JP2010151518A - 分析装置および信頼精度管理方法 - Google Patents

Abstract

【課題】分析装置全体の信頼精度を、分析装置を構成する各ユニットのパラメータを変更して定量的に評価し、分析装置及びその構成ユニットのメンテナンス等を適切に行うことが可能な分析装置を実現する。
【解決手段】データ析処理部１２は、分析装置を構成する個々のユニット２〜４の分析パラメータを変動可能最低値から変動可能最大値まで変動させて分析装置全体の信頼精度を算出し、算出した分析装置全体の信頼精度が仕様値を超える場合、その旨をＣＲＴ３に表示すると共に算出した信頼精度への各ユニット２〜４の寄与度を算出し、寄与度が大きいユニットをＣＲＴ１３に表示する。個々のユニットの分析パラメータを許容範囲の一定値（例えば中央値）として分析装置全体の信頼精度を算出する場合には判断困難であった信頼精度の不安定性を検知することができ、その寄与度が大のユニットを特定してメンテナンスを実行できる。
【選択図】図２

Description

本発明は、分析装置及びその信頼精度の管理方法に関する。

分析装置の精度管理方法に関する発明として、特許文献１、特許文献２に記載されたものがある。

特許文献１に記載された技術は、血液分析装置などの複数の分析装置（ユニット）の精度管理をするもので、ネットワークを介して管理装置に集めたデータ量が閾値を超えた場合や、予め決められたモニタデータ間の論理演算や数値演算の結果から異常を判定するものである。

また、特許文献２に記載された技術は、複数の試薬液を扱う自動化学分析装置に関するもので、複数の分析装置（ユニット）から判定支援センタに送られてきた過去の分析実績データからのずれを用いて信頼性を評価するものである。

これらの発明で適用されている精度管理は、分析装置の設計時点で定められた性能仕様の通りに分析装置全体の測定値が得られているか、あるいは、分析プロセスでの異常検出により分析装置が正常に稼動しているかを監視し、それらのデータをネットワークや判定支援センターを介して、効率的かつ大量に処理するための方法あるいは装置である。

特開２００３−２７９５８３号公報 特開２００８−３２７５１号公報

上記の従来技術によれば、分析装置全体の測定値あるいは分析プロセスの異常検出などの分析装置の精度管理を行うことができる。

しかし、それらの基準となる数値は、製造ロットあるいは製品ごとに固有の性能を反映していない。また、測定値全体の変動と分析装置のユニットの性能の変動の因果関係を定量的に評価していない。

つまり、分析装置を構成する個々のユニットの性能は正常範囲内であっても、個々のユニットの性能の変動が、分析装置全体の性能に与える影響については、考慮されていない。

本発明の目的は、分析装置の性能仕様の妥当性および使用状況による測定値の変動を、分析装置を構成する各ユニットの性能の変動との因果関係を定量的に評価し、分析装置及びその構成ユニットのメンテナンス等を適切に行うことができ、測定値の信頼性向上が可能な分析装置及びその信頼精度管理方法を実現することである。

上記目的を達成するため、本発明は次のように構成される。

本発明の試料の分析装置は、複数の分析ユニットを有する。そして、この分析装置は、上記複数の分析ユニットの動作を制御し、上記複数の分析ユニットの変動パラメータを、この変動パラメータの変動可能最低値から変動可能最大値まで変動させて、上記分析装置全体の信頼精度を算出するデータ処理部と、上記データ処理部が算出した分析装置全体の信頼精度を表示する表示部とを備える。

また、本発明の試料の分析装置の信頼精度管理方法は、複数の分析ユニットの変動パラメータを、この変動パラメータの変動可能最低値から変動可能最大値まで変動させて、上記分析装置全体の信頼精度を算出し、上記算出した分析装置全体の信頼精度を画面表示する。

分析装置の性能仕様の妥当性および使用状況による測定値の変動を、分析装置を構成する各ユニットの性能の変動との因果関係を定量的に評価し、分析装置及びその構成ユニットのメンテナンス等を適切に行うことができ、測定値の信頼性向上が可能な分析装置及びその信頼精度管理方法を実現することができる。

まず、本発明における、試料の分析装置を構成する各ユニット（分析ユニット）の信頼性の変動が分析装置全体の信頼性に与える影響の判断方法について説明する。

分析装置において、装置を構成する各ユニット（ユニット名：ａ、ｂ、ｃ、・・・とする）の信頼性（ユニットａの変動要因あるいは因子：ａｉ、ａｊ、ａｋ、・・・などと表す）は各ユニットごとに規定され検証された製品仕様範囲内で変動し得る。製造ロットあるいは製品ごとに数値のバラツキはあるが、この信頼性の範囲内にあることは検査確認されているものとする。

このとき、各ユニットあるいは部品の信頼性（ここでは変動要因あるいは因子となる）を変数として変動させ、分析装置全体の信頼性がどれだけ変化するかを測定する。

各ユニットあるいは部品ごとに規定された製品仕様範囲でこれらの変数を変動させたときの、各ユニットあるいは部品ごとの分析装置全体の仕様（仕様名称：Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３、・・・）の変動（対応する分析装置の仕様値：Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、・・・）に与える大きさの寄与分を計算する（Ｖ１に対してＶ１ａ、Ｖ１ｂ、Ｖ１ｃ、Ｖ２に対してＶ２ａ、Ｖ２ｂ、Ｖ３ｃ、…）。

このようにして、各ユニットごとに計算された分析装置の仕様項目毎の総和（Ｖ１＝√｛（Ｖ１ａ）^２＋（Ｖ１ｂ）^２＋（Ｖ１ｃ）^２＋・・・｝、Ｖ２＝√｛（Ｖ２ａ）^２＋（Ｖ２ｂ）^２＋（Ｖ３ｃ）^２＋・・・｝、・・・）が、分析装置の性能の変動幅の最大値と考えることができる。

計算された分析装置の性能の変動幅の最大値と、分析装置を設計する段階で決定した分析装置の仕様値（Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、・・・）の範囲とを比較し、その計算値の総計が小さければ、分析装置の性能は安定して再現が可能である。

また、分析装置を構成する各ユニットあるいは部品が正常であればその変動要因（因子）はそれらの仕様範囲内で変動するため、分析装置全体の実測値、仕様、信頼精度の関係は、実測値≒信頼精度≦仕様の関係となる。信頼精度と仕様を比較して、信頼精度が仕様に対して十分に小さければ、分析装置の性能としては安定していると判断できる。また、実測値と信頼精度の差が小さければ小さいほど、各ユニットあるいは部品の性能の変動が大きいと判断できる。

上記判断方法を実行することを前提として、本発明の実施形態について、添付図面を参照して説明する。

図１は、本発明の一実施形態が適用される分析装置の全体概略構成図であり、有機酸を分析する高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析装置の構成図である。

図１において、過塩素酸水溶液からなる移動相１が送液ポンプ２よって送液され、送液された移動相１に対してオートサンプラー３にセットされた試料が注入される。注入された試料は、カラムを加熱あるいは冷却して温度を制御するカラムオーブン４内に設置された分離カラム５で分離される。

送液ポンプ８は、反応試薬９を抵抗コイル７を介して送液する。反応試薬９は、ブロムチモールブルー溶液である。反応試薬９は、３方ジョイント６で、分離カラム５により分離された試料と混合され、反応し、ＵＶ−ＶＩＳ検出器１０へ導かれ、クロマトグラムを得る。

検出器１０で検出語後の試料溶液は、廃液として廃液ビン１１に回収される。

送液ポンプ２、オートサンプラー３、カラムオーブン４、送液ポンプ８、ＵＶ−ＶＩＳ検出器１０は、データ処理部１２で動作制御される。データ処理部１２の分析パラメータは、分析メソッドとして試料の成分で決まっており、データ処理部１２に保存されている。

分析メソッド、測定データ、装置稼動状態、信頼性管理などについてはＣＲＴ１３の画面上に表示される。また、動作開始、試料名等のデータ処理部１２への入力はキーボード１４を介して行われる。

図２は、データ処理部の内部機能ブロック図である。

図２において、データ処理部１２は、入出力部１２ａと、各ユニット稼動状態診断部１２ｂと、分析パラメータ変更部１２ｄと、信頼精度計算部１２ｃと、信頼精度比較判断部１２ｅとを備えている。なお、図示していないが、データ処理部１２は、ＵＶ−ＶＩＳ検出器１０により検出された試料のデータを処理するデータ演算部を備えている。

分析ユニットである、送液ポンプ２（８）、オートサンプラ３、カラムオーブン４の動作状態は、入出力部１２ａを介して各ユニット稼動状態診断部１２ｂに供給される。分析パラメータ変更分１２ｄは、各ユニット２、３、４のパラメータを許容範囲内の最大最小値まで、変更させる指令信号を入出力部１２ａを介して各ユニット２、３、４に供給する。

信頼度精度計算部１２ｃは、上述した各ユニット毎の因子（分析パラメータ）が変動された結果から信頼精度を計算する。信頼精度比較判断部１２ｅは、計算された信頼精度を所定の仕様値と比較し、適否を判断するとともに、装置全体の精度に対する各ユニット２、３、４の寄与度を算出する。

信頼度精度計算部１２ｃの算出結果は、入出力部１２ａを介してＣＲＴ１３に供給され、表示される。

また、上記データ演算処理部で演算処理され得られたクロマトグラムは、ＣＲＴ１３に表示される。

図３に、有機酸１３成分標準試料１０００ｍｇ／Ｌ（１０μＬ注入）を測定して得られたクロマトグラムの例を示す。

ここで、本発明の一実施形態においては、分析装置の信頼精度を考慮しない通常測定における装置のメンテナンス必要性判断動作と、分析装置の信頼精度を考慮した装置のメンテナンス必要性判断動作とがあり、いずれかを選択可能となっている。

図４は、分析装置の信頼精度を考慮しない通常測定における装置のメンテナンス必要性判断動作フローチャートである。

図４において、データ処理部１２は、各ユニット２、３、４、８の状態診断（正常運転可能か否か）を行ったのち、各ユニットが正常であればサンプルが装置にセットされ、分析メソッドが設定された後、測定操作に入り、データ処理、保存、表示処理が行われる（ステップ１００、１０１、１０２、１０３、１０４）。

測定値が仕様値の範囲に入っていれば分析装置は正常に稼動していると判断し（ステップ１０５）、測定値を有効なデータとして扱う。測定値が仕様値の範囲に入っていない場合は、分析装置は正常に稼動していないと判断し、分析装置のメンテナンスを行い（ステップ１０６）、ステップ１０３に戻って、再測定を行い、測定値が仕様の値の範囲に入るまでこの操作を繰り返す。

次に、分析装置の信頼精度を考慮した装置のメンテナンス必要性判断動作について、説明する。

まず、信頼精度を考慮する場合の信頼精度を求める手順や考え方について説明する。例として、ピーク面積再現性と呼ばれる、仕様値としてＲＳＤ１．５％と規定した仕様項目に関して、各ユニットの変動要因の影響度を解析したフィッシュボーンダイアグラムを図６に示す。ピーク面積再現性は、分析装置の構成要素のポンプ２、ポンプ８やカラムオーブン４などのユニットが持つ流量や温度の安定性により決定される。

これらのユニットの変動要因の影響度の見積り方を、溶離液の流量を変動要因（因子）としたときを例にとって以下に示す。

溶離液の流量（Ｘ）の変動の相対標準偏差ＲＳＤ_Ｘがピーク面積（Ｙ）の変動の相対標準偏差ＲＳＤ_Ｙに与える影響は式（１）のように記述できる。

ＲＳＤ_Ｙ＝（ｄＹ／ｄＸ）ＲＳＤ_Ｘ・Ｘ_１／Ｙ_１ ・・・（１）
ここで、（ｄＹ／ｄＸ）は溶離液流量が僅かに変化したときのピーク面積の変化の程度（感度係数）を、ＲＳＤ_Ｘはポンプの流量安定性を表す。

この感度係数（ｄＹ／ｄＸ）を実験により要因ごとに求めれば、各変動要因がどの程度ピーク面積の変動に影響を与えるかを知ることができる。また、各変動要因の相対標準偏差の２乗の和を求めることにより、最終的にピーク面積がどの程度変動するかを式（２）より推定できる。

ここでは、酢酸のピーク面積と溶離液の流量の関係の求め方を説明する。

初めに、溶離液の流量の変動とピーク面積の変動の関係式を実験によって求める。

溶離液流量を０．５ｍＬ／ｍｉｎ、０．５±０．２５ｍＬ／ｍｉｎ、０．５±０．５ｍＬ／ｍｉｎの５点で酢酸のピーク面積を測定する。この結果、溶離液流量とピーク面積の関係式として、図７のグラフに示すように、次式（３）が得られる。

Ｙ＝−３１３５５００Ｘ＋４２１３４２９ ・・・（３）
次に、上記式（３）の関係式と溶離液流量の再現性の仕様とから、ピーク面積の再現性を計算する。溶離液流量の精密さの仕様は、相対標準偏差ＲＳＤ_Ｘ０．０７５％である。

回帰直線として上記式（３）のＹ＝−３１３５５００×Ｘ＋４２１３４２９、感度係数（ｄＹ／ｄＸ）として、３１３５５００、溶離液の流量精密さＲＳＤ_Ｘ０．０７５％以内を用いて、ピーク面積の変動を計算すると、ＲＳＤ_Ｙ＝３１３５５００×０．０００７５×０．５／２６３６００６＝０．０４５（％）となった。

その他の変動要因による寄与も同様にして計算して総合した結果、ピーク面積再現性の信頼精度ＲＳＤ_Ｙは０．３３６％となった。

一方、酢酸のピーク面積の再現性の実測値は０．０９５％であった。

以上の結果から、信頼精度は実測値より大きく、溶離液の流量や温度安定性に問題ないと判断できる。また、仕様値１．５％に対しては信頼精度０．３３６％は十分に裕度があり、分析装置として安定していると判断できる。

上述してた信頼精度を考慮する場合の測定操作および装置の動作フローチャートを図５に示す。
図５において、データ処理部１２の各ユニット稼動状態診断部１２ｂは、各ユニット２、３、４、８が稼動可能か否かを診断し、稼動可能であれば、サンプル装置がセットされる（ステップ２０１、２０２）。そして、分析パラメータ変更部１２ｄは、ポンプ２、８の分析パラメータを変更して測定する（ステップ２０３）。

例えば、ポンプに送液量の仕様範囲が０．９５ｃｃ〜１．０５ｃｃ／ｍｉｎであるとすると、０．９５ｃｃから１．０５ｃｃ／ｍｉｎまで送液量を変更して（例えば、０．０２５ｍＬ／ｍｉｎ単位で変更）信頼精度を測定する。

次に、ステップ２０４において、分析パラメータ変更部１２ｄは、カラムオーブン４の分析パラメータを変更して信頼精度を測定する。

ステップ２０５において、信頼精度計算部１２ｃは、分析装置全体の信頼精度を計算し、データ処理部１２の内部メモリに保存する。そして、信頼精度比較判断部１２ｅは、計算された分析装置全体の信頼精度が仕様値より以下か否かを判断する。

計算された分析装置全体の信頼精度が仕様値より以下であれば、信頼精度は安定していると判断し、その旨をＣＲＴ１４に表示する（ステップ２０７）。

計算された分析装置全体の信頼精度が仕様値より大であれば、信頼精度は不安定であると判断し、その旨をＣＲＴ１４に表示する（ステップ２０８）。

そして、信頼精度比較判断部１２ｅは、各ユニットの装置の精度に対する寄与度を算出し、寄与度の大きい方から診断することをＣＲＴ１３に表示させる（ステップ２０９）。

ＣＲＴ１３の表示にしたがって、メンテナンス（ステップ２１０）が行われた後、ステップ２０１に戻る。

信頼精度が安定している場合は、精度≦仕様値の関係が成り立つ場合には装置の信頼性が確保されており、図８に示すように信頼精度安定の表示をＣＲＴ１３にて行う。このとき、図４に示した手順で求めた測定値は有効なデータとして扱うことができる。

装置全体の信頼精度のデータおよび各ユニットの寄与を１回目からＮ回目までデータ処理装置に保存し、図９および１０に示すようにそれらの変動をＣＲＴ１３に表示することにより、各ユニットの性能の変化を予測し、いちはやくメンテナンスすることができる。

一方、図１１に示すように（Ｎ−１）回目までの分析信頼性評価では信頼精度≦仕様値の関係が成り立たっていたにも関わらず、ある期間の後、Ｎ回目の分析信頼性評価のとき信頼精度≦仕様値の関係が成り立たなくなった場合には、図１１に示すように、ポンプ２、８やカラムオーブン４など分析精度の変動要因として考えた各ユニットのうち少なくとも１つが劣化していると推定できる。

このような場合、図１３に示すような信頼精度不安定の表示を行い、そののち、（Ｎ−１）回目までの寄与の大きいユニットから診断とメンテナンスを行い、再度分析精度を計算する。

ここで、例えば、ポンプ流量安定性の変動性が大きいと判断した場合、ポンプの液漏れ、シリンダー折れ、シール材の劣化等による液漏れ等が考えられる。

このため、劣化していると判断したユニット（分析ユニット）における考えられる劣化原因（例えば、送液ポンプの場合は、ポンプの液漏れ、シリンダー折れ、シール材の劣化等）も、ＣＲＴ１３に画面表示することもできる。これは、図１３に示した画面表示例中に分析ユニットと共に表示することができる。

また、各分析ユニットの寄与度は、寄与度を算出する毎にその寄与度を記憶しておき、寄与度の時間的変化を算出して、算出した寄与度の時間的変化率が以前より大となった場合は、その旨を表示し、該当する分析ユニットのメンテナンスが必要であることをＣＲＴ１３に表示することもできる。

以上のように、本発明の一実施形態によれば、分析装置を構成する個々のユニットの分析パラメータを変動可能最低値から変動可能最大値（許容範囲の上下限値）まで変動させて、分析装置全体の信頼精度を算出し、算出した分析装置全体の信頼精度が仕様値を超える場合、その旨を表示すると共に、算出した信頼精度への各ユニットの寄与度を算出し、寄与度が大きいユニットを表示してメンテナンスの必要性を表示する。

したがって、個々のユニットの分析パラメータを許容範囲の一定値（例えば中央値）として、分析装置全体の信頼精度を算出した場合には判断することが困難であった信頼精度の不安定性を検知することができるとともに、その寄与度が大のユニットを特定してメンテナンスを実行することができる。

これにより、分析装置のメンテナンス時期、個々のユニットの点検、修理、交換等を早期にかつ正確に検知することができ高精度の信頼性精度管理を実行することができる。

なお、上述した例においては、設計段階で仕様が決められたＨＰＬＣ分析装置が、分析現場で稼動しているときの信頼性管理の適用例であるが、これに限らず、ＨＰＬＣ分析装置の仕様項目と仕様値を決定するための手段としても応用することができる。

さらに、本発明は、ＨＰＬＣ分析装置に限らず、例えば、ガスクロマトグラフィー分析装置等の他の分析装置にも適用が可能である。

本発明の一実施形態が適用されるＨＰＬＣ分析装置の全体概略構成図である。 図１に示したＨＰＬＣ分析装置のデータ処理部の内部機能ブロック図である。 図１に示した装置で検出されたクロマトグラムを示す図である。 測定値と仕様値とを比較して信頼性を管理するための動作フローチャートである。 個々のユニットの分析パラメータを変動可能最低値から変動可能最大値まで変動させて、信頼精度を算出し、仕様値と比較して信頼性を管理するための動作フローチャートである。 図１に示したＨＰＬＣ分析装置の信頼精度の要因を解析した図である。 ピーク面積再現性の信頼精度を計算するためのグラフである。 信頼精度評価結果を表示した画面の例を示す図である。 信頼精度表示画面の一例を示す図である。 信頼精度表示画面の他の例を示す図である。 信頼精度表示画面の他の例を示す図である。 信頼精度表示画面の他の例を示す図である。 信頼精度評価結果の画面表示例を示す図である。

符号の説明

１・・・移動相、 ２、８・・・送液ポンプ、 ３・・・オートサンプラ、 ４・・・カラムオーブン、 ５・・・分離カラム、 ６・・・３方ジョイント、 ７・・・抵抗コイル、９・・・反応試薬、 １０・・・検出器、 １１・・・廃液ビン、 １２・・・データ処理部、 １２ａ・・・入出力部、１２ｂ・・・各ユニット稼動状態診断部、 １２ｃ・・・信頼精度計算部、 １２ｄ・・・分析パラメータ変更部、 １２ｅ・・・信頼精度比較判断部、 １３・・・ＣＲＴ、 １４・・・キーボード

Claims (7)

1. 複数の分析ユニットを有する、試料の分析装置において、
   上記複数の分析ユニットの動作を制御し、上記複数の分析ユニットの変動パラメータを、この変動パラメータの変動可能最低値から変動可能最大値まで変動させて、上記分析装置全体の信頼精度を算出するデータ処理部と、
   上記データ処理部が算出した分析装置全体の信頼精度を表示する表示部と、
   を備えることを特徴とする試料の分析装置。
2. 請求項１記載の試料の分析装置において、
   上記データ処理部は、上記分析装置全体の信頼精度に対する上記複数の分析ユニットの寄与度を算出し、上記分析装置全体の信頼精度が所定の値より低いときは、信頼精度が低いことを上記表示部に表示させるとともに、上記算出した寄与度が最も大きい分析ユニットを上記表示分に表示させることを特徴とする試料の分析装置。
3. 請求項２記載の試料の分析装置において、
   上記データ処理部は、上記複数の分析ユニットの変動パラメータを変動可能最低値から変動可能最大値まで変動させる分析パラメータ変動部と、分析装置全体信頼精度を算出する信頼精度算出部と、算出した信頼精度を所定の信頼精度と比較するとともに、上記分析装置全体の信頼精度に対する上記複数の分析ユニットの寄与度を算出する信頼精度比較判断部とを有することを特徴とする試料の分析装置。
4. 請求項２記載の試料の分析装置において、
   上記データ処理部は、各分析ユニットの寄与度を算出する毎に記憶し、寄与度の時間的変化を算出して、算出した寄与度の時間的変化率が、以前より大となった場合は、その旨を上記表示部に表示させるとともに、該当する分析ユニットのメンテナンスが必要であることを上記表示部に表示させることを特徴とする試料の分析装置。
5. 複数の分析ユニットを有する、試料の分析装置の信頼精度管理方法において、
   上記複数の分析ユニットの変動パラメータを、この変動パラメータの変動可能最低値から変動可能最大値まで変動させて、上記分析装置全体の信頼精度を算出し、
   上記算出した分析装置全体の信頼精度を画面表示することを特徴とする試料の分析装置の信頼精度管理方法。
6. 請求項５記載の試料の分析装置の信頼精度管理方法において、
   上記分析装置全体の信頼精度に対する上記複数の分析ユニットの寄与度を算出し、上記分析装置全体の信頼精度が所定の値より低いときは、信頼精度が低いことを画面表示させるとともに、上記算出した寄与度が最も大きい分析ユニットを上記画面表示させることを特徴とする試料の分析装置に信頼制度管理法。
7. 請求項６記載の試料の分析装置の信頼精度管理方法において、
   各分析ユニットの寄与度を算出する毎に記憶し、寄与度の時間的変化を算出して、算出した寄与度の時間的変化率が、以前より大となった場合は、その旨を画面表示させるとともに、該当する分析ユニットのメンテナンスが必要であることを画面表示させることを特徴とする試料の分析装置の信頼精度管理方法。

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