイル-N-14'-ビピペリジン
10mlの乾燥のエーテルに溶かした1,4'-ビピペリジン（5ミリモル）を30mlの乾燥したエーテルに溶かした5ミリモルのシクロヘキシルイソチオシアネートに滴下し、2時間撹拌した。濾過で得られた残留物をエタノールに溶かし、蓚酸で結晶した。再結晶で純粋な化合物が得られた。
SF：C17H31N3S x H2C204ラ0.25 H20（404.1）
mp：225-226 ℃
CHN分析
計算値：C 56.5、H 8.35、N 10.39
実測値：C 56.2、H 8.25、N 10.33
実施例124
N-ヘプタノイル-1,4'-ビピペリジン
5mlの水に溶かした1,4'-ビピペリジン（10ミリモル）を20mlのジオキサンに溶かした５ミリモルの塩化ヘプタノイル溶液に滴下した。15分撹拌した後、溶剤を減圧蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した（溶出液：塩化メチレン/メタノール/アンモニア水（90/10/0.5））。溶剤は減圧除去し、残留物は蓚酸で結晶化させた。
SF：C17H32N20 x H2C204（370. '5）
mp：131-132 ℃
CHN分析
計算値：C 61.6、H 9.25、N 7.56
実測値：C 61.6、H 9.36、N 7.50
実施例125
3-シクロペンチル-N-(3-(l−ピロリジニル)プロピル)プロパンアミド
10mlのジオキサンに溶かした3-シクロペンチル塩化プロピオニル（5ミリモル）を、10ミリモルの1-(3-のアミノプロピル)ピロリジン水溶液に滴下した。4時間撹拌後、溶剤を減圧蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した（溶出液：塩化メチレン/メタノール/アンモニア水（90/10/1））。溶剤を減圧除去し、残留物を蓚酸でジエチルエーテル/エタノールから結晶化させた。
SF：C17H28N20 x H2C204 X 0.5 H20（351.2）
mp：89.5 ℃
CHN分析
計算値：C 58.1、H 8.83、N 7.97
実測値：C 58.1、H 8.76、N 7.87
実施例126
N-シクロヘキシル-N'-(l−ピロリジニル-3-プロピル)尿素
アルゴン雰囲気中に10ミリモルのシクロヘキシルイソシアネートを10mlのアセトニトリルに溶かした10ミリモルの1-(3-アミノプロピル)ピロリジンにゆっくりと添加した。得られた化合物は、直ちに純粋な白固形物が沈殿する。溶剤を減圧除去し、得られた化合物を蓚酸でジエチルエーテル/エタノールから結晶化させた。
SF：C14H27N30 X C2H204 X 0.25 H20（347.7）
収率：83%
mp：113.3℃
CHN分析
計算値：C』56.0、H 8.45、N 12.2
実測値：C 55.6、H 8.27、N 12.0
実施例127
α-(4-アセチルフェノキシ)-α'-ピペリジノp-キシロール
2mlのDMFを含む20mlのアセトン中でヒドロキシアセトフェノン（2 ミリモル）と、5ミリモルのK2CO3とを10分間撹拌した。3.5ミリモルの痾、痾ジブロモオキシロールを添加した後、室温で12時間撹拌し、7ミリモルのピペリジンを添加した後、1時間還流した。溶剤を減圧蒸発させ、残留物を水に懸濁し、塩化メチレンで抽出した。合せた有機抽出物を蓚酸で結晶化させた。再結晶によって純粋な化合物が得られた。
SF：C21H25NO2 x C2H204（413.5）
mp：136-137 ℃
CHN分析
計算値：C 66.8、H 6.58、N 3.39
実測値：C 66.7、H 6.70、N 3.40
実施例128
α-(4-アセチルフェノキシ)-(α'-(l-ピロリジニル) p-キシロール
ヒドロキシアセトフェノン（2ミリモル）と5ミリモルのK2CO3を2mlのDMF を添加した20mlのアセトン中で10分間撹拌した。3.5ミリモルのα、αジブロモオキシロールを添加後、室温で12時間撹拌した。7ミリモルのピロリジンを添加後、1時間還流した。溶剤を減圧蒸発させ、残留物を水に懸濁し、塩化メチレンで抽出した。合せた有機抽出物を蓚酸で結晶化させた。再結晶によって純粋な化合物が得られた。
SF：C20H23NO2 x C2H204ラ0.25-H20（404.0）
mp：136-137℃
CHN分析
計算値：C. 65.4、H 6.36、N 3.47
実測値：C 65.6、H 6.29、N 3.47
実施例129
α-(3-フェニルプロポキシ)-α'-ピペリジノp- キシロール
乾燥したテトラヒドロフランに溶かした4-(ピペリジノメチル)安息香酸メチル（22ミリモル）を30 mlの乾燥したテトラヒドロフランに溶かした44ミリモルのリチウムアルミニウム水加物の懸濁液に0℃で滴下した。2時間還流した後に水に溶かした塩化アンモニウムの飽和溶液を滴下した。室温で12時間撹拌した後、有機層を単離し、水相を塩化メチレンで抽出した。有機抽出物を合せ、溶剤を減圧蒸発させた。残留物はマレイン酸でジエチルエーテル/2-プロパノールから結晶化させた（収率：91%）。10mlの乾燥したトルエンに溶かした4-(ピペリジノメチル)ベンジルナトリウムアルコラート（5ミリモル）と6ミリモルの3−フェニル臭化プロピルとを6時間還流した。溶剤は減圧蒸発させた。残留物を塩化メチレン/アンモニア雰囲気を溶出液として用いてシリカゲル回転クロマトグラフィで精製した。得られた化合物を蓚酸でジエチルエーテル/エタノールから結晶化させた。
SF：C22H29NO x C2H204ラ0.5 H20（422.5）
mp：104-105 ℃
CHN分析
計算値：C 68.2、H 7.63、N 3.32
実測値：C 68.3、H 7.26、N 3.36
実施例130
3-(4-クロロベンジル)-5-(2-ピペリジノエチル)−1,2,4−オキサジアゾール
ヒドロキシルアミン塩酸塩（20ミリモル）を50mlのメタノールに溶かした20ミリモルのナトリウム溶液にO℃で滴下した。室温で30分間撹拌した後、10ミリモルの4-クロロベンジルシアナイドを0℃で滴下した。6時間還流した後に懸濁液を濾過した。溶剤を減圧蒸発した。残留物はジエチルエーテルから結晶化させた（収率：41%）。15mlの乾燥したメタノールに溶かした4ミリモルの得られた化合物と6ミリモルの3−ピペリジノプロピオン酸メチルエステルとの溶液に20mlのメタノールに溶かした5ミリモルのナトリウムをO℃で滴下した。アルゴン雰囲気下で1時間撹拌した後、18時間還流し、溶剤は減圧蒸発させた。残留物はDMFに懸濁し、6時間80℃で撹拌した。溶剤を減圧蒸発させ、残留物を水に懸濁し、塩化メチレンで抽出した。有機層の残留物はシリカゲルの回転クロマトグラフィによって精製した。塩化メチレン/アンモニア雰囲気を溶出液として用いた。得られた化合物は蓚酸でジエチルエーテル/エタノールから結晶化させた。
SF：C16H20ClN30 X C2H204（39 5.8）
mp：152-154 ℃
CHN分析
計算値：C 54.6、H 5.60、N 10.6
実測値：C 54.3、H 5.60、N 10.5
実施例131
2-((2-ピペリジノエチル)アミノ)ベンゾチアゾール
50mlの乾燥したエタノール中で2-クロロベンゾチアゾール（10ミリモル）と、10ミリモルの2-ピペリジノエタンアミンと、30ミリモルのトリエチルアミンとを6時間還流した。得られた化合物は2-プロパノールの塩化水素酸で結晶化させ、メタノールから再結晶した。
SF：C14H19N3Sラ2HCl x 0.25 H20（338.8）
収率：95%
mp：225℃
CHN分析
計算値：C 49.6、H 6.40、N 12.4
実測値：C 49.5、H 6.49、N 12.3
実施例132
5-ピペリジノペンチルアミン
5- クロロバレロニトリル（10ミリモル）と、20ミリモルのピペリジンと、20ミリモルの炭酸カリウムと、触媒量のヨウ化カリウムとを50mlのエタノール中で6時間還流した。溶剤は減圧除去した。残留物は水に懸濁し、塩化メチレンで抽出した。有機層はシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。塩化メチレン/メタノール/アンモニア水（90/10/1）を溶出液として用いた（収率：59%）。得られた化合物を25mlの乾燥したテトラヒドロフランに溶かした25ミリモルのアルミニウムリチウム水加物の懸濁液に0℃で滴下した。1時間還流した後、10mlの酒石酸ナトリウム/カリウム飽和水溶液を滴下した。残留物を濾過し、濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。塩化メチレン/メタノール/アンモニア水（90/10/1）を溶出液として用いた。残留物は塩化水素酸でジエチルエーテル/ 2-プロパノールから結晶化させた。
SF：C10H22N2ラ2 HCI x 0.5 H20（252.2）
mp：187℃
CHN分析
計算値：C 47.6、H 9.99、N 11.1
実測値：C 47.8、H 9.70、N 11.0
実施例133
5- ニトロ-2-(6-ピペリジノヘキシル)ピリジン
6-アミノヘキサノール（15ミリモル）と、15ミリモルの2-クロロ-5-ニトロピリジンと、5mlのトリエチルアミンと、触媒量のヨウ化カリウムとを30mlのエタノール中で12時間還流した。溶剤を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した（溶出液：塩化メチレン/メタノール（95/5）（アンモニア雰囲気））。溶剤は減圧除去した（収率：66%）。得られた化合物（5ミリモル）をテトラヒドロフランに溶かし、0℃で攪拌し、10ミリモルの塩化チオニルを滴下した。室温で1時間放置した後、混合物を60℃で2時間暖めた。塩化チオニルと溶剤の過剰量を蒸発させた。油の残留物は塩化水素酸でジエチルエーテル/エタノールから結晶化させた（収率：95%）。得られた化合物（5ミリモル）と、10ミリモルのピペリジンと、15ミリモルの炭酸カリウムと、触媒作用量のヨウ化カリウムとを30mlのエタノール中で12時間還流した。溶剤を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィで精製した（溶出液：塩化メチレン/メタノール（95/5）（アンモニア雰囲気））。溶剤は減圧除去した。残留物蓚酸でジエチルエーテル/エタノールから結晶化した。
SF：C16H26N402 X C2H204（396.4）
mp：118.6-119.7℃
CHN分析
計算値：C 54.5、H 7.12、N 14.1
実測値：C 54.4、H 7.18、N 14.2
実施例134
3-ニトロ-2-(6-ピペリジノヘキシルアミノ)ピリジン
6-アミノヘキサノール（15ミリモル）と、15ミリモルの2-クロロ-3-ニトロピリジンと、5mlのトリエチルアミンと、触媒量のヨウ化カリウムとを30mlのエタノール中で12時間還流した。溶剤を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した（溶出液：塩化メチレン/メタノール（98/2）（アンモニア雰囲気））。溶剤を減圧除去した（収率：55%）。得られた化合物（5ミリモル）をテトラヒドロフランに溶かし、0℃で撹拌し、10ミリモルの塩化チオニルを滴下した。室温で1時間放置後、混合物を60℃に2時間暖めた。塩化チオニルと溶剤の過剰量とを蒸発させられた。油性残留物を塩化水素酸でジエチルエーテル/エタノールから結晶させた（収率：95%）。得られた化合物（5ミリモル）と、10ミリモルのピペリジンと、15ミリモルの炭酸カリウムと、触媒量のヨウ化カリウムとを30mlのエタノール中で12時間還流した。溶剤を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィで精製した（溶出液：塩化メチレン/メタノール（95/5）（アンモニア雰囲気））。溶剤は減圧除去した。残留物はジエチルエーテル/エタノールからの蓚酸で結晶化させた。
SF：C16H26N402 X C2H204（396.4）
mp：130.3-130.7 ℃
CHN分析
計算値：C 54.5、H 7.12、N 14.1
実測値：C 54.3、H 7.14、N 13.9
実施例135
2-(6-ピペリジノヘキシルアミノ)ピリミジン
6-アミノヘキサノール（15ミリモル）と、15ミリモルの2-クロロピリミジンと、5mlのトリエチルアミンと、触媒量のヨウ化カリウムとを30mlのエタノール中で12時間還流した。溶剤を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した（溶出液：塩化メチレン/メタノール（98/2）（アンモニア雰囲気））。溶剤は減圧除去した（収率：40%）。得られた化合物（5ミリモル）をテトラヒドロフランに溶かし、0℃で攪拌し、10ミリモルの塩化チオニルを滴下した。室温で1時間放置した後、混合物を60℃に2時間の暖めた。塩化チオニルと溶剤の過剰量とは蒸発させた。油性残留物は塩化水素酸でジエチルエーテル/エタノールから結晶化させた（収率：95%）。得られた化合物（5ミリモル）と10ミリモルのピペリジンと、15ミリモルの炭酸カリウムと、触媒量のヨウ化カリウムとを30mlのエタノール中で12時間還流した。溶剤を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィで精製した（溶出液：塩化メチレン/メタノール（95/5）（アンモニア雰囲気））。溶剤を減圧除去し、残留物は蓚酸でジエチルエーテル/エタノールから結晶化させた。
SF：C15H26N4 X C2H204（352.4）
mp：150.3-150.9 ℃
CHN分析
計算値：C 57.9、H 8.00、N 15.9
実測値：C 58.0、H 8.14、N 15.8
実施例136
N-(6-フェニルヘキシル)ピペリジン
6-フェニルヘキサノール（5 リモル）を0℃で撹拌し、塩化チオニル系（10ミリモル）を滴下した。1時間放置した後、周囲温度で混合物を60℃に2時間暖めた。塩化チオニルの過剰量を蒸発させた。油性残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した（溶出液：塩化メチレン）（収率：98%）。得られた化合物を50mlのエタノールに溶解し、10ミリモルのK2CO3と、1ミリモルのKIと、10ミリモルのピペリジンとを加えた。6時間還流した後に、溶剤を減圧蒸発させた。残留物を水に懸濁し、塩化メチレンで抽出した。有機抽出物を合せ、MgS04で乾燥し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した（溶出液：塩化メチレン/メタノール/アンモニア水（90/10/1））。残留物は蓚酸でジエチルエーテル/メタノールから結晶化させた。
SF：C17H27N x C2H204（335.5）
mp：152℃
CHN分析
計算値：C 68.0、H 8.71、N 4.18
実測値：C 68.0、H 8.67、N 4.05
実施例137
α-(4-アセチルフェノキシ)-α'-(4-メチルピペリジノ)p-キシロール
α、α-ジブロモ−パラ−キシレン（30ミリモル）と、4-ヒドロキシアセトフェノン（20ミリモル）と、炭酸カリウム（50ミリモル）とを50mlのアセトン中で12時間還流した。溶剤を減圧除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製したした（溶出液：塩化メチレン/石油エーテル/メタノール（60/38/2））。得られた化合物（2 ミリモル）と、4-メチルピペリジン（6ミリモル）と、炭酸カリウム（8ミリモル）と、触媒量のヨウ化カリウムとをアセトン中で12時間還流した。溶剤は蒸発させた。残留物は水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。溶剤を減圧除去し、得られた化合物を蓚酸でジエチルエーテル/エタノールから結晶化させた。
SF：C22H27NO2 X C2H204ラ0.75 H20（440.7）
mp：145℃
CHN分析
計算値：C 65.41、H 6.92、N 3.18
実測値：C 65.12、H 6.69、N 3.17
実施例138
α-(4-アセチルフェノキシ)-α'-（3,5-cis-ジメチルピペリジノ）p-キシロール 実施例137に記載の手順に従って得られたエーテル（2ミリモル）と、3,5-ジメチルピペリジン（シスおよびトランスの混合物、８ミリモル）と、炭酸カリウム（8ミリモル）と、触媒量のヨウ化カリウムとをアセトン中で12時間還流した。溶剤を蒸発させた後、得られた化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、対応するジアステレオマーから分離した（溶出液：ジエチルエーテル/石油エーテル/トリエチルアミン（66/33/1））。得られた化合物は蓚酸でジエチルエーテル/エタノールから結晶化させた。
SF：C23H29NO2 X C2H204 X 0.5 H20（450.2）
mp：148℃
CHN分析
計算値：C 66.69、H 7.11、N 3.11
実測値：C 66.95、H 7.30、N 3.20
実施例139
α-(4-アセチルフェノキシ)-α'-(3，5-トランス−ジメチルピペリジノ)p-キシロール 実施例137に記載の手順に従って得たエーテル（2ミリモル）と、3,5-ジメチルピペリジン（シスとトランスとの混合物、８ミリモル）と、炭酸カリウム（8ミリモル）と、触媒量のヨウ化カリウムとをアセトン中で12時間還流した。溶剤を蒸発させた後に得られた化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して対応するジアステレオマーから分離した（溶出液：ジエチルエーテル/石油エーテル/トリエチルアミン（66/33/1））。得られた化合物は蓚酸でジエチルエーテル/エタノールから結晶化させた。
SF：C23H29NO2 X C2H204 X 0.5 H20（450.2）
mp：141℃
CHN分析
計算値：C 66.69、H 7.11、N 3.11
実測値：C 66.94、H 7.17、N 3.19
実施例140
α-(4-アセチルフェノキシ)-α'-(2-メチルピロリジノ)p-キシロール
実施例137に記載の手順に従って得られたエーテル（2ミリモル）と、2-メチルピロリジン（6 ミリモル）と、炭酸カリウム（8ミリモル）と、触媒量の沃化カリウムとをアセトンに中で12時間還流した。溶剤を蒸発し、残留物を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。溶剤は減圧除去した。得られた化合物は塩化水素酸でジエチルエーテル/エタノールから結晶化させた。再結晶によって純粋な化合物が得られた。
SF：C21H25NO2 x HCl x 0.25 H20（361.1）
mp：324℃
CHN分析
計算値：C 69.26、H 7.00、N 3.85
実測値：C 69.52、のH 7.12、N 3.85
実施例141
α-(4-シクロプロピルカルボニルフェノキシ)-α'-ピペリジノ-p-キシロール
1,4-ベンゼンジメタノール（30ミリモル）と、ナトリウムハイドライド（25ミリモル）と、触媒量の沃化化テトラブチルアンモニウムと、15-クラウン-5（0.ミリモル）とのテトラヒドロフラン溶液を10分間攪拌した。シクロプロピル-4−フルオロフェニルケトン（20ミリモル）を滴下した後、溶液を24時間還流した。溶剤は減圧除去した。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した（溶出液：塩化メチレン/メタノール（98/2））。0℃で得られた化合物（4ミリモル）を塩化チオニル（8ミリモル）に加え、温度を70℃に3時間で上げた。過剰量の塩化チオニルを蒸発させ、残留物はうシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した（溶出液：塩化メチレン/メタノール（95/5））。得られた化合物（2ミリモル）と、ピペリジン（4ミリモル）と、触媒量のヨウ化カリウムと、炭酸カリウム（6ミリモル）とをアセトンに溶解し、12時間還流した。溶剤は蒸発させた。得られた粗化合物を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層は減圧除去した。残留物は蓚酸でジエチルエーテル/エタノールから結晶化させた。
SF：C23H27NO2 X C2H204（439.2）
mp：194℃
CHN分析
計算値：C 68.33、H 6.61、N 3.19
実測値：C 68.38、H 6.78、N 3.29
実施例142
α-(4-シクロプロピルカルボニルフェノキシ)-α-(4-メチルピペリジノ)p-キシロール
実施例141に記載の手順に従って得た塩化物（2ミリモル）と、4-メチルピペリジン（4ミリモル）と、炭酸カリウム（6ミリモル）と、触媒量のヨウ化カリウムとをアセトン中で12時間還流した。溶剤は蒸発させた。得られた粗化合物は水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧除去し、残留物は蓚酸でジエチル
エーテル/エタノールから結晶化させた。
SF：C24H29NO2 X C2H204ラ0.75 H20（466.7）
mp：169-170℃
CHN分析
計算値：C 66.91、H 6.96、N 2.99
実測値：C 66.85、H 6.83、N 2.96
実施例143
α-(4-シクロプロピルカルボニルフェノキシ)-α'-ピロリジノ-p-キシロール
実施例141に記載の手順に従って得られた塩化物（2ミリモル）と、ピロリジン（4ミリモル）と、触媒量のヨウ化カリウムと、炭酸カリウム（6ミリモル）とをアセトン中で12時間還流した。溶剤は蒸発させた。得られた粗化合物を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧除去し、残留物は蓚酸でジエチルエーテル/エタノールから結晶化させた。
SF：C22H25NO2 X C2H204 X 0.5 H20（434.2）
mp：179℃
CHN分析
計算値：C 66.38、H 6.45、N 3.22
実測値：C 66.61、H 6.45、N 3.22
実施例144
3-フェニルプロピル3-(4-メチルピペリジノ)プロピルエーテル
3-フェニルプロピルメシレート（18ミリモル）と、触媒量の沃化テトラブチルアンモニウムと、15-クラウン-5（0.5ミリモル）とをアルゴン雰囲気下で、1,3-テトラヒドロフランのプロパンジオール（25のミリモル）とナトリウムハイドライド（25のミリモル）との溶液に加え、一晩撹拌した。混合物を24時間還流した。溶剤を蒸発させ、油性の残留物はカラムクロマトグラフィによって精製した（溶出液：塩化メチレン/メタノール（95/5））。0℃で得られた化合物（8ミリモル）を塩化チオニル（16ミリモル）に加えた。温度を3時間かけて70℃に上げた。過剰量の塩化チオニルは蒸発させた。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した（溶出液：塩化メチレン）。溶剤は減圧蒸発させた。得られた塩化物（5ミリモル）と、4-メチルピペリジン（10ミリモル）と、炭酸カリウム（15ミリモル）と、触媒量のヨウ化カリウムとをアセトンに溶かし、12時間還流した。溶剤を蒸発させた後に得られた化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し（溶出液：ジエチルエーテル/石油エーテル/トリエチルアミン（66/33/1））、蓚酸でジエチルエーテル/エタノールから結晶化した。
SF：C18H29NO x C2H204（365.4）
mp：119-120℃
CHN分析
計算値：C 65.73、H 8.55、N 3.83
実測値：C 65.44、H 8.83、N 3.79
実施例145
3-フェニルプロピル3-(3,5-cis-ジメチルピペリジノ)プロピルエーテル
実施例144に記載の手順に従って得られた塩化物（5ミリモル）と、3,5-ジメチルピペリジン（シスおよびトランスの混合物、10ミリモル）と、炭酸カリウム（15のミリモル）と、触媒量のヨウ化カリウムとをアセトンに溶かし、12時間還流した。溶剤を蒸発させた後に得られた化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して対応するジアステレオマーから分離した（溶出液：ジエチルエーテル/石油エーテル/トリエチルアミン（66/33/1））。得られた化合物は蓚酸でジエチルエーテル/エタノールから結晶化させた。
SF：C19H31NO X C2H204（379.5）
mp：107-108 ℃
CHN分析
計算値：C 66.46、H 8.76、N 3.69
実測値：C 66.42、H 8.54、N 3.67
実施例146
3-フェニルプロピル3-(3,5-trans−ジメチルピペリジノ)プロピルエーテル
実施例143に記載の手順に従って得た塩化物（5ミリモル）と、3,5-ジメチルピペリジン（シスとトランスの混合物、10ミリモル）と、炭酸カリウム（15のミリモル）と、触媒量のヨウ化カリウムとをアセトン中で12時間還流した。溶剤を蒸発させた後に得られた化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して対応するジアステレオマーから分離した（溶出液：ジエチルエーテル/石油エーテル/トリエチルアミン（66/33/1））。得られた化合物は蓚酸でジエチルエーテル/エタノールから結晶化させた。
SF：C19H31NO X C2H204 (379.5）
mp：123.5℃
CHN分析
計算値：C 66.46、H 8.76、N 3.69
実測値：C 66.35、H 8.72、N 3.75
実施例147
3-フェニルプロピル3-(3-メチルピペリジノ)プロピルエーテル
実施例143に記載の手順に従って得た塩化物（5ミリモル）、3-メチルピペリジン（10ミリモル）と、炭酸カリウム（15ミリモル）と、触媒量のヨウ化カリウムとをアセトンに溶かし、12時間還流した。溶剤を蒸発させた後に得られた化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した（溶出液：ジエチルエーテル/石油エーテル/トリエチルアミン（66/33/1））。得られた化合物は蓚酸でジエチルエーテル/エタノールから結晶化させた。
SF：C18H29NO x C2H204（365.4）
mp：123℃
CHN分析
計算値：C 65.73、H 8.55、N 3.83
実測値：C 65.39、H 8.72、N 3.79
実施例148
3-フェニルプロピル−3-ピロリジノプロピルエーテル
実施例143に記載の手順に従って得た塩化物（5ミリモル）と、ピロリジン（10ミリモル）と、炭酸カリウム（15ミリモル）と、触媒量のヨウ化カリウムとを溶解させたアセトンを12時間還流した。溶剤を蒸発させた後に得られた化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した（溶出液：ジエチルエーテル/石油エーテル/トリエチルアミン（66/33/1））。得られた化合物は蓚酸でジエチルエーテル/エタノールから結晶化させた。
SF：C15H25NOラC2H204（337.4）
mp：105.5℃
CHN分析
計算値：C 64.07、H 8.07、N 4.15
実測値：C 63.85、H 7.84、N 4.13
実施例149
3-(4-クロロフェニル)プロピル3-(4-メチルピペリジノ)プロピルエーテル
3-(4-クロロフェニル) プロピルメシレート（18ミリモル）と、触媒量のテトラブチルヨウ化アンモニウムと、15-クラウン-5（0.5ミリモル）とを一晩撹拌した1,3-プロパンジオール（25ミリモル）とナトリウムハイドライド（25のミリモル）とのテトラヒドロフラン溶液へアルゴン雰囲気下に加えた。混合物を24時間還流した。溶剤を蒸発させ、油性の残留物をカラムクロマトグラフィによって精製した（溶出液：塩化メチレン/メタノール（95/5））。0℃で得られた化合物（8ミリモル）を塩化チオニル（16ミリモル）に加えた。温度は3時間かけて70℃に上げた。過剰量の塩化チオニルを蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した（溶出液：塩化メチレン）。溶剤は減圧蒸発させた。得られた塩化物（5ミリモル）と、4-メチルピペリジン（10ミリモル）、炭酸カリウム（15のミリモル）と、触媒量のヨウ化カリウムとをアセトンに溶かし、12時間還流した。溶剤を蒸発させた後に得られた化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し（溶出液：ジエチルエーテル/石油エーテル/トリエチルアミン（66/33/1））、蓚酸でジエチルエーテル/エタノールから結晶化した。
SF：C18H28NOCl X C2H204（399.9）
mp：116℃
CHN分析
計算値：C 60.08、H 7.56、N 3.50
実測値：C 59.78、H 7.33、N 3.49
実施例150
3-(4-クロロフェニル)プロピル3-(3,5-cis-ジメチルピペリジノ)プロピルエーテル
実施例149に記載の手順に従って得た塩化物（5ミリモル）と、3,5- ジメチルピペリジン（シスとトランスとの混合物、10 ミリモル）と、炭酸カリウム（15のミリモル）と、触媒量のヨウ化カリウムとを溶かしたアセトンを12時間還流した。溶剤を蒸発させた後に得られた化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して対応するジアステレオマーから分離した（溶出液：ジエチルエーテル/石油エーテル/トリエチルアミン（66/33/1））。得られた化合物は蓚酸でジエチルエーテル/エタノールから結晶化させた。
SF：C19H30NOCl ラ C2H204 ラ 0.25 H20（418.5）
mp：117.5℃
CHN分析
計算値：C 66.46、H 8.76、N 3.69
実測値：C 66.42、H 8.54、N 3.67
実施例151
3-(4-クロロフェニル)プロピル3-(3,5-trans-ジメチルピペリジノ)プロピルエーテル
実施例149に記載の手順に従って得た塩化物（5ミリモル）と、3,5-ジメチルピペリジン（シスとトランスとの混合物、10ミリモル）と、炭酸カリウム（15のミリモル）と、触媒量のヨウ化カリウムとを溶かしたアセトンを12時間還流する。溶剤を蒸発させた後に得られた化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して対応するジアステレオマーから分離する（溶出液：ジエチルエーテル/石油エーテル/トリエチルアミン（66/33/1））。得られた化合物は蓚酸でジエチルエーテル/エタノールから結晶化させた。
SF：C19H30NOCl X C2H204（413.4）
mp：150℃
CHN分析
計算値：C 60.93、H 7.79、N 3.38
実測値：C 60.95、H 7.39、N 3.34
実施例152
4-(6-ピペリジノヘキシルアミノ)キノリン
6-アミノヘキサノール（15ミリモル）と、4-クロロキノリン（15ミリモル）と、5mlのトリエチルアミンと、触媒量のヨウ化カリウムとをエタノールに溶かし、12時間還流した。溶剤を蒸発させ、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製した（溶出液：塩化メチレン/メタノール（98/2）（アンモニア雰囲気））。溶剤を減圧除去し、OCで得られた化合物（5ミリモル）を塩化チオニル（10ミリモル）に加えた。温度を3時間かけて70℃に上げた。過剰量の塩化チオニルを蒸発させた。残留物をジエチルエーテル/エタノールから再結晶させた。得られた化合物（5ミリモル）と、ピペリジン（10ミリモル）と、炭酸カリウム（15ミリモル）と、触媒量のヨウ化カリウムとをアセトンに溶かし、12時間還流させた。溶剤を蒸発させた後、残留物をフラッシュクロマトグラフィによって精製した（溶出液：酢酸エチル/メタノール/トリエチルアミン（95/5/2））。溶剤を減圧除去し、残留物は蓚酸でジエチルエーテル/エタノールから結晶化させた。
SF：C20H29N3ラ２C2H204 ラ 0.5 H20（500.6）
mp：167.3-168.1℃
CHN分析
計算値：C 57.6、H 6.85、N 8.39
実測値：C 57.7、H 6.55、N 8.42
実施例153
2-メチル4-(3-ピペリジノプロピルアミノ)キノリン
3-アミノプロパノール（15ミリモル）と、4-クロロ-2−メチルキノリン（15ミリモル）と、5mlのトリエチルアミンと、触媒量のヨウ化カリウムとを用いて、実施例152に記載の合成および精製手順に従って実行した。最終生産物をフラッシュクロマトグラフィによって精製した（溶出液：酢酸エチル/トリエチルアミン（95/5））。溶剤を減圧除去した。残留物は蓚酸でジエチルエーテル/エタノールから結晶化させた。
SF：C18H25N3 x ２C2H204（463.5）
mp：185.5-186.3 ℃
CHN分析
計算値：C 57.0、H 6.31、N 9.07
実測値：C 56.9、H 6.19、N 8.98
実施例154
2-メチル4-(6- ピペリジノヘキシルアミノ)キノリン
6-アミノヘキサノール（15ミリモル）と、4-クロロ-2−メチルキノリン（15のミリモル）と、5mlのトリエチルアミンと、触媒量のヨウ化カリウムとを用いて、実施例152に記載の合成および精製手順に従って実行した。最終生産物をカラムクロマトグラフィによって精製した（溶出液：酢酸エチル/トリエチルアミン（95/5））。溶剤は減圧除去した。残留物は蓚酸でジエチルエーテル/エタノールから結晶化させた。
SF：C21H31N3 x 2C2H204 x 0.75 H20（519.1）
mp：193.6-194.0 ℃
CHN分析
計算値：C 57.9、H 7.09、N 8.10
実測値：C 57.8、H 7.08、N 7.85
実施例155
7-クロロ-4-(3-ピペリジノプロピルアミノ)キノリン
3-アミノヘキサノール（15ミリモル）と、4,7−ジクロロキノリン（15ミリモル）と、5mlのトリエチルアミンと、触媒量のヨウ化カリウムとを用いて実施例152に記載の手順に従って合成および精製を実行した。最終生産物はカラムクロマトグラフィによって精製した（溶出液：酢酸エチル/トリエチルアミン（90/10））。溶剤は減圧除去した。残留物は蓚酸でジエチルエーテル/エタノールから結晶化させた：
SF： C17H22ClN3 x 2C2H204（483.9）
mp：202.9-204.0 ℃
CHN分析
計算値：C 52.1、H 5.42、N 8.68
実測値：C 51.9、H 5.25、N 8.65
実施例156
7-クロロ−4-(4-ピペリジノブチルアミノ)キノリン
3-アミノブタノール（15ミリモル）と、4,7ッジクロロキノリン（15のミリモル）と、5mlのトリエチルアミンと、触媒量のヨウ化カリウムとを用いて実施例152に記載の手順に従って合成と浄化を実行した。最終生産物はカラムクロマトグラフィによって精製した（溶出液：酢酸エチル/トリエチルアミン（90/10））。溶剤は減圧除去した。残留物は蓚酸でジエチルエーテル/エタノールから結晶化させた。
SF：C18H24ClN3 x 2C2H204 X 0.5 H20（506.9）
mp：162.6-163.5 ℃
CHN分析
計算値：C 52.1、H 5.76、N 8.28
実測値：C 52.2、H 5.64、N 8.15
実施例157
7-クロロ-4-(8-ピペリジノオクチルアミノ)キノリン
1,8-ジブロモオクタン（30ミリモル）と、カリウムフタルイミド（15ミリモル）と、触媒量のヨウ化カリウムとをアセトン中で3日間還流した。溶剤を蒸発させ、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製した（溶出液：塩化メチレン/石油エーテル（60/40））。溶剤を減圧除去して得られた化合物（12,5ミリモル）と、ピペリジン（50ミリモル）と、触媒量のヨウ化カリウムとをアセトン中で12時間還流した。溶剤とピペリジンとを蒸発させ、残留物を塩化水素酸（2N）と炭酸カリウム溶液とで処理し、塩化メチレンで抽出した。溶剤を減圧除去し、残留物を塩化水素酸（6N）で12時間還流した。溶液を炭酸カリウム溶液で中和し、塩化メチレンで抽出した。有機層を蒸発させ、得られた化合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製した（溶出液：塩化メチレン/トリエチルアミン/メタノール（90/10/2））。得られた化合物（5ミリモル）と、4,7ッジクロロキノリン（5ミリモル）と、触媒量のヨウ化カリウムとを10gのフェノールと12時間溶融した。残留物をフラッシュクロマトグラフィによって精製した（溶出液：酢酸エチル/トリエチルアミン（95/5））。溶剤を減圧除去し、残留物を蓚酸でジエチルエーテル/エタノールから結晶させた。
SF：C22H32ClN3 x 2C2H204（554.0）
mp：150.7-150.9℃
CHN分析
計算値：C 56.4、H 6.55、N 7.58
実測値：C 56.2、H 6.48、のN 7.42
実施例158
7-クロロ-4-(10-ピペリジノデシルアミノ)キノリン
1,10-ジブロモデカン（30のミリモル）と、カリウムフタルイミド（15ミリモル）と、触媒量のヨウ化カリウムとを用いる実施例157に記載の手順に従って合成と精製とを実行した。最終生産物はカラムクロマトグラフィによって精製した（溶出液：酢酸エチル/トリエチルアミン95/5）。溶剤は減圧除去した。残留物は蓚酸でジエチルエーテル/エタノールから結晶化させた。
SF：C24H36ClN3 x 2C2H204（582.1）
mp：151.2-151.5 ℃
CHN分析
計算値：C 57.8、H 6.93、N 7.22
実測値：C 57.4、H 6.81N 7.07
実施例159
7-クロロ-4-(12-ピペリジノドデシルアミノ)キノリン
1,12-ジブロモドデカン（30ミリモル）と、カリウムフタルイミド（15ミリモル）と、触媒量のヨウ化カリウムとを用いて実施例157に記載の手順で合成と精製とを実行した。残留物はフラッシュクロマトグラフィによって精製した（溶出液：酢酸エチル/トリエチルアミン（95/5））。溶剤は減圧除去した。残留物は蓚酸でジエチルエーテル/エタノールから結晶化させた。
SF：C26H140ClN3 x 2C2H204（610.2）
mp：141.6-142.9℃
CHN分析
計算値：C 59.1、H 7.27、N 6.89
実測値：C 58.7、H 7.30、N 6.78
実施例160
7-クロロ-4-(4-(3-ピペリジノプロポキシ)フェニルアミノ)キノリン
4-ヒドロキシアニリン（11ミリモル）と、4,7-ジクロロキノリン（10のミリモル）と、1mlの2N塩化水素酸と、触媒量のはヨウ化カリウムとをアセトン中で12時間還流した。得られた化合物を濾過した。得られた化合物（5ミリモル）と、3ッピペリジノ塩化プロピル塩酸塩（5ミリモル）と、炭酸カリウム（15のミリモル）と、触媒量のヨウ化カリウムとをアセトン中で22時間還流した。得られた化合物は濾過され、フラッシュクロマトグラフィによって精製された（溶出液：塩化メチレン/石油エーテル/トリエチルアミン（95/25/5））。溶剤は減圧除去し
た。残留物は蓚酸でジエチルエーテル/エタノールから結晶化させた。
SF：C23H26ClN30 x 2C2H204 X 0.25 H20（580-5）
mp：189.8-190.3 ℃
CHN分析
計算値：C 55.9、H 5.29、N 7.23
実測値：C 55.7、H 5.43、N 7.14
実施例161
7-クロロ-4-(2-(4-(3-ピペリジノプロポキシ)フェニル)エチルアミノ)キノリン
チラミン（10ミリモル）と、4,7-ジクロロキノリンと、触媒量のヨウ化カリウムとを10gのフェノールと150℃で12時間溶融した。残留物は塩化水素酸で酢酸エチル/水から結晶化させた。得られた化合物（5ミリモル）と、3-ピペリジノ塩化プロピル塩酸塩（5ミリモル）と、炭酸カリウム（15のミリモル）と、触媒量のヨウ化カリウムとをN、Nッジメチルホルムアミド中で22時間還流した。溶剤は蒸発させた。残留物はフラッシュクロマトグラフィによって精製した（溶出液：酢酸エチル/石油エーテル/トリエチルアミン（95/50/5））。溶剤は減圧除去した。残留物は蓚酸でジエチル2oエーテル/エタノールから結晶化させた。
SF：C25H30ClN30 x 2C2H204 x H20（622.1）
mp：149.8-150.2 ℃
CHN分析
計算値：C 56.0、H 5.83、N 6.75
実測値：C 55.7、H 5.77、N 6.46
実施例162
4-(6-ピペリジノヘキサノイル)フェニル3-ピペリジノプロピルエーテル
3-フェノキシ臭化プロピル（10のミリモル）と、ピペリジン（20のミリモル）と、触媒量のヨウ化カリウムとをアセトン中で12時間還流した。溶剤を蒸発させ、残留物を酢酸エチルで処理した。溶剤を減圧除去し、得られた化合物を塩化水素酸でイソプロパノール/ジエチルエーテルから結晶化させた。得られた化合物（5ミリモル）を6-ブロモ塩化ヘキサノイル（7.5ミリモル）と、三塩化アルミニウム（22.5のミリモル）の10mlのニトロベンゾール溶液に加えた。混合物を室温で3日間撹拌した。酢酸エチルを加え、混合物を塩化水素酸（6N）で抽出した。溶液を炭酸カリウム溶液で中和し、塩化メチレンで抽出した。溶剤は減圧除去した。得られた化合物（2.5のミリモル）と、ピペリジン（5ミリモル）と、炭酸カリウム（7.5ミリモル）と、触媒量のヨウ化カリウムとをアセトン中で12時間還流した。溶剤を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィによって精製した（溶出液：塩化メチレン/石油エーテル/メタノール（96/3/3））。溶剤を減圧除去し、残留物を蓚酸でジエチルエーテル/エタノールから結晶化させた。
SF：C25H4ON202 x 2C2H204（580.7）
mp：149.1-149.5 ℃
CHN分析
計算値：C 60.0、H 7.64、N 4.82
実測値：C 59.9、H 7.59、N 4.81
実施例163
5-ニトロ-2-(5-ピペリジノペンチルアミノ)ピリジン
5-アミノペンタノール（15ミリモル）と、2-クロロ-5ッニトロピリジン（15ミリモル）と、5mlのトリエチルアミンと、触媒量のヨウ化カリウムとを用いて実施例152に記載の手順に従って合成と精製とを実行した。最終生産物はカラムクロマトグラフィによって精製した（溶出液：酢酸エチル/トリエチルアミン（90/10））。溶剤を減圧除去し、残留物を蓚酸でジエチルエーテル/エタノールから結晶化させた。
SF：C15H24N402 X C2H204（382.4）
mp：95.7-96.0 ℃
CHN分析
計算値：C 53.4、H 6.85、N 14.65
実測値：C 53.6、H 7.00、N 14.55
実施例164
3-ニトロ-2-(6-ピペリジノペンチルアミノ)ピリジン
5-アミノペンタノール（15ミリモル）と、2-クロロ-3ッニトロピリジン（15ミリモル）と、5mlのトリエチルアミンと、触媒量のヨウ化カリウムとを用いて実施例152に記載の手順に従って合成と精製とを実行した。最終生産物はカラムクロマトグラフィによって精製した（溶出液：酢酸エチル/トリエチルアミン（95/5）（アンモニア雰囲気））。溶剤を減圧除去し、残留物を蓚酸でジエチルエーテル/エタノールから結晶化させた。
SF：C15H24N402 X C2H204ラ0.25 H20（386.9）
mp：148.5-149.2 ℃
CHN分析
計算値：C 52.8、H 6.90、N 14.48
実測値：C 52.8、H 6.80、N 14.51
実施例165
5-アミノ-2-(6-ピペリジノペンチルアミノ)ピリジン
5-アミノペンタノール（15ミリモル）と、2-クロロ-5ッニトロピリジン（15ミリモル）と、5mlのトリエチルアミンと、触媒量のヨウ化カリウムとを用いて実施例152に記載の手順に従って合成と精製とを実行した。得られた化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し（溶出液：塩化メチレン/メタノール（95/5）（アンモニア雰囲気））、20mlのテトラヒドロフランに溶解した。100mgのパラジウム/活性炭（10%）を加え、混合物を１バールのH2で12時間水素化した。溶剤を減圧除去し、残留物を蓚酸でジエチルエーテル/エタノールから結晶化させた。
SF：C15H26N4 x 2C2H204（442.5）
mp：85.7-87.3 ℃
CHN分析
計算値：C 51.6、H 6.83、N 12.66
実測値：C 51.4、H 6.81、N 12.83
実施例166
2-(6-ピペリジノヘキシルアミノ)キノリン
6-アミノヘキサノール（15ミリモル）と、2-クロロキノリン（15ミリモル）と、5mlのトリエチルアミンと、触媒量のヨウ化カリウムとを用いて実施例152に記載の手順に従って合成と精製とを実行した。最終生産物はフラッシュクロマトグラフィによって精製した（溶出液：酢酸エチル/トリエチルアミン（95/5））。溶剤を減圧除去し、残留物を蓚酸でジエチルエーテル/エタノールから結晶化させた。
SF：C20H29N3ラ2C2H204 x 0.75 H20（505.1）
mp：90.7-91.5 ℃
CHN分析
計算値：C 57.1、H 6.88、N 8.32
実測値：C 57.1、H 6.54、N 8.17
実施例167
N-(4-クロロベンジル)-Ｎ−シクロヘキシル-3-ピペリジノプロピルイソチオ尿素
シクロヘキシルアミン（10ミリモル）を乾燥した20mlのエーテルに溶解した4-クロロベンジルイソチオシアネート（10ミリモル）に滴下した。溶液を2時間室温で撹拌した。沈殿で得られた化合物を濾過し、酢酸エチルから結晶した。得られた化合物（3ミリモル）と、3-ピペリジノ塩化プロピル塩酸（3ミリモル）と、触媒量のヨウ化カリウムとをエタノール中で6日間還流した。その後、エタノールを蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィによって精製した（溶出液：塩化メチレン/メタノール（95/5））。溶剤を蒸発させた後、得られた化合物を塩化水素酸でジエチルエーテル/エタノールから結晶化させた。
SF：C22H34ClN3S x 2HCI x H20（499.0）
mp：103.0-107.0℃
CHN分析
計算値：C 53.0、H 7.68、N 8.42
実測値：C 52.6、H 7.88、N 8.24
実施例168
2-(6-ピペリジノヘキシルアミノ)ベンゾチアゾール
6-アミノヘキサノール（15ミリモル）と、2ックロロベンゾチアゾール（15ミリモル）と、5mlのトリエチルアミンと、触媒量のヨウ化カリウムとを用いて実施例152に記載の手順に従って合成と精製とを実行した。最終生産物をフラッシュクロマトグラフィによって精製した（溶出液：塩化メチレン/メタノール（95/5）（アンモニア雰囲気））。溶剤を減圧除去し、残留物を蓚酸でジエチルエーテル/エタノールから結晶化させた。
SF：C18H27N3S X 1.9 C2H204（488.6）
mp：98.5-101.8 ℃
CHN分析
計算値：C 53.6、H 6.35、N 8.60
実測値：C 54.0、H 6.43、N 8.33
実施例169
10-ピペリジノデシルアミン
1,10-ジブロモデカン（30ミリモル）と、カリウムフタルイミド（15ミリモル）と、触媒量のヨウ化カリウムとを用いて実施例157に記載の手順に従って合成を実行した。得られた化合物（12.5ミリモル）と、ピペリジン（50ミリモル）と、触媒量のヨウ化カリウムとをアセトン中で12時間還流した。溶剤とピペリジンを蒸発させ、残留物を塩化水素酸（2N）と炭酸カリウム溶液とで処理し、塩化メチレンで抽出した。溶剤を減圧除去し、残留物を塩化水素酸（6N）中で12時間還流した。溶液を炭酸カリウム溶液で中和し、塩化メチレンで抽出した。有機層を蒸発させ、最終生産物をフラッシュクロマトグラフィによって精製した（溶出液：塩化メチレン/トリエチル・アミン/メタノール（90/10/2））。溶剤を減圧除去し、残留物を蓚酸でジエチルエーテル/エタノールから結晶化させた。
SF：C15H32N2ラ2C2H204 x 0.75 H20（434.0）
mp：116.1-117.2 ℃
CHN分析
計算値：C 52.6、H 8.71、N 6.45
実測値：C 52.5、H 8.70、N 6.35
実施例170
3-フェニルプロピル3-(N，N-ジエチルアミノ)プロピルエーテル
実施例144に記載の手順で得られた塩化物（5ミリモル）と、ジエチルアミン（10ミリモル）と、炭酸カリウム（15ミリモル）と、触媒量のヨウ化カリウムとをアセトンに溶解し、12時間還流した。溶剤を蒸発させた後に得られた化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した（溶出液：ジエチルエーテル/石油エーテル/トリエチルアミン（66/33/1））。得られた化合物は蓚酸でジエチルエーテル/エタノールから結晶化させた。
SF：C16H27NO x C2H204（340.3）
mp：80℃
CHN分析
計算値：C 63.69、H 8.61、N 4.13
実測値：C 63.52、H 8.40、N 4.06
薬理学的研究
三重水素化したヒスチジンで予め培養したラットの大脳皮質シナプトソームから新たに合成された三重水素化ヒスタミン放出量を測定してH3受容体と各化合物との交互作用をインビトロで立証した。(Garbarg 達., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1992, 263 : 304-310)。作動薬のH3力価は三重水素化したヒスタミンの放出抑制から測定され、拮抗薬のH3力価は選択的H3作動薬（R）α-メチルヒスタミンによる放出禁止の順次反転によって測定される(Arrang 達., Nature, 1987, 327: 117 123)。
Ligneau 達., J. Pharmacol. Exp. Ther. 271, 452-459 (1994)に記載の手順でモルモットでH3受容体と各化合物との交互作用がインビトロで立証された。
要約すると、モルモットの小腸からの縦走筋ストリップを切り出し、H１受容体をブロックするための1μＭメピラミン（mepyramine）の存在下で02/ CO2（95%/5%）ガスを供給して修正したKrebs-Ringerの重炭酸塩培地で+37℃で培養した。平衡に達した後に、刺激下の収縮活動を記録した（15V、0,5ミリ秒、0,1Hzの矩形パルス）。
（R）皹メチルヒスタミン単独または各拮抗薬と一緒の場合の効果の濃度‐
反応曲線を求めた。
マウスの脳のtele-メチルヒスタミンレベルの偏差のインビボ測定から作動および拮抗効果が推定された(Garbarg 達., J. Neurochem., 1989, 53: 1724-1730)。経口投与後の種々の時間に生じたtele-メチルヒスタミンレベルの増減から、各化合物の作動および拮抗効果が立証される。
変化は、参照化合物を多量に投与したときに生じる変化と比較して、本発明化合物の最大効果の半分を表すED50値を計算した。
結果は下記の通りで、［表３６］および［表３７］にも示してある。
実施例59 1-[3-(4- シアノフェノキシ)プロピル]ピペリジン、
ED50=0.02 mg/kg
実施例74 1-[3-(4-ブチルフェノキシ)プロピル]ピペリジン、
ED50=0.21 mg/kg
実施例76 1-[3-(4- シクロプロパンカルボニルフェノキシ)プロピル]ピペリジン、
ED50=0。18mg/kg
実施例88 1-[3-(4-プロピオニルフェノキシ)プロピル]-3-メチルピペリジン、
ED50=014 mg/kg
実施例101 1-[3-(4-シクロプロパンカルボニルフェノキシ)プロピル]-trans-3,5-ジメチルピペリジン、
ED50=0-17 mg/kg
Figure 2010189441
Figure 2010189441
Figure 2010189441

Claims (88)

  1. 下記一般式(Ａ)を有する化合物：
    Figure 2010189441
     （ここで、
    Ｗはイミダゾール環の４(５)位置に結合したときにヒスタミンＨ３-受容体に拮抗活性および／またはアゴニスト活性を与える残基であり、
    Ｒ1およびＲ2は各々互いに独立して下記１）〜５）のいずれかを表し、互いに同一でも異なってもよい：
    １） 低級アルキルまたはシクロアルキル、
    あるいは、Ｒ1およびＲ2が結合している窒素原子と一緒になって、
    ２） 飽和窒素含有環：
    Figure 2010189441
     （ここで、ｍは２〜8までの数を表す）、
    ３） 非芳香族不飽和窒素含有環：
    Figure 2010189441
     （ここで、ｐとｑは互いに独立して0〜3までの数を表し、ｒは0〜4までの数を表し、ただし、ｐとｑが同時に0になることはなく、２≦ｐ＋ｑ＋ｒ≦８であり、
    Ｒa〜dは互いに独立して水素原子、低級アルキル、シクロアルキル、カルボアル
    コキシ基を表す）、
    ４） モルホリノ基、
    ５） Ｎ-置換されたピペラジノ基：
    Figure 2010189441
     （ここで、Ｒは低級アルキル、シクロアルキル、カルボアルコキシ、アリール、アリールアルキル、アルカノイルまたはアロイル基を表す）
    これらの化合物の薬学的に許容される塩、水化物、水和塩、これらの化合物の多形結晶構造体、光学異性体、ラセミ化合物、ジアステレオ異性体および鏡像異性体の、ヒスタミンＨ３-受容体リガンドとして作用する医薬品の製造での使用。
  2. Ｒ1とＲ2が互いに独立して低級アルキル基である請求項１に記載の使用。
  3. Ｒ1とＲ2が各々エチル基である請求項２に記載の使用。
  4. -ＮＲ1Ｒ2が飽和した窒素含有環である請求項１に記載の使用：
    Figure 2010189441
    （ここで、ｍは請求項1で定義のもの）
  5. ｍが4、5または6である請求項４に記載の使用。
  6. -ＮＲ1Ｒ2がピペリジル基を表す請求項５に記載の使用。
  7. -ＮＲ1Ｒ2がピロリジニル基を表す請求項５に記載の使用。
  8. -ＮＲ1Ｒ2が下記の非芳香不飽和窒素含有環である請求項１に記載の使用：
    Figure 2010189441
     （ここで、ｐ、ｑ、ＲおよびＲa-dは請求項１に定義のもの）
  9. ｐ、ｑおよびｒが１または2、好ましくはｐが2で、ｑおよびｒが１である請求項８に記載の使用。
  10. Ｒa-dが各々水素原子を表す請求項４〜９のいずれか一項に記載の使用。
  11. 窒素含有環i)またはii)がモノ置換またはジ置換された、好ましくはモノ置換されたアルキル基である請求項４〜９のいずれか一項に記載の使用。
  12. 窒素含有環がメチル基でモノ置換された請求項１１に記載の使用。
  13. 置換基が窒素原子に対してメタ位である請求項１１または１２項に記載の使用。
  14. -ＮＲ1Ｒ2がモルホリノ基である請求項1に記載の使用。
  15. -ＮＲ1Ｒ2がN-置換されたピペラジノ基、好ましくはN-アセチルピペラジノである請求項１に記載の使用。
  16. 請求項１〜の１５のいずれか一項に記載の下記一般式（1）の使
    用：
    Figure 2010189441
     （ここで、
    CnH2nは直鎖または分岐した炭化水素鎖（nは2〜8の数）であり、
    Ｘは酸素または硫黄原子であり、
    Ｒ1とＲ2は請求項1で定義のものであり、
    ｎ3は0〜5までの整数であり、
    Ｒ3は各々互いに独立して下記1）〜3）のいずれかを表す：
    1） ハロゲン原子、
    2） 低級アルキル、シクロアルキル、トリフロロメチル、アリール、アルコキシ、α-アルキルオキシアルキル、アリールオキシ、ニトロ、フォルミル、アルカノイル、アロイル、アリールアルカノイル、アミノ、カルボキシアミド、シアノ、アルキルオキシイミノ、アリールオキシイミノ、アルキルアルコキシイミノ、α-ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、スルファミド、スルファモイル、スルホンアミド、カルボアミド、カルボニルシクロアルキル、アルキルカルボニルアルキル、カルボアルコキシ、アリールアルキルまたはオキシム基
    3） それが結合しているフェニル環の炭素原子と一緒になって飽和または不飽和の5-または6-員環またはベンゼン環を形成する。
  17. n3がゼロである請求項１６に記載の使用。
  18. Ｒ3が請求項１に定義のもの、好ましくはパラ位である請求項１６または１７に記載の使用。
  19. Ｒ3が低級アルキル、好ましくはC1-C4アルキルである請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の使用。
  20. Ｒ3がハロゲン原子、シアノ、ニトロ、アルカノイル、アルキルオキシイミノまたはヒドロキシアルキル、好ましくはCN、N02、COCH3、COC2H5、H3C-C=N-OHまたはH3C−CHOHまたはシクロアルキル-COである請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の使用。
  21. Ｒ3がフェニル基の炭素原子と一緒になって飽和または不飽和の５-または６員環、特に5,6,7,8 tert-ヒドロナフチル基を形成する請求項１６に記載の使用。
  22. Ｒ3がフェニル基と一緒になってナフチル基を形成する請求項１６に記載の使用。
  23. -CnH2n-が直鎖の炭化水素鎖-(CH2)n-であり、ｎが請求項１６に定義のものである請求項１６〜２２のいずれか一項に記載の使用。
  24. Ｘが酸素原子をである請求項１６〜２３のいずれか一項に記載の使用。
  25. Ｘが硫黄原子をである請求項１６〜２３のいずれか一項に記載の使用。
  26. nが3〜5、好ましくは3である請求項１６〜２５のいずれか一項に記載の使用。
  27. 下記化合物の一つである請求項１６〜２６のいずれか一項に記載の使用：
    1-(5-フェノキシペンチル)−ピペリジン
    1-(5-フェノキシペンチル)−ピロリジン
    N-メチル-N-(5-フェノキシペンチル)−エチルアミン
    1-(5-フェノキシペンチル)−モルホリン
    N-(5-フェノキシペンチル)−ヘキサメチレンイミン
    N-エチル-N-(5-フェノキシペンチル)−プロピルアミン
    1-(5-フェノキシペンチル)-2-メチルピペリジン
    1-[3-(4-シクロプロパンカルボニルフェノキシ)プロピル]−ピペリジン
    1-[3-(4-アセチルフェノキシ)-2-Ｒ-メチルプロピル]ピペリジン
    1-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-4-メチルピペリジン
    1-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-3-メチルピペリジン
    1-[3-(4-アセチルフェノキシ)-2-S-メチルプロピル]ピペリジン
    1-{3-[4-(3-オキソブチル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン
    1-[3-(4-シアノ-3-フルオロフェノキシ)プロピル]ピペリジン
    1-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]-3-メチルピペリジン
    1-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-2-メチルピペリジン
    1-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]-2-メチルピペリジン
    1-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]-4-メチルピペリジン
    1-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-2、6-ジメチルピペリジン
    1-[3-(4-プロピオニルフェノキシ)プロピル]-3-メチルピペリジン
    1-[3-(4-シクロブタンカルボニルフェノキシ)プロピル]ピペリジン
    1-[3-(4-シクロペンタンカルボニルフェノキシ)プロピル]ピペリジン
    1-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]−シス-2-メチル-5-エチルピペリジン
    1-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]−トランス-2-メチル-5-エチルピペリジン
    1-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]−シス-3，5-ジメチルピペリジン
    1-[3-(4- プロピオニルフェノキシ)プロピル]-4-メチルピペリジン
    1-[3-(4- プロピオニルフェノキシ)プロピル]-2-メチルピペリジン
    1-{3-[4-(l-ヒドロキシプロピル)フェノキシ]プロピル}-3-メチルピペリジン
    1-{3-[4-(l-ヒドロキシプロピル)フェノキシ]プロピル}-4-メチルピペリジン
    1-[3-(4-プロピオニルフェノキシ)プロピル]-2-メチルピペリジン
    1-[3-(4-プロピオニルフェノキシ)プロピル]-4-メチルピペリジンメトキシム
    1-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]−トランス-3,5-ジメチルピペリジン
    1-[3-(4-シクロプロピルカルボニルフェノキシ)プロピル]−トランス-3,5−ジメチルピペリジン
    1-[3-(4-シクロプロピルカルボニルフェノキシ)プロピル]-cis-3、5-ジメチルピペリジン
    一つの-[3-(4-カルボメトキシフェノキシ)プロピル]ピペリジン
    1-[3-(4-プロペニルフェノキシ)プロピル]-2-メチルピペリジン
    1-[3-(4-プロピオニルフェノキシ)プロピル]-2-メチルピペリジン
    1-{3-[4-(l-エトオキシプロピル)フェノキシ]プロピル}-2-メチルピペリジン
    1-[3-(4-プロピオニルフェノキシ)プロピル]-4-メチルピペリジン
    1-[3-(4-ブロモフェノキシ)プロピル]ピペリジン
    I-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]ピペリジン
    1-[3-(4-N,N-ジメチルスルフォンアミドフェノキシ)プロピル]ピペリジン
    1-[3-(4-イソプロピルフェノキシ)プロピル]ピペリジン
    1-[3-(4-sec-ブチルフェノキシ)プロピル]ピペリジン
    1-[3-(4-プロピルフェノキシ)プロピル]ピペリジン
    1-[3-(4-エチルフェノキシ)プロピル]ピペリジン
    1-(5-フェノキシペンチル)-4-プロピル−ピペリジン
    1-(5-フェノキシペンチル)-4-メチル−ピペリジン
    1-(5-フェノキシペンチル)-3-メチル−ピペリジン
    1−アセチル-4-(5-フェノキシペンチル)−ピペラジン
    1-(5-フェノキシペンチル)-3,5-トランス−ジメチル−ピペリジン
    1-(5-フェノキシペンチル)-3,5-シス−ジメチル−ピペリジン
    1-(5-フェノキシペンチル)-2,6-シス−ジメチル−ピペリジン
    4-カルボエトキシ-1-(5-フェノキシペンチル)−ピペリジン
    3-カルボエトキシ-I-(5-フェノキシペンチル)−ピペリジン
    1-(5-フェノキシペンチル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン
    1-[5-(4-ニトロフェノキシ)−ペンチル]−ピロリジン
    1-[5-(4-クロロフェノキシ)−ペンチル]−ピロリジン
    1-[5-(4-メトキシフェノキシ)−ペンチル]−ピロリジン
    1-15-(4-メチルフェノキシ)−ペンチル)−ピロリジン
    1-[5-(4-シアノフェノキシ)−ペンチル]−ピロリジン
    1-[5-(2-ナフチルオキシ)−ペンチル]−ピロリジン
    1-[5-(l−ナフチルオキシ)−ペンチル]−ピロリジン
    1-[5-(3-クロロフェノキシ)−ペンチル]−ピロリジン
    1-[5-(4-フェニルフェノキシ)−ペンチル]−ピロリジン
    1-{5-[2-(5,6,7,8-tert-ヒドロナフチル)−オキシ]−ペンチル}−ピロリジン
    1-[5-(3-フェニルフェノキシ)−ペンチル]−ピロリジン
    1-(5-フェノキシペンチル)-2,5-ジヒドロピロール
    1-{5-[l-(5,6,7,8-tert-ヒドロナフチル)−オキシ]−ペンチル}−ピロリジン
    1-(4-フェノキシブチル)−ピロリジン
    1-(6- フェノキシヘキシル)−ピロリジン
    1-(5-フェニルチオペンチル)−ピロリジン
    1-(4-フェニルチオブチル)−ピロリジン
    １-(3-フェノキシプロピル)−ピロリジン
    1-[5-(3-ニトロフェノキシ)−ペンチル]−ピロリジン
    1-[5-(4-フルオロフェノキシ)−ペンチル]−ピロリジン
    1-[5-(4-ニトロフェノキシ)−ペンチル]-3-メチル−ピペリジン
    1-[5-(4-アセチル・フェノキシ)−ペンチル]−ピロリジン
    1-[5-(4-アミノフェノキシ)−ペンチル]−ピロリジン
    1-[5-(3-シアノフェノキシ)−ペンチル]−ピロリジン
    N-[3-(4-ニトロフェノキシ)−プロピル]−ジエチルアミン
    N-[3-(4-シアノフェノキシ)−プロピル]−ジエチルアミン
    1-[5-(4-ベンゾイルフェノキシ)−ペンチル]−ピロリジン
    1-{5-[4-(フェニルアセチル)−フェノキシ]−ペンチル}−ピロリジン
    N-[3-(4-アセチル・フェノキシ)−プロピル]−ジエチルアミン
    1-[5-(4-アセタミドフェノキシ)−ペンチル]−ピロリジン
    1-[5-(4-フェノキシフェノキシ)−ペンチル]−ピロリジン
    1-[5-(4-N-ベンズアミドフェノキシ)−ペンチル]−ピロリジン
    1-{5-[4-(l−ヒドロキシエチル)−フェノキシ]−ペンチル}−ピロリジン
    1-[5-(4-シアノフェノキシ)−ペンチル]−ジエチルアミン
    1-[5-(4-シアノフェノキシ)−ペンチル]−ピペリジン
    N-[5-(4-シアノフェノキシ)−ペンチル]−ジメチルアミン
    N-[2-(4-シアノフェノキシ)−エチル]−ジエチルアミン
    N-[3-(4-シアノフェノキシ)−プロピル]−ジメチルアミン
    N-[4-(4-シアノフェノキシ)−ブチル]−ジエチルアミン
    N-[5-(4-シアノフェノキシ)−ペンチル]−ジプロピルアミン
    1-[3-(4-シアノフェノキシ)−プロピル]−ピロリジン
    1-[3-(4-シアノフェノキシ)−プロピル]−ピペリジン
    N-[3-(4-シアノフェノキシ)−プロピル]−ヘキサメチレンジアミン
    N-[6-(4-シアノフェノキシ)−ヘキシル]−ジエチルアミン
    N-[3-(4-シアノフェノキシ)−プロピル]−ジプロピルアミン
    N-3-[4-(l−ヒドロキシエチル)−フェノキシ]−プロピル−ジエチルアミン
    4-(3-ジエチルアミノプロポキシ)−アセトフェノン−オキシム
    1-[3-(4-アセチル・フェノキシ)−プロピル]−ピペリジン
    1-[3-(4-アセチル・フェノキシ)−プロピル]-3-メチル−ピペリジン
    1-[3-(4-アセチルフェノキシ)−プロピル]-3,5-トランス−ジメチル−ピペリジン
    1-[3-(4-アセチルフェノキシ)−プロピル]-4-メチル−ピペリジン
    1-[3-(4-プロピオニルフェノキシ)−プロピル]−ピペリジン
    1-[3-(4-アセチルフェノキシ)−プロピル]-3,5-cis-ジメチル−ピペリジン
    1-[3-(4-フォルミル・フェノキシ)−プロピル]−ピペリジン
    1-[3-(4-イソブチリルフェノキシ)−プロピル]−ピペリジン
    N-[3-(4-プロピオニルフェノキシ)−プロピル]−ジエチルアミン
    1-[3-(4-ブチリルフェノキシ)−プロピル]−ピペリジン
    1-[3-(4-アセチルフェノキシ)−プロピル] 1,2,3,6-テトラヒドロピリジン。
  28. 下記の化合物の一つである請求項16〜17のいずれか一項に記載の使用：
    1-[5-(4-ニトロフェノキシ)−ペンチル]−ピロリジン
    1-{5-[4-(l−ヒドロキシエチル)−フェノキシ]−ペンチル−ピロリジン
    1-[3-(4-シアノフェノキシ)−プロピル]−ピペリジン
    N-[3-(4-シアノフェノキシ)−プロピル]−ヘキサメチレンジアミン
    N-3-[4-(l−ヒドロキシエチル)−フェノキシ]−プロピル−ジエチルアミン
    4-(3-ジエチルアミノプロポキシ)−アセトフェノン−オキシム
    1-[3-(4-アセチルフェノキシ)−プロピル]-3-メチル−ピペリジン
    1-[3-(4-アセチルフェノキシ)−プロピル]-4-メチルピペリジン
    1-[3-(4-プロピオニルフェノキシ)−プロピル]−ピペリジン
    N-[3-(4-シアノフェノキシ)−プロピル]−ジエチルアミン
    N-[3-(4-アセチルフェノキシ)−プロピル]−ジエチルアミン
    N-[4-(4-シアノフェノキシ)−ブチル]−ジエチルアミン
  29. 化合物が以下の一般式（Ila）または（Ilb）を有する請求項１〜１５のいずれか一項に記載の使用：
    Figure 2010189441
    Figure 2010189441
     （ここで、
    Ｒ1とＲ2は請求項１の一般式(Ａ)で定義のものであり、
    鎖AIIは１〜６つの炭素原子を含む飽和または不飽和の直鎖または分枝した炭化水素鎖を表し、飽和した炭化水素鎖は硫黄原子のようなヘテロ原子によって中断されていてもよく、
    ＸIIは酸素原子、硫黄原子、-NH-、-NHCO-、-N(アルキル)CO-、-NHCONH-、-NH-CS-NH-、-NHCS-、-O-CO-、-CO-O-、-OCONH-、-OCON(アルキル)−、-OCON(アルケン)、-OCONH-CO-、-CONH-、-CON(アルキル)−、-SO-、-CO-、-CHOH-、-N(飽和または不飽和アルキル)、-S-C(=NY媒)-NH-Y媒-（Ｙ"は上記の定義のもので、互いに同一でも異なっていてもよい）または-NRII-C(=NR"II)-NR'II-（ＲIIおよびＲIIは水素原子または低級アルキル基を表し、Ｒ"IIは水素原子または強い電気陰性基、例えばシアノまたはCOY1 II基（Ｙ1 IIはアルコキシ基）を表し、
    鎖ＢIIはアリール、アリールアルキル、アリールアルカノイル基、直鎖のアルキレン鎖-(CH2)nII-（n は1〜5の整数を表す）、2〜８つの炭素原子を含む分岐したアルキレン鎖（アルキレン鎖は必要に応じて1または複数の酸素または硫黄原子によって中断されていてもよい）、-(CH2)nII-O-または-(CH2) nII-S-(nIIは1または2の整数)を表し、
    ＹIIは１〜８の炭素原子含む直鎖または分岐したアルキル基、３〜６の炭素原子を含むシクロアルキル、ビシクロアルキル基、シクロアルケニル基、必要に応じて置換されていてもよいフェニル基のようなアリール基、窒素および硫黄原子の中から選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む５員環または６員環の複素環基（この複素環基は必要に応じて置換されていてもよい）、または、ベンゼン環と上記定義のヘテロ環とが縮合して生じる二環式の基を表す）。
  30. 化合物が以下の一般式（Ila）または（Ilb）を有する請求項１〜１５のいずれか一項に記載の使用：
    Figure 2010189441
    Figure 2010189441
     （ここで、
    Ｒ1とＲ2は請求項1の一般式(Ａ)で定義のものであり、
    ＡII鎖は分岐したまたは分岐していない不飽和アルキル基-(CH2)nll-（nllは1〜8の整数、好ましくは1〜4の整数）、１〜８つの炭素原子、好ましくは１〜４の炭素原子を有する分岐したまたは分岐していないアルケン基、または１〜４の炭素原子を有する分岐したまたは分岐していないアルキン基を表し、
    ＸIIは-OCONH-、-OCON(アルキル)−、-OCON( アルケン)−、-OCO-、-OCSNH-、-CH2-、-0-、-OCH2CO-、-S-、-CO-、-CS-、アミン、飽和または不飽和アルキルを表し、
    鎖ＢIIは1〜８、好ましくは1〜５の炭素原子を有する分岐したまたは分岐していない不飽和低級アルキル、または-(CH2)nII(ヘテロ原子)（ヘテロ原子は好ましくは酸素または硫黄原子で、nIIは1〜５、好ましくは1〜４の整数）を表し、
    ＹIIは未置換またはハロゲン原子、OCF3、CHO、CF3、S02N(アルキル)2、例え
    ばS02N(CH3)2、N02、S(アルキル)、S(アリール)、SCH2(フェニル)の中から選択される一つ以上の互いに同一かまたは異なる置換基でモノ置換または多置換されたフェニル基、分岐したまたは分岐していないアルケン、必要に応じてトリアルキルシリル基で置換されていてもよい分岐したまたは分岐してないアルキン、-O(アルキル)、-O(アリール)、-CH2CN、ケトン、アルデヒド、スルホン、アセタール、アルコール、低級アルキル、-CH=CH-CHO、-C(アルキル)=N-OH、-C(アルキル)=NO(アルキル)、その他のケト誘導体、-CH=NOH、-CH=NO(アルキル)、その他のアルデヒド誘導体、-C(アルキル)=NH-NH-CONH2、0-フェニルまたは-OCH2(フェニル)基、-C(シクロアルキル)=NOH、-C(シクロアルキル)=N-O(アルキル)、必要に応じて置換されていてもよいヘテロ環、硫黄ヘテロ原子を有するヘテロ環、シクロアルキル、二環式基、好ましくはノルボルニル基、窒素ヘテロ原子をう有するヘテロ環または炭素環式化合物またはケト基を有しているヘテロ環と結合したフェニル環、１〜８つの炭素原子を有する分岐したまたは分岐していない低級アルキル、１〜８つの炭素原子、好ましくは１〜５つの炭素原子を有する分岐したまたは分岐していないアルキン、未置換であるか、モノ置換または多置換されたフェニル基でモノまたは多置換された直鎖または分岐したアルキル、アルキル基が分岐しているかまたは分岐していないか環式であるフェニルアルキルケトン、置換されまたは未置換のベンゾフェノン、置換されまたは未置換の分岐したまたは分岐していない環状フェニルアルコール、分岐したまたは分岐していないアルケン、ピペリジル基、フェニルシクロアルキル基、多環式基、特にフルオレニル基、ナフチル基、ポリヒドロナフチル基またはインダニル基、フェノール基、ケトンまたはケト誘導体、ジフェニル基、フェノキシフェニル基、またはベンジルオキシフェニル基を表す）
  31. ＸIIが-0-、-NH-、-CH2-、-OCONH-、-NHCO-、-NHCONH-から選択され、好ましくは酸素原子を表す請求項２９または３０に記載の使用。
  32. ＹIIが、直鎖または分岐したアルキル基、シクロアルキル基、特にシクロペンチルまたはシクロヘキシル基、未置換または好ましくは置換基がハロゲン原子、特に塩素であるモノ置換されたのフェニル基、複素環基、特にピリジルN-オキサイドまたはピラジニル基、ベンゾチアゾリル基のような二環式基の中から選択され、ＹII が好ましくは未置換または上記定義のモノ置換されたフェニル基である請求項２９〜３１のいずれか一項に記載の使用。
  33. ＹIIがケト置換基で少なくともモノ置換されたフェニル基、特に、１〜８つの炭素原子を有する必要に応じて水酸基を有する直鎖または分岐鎖を有する脂肪族ケトン、シクロアルキルケトン、アリールアルキルケトンまたはアリールアルケニルケトン（アリールは必要に応じて置換されていてもよい）、ヘテロアリールケトン、好ましくはシクロアルキルケトン、オキシム-置換基またはハロゲン原子を表す請求項２９〜３１のいずれか一項に記載の使用。
  34. ＹIIが少なくとも-CHO、ケトン、アルデヒド、-CH=CH-CHO、-C(アルキル)=N-OH、-C(アルキル)=N-O(アルキル)、その他のケト誘導体、-CH=N-OH、-CH=NO(アルキル)、その他のアルデヒド誘導体、-C(シクロアルキル)=NOH、-C(シクロアルキル)=N-O(アルキル)でモノ置換されたフェニル基である請求項２９〜３１のいずれか一項に記載の使用。
  35. 鎖Ａllが鎖-(CH2)nII-であり、特に-(CH2)3-であり、nが1〜6、好ましくは１〜4である請求項２９〜３４のいずれか一項に記載の使用。
  36. 鎖Ｂllが-(CH2)2-または-(CH2)3-である請求項２９〜３５のいずれか一項に記載の使用。
  37. Ｘが酸素原子をであり、式（Ila）の化合物のＡが-(CH2)3-を表し、鎖Ｂも-(CH2)3-を表す請求項２９〜３５のいずれか一項に記載の使用。
  38. 化合物が下記の化合物の一つである請求項２９〜３７のいずれか一項に記載の使用：
    3,3-ジメチルブチル3-ピペリジノプロピルエーテル
    3-フェニルプロピル3-ピペリジノプロピルエーテル
    3-(4-クロロフェニル)プロピル3-ピペリジノプロピルエーテル
    2-ベンゾチアゾリル3-ピペリジノプロピルエーテル
    3-フェニルプロピル3-(4-メチルピペリジノ)プロピルエーテル
    3-フェニルプロピル3-(3,5-cis-ジメチルピペリジノ)プロピルエーテル
    3-フェニルプロピル3-(3,5-トランス−ジメチルピペリジノ)プロピルエーテル
    3-フェニルプロピル3-(3-メチルピペリジノ)プロピルエーテル
    3-フェニルプロピル3-ピロリジノプロピルエーテル
    3-(4-クロロフェニル)プロピル3-(4-メチルピペリジノ)プロピルエーテル
    3-(4-クロロフェニル)プロピル3-(3,5-シス−ジメチルピペリジノ)プロピルエーテル
    3-(4-クロロフェニル)プロピル3-(3,5-トランス−ジメチルピペリジノ)プロピルエーテル
    3-フェニルプロピル3-(N,N-ジエチルアミノ)プロピルエーテル
    N-フェニル-3-ピペリジノプロピルカルバメート
    N- ペンチル-3-ピペリジノプロピルカルバメート
    （S）-(+)-N-[2-(3、3- ジメチル)ブチル]-3-ピペリジノプロピルカルバメート
    3-シクロペンチル-N-(3-(l−ピロリジニル)プロピル)プロパンアミド
    N-シクロヘキシル-N'-(l−ピロリジニル-3-プロピル)尿素
    2-((2- ピペリジノエチル)アミノ)ベンゾチアゾール
    5-ピペリジノペンチルアミン
    2-ニトロ-5-(6-ピペリジノヘキシル)ピリジン
    3-ニトロ-2-(6-ピペリジノヘキシルアミン)ピリジン
    2-(6-ピペリジノヘキシルアミノ)ピリミジン
    N-(6-フェニルヘキシル)ピペリジン
    N-フェニル-N'-(ジエチルアミノ-3-プロピル)尿素
    N-ベンジル-N'-(3-ピペリジノプロピル)グアニジン
    N-(3-(N,N-ジエチルアミノ)プロピル)N'-フェニル尿素
    N-シクロヘキシルメチル-N'-(3-ピペリジノプロピル)グアニジン
  39. 化合物が下記の式（III）の化合物である請求項１〜１５のいずれか一項に記載の使用：
    Figure 2010189441
     ［ここで、
    NＲ1Ｒ2はピペリジル部分の3-位置または4-位置のいずれかにあり、
    Ｒ1とＲ2は請求項1の式(Ａ)で定義のものであり、
    Ｒ2 111は１〜６つの炭素原子を有する直鎖または分岐したアルキル基、ピペロニル基、3-(1-ベンズイミダゾロニル)プロピル基または下記に式：
    Figure 2010189441
     ［ここで、n111は0、1、2または3であり、Ｘ111は単結合か、-0-、-S-、-NH-、CO-、-CH=CH-または下記を表す：
    Figure 2010189441
     （ここで、
    Ｒ3 IIIは H、CH3、ハロゲン、CN、CF3またはアシル基-COR4 IIIIを表し、
    Ｒ4 IIIIは1〜６の炭素原子を有する直鎖または分岐したアルキル基、３〜６の炭素原子を有するシクロアルキル基またはCH3またはCF3置換基を有することができるフェニル基であるか、下記の式：
    Figure 2010189441
     （ここで、Z111はＯまたはS原子を表すか、二価の基NH、N-CH3またはNCNを表し、Ｒ5 111は１〜８つの炭素原子を有する直鎖または分岐したアルキル基、フェニル置換基を有していてもよい３〜６つの炭素原子を有するシクロアルキル基、（C3-C6シクロアルキル）（直鎖または分岐した、Cl-C3アルキル）基、CH3、ハロゲンまたはCF3置換基を有することができるフェニル基、フェニル（直鎖または分岐したCl-C3アルキル）基またはナフチル、アダマンチルまたはｐ−トルエンスルホニル基を表す）］
    を表す］
  40. Ｒ111が下記の基を表す請求項39に記載の使用：
    Figure 2010189441
     （ここで、Z111およびＲ5 111は請求項３９で定義のものを表し、特にZ111は0、SまたはNHである）
  41. Ｒ5 111が（C3-C6）シクロアルキル基である請求項４０に記載の使用。
  42. N'-シクロヘキシルチオカルバモイル-N-1,4-ビピペリジンである請求項３９〜４１のいずれか一項に記載の使用。
  43. 化合物が下記の式（IV）を有する請求項１〜１５のいずれか一項に記載の使用：
    Figure 2010189441
     （ここで、
    Ｒ1とＲ2は請求項1の一般式(Ａ)で定義のものを表し、
    ＲIVは水素原子またはCOR3 IV基を表し、Ｒ3 IV基は下記（a）〜（f）のいずれかを表す：
    (a) １〜１１の炭素原子、特に１〜９の炭素原子を有する直鎖または分岐した脂肪族基、
    (b) シクラン環構造、例えばシクロプロパン、フェニルシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、ノルボルナン、アダマンタン、ノルアダマンタン、クロロオキソノルボルナン、クロルエチレンジオキシノルボルナン、ブロモエチレンジオキシノルボルナン、ヒドロキシカルボキシ-1,2,2-トリメチルシクロペンタンカルボン酸無水物、
    (c) 未置換またはパラ位が３〜５つの炭素原子を有する直鎖または分岐した脂肪族基およびハロゲンで置換されたベンゼン環、
    (d) （CH2）mIVR4 IV基
    ［ここで、ｍIVはI〜10の数、Ｒ4 IVはシクラン環構造、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、ノルボルナン、ノルアダマンタン、アダマンタン、6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプテン、未置換またはフッ素原子、塩素原子、メチル基またはメトキシ基ではモノ置換されたベンゼン環、環の2位置または3位置でグラフトしたチオフェン環、カルボン酸エステル基C00R5 IV（ここで、Ｒ5 IVはシクラン環構造、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンまたはノルボルナンである）、CONHR6 1V構造のカルボン酸アミド基（ここで、Ｒ6 1Vはシクラン環構造、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンまたはノルボルナン）、下記構造：
    Figure 2010189441
     のカルボン酸アミド基（ここで、
    Figure 2010189441
     基はピロリジン、ピペリジンまたは2,6-ジメチルモルホリンを表す）、エーテル基-0-R7 IV(ここで、Ｒ7 IVは未置換または塩素またはフッ素原子でモノ置換されるか、塩素原子とメチル基でジ置換されたたベンゼン環を表す)を表す］
    (e) -CH=CHR8 IV基
    （ここで、Ｒ8 IVはシクラン環構造、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ノルボルナンまたはノルボルネンを表す）
    (f) 第二アミン基-NH(CH2)nIVR9 IV、
    ［ここで、nIVは1〜5の数であり、Ｒ9 IVはシクラン環構造、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンまたはノルボルナン、または未置換か弗素、塩素原子またはメトキシ基でモノ置換されるか、メトキシ基でトリ置換されたベンゼン環を表し、ＲIVは下記のヒドロキシアルケニル基を表す：
    Figure 2010189441
     （ここで、ｐIVは2〜9の数を表し、Ｒ10 IVはベンゼン環、フェノキシ基、CSNH(CH3)nIVR9 IV基を表す(ここで、nIVはI〜5の数を表し、Ｒ9 IVは上記の意味を有する)）]
  44. ＲIVがCOR3 IV基(ここで、Ｒ3 IV脂肪族基を表す)を表す請求
    項４３に記載の使用。
  45. 化合物がＮ−ヘプタノニル-1,4'-ビピペリジンまたは1-(5-シクロヘキシルペンタノニル)-1,4-ビピペリジンである請求項４３または４４に記載の使用。
  46. 化合物が下記の式（Vl）を有する請求項１〜１５のいずれか一項に記載の使用：
    Figure 2010189441
    （ここで、
    ＡVIは-0-CO-NR1 VI-、-0-CO-、-NR'v、-CO-NR1 VI-、-NR1 VI、-CO-、-NR1 VI-、
    -0-、-CO-NR1 VI-、-CO-O-と-C(=NR1 VI)-NR1 VI-から選択され、
    Ｒ1 VI基は同一でも異なっていてもよく、式V1の分子中に2または3つこの基が
    ある場合には水素、低級アルキル、アリール、シクロアルキル、複素環、複素環
    アルキル基および式-(CH2)yVI-GVI基の中から選択され、GVIはC02R3 VI、COR3 VI
    、CONR3 VIR4 VI、OR3 VI、SR3 VI、NR3 VIR4 VI、ヘテロアリール、フェニル（フェニルは必要に応じてハロゲン、低級アルコキシまたはポリハロ低級アルキルで置換されていてもよい）の中から選択され、yVIは1〜3の整数）、
    Ｒ2 VIは水素、ハロゲン原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、トリフル
    オロメチル基、式OR3 VI、SOR3 VI、NR3 VIR4 VI基の中から選択され、
    Ｒ3 VIおよびＲ4 VIは水素、低級アルキル、シクロアルキル基の中から独立して
    選択されるか、Ｒ3 VIおよびＲ4 VIが窒素原子と一緒になって１〜２の低級アルキ
    ル基で置換可能な４〜６の炭素原子を有する飽和環を形成し、
    -(CH2)nVI-AVI-Rl VI基は3-位置または4-位置にあり、Ｒ2 VI基は任意の位置に
    あり、
    ｍVIは1〜3の整数であり、
    nVIは1〜3の整数である）
  47. 化合物が下記の式（Vl）を有する請求項１〜１５のいずれか
    一項に記載の使用：
    Figure 2010189441
    （ここで、
    Ｒ1 VIはアリール基、好ましくは必要に応じてケト-置換されたフェニル基、特に、必要に応じて水酸基を有する1〜８の炭素原子を有する直鎖または分岐した脂肪族ケトン、シクロアルキルケトン、アリールアルキルケトンまたはアリールアルケニルケトン基（アリールは必要に応じて置換されていてもよい）、ヘテロアリールケトン、好ましくはシクロアルキルケトンであり、Ｒ2 VI、nVI、ｍVI、ＡVIは請求項４６で定義のものを表す）。
  48. nVIおよびｍVIが各々1であり、ＡVIが酸素原子を表す請求項４６または４７に記載の使用。
  49. Ｒ1 VIがアリールまたは-(CH2)yVI-GVI (GVIはフェニル)である請求項４６または４８に記載の使用。
  50. 化合物が下記の化合物の一つである請求項４６〜４９のいずれか一項に記載の使用：
    α-(4-アセチルフェノキシ)-α'-ピペリジノ-ｐ-キシロール
    α-(4-アセチルフェノキシ)-α'-(l-ピロリジニル)-ｐ-キシロール
    α-(3-フェニルプロポキシ)-α'-ピペリジノ-ｐ-キシロール
    α-(4-アセチルフェノキシ)-α'-(4-メチルピペリジノ)-ｐ-キシロール
    α-(4-アセチルフェノキシ)-α'-(3,5-cis-ジメチルピペリジノ)-ｐ-キシロール
    α-(4-アセチルフェノキシ)−α-(3,5-トランス−ジメチルピペリジノ)-ｐ-キシ
    ロール
    α-(4-アセチルフェノキシ)-α'-(2-メチルピロリジノ)-ｐ-キシロール
    α-(4-シクロプロピルカルボニルフェノキシ)-α'-ピペリジノ−ｐ-キシロール
    α-(4-シクロプロピルカルボニルフェノキシ)-α-(4-メチルピペリジノ)-Ｐ-キ
    シロール
    α-(4-シクロプロピルカルボニルフェノキシ)-α'-ピロリジノ−ｐ-キシロール
    N-(4-クロロベンジル)-2-(4-ピペリジノメチル)フェニル)-エタンアミジン
  51. 下記の式（Vll）を有する請求項１〜１５のいずれか一項に記載の使用：
    Figure 2010189441
    （ここで、
    Ｒ1およびＲ2は請求項1の式(Ａ)で定義したもの、
    ＸVII、ＹVIIおよびZVIIは0、NまたはSを表し、互いに同一でも異なっていてもよく、
    nVIIは1〜3であり、
    ｍVIIは1または2である）
  52. ＸVIIが0で、ＹVIIおよびZVIIがNである2、4-オキサジアゾイル基である請求項５１に記載の使用。
  53. 化合物が3-(4-クロロベンジル)-5-(2-ピペリジノエチル)-1,2,4-オキサジアゾールである請求項５１または５２に記載の使用。
  54. 化合物が下記の式（VIII）の化合物である請求項１〜１５のいずれか一項に記載の使用：
    Figure 2010189441
    ｛ここで、
    Ｒ1およびＲ2が請求項１の式(Ａ)で定義のものであり、
    ＡVIIIは下記（1）〜（7）の式のいずれかの基であり、
    （1） 式：（CH2）mVIII（ｍVIII は0〜9）、
    （2） 式：
    Figure 2010189441
    （ここで、Ｒ5 vlllは水素、（Cl-C3）アルキル−、アリール（C1-C3）アルキル−、必要に応じて置換されていてもよいアリール−、ヒドロキシル−、（Cl-C3）アルコキシ−、ハロゲン、アミノ−、シアノ−またはニトロを表し、Ｒ6 vlllは水素、（C1-C3）アルキル−、アリール（C１-C3）アルキル−または必要に応じて置換されていてもよいアリール−を表す）
    （3） 式：
    Figure 2010189441
    （ここで、Ｒ5 vlllとＲ6 vlllは上記定義のもの）
    （4） 式：
    Figure 2010189441
    [ＢVIIIが下記の式：
    Figure 2010189441
    の場合には、ＡVIIIとＢ VIIIとが一緒になって下記の式を表す：
    Figure 2010189441
    （ここで、Ｒ6 VIIIは上記定義のもの）]
    （5） 式：
    Figure 2010189441
    （ここで、Ｒ6 VIIIは上記定義のもの）
    (6) 式：
    Figure 2010189441
    [ＢVIIIが下記の式：
    Figure 2010189441
    の場合には、ＡVIIIとＢ VIIIとが一緒になって下記の式を表す：
    Figure 2010189441
    （ここで、Ｒ6 VIIIは上記定義のもの）]
    （7） 式： -(CH2)ｘVIII-S-(CH2)yVIII-
    (ここで、ｘVIII ＋yVIII = ｍVIII-1)
    ＢVIIIは下記（1）〜（3）のいずれかであり：
    （1） 式：
    Figure 2010189441
    （ここで、Ｒ5 VIIIは上記定義のもの）
    （2） 式：
    Figure 2010189441
    [Ａが下記の式：
    Figure 2010189441
    または
    Figure 2010189441
    の場合には、ＡとＢが一緒になって下記の式のいずれか一つの基を表す：
    Figure 2010189441
    または
    Figure 2010189441
    （ここで、Ｒ6 VIIIは上記定義のもの）]
    (3) 式：
    Figure 2010189441
    ［ＸV111が下記の式：
    Figure 2010189441
    の場合には、Ｂ V111とＸ V111とが一緒になって下記の式を表す：
    Figure 2010189441
    （ここで、ｐVIII = 1〜3）］
    ＸVIIIは下記一般に(1)〜(4)のいずれかであり：
    (1) 式：（CH2）ｎVlllの基
    （ここで、nVIII = 2-4）
    (2) 式：
    Figure 2010189441
    [ＢVIIIが下記の式：
    Figure 2010189441
    の場合には、Ｘ V111とＢ V111とが一緒になって下記の式を表す：
    Figure 2010189441
    （ここで、ｐVIII = 1〜3）］
    (3) ２つの水素（1つは炭素上、他の1つは窒素上）、または
    (4) 一つは炭素原子上の水素で、他は窒素原子上のＲ7 VIII基（ここで、Ｒ7 VII
    Iは水素、（C1-C10）アルキル−、アリール（C1-C10）アルキル−またはアリー
    ルを表す（アリールは必要に応じて置換されていてもよい）
    ＹVIIIは式（CH2）kVIIIの基であり(ここで、kVIIIは0-2)、
    Ｒ4 VIIIは水素、（Cl-C10）アルキル−、（Cl-C3）アルキル−スルホンアミド
    −、アリール（Cl-C10）アルキル−、アリール（アリールは必要に応じて置換さ
    れていてもよい）または下記の式の基を表す：
    Figure 2010189441
    または
    Figure 2010189441
    （ここで、
    ＸVIIIは0、SまたはNHを表し、
    Ｒ7 VIIIは上記定義のものであり、
    Ｒ8 VIIIは（Cl-C10）アルキル−、アリール（Cl-C10）アルキルまたはアリール
    （アリールは必要に応じて置換されていてもよい）を表す）、
    （アリールはフェニル、置換されたフェニル、ナフチル置換されたナフチルピリジルである）｝
  55. 化合物が下記の式のいずれかである請求項５４に記載の使用：
    Figure 2010189441
    または
    Figure 2010189441
    （ここで、Ｒ1とＲ2は請求項１と同じ意味を有し、nVIIIとＲVIIIは請求項５４と同じ意味を有する）
  56. 化合物がニトロ-5-(6-ピペリジノヘキシル)ピリジンまたは10-ピペリジノデシルアミンである請求項５４または５５に記載の使用。
  57. 化合物が下記の式（IX）を有する化合物である請求項１〜１５のいずれか一項に記載の使用：
    Figure 2010189441
    ［ここで、
    Ｒ1とＲ2は請求項1の式(Ａ)で定義のものを表し、
    Ｒ1 IXはC4〜C20ヒドロカルビル基であり（その一つまたは複数の水素原子がハロゲンで置換されていてもよく、４以下の炭素原子[特0〜３の炭素原子]が酸素、窒素または硫黄原子で置換されていてもよい。ただし、Ｒ1 IXは-0-0-基を含まない）、
    Ｒ2 IXは互いに同一でも異なっていてもよく、HまたはC１〜C15ヒドロカルビル基であり（その一つまたは複数の水素原子はハロゲンで置換されていてもよく、３以下の炭素原子は酸素、窒素または硫黄原子で置換されていてもよい。ただし、Ｒ2 IXは-0-0-基を含まない）、
    ｍIxは1〜15（好ましくは1〜10、さらに好ましくは３〜10、例えば４〜９）であり、
    各ＸIX基は互いに独立して下記の基：
    Figure 2010189441
    であるか、一つのＸIX基が-N(Ｒ4 IX)−、-0-または-S-であり（ただし、ＸIX基
    は-NＲ2 1X基に隣接することはない）且つ残りのＸIX基がそれと独立して下記の基：
    Figure 2010189441
    である（ここで、Ｒ3 IX はH、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、-C02Ｒ5 1x、
    -CON(Ｒ5 IX)2、-CＲ5 IX20Ｒ6 Ixまたは-OＲ5 IXである（ここで、Ｒ5 IXおよびＲ6 I
    XはHまたはC1〜C3アルキルであり、Ｒ4 IXはHまたはC１〜Ｃ６アルキルである））］
  58. 化合物がN-(4ブロモベンジル)-N'-(4-ピペリジノブチル)スルファミドである請求項５７に記載の使用。
  59. 化合物の下記の式（X）を有する化合物である請求項１〜１５のいずれか一項に記載の使用：
    Figure 2010189441
    （ここで、
    Ｒ1とＲ2は請求項1の式(Ａ)で定義のものを表し、
    Ｒ1 XはHまたはCH３であり、
    Ｒ2 Xは必要に応じてハロゲン原子、好ましくは塩素、（Cl-C4）アルキル、（Cl-C4）アルコキシ、CF3、OCF3、N02、NH2で置換されていてもよいフェニルまたは必要に応じて上記置換基で置換されたCH2-フェニルから選択され、
    nxは0〜3である）
  60. 化合物が3-クロル-N-(4-ピペリジノブチル)-N-メチル−ベンゼンスルホンアミドであるの請求項５９に記載の使用。
  61. 化合物が下記の式（Xl）の化合物である請求項１〜１５のいずれか一項に記載の使用：
    Figure 2010189441
    （ここで、
    Ｒ1とＲ2は請求項1の式(Ａ)で定義のものを表し、
    ＡXIは-NHCO-、-N(CH3)-CO-、-NHCH2-、-N(CH3)-CH2-、-CH=CH-、-COCH2-、CH
    2CH2-、-CH(OH)CH2-または-C=C-であり、
    ＸXIはH、CH3、NH2、NH(CH3)-、N(CH3)2、OH、OCＨ3またはSHであり、
    Ｒ2 XIは水素、メチルまたはエチル基であり、
    Ｒ3 XIは水素、メチルまたはエチル基であり、
    ｎXIは0、1、2、3、4、5または6であり、
    Ｒ1 XIはC3〜C8シクロアルキル、フェニルまたは置換フェニル、デカヒドロナフタレンおよびオクタヒドロインデンから成る群の中から選択され、
    ＸXIが0、SまたはS02の場合には、Ｒ1 XIとＸXIとが一緒になって5,6-または6,
    6-飽和二環構造を形成することもできる）
  62. 化合物が以下の化合物の一つである請求項６１に記載の使用：
    シス-1-(6-シクロヘキシル-3-ヘキセン−1−イル)ピペリジン
    トランス-l-(6-シクロヘキシル-3-ヘキセン-1-yl)ピペリジン
    1-(6- シクロヘキシル-3-ヘキシン-1-イル)ピペリジン。
  63. 化合物が下記の式（XII）を有する請求項１〜１５のいずれか一項に記載の使用：
    Figure 2010189441
    (ここで、
    Ｒ1とＲ2は請求項1の式(Ａ)で定義のものを表し、
    Ｒ2 XIIは水素、メチルまたはエチル基を表し、
    ｎXIIは0、1、2、3、4、5または6であり、
    Ｒ1 XIIC3〜C8シクロアルキル、一つ以上の基で置換されていてもよいフェニル
    （置換基は例えばハロゲン、低級アルキル、シクロアルキル、トリフロロメチル
    、アリール、アルコキシ、α-アルキルオキシアルキル、アリールオキシ、ニト
    ロ、フォルミル、アルカノイル、アロイル、アリールアルカノイル、アミノ、カ
    ルボキシアミド、シアノ、アルキルオキシイミノ、アルキルアルコキシイミノ、
    アリールオキシイミノ、α-ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、ス
    ルファミド、スルファモイル、スルホンアミド、カルボアミド、カーボシクロア
    ルキル、アルキルカルボニルアルキルオニル、カルボニルアルコキシ、アリール
    アルキル、オキシム基原子等を表すか、それが結合しているフェニル環と一緒に
    なって5-または６−員環の飽和または不飽和環またベンゼン環を作ることもでき
    る）、アルキル、複素環基、デカヒドロナフタレン、オクタヒドロインデンから
    選択される、
    ただし、
    ＸXIIがHである場合には、ＡXIIは-CH2CH2-、-COCH2-、-CONH-、-CON(CH3)-、
    -CH=CH-、-C=C-、-CH2-NH-、-CH2-N(CH3)-、-CH(OH)CH2-、-NH-CH2-、-N(CH3)-C
    H2-、-CH20-、-CH2S-または-NHCOO-を表し、
    ＸXIIがNH2、NH(CH3)、N(CH3)2、OH、OCH3、CH3、SHまたはSCH3である場合に
    は、ＡXIIは-NHCO-、-N(CＨ3)-CO-、-NHCH2-、-N(CH3)-CH2-、-CH=CH-、-COCH2-
    、-CH2CH2-、-CH(OH)CH2-または-C=C-であり、
    ＲXIIおよびＸXIIが一緒になって飽和した5,6または6,6ッ二環構造を示す場合には、ＸXIIはNH、0またはSでもよい。
  64. ＡXIIが-CH=CH-または-C=C-である請求項６３に記載の使用。
  65. Ｒ2 XIIおよびＲ3 XIIが水素原子である請求項６３または６４に記載の使用。
  66. ｎXIIがアルキル基をである請求項６３〜６５のいずれか一項に記載の使用。
  67. 化合物が1-(2-(5,5-ジメチル-l-ヘキシン-1-イル）シクロプロピル)ピペリジンである請求項６３〜６６いずれか一項に記載の使用。
  68. 化合物が下記の式（XIll）を有する請求項１〜１５のいずれか一項に記載の使用：
    Figure 2010189441
    （ここで、
    Ｒ1とＲ2は請求項１の式(Ａ)で定義のものを表し、
    ＤXIIはCH2またはCH2-CH2をであり、
    ＺXIIは硫黄（S）または酸素（0）、好ましくはＯを表し、
    ＸXIIIは0または1であり、
    ｎXIIIは0〜6の整数であり、
    Ｒ2 XIIは約20までの炭素原子を有する置換された未置換の直鎖または分岐したアルキル基、単環式または二環式部分を含む約20までの炭素原子を有する置換されたまたは未置換の炭素環式基、約20までの炭素原子を有する置換されえたまたは未置換のアリール基、これらの基を組み合わせたものまたは塩を表す）
  69. N-へプチニル-1，4'-ビピペリジンまたは1-(5-シクロヘキシルペンタノニル)-1，4'-ビピペリジンである請求項６８に記載の使用。
  70. 化合物が下記の式（XIV）を有する請求項１〜１５のいずれか一項に記載の使用：
    Figure 2010189441
    （ここで、
    Ｒ1とＲ2は請求項１の式(Ａ)で定義のものを表し、
    (A) ｍxlvは1または2の整数であり、
    (B) nxivおよびｐxlvは互いに独立して0、1、2、3と4の中から選択され、nxiv
    とｐxlvとの合計は4であり、Tx1vは6-員環であり、
    (C) Ｒ3 x1vおよびＲ4 x1vは互いに独立してTx1v環の同じまたは異なる炭素原子
    に結合し、Tx1v環中にはＲ3 x1vおよびＲ4 x1vは一つだけ存在し、Ｒ1 x1v、Ｒ2 x1v
    、Ｒ3 x1vおよびＲ4 x1vの各々は下記(1)〜(3)から成る群の中から選択し：
    (1) H、
    (2) C1〜C6アルキル、
    (3) -(CH2)ｑXIv-Ｒ6 XIV
    ［ここで、ｑxlvは1〜７の整数であり、Ｒ6 XIVはフェニル、置換されたフェニル
    、-OＲ7 XIV、-C(O)OＲ7 XIV、-C(O)Ｒ7 XIV、-OC(O)Ｒ7 XIV、-C(O)NＲ7 XIVＲ8 XIV
    、CN、-SＲ7 XIV から選択され（ここで、Ｒ7 XIVおよびＲ8 XIVは以下で定義のも
    のであり、置換されたフェニルの置換基は互いに独立して-OH、-O-(C1〜C6)アル
    キル、ハロゲン、C1〜C6アルキル、-CF3、-CN、-N02から成る群の中から選択さ
    れ、置換されたフェニルは１〜３の置換基を含む）］
    (D) Ｒ5 x1v は下記(1)〜(9)から成る群の中から選択し：
    (1) H、
    (2) C1〜C20アルキル、
    (3) C3〜C6シクロアルキル、
    (4) -C(O)OＲ7' XIV、（ここで、Ｒ7' XIVはHでないことを除いて上記Ｒ7 XIVと同じものを意味する）、
    (5) -C(O)Ｒ7 XIV、
    (6) -C(O)NＲ7 XIVＲ8 XIV、
    (7) アリル、
    (8) プロパラギル、
    (9) -(CH2)q-Ｒ6 XIV（ここで、ｑxlvおよびＲ6 XIVは上記定義のものであり、ｑ
    xlvは1であり、Ｒ6 XIVはOHまたはSHではない）、
    (E) Ｒ7 XIVおよびＲ8 XIVは各々互いに独立してH、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルの中から選択される）
    (F) 点線（------）は、ｍxlvが1である場合、nxivが0でない場合場合、ｐが0でない場合（すなわち、環の窒素が二重結合を有している炭素原子へ直接結合していない場合）には必要に応じて存在する二重結合で、この二重結合が存在するときにはＲ2 XIVは存在しない、
    (G) ｍxlvが2の場合には各Ｒl xlvは各ｍxlvに対して同一か異なった置換基で、
    各Ｒ2 xlvは各ｍxlvに対して同一か異なった置換基で、Ｒ1 xlvおよび各Ｒ2 xlvの少なくとも二つはHである。
  71. 化合物が下記の式(XIVa)、（XlVb）または（XlVc）を有する請求項７０に記載の使用：
    Figure 2010189441
    Figure 2010189441
    Figure 2010189441

    （ここで、Ｒ5XIVは好ましくはHまたはCH3であり、Ｒ3XIVおよびＲ4XIVは好ましくはHである）
  72. 化合物が以下の式（XV）を有する請求項１〜１５のいずれか一項に記載の使用：
    Figure 2010189441
    （ここで、
    Ｒ1とＲ2は請求項１の式(Ａ)で定義のものを表し、
    (A) ｍxvは0、1、2から選択される整数であり、
    (B) nxvとｐxvは0、1、2と3から選択される互いに独立した整数であり、nxvと
    ｐxvの合計は2または3であり、nxvとｐxvの合計が２の場合にはTxvは４−員環であり、nxvとｐxvの合計が３の場合にはTxvは５−員環であり、
    (C) Ｒ1 xv、Ｒ2 xv、Ｒ3 xv、Ｒ4 xv、Ｒ5 xv、Ｒ6 xv、Ｒ7 xv、Ｒ8 xvの各々は下記
    の(1)〜(4)の中から互いに独立して選択され：
    (1) H、
    (2) C1〜C6アルキル、
    (3) C3〜C6シクロアルキル、
    (4) -(CH2)qxv-Ｒ9xv
    （ここで、ｑxvは1〜7であり、Ｒ9xv はフェニル、置換されたフェニル、-OR10 x
    v、-C(O)OR10 xv、-C(O)R10 xv、-OC(O)R10 xv、-C(O)NR10 xvＲ11 xv、-CNおよび-SR
    10 xvから成る群の中から選択され、Ｒ10 xvおよびＲ11 xvは下記で定義のものであり、置換されたフェニルの置換基は-OH、-O-(Cl〜C6アルキル)、ハロゲン、C1〜C6アルキル、-CF3、-CNおよび-N02から成る群から互いに独立して選択され、置換されたフェニルは１〜３の置換基を含み、-(CH2)qXV Ｒ9 xvの例はベンジル、置換されたベンジル等であり、置換されたベンジルの置換基は置換されたフェニルで定義のものであり、
    (D) Ｒ5 xvは下記(1)〜(9)の中から選択され：
    (1) H、
    (2) C1〜C20アルキル、
    (3) C3〜C6シクロアルキル、
    (4) -C(O)OR10 xv、
    （ここで、Ｒ10 xvはHでないことを除いては下記定義のＲ10 xvと同じものである）
    (5) -C(O)R10 xv、
    (6) -C(O)NR10 xvR11 xv、
    (7) アリル、
    (8) プロパギル、
    (9) -(CH2)qxv-R9 xv、
    （ここで、ｑxvとＲ9 xvは上記定義のものを表し、ただし、ｑxvが1のときはＲ9 x
    vは-OHまたは-SHではない）、
    (E) Ｒ10 xvおよびＲ11 xvの各々は互いに独立してH、C〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルから選択され、置換基-C(O)NR10 xvＲ11 xvの場合には、Ｒ10 xvとＲ1
    1 xvがそれらが結合した窒素と一緒になって5，6，7員環を形成することができ、
    (F) 点線（---）は、ｍxvが1のとき、Txvが５員環のとき、nxvが0でないときおよびｐxvが0でないとき（すなわち、環の窒素が二重結合を有する炭素原子に直接結合されていないとき）に必要に応じて存在する二重結合を表し、この二重結合が存在するときにはＲ10 xvおよびＲ11 xvは存在しない、
    (G) ｍxvが2の時は、各ｍxvに対して各Ｒ1 xvは同一か異った置換基であり、各
    Ｒ2 xvは同一か異った置換基であり、
    (H) nxvが2または3のときは、各nxvに対して各Ｒ3 xvは同一か異った置換基であり、各Ｒ4 xvは同一か異った置換基であり、
    (I) ｐxvが2または3であるときには、各ｐxvに対して各Ｒ6 xvは同一か異った置換基であり、各Ｒ7 xvは同一か異った置換基である）
  73. 化合物が下記の式を有する請求項１〜１５のいずれか一項に記載の使用：
    Figure 2010189441
    ［ここで、
    Ｒ1とＲ2は請求項1の式(Ａ)で定義のものを表し、
    ＺXVIは（CH2）mXVI（ｍxv、= 1-5）であるか、下記の式を表す：
    Figure 2010189441
    （ここで、
    Ｒ6 XVIは（Cl-C3）アルキル、
    Ｒ7 XVIは（Cl-C3）アルキル
    を表し、
    ＺXVIは誘導体の活性に負の影響を与えない置換基から選択される他の置換基で必要に応じて置換されていてもよく、
    ＸXVIはS、NHまたはCH2を表し、
    Ｒ1 XVIは水素、(C1-C3)アルキル、アリール(C1-C10)アルキル（ここで、アリ
    ールは必要に応じて置換されていてもよい）、アリール、（C5-C7）シクロアル
    キル(C1-C10)アルキルまたは下記の式の基を表し：
    Figure 2010189441
    （ここで
    ｎXVI＝ 1-4、Ｒ8 XVIはアリール、アリール（Cl-C10）アルキル−、（C5-C7）シクロアルキル、（C5-C7）シクロアルキル（Cl-C10）アルキル−を表し、Ｒ9 XV
    Iは水素、（Cl-C10）アルキル−またはアリールを表し、Ｒ2 XVIおよびＲ5 XVIは
    水素、（Cl-C3）アルキル−、アリールまたはアリールアルキル−を表す（ここで、アリールは必要に応じて置換されいてもよく、アリールはフェニル、置換されたフェニル、ナフチル、置換されたナフチル、ピリジルまたは置換されたピリジルである）］
  74. 化合物が下記の式（XVII）を有する請求項１〜１５のいずれか一項に記載の使用：
    Figure 2010189441
    （ここで、
    ｍXVIIは6〜4〜の整数を表し、
    Ｒ4 XVIIは水素原子、直鎖または分岐したアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、置換されたまたは未置換のアリール基、置換されたまたは未置換のアラルキル基を表し、ＺXVIIはＲ5 XVIIまたはＡXVII-Ｒ6 XVIIを表し、ここで、ＡXVIIはSまたは0を表し、Ｒ5 XVIIは水素原子、低級アルキル基、置換されたまたは未置換のアリール基または置換されたまたは未置換のアラルキル基を表し、Ｒ6 XVIIは低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基または置換されたまたは未置換のアラルキル基を表す）
  75. 化合物が下記の式（V）を有する請求項１〜１５のいずれか一項に記載の使用：
    Figure 2010189441
    （ここで、
    Ｒ1とＲ2は請求項1の式(Ａ)で定義のものを表し、
    ｑVは２〜５であり、
    ＺVはNH、0またはSを表し、
    ＸVは一つまたは複数の窒素、酸素または硫黄のようなヘテロ原子を有するヘテロ環を表し、未置換でも、アリール、低級アルキル、ハロゲンのような一つまたは複数の基で置換されていてもよく、必要に応じて凝縮されていてもよい）
  76. ＸVが下記のヘテロ環を意味する請求項７５に記載の使用：
    Figure 2010189441
    Figure 2010189441
    または
    Figure 2010189441
    （ここで、Ｙvは水素原子、ハロゲンまたは低級アルキルを表す）
  77. 化合物が下記の化合物の一つである請求項７５または７６に記載の使用：
    2-((2-ピペリジノエチル)アミノ)ベンゾチアゾール
    2-(6-ピペリジノヘキシルアミン)ベンゾチアゾール
    4-(6-ピペリジノヘキシルアミノ)キノリン
    2-メチル4-(3-ピペリジノプロピルアミノ)キノリン
    2-メチル4-(6-ピペリジノヘキシルアミン)キノリン
    7-クロル-4-(3-ピペリジノプロピルアミノ)キノリン
    7-クロル-4-(4-ピペリジノブチルアミノ)キノリン
    7-クロル-4-(8-ピペリジノオクチルアミノ)キノリン
    7-クロル-4-(l0-ピペリジノデシルアミノ)キノリン
    7-クロル-4-(12-ピペリジノドデシルアミノ)キノリン
    7-クロル-4-(4-(3-ピペリジノプロポキシ)フェニルアミノ)キノリン
    7-クロル-4-(2-(4-(3-ピペリジノプロポキシ)フェニル)エチルアミノ)キノリン
  78. 下記の化合物の一つのヒスタミンＨ３−受容体リガンドとして作用する医薬品の製剤のための請求項１に記載の使用：
    1-(5-フェノキシペンチル)−ピペリジン
    1-(5-フェノキシペンチル)−ピロリジン
    N-メチル-N-(5-フェノキシペンチル)−エチルアミン
    1-(5-フェノキシペンチル)−モルホリン
    N-(5-フェノキシペンチル)−ヘキサメチレンジアミン
    N-エチルN-(5- フェノキシペンチル)−プロピルアミン
    1-(5-フェノキシペンチル)-2-メチルピペリジン
    1-(5-フェノキシペンチル)-4-プロピルピペリジン
    1-(5-フェノキシペンチル)-4-メチル−ピペリジン
    1-(5-フェノキシペンチル)-3-メチル−ピペリジン
    1−アセチル-4-(5-フェノキシペンチル)−ピペラジン
    1-(5-フェノキシペンチル)-3,5-トランス−ジメチル−ピペリジン
    1-(5-フェノキシペンチル)−3,5-cis-ジメチル−ピペリジン
    1-(5-フェノキシペンチル)-2,6-cis-ジメチル−ピペリジン
    4-カルボエトキシ-1-(5-フェノキシペンチル)−ピペリジン
    3-カルボエトキシ-I-(5-フェノキシペンチル)−ピペリジン
    1-[3-(4-シクロプロピルカルボニルフェノキシ)プロピル]−ピペリジン
    1-[3-(4-アセチルフェノキシ)−2-Ｒ-メチルプロピル]ピペリジン
    1-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-4-メチルピペリジン
    1-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-3-メチルピペリジン
    1-[3-(4-アセチルフェノキシ)-2-S-メチルプロピル] ピペリジン
    1-{3-[4-(3-オキソブチル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン
    1-[3-(4-シアノ-3-フルオロフェノキシ)プロピルピペリジン、
    1-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]-3-メチルピペリジン
    1-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-2-メチルピペリジン
    1-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]-2-メチルピペリジン
    1-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]-4- メチルピペリジン
    1-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-2,6-ジメチルピペリジン
    1-[3-(4-プロピオニルフェノキシ)プロピル]-3-メチルピペリジン
    1-[3-(4-シクロブチルカルボニルフェノキシ)プロピル]ピペリジン
    1-[3-(4-シクロペンチルカルボニルフェノキシ)プロピル]ピペリジン
    1-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-cis-2-メチル-5-エチルピペリジン
    1-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]−トランス-2-メチル-5-エチルピペリジン
    1-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-cis-3,5-ジメチルピペリジン
    1-[3-(4-プロピオニルフェノキシ)プロピル]-4-メチルピペリジン
    1-[3-(4-プロピオニルフェノキシ)プロピル]-2-メチルピペリジン
    1-{3-[4-(l-ヒドロキシプロピル)フェノキシ]プロピル}-3-メチルピペリジン
    1-{3-[4-(l−ヒドロキシプロピル)フェノキシ]プロピル}-4-メチルピペリジン
    1-[3-(4-プロピオニルフェノキシ)プロピル]-2-メチルピペリジン
    1-[3-(4-プロピオニルフェノキシ)プロピル]-4-メチルピペリジンメトキシム
    1-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]−トランス-3、5-ジメチルピペリジン
    1-[3-(4-シクロプロピルカルボニルフェノキシ)プロピル]−トランス-3,5−ジメ
    チルピペリジン
    1-[3-(4-シクロプロピルカルボニルフェノキシ)プロピル]−シス-35-ジメチルピ
    ペリジン
    1-[3-(4-カルボメトキシフェノキシ)プロピル]ピペリジン
    1-[3-(4-プロペニルフェノキシ)プロピル]-2-メチルピペリジン
    1-[3-(4-プロピオニルフェノキシ)プロピル]-2-メチルピペリジン
    1-{3-[4-(l-エトキシプロピル)フェノキシ]プロピル}-2-メチルピペリジン
    1-[3-(4-プロピオニルフェノキシ)プロピル]-4-メチルピペリジン
    1-[3-(4-ブロモフェノキシ)プロピル]ピペリジン
    1-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]ピペリジン
    1-[3-(4-N,N-ジメチルスルホンアミドフェノキシ)プロピル]ピペリジン
    1-[3-(4-イソプロピルフェノキシ)プロピル]ピペリジン
    1-[3-(4-sec-ブチルフェノキシ)プロピル]ピペリジン
    1-[3-(4-プロピルフェノキシ)プロピル]ピペリジン
    1-[3-(4-エチルフェノキシ)プロピル]ピペリジン
    1-(5-フェノキシペンチル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン
    1-[5-(4-ニトロフェノキシ)−ペンチル]−ピロリジン
    1-[5-(4-クロロフェノキシ)−ペンチル]−ピロリジン
    1-[5-(4-メトキシフェノキシ)−ペンチル]−ピロリジン
    1-[5-(4-メチルフェノキシ)−ペンチル]−ピロリジン
    1-[5-(4-シアノフェノキシ)−ペンチル]−ピロリジン
    1-[5-(2-ナフチルオキシ)-ペンチル]−ピロリジン
    1-[5-(l-ナフチルオキシ)-ペンチル]−ピロリジン
    1-[5-(3-クロロフェノキシ)-ペンチル]−ピロリジン
    1-[5-(4-フェニルフェノキシ)-ペンチル]−ピロリジン
    1-{5-[2-(5,6,7,8-tert-ヒドロナフチル)−オキシ]−ペンチル}−ピロリジン
    1-[5-(3-フェニルフェノキシ)-ペンチル]−ピロリジン
    1-(5-フェノキシペンチル)-2,5-ジヒドロピロール
    1-{5-[l-(5,6,7,8-tert-ヒドロナフチル)−オキシ]-ペンチル}−ピロリジン
    1-(4-フェノキシブチル)−ピロリジン
    1-(6-フェノキシヘキシル)−ピロリジン
    1-(5-フェニルチオペンチル)−ピロリジン
    1-(4-フェニルチオブチル)−ピロリジン
    1-(3-フェノキシプロピル)−ピロリジン
    1-[5-(3-ニトロフェノキシ)-ペンチル]−ピロリジン
    1-[5-(4-フルオロフェノキシ)-ペンチル]−ピロリジン
    1-[5-(4-ニトロフェノキシ)-ペンチル]-3-メチル−ピペリジン
    1-[5-(4-アセチルフェノキシ)-ペンチル]−ピロリジン
    1-[5-(4-アミノフェノキシ)-ペンチル]−ピロリジン
    1-[5-(3-シアノフェノキシ)-ペンチル]−ピロリジン
    N-[3-(4-ニトロフェノキシ)−プロピル]−ジエチルアミン
    N-[3-(4-シアノフェノキシ)−プロピル]−ジエチルアミン
    1-[5-(4-ベンゾイルフェノキシ)-ペンチル]−ピロリジン
    1-{5-[4-(フェニルアセチル)−フェノキシ]−ペンチル}−ピロリジン
    N-[3-(4-アセチルフェノキシ)−プロピル]−ジエチルアミン
    1-[5-(4-アセタミドフェノキシ)-ペンチル]−ピロリジン
    1-[5-(4-フェノキシフェノキシ)-ペンチル]−ピロリジン
    1-[5-(4-N-ベンズアミドフェノキシ)-ペンチル]−ピロリジン
    1-15-[4-(l-ヒドロキシエチル)−フェノキシ]−ペンチル]−ピロリジン
    1-[5-(4-シアノフェノキシ)-ペンチル]−ジエチルアミン
    1-[5-(4-シアノフェノキシ)-ペンチル]−ピペリジン
    N-[5-(4-シアノフェノキシ)-ペンチル]−ジメチルアミン
    N-[2-(4-シアノフェノキシ)−エチル]−ジエチルアミン
    N-[3-(4-シアノフェノキシ)−プロピル]−ジメチルアミン
    N-[4-(4-シアノフェノキシ)−ブチル]−ジエチルアミン
    N-[5-(4-シアノフェノキシ)-ペンチル]−ジプロピルアミン
    1-[3-(4-シアノフェノキシ)−プロピル]−ピロリジン
    1-[3-(4-シアノフェノキシ)−プロピル]−ピペリジン
    N-[3-(4-シアノフェノキシ)−プロピル]−ヘキサメチレンイミン
    N-[6-(4-シアノフェノキシ)−ヘキシル]−ジエチルアミン
    N-[3-(4-シアノフェノキシ)−プロピル]−ジプロピルアミン
    N-3-[4-(l-ヒドロキシエチル)−フェノキシ]−プロピル−ジエチルアミン
    4-(3-ジエチルアミノプロポキシ)−アセトフェノン−オキシム
    1-[3-(4-アセチルフェノキシ)−プロピル]−ピペリジン
    1-[3-(4-アセチルフェノキシ)−プロピル]-3-メチル−ピペリジン
    1-[3-(4-アセチルフェノキシ)−プロピル]−3,5-トランス−ジメチル−ピペリジ
    ン
    1-[3-(4-アセチルフェノキシ)−プロピル]-4-メチル−ピペリジン
    1-[3-(4-プロピオニルフェノキシ)−プロピル]−ピペリジン
    1-[3-(4-アセチルフェノキシ)−プロピル]-3,5-cis-ジメチル−ピペリジン
    1-[3-(4-フォルミルフェノキシ)−プロピル]−ピペリジン
    1-[3-(4-イソブチリルフェノキシ)−プロピル]−ピペリジン
    N-[3-(4-プロピオニルフェノキシ)−プロピル]−ジエチルアミン
    1-[3-(4-ブチリルフェノキシ)-プロピル]-ピペリジン
    1-[3-(4-アセチルフェノキシ)-プロピル]-2,3,6-テトラヒドロピリジン
    α-(4-アセチルフェノキシ)-α'-(4-メチルピペリジノ)ｐ-キシロール
    α-(4-アセチルフェノキシ)-α'-(3,5-cis-ジメチルピペリジノ)ｐ-キシロール
    α-(4-アセチルフェノキシ)-α'-(3,5-trans-ジメチルピペリジノ)ｐ-キシロー
    ル
    α-(4-アセチルフェノキシ)-α'-(2-メチルピロリジノ)ｐ-キシロール
    α-(4-シクロプロピルカルボニルフェノキシ)-α'-ピペリジノ)ｐ-キシロール
    α-(4-シクロプロピルカルボニルフェノキシ)-α'-(4-メチルピペリジノ)ｐ-キ
    シロール
    α-(4-シクロプロピルカルボニルフェノキシ)-α'-ピロリジノ)ｐ-キシロール
    3-フェニルプロピル3-(4-メチルピペリジノ)プロピルエーテル
    3-フェニルプロピル3-(3,5-cis-ジメチルピペリジノ)プロピルエーテル
    3-フェニルプロピル3-(3,5-トランス−ジメチルピペリジノ)プロピルエーテル
    3-フェニルプロピル3-(3-メチルピペリジノ)プロピルエーテル
    3-フェニルプロピル3-ピロリジノプロピルエーテル
    3-(4-クロロフェニル)プロピル3-(4-メチルピペリジノ)プロピルエーテル
    3-(4-クロロフェニル)プロピル3-(3,5-cis-ジメチルピペリジノ)プロピルエーテ
    ル
    3-(4-クロロフェニル)プロピル3-(3,5-trans-ジメチルピペリジノ)プロピルエー
    テル
    4-(6-ピペリジノヘキシルアミン)キノリン
    2-メチル4-(3-ピペリジノプロピルアミノ)キノリン
    2-メチル4-(6-ピペリジノヘキシルアミン)キノリン
    7-クロル-4-(3-ピペリジノプロピルアミノ)キノリン
    7-クロル-4-(4-ピペリジノブチルアミノ)キノリン
    7-クロル-4-(8-ピペリジノオクチルアミノ)キノリン
    7-クロル-4-(l0-ピペリジノデシルアミノ)キノリン
    7-クロル-4-(12-ピペリジノドデシルアミノ)キノリン
    7-クロル-4-(4-(3-ピペリジノプロポキシ)フェニルアミノ)キノリン
    ７−クロロ-4-(2-(4-(3-ピペリジノプロポキシ)フェニル)エチルアミノ)キノリ
    ン
    4-(6-ピペリジノヘキサノイル)フェニル3-ピペリジノプロピルエーテル
    5-ニトロ-2-(5-ピペリジノペンチルアミノ)ピリジン
    3-ニトロ-2-(6-ピペリジノペンチルアミノ)ピリジン
    5-アミノ-2-(6- ピペリジノペンチルアミノ)ピリジン
    2-(6-ピペリジノヘキシルアミノ)キノリン
    N-(4-クロロベンジル)-N-シクロヘキシル-3-ピペリジノプロピルイソチオ尿素
    2-(6-ピペリジノヘキシルアミン)ベンゾチアゾール
    10-ピペリジノデシルアミン
    3-フェニルプロピル3-(N,N-ジエチルアミノ)プロピルエーテル
    N-(3-(N、N-ジエチルアミノ)プロピル)N'-フェニル尿素
    N-シクロヘキシルメチル-N'-(3-ピペリジノプロピル)グアニジン
    N-(4-ブロモベンジル)-N'-(4-ピペリジノブチル)スルファミド
    3-クロル-N-(4-ピペリジノブチル)-N-メチル−ベンゼンスルホンアミド
    N-（4-クロロベンジル）-2-(4-ピペリジノメチル)フェニル)エタンアミジン
    1-(5-シクロヘキシルペンタノニル)（1,4-ビピペリジン
    シス-1-(6-シクロヘキシル-3-ヘキセン-1−イル)ピペリジン
    トランス-1-(6-シクロヘキシル-3-ヘキセン-1−イル)ピペリジン
    1-(2-(5,5-ジメチル-1−ヘキシン-1−イル)シクロプロピル)ピペリジン
  79. 活性成分としての治療として効果的な量の請求項１〜７８のいずれか一項に記載の記載の化合物と薬学的に許容される賦形剤とからなることを特徴とする医薬組成物。
  80. 活性成分としての治療として効果的な量の請求項１〜７８のいずれか一項に記載の化合物を含むことを特徴とするヒスタミンH3-受容体の拮抗薬および／または作動薬として作用する医薬品。
  81. 中枢神経系の障害、特にアルツハイマー病、気分および注意力の変動、精神病理学上の認識欠乏、肥満症、眩暈、動揺病の治療のための請求項１〜７８のいずれか一項に記載の化合物からなる医薬品。
  82. 覚醒、注意力、記憶を良くし、気分を良くする、特に、アルツハイマー病およびその他の高齢者の認識障害、抑うつ病、無気力の治療に使われる請求項１〜７８のいずれか一項に記載の化合物からなる医薬品。
  83. 注意力および暗記力を刺激するために使われるノートロピク作用を有する請求項１〜７８のいずれか一項に記載の化合物からなる医薬品。
  84. 肥満治療、眩暈および動揺病の治療のための請求項１〜７８のいずれか一項に記載の化合物からなる医薬品。
  85. CNS障害、特に高齢者のCNS障害の治療のための請求項１〜７８のいずれか一項に記載の化合物からなる医薬品。
  86. 活性成分としての治療として効果的な量の請求項１〜７８のいずれか一項に記載の記載の化合物を含む、ヒスタミンH3-受容体作動薬たは部分作動薬としての作用を有する請求項１〜７８のいずれか一項に記載の化合物からなる医薬品。
  87. 鎮静、安定、坑ストレス、鎮痛、坑片頭痛活性を有し、心身症、呼吸、アレルギー、リウマチ、目、泌尿器系、生殖器系、消化管、神経系、気管支および肺系の炎症状態の治療のための請求項１〜７８のいずれか一項に記載の化合物からなる医薬品。
  88. 喘息、気管支炎、鼻炎、気管炎、心筋機能不全、潰瘍性梗塞形成、胃または十二指腸潰瘍、大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群、膀胱炎、子宮筋層炎、糞尿失禁、じんま疹、痒み、関節炎、結膜炎、月経前症候群の治療のための請求項１〜７８のいずれか一項に記載の化合物からなる医薬品。
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