JP2010137085A - 咽頭、気管および他の線維軟骨組織の修復 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】機能的置換非関節性軟骨組織および靱帯組織の形成を誘導するための方法およびデバイスを本明細書中で提供する。これらの方法およびデバイスは、骨形成タンパク質の使用を包含し、そして哺乳動物の咽頭、気管、関節間半月板、椎間円板、耳、鼻、肋骨および他の線維軟骨組織における欠損を修復する際に有用である。
【選択図】なし
Description
本発明は、骨形成タンパク質を用いた靱帯および非関節性軟骨組織の修復の分野に関する。
骨形成および軟骨形成タンパク質は、機能的な骨、軟骨、腱および/または靱帯組織への、前駆体細胞の増殖および分化を誘導し得る。これらのタンパク質(本明細書中、「骨形成タンパク質」、「形態形成タンパク質」または「モルフォゲン」といわれる)としては、軟骨内骨形態形成を誘導する能力により同定された骨形態形成タンパク質(「BMP」)ファミリーのメンバーが挙げられる。骨形成タンパク質は、一般に、増殖因子のTGF−βスーパーファミリーのサブグループとして当該分野で分類される。Hogan,Genes&Development 10:1580−1594(1996)。骨形成タンパク質としては、哺乳動物骨形成タンパク質−1(OP−1,BMP−7としても公知)およびそのDrosophilaのホモログ60A、骨形成タンパク質−2(OP−2,BMP−8としても公知)、骨形成タンパク質−3(OP−3)、BMP−2(BMP−2AまたはCBMP−2Aとしても公知)およびそのDlosophilaのホモログDPP、BMP−3、BMP−4(BMP−2BまたはCBMP−2Bとしても公知)、BMP−5、BMP−6およびそのマウスのホモログVgr−1、BMP−9、BMP−10、BMP−11、BMP−12、GDF−3(Vgr2としても公知)、GDF−8、GDF−9、GDF−10、GDF−11、GDF−12、BMP−13、BMP−14、BMP−15、GDF−5(CDMP−1またはMP52としても公知)、GDF−6(CDMP−2としても公知)、GDF−7(CDMP−3としても公知)、XenopusのホモログVglおよびNODAL、UNIVIN、SCREW、ADMP、ならびにNEURALが挙げられる。
本発明は、機能的(例えば、力学的に受容可能な)置換非関節性軟骨組織および靱帯組織のインビボ形成を誘導するための方法およびデバイスを提供する。
本願発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)哺乳動物の非関節性軟骨組織における欠損位置を修復するための方法であって、該方法は、生体適合性で、生体再吸収性のキャリア中の骨形成タンパク質を該欠損位置に提供し、それにより機能的置換軟骨組織の形成を誘導する工程を包含する、方法。
(項目2)前記欠損位置が線維軟骨組織に存在する、項目1に記載の方法。
(項目3)前記欠損位置が咽頭に存在する、項目1に記載の方法。
(項目4)前記欠損位置が気管に存在する、項目1に記載の方法。
(項目5)前記欠損位置が椎間円板に存在する、項目1に記載の方法。
(項目6)前記欠損位置が半月板に存在する、項目1に記載の方法。
(項目7)前記欠損位置が耳、鼻、または肋骨に存在する、項目1に記載の方法。
(項目8)前記キャリアが自己組織または同種異系組織を含む、項目1に記載の方法。
(項目9)前記キャリアが失活した同種異系軟骨組織を含む、項目8に記載の方法。
(項目10)前記欠損位置が咽頭に存在する、項目9に記載の方法。
(項目11)前記欠損位置が気管に存在する、項目9に記載の方法。
(項目12)前記欠損位置が椎間円板に存在する、項目9に記載の方法。
(項目13)前記欠損位置が関節半月板に存在する、項目9に記載の方法。
(項目14)前記キャリアがコラーゲンを含む、項目1に記載の方法。
(項目15)前記欠損位置が咽頭に存在する、項目14に記載の方法。
(項目16)前記欠損位置が気管に存在する、項目14に記載の方法。
(項目17)前記欠損位置が椎間円板に存在する、項目14に記載の方法。
(項目18)前記欠損位置が半月板に存在する、項目14に記載の方法。
(項目19)前記キャリアがカルボキシメチルセルロースを含む、項目1に記載の方法。
(項目20)前記キャリアが、同種異系血液または自己血液をさらに含む、項目19に記載の方法。
(項目21)前記欠損位置が咽頭に存在する、項目19に記載の方法。
(項目22)前記欠損位置が気管に存在する、項目19に記載の方法。
(項目23)前記欠損位置が椎間円板に存在する、項目19に記載の方法。
(項目24)前記欠損位置が半月板に存在する、項目19に記載の方法。
(項目25)項目1に記載の方法であって、前記キャリアが、ヒドロキシアパタイト;アルキルセルロース;ポロキサマー;ゼラチン;ポリエチレングリコール;デキストリン;植物油;ならびに乳酸、酪酸、グリコール酸のポリマー、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される1つ以上のメンバーを含む、方法。
(項目26)前記骨形成タンパク質がOP−1である、項目1に記載の方法。
(項目27)項目1に記載の方法であって、前記骨形成タンパク質が、OP−2、OP−3、BMP−2、BMP−3、BMP−4、BMP−5;BMP−6、BMP−9、BMP−10、BMP−11、BMP−12、BMP−13、BMP−14、BMP−15、BMP−3b、DPP、Vg−1、Vgr−1、60Aプロテイン、GDF−1、GDF−2、GDF−3、GDF−5、GDF−6、GDF−7、GDF−8、GDF−9、GDF−10、およびGDF−11からなる群より選択される、方法。
(項目28)項目1に記載の方法であって、前記骨形成タンパク質が、ヒトOP−1の、保存された7システインドメインを含む、C末端の102〜106個のアミノ酸に対して少なくとも70%の相同性を有するアミノ酸配列を含む、方法。
(項目29)項目1に記載の方法であって、前記骨形成タンパク質が、OPX(配列番号3)、一般配列6(配列番号4)、一般配列7(配列番号5)、一般配列8(配列番号6)、または一般配列9(配列番号7)によって規定されるアミノ酸配列を含む、方法。
(項目30)前記欠損位置が咽頭に存在する、項目26に記載の方法。
(項目31)前記欠損位置が気管に存在する、項目26に記載の方法。
(項目32)前記欠損位置が椎間円板に存在する、項目26に記載の方法。
(項目33)前記欠損位置が半月板に存在する、項目26に記載の方法。
(項目34)前記骨形成タンパク質および前記キャリアが、非関節性軟骨組織の軟骨膜の下に移植される、項目1に記載の方法。
(項目35)哺乳動物の非関節性軟骨組織における欠損を修復するための移植可能デバイスであって、該デバイスが失活した軟骨中に配置された骨形成タンパク質を含む、移植可能デバイス。
(項目36)前記軟骨が自己軟骨または同種異系軟骨である、項目35に記載のデバイス。
(項目37)前記骨形成タンパク質がOP−1である、項目35に記載のデバイス。
(項目38)前記軟骨が同種異系軟骨である、項目37に記載のデバイス。
(項目39)項目35に記載のデバイスであって、前記骨形成タンパク質は、OPX(配列番号3)、一般配列6(配列番号4)、一般配列7(配列番号5)、一般配列8(配列番号6)、または一般配列9(配列番号7)により規定されたアミノ酸配列を含む、デバイス。
(項目40)哺乳動物の非関節性軟骨組織における欠損を修復するための移植可能デバイスであって、該デバイスが、コラーゲンキャリア中に配置された骨形成タンパク質を含む、移植可能デバイス。
(項目41)前記骨形成タンパク質がOP−1である、項目40に記載のデバイス。
(項目42)項目40に記載のデバイスであって、前記骨形成タンパク質が、OPX(配列番号3)、一般配列6(配列番号4)、一般配列7(配列番号5)、一般配列8(配列番号6)、または一般配列9(配列番号7)により規定されたアミノ酸配列を含む、デバイス。
(項目43)哺乳動物の非関節性軟骨組織における欠損を修復するための移植可能デバイスであって、該デバイスは、カルボキシメチルセルロースキャリア中に配置された骨形成タンパク質を含む、移植可能デバイス。
(項目44)前記骨形成タンパク質がOP−1である、項目43に記載のデバイス。
(項目45)項目43に記載のデバイスであって、前記骨形成タンパク質が、OPX(配列番号3)、一般配列6(配列番号4)、一般配列7(配列番号5)、一般配列8(配列番号6)、または一般配列9(配列番号7)により規定されたアミノ酸配列を含む、デバイス。
(項目46)前記キャリアが、同種異系血液または自己血液をさらに含む、項目43に記載のデバイス。
(項目47)哺乳動物の非軟骨性欠損位置における軟骨形成を促進する方法であって、該方法は、失活した軟骨キャリア中の骨形成タンパク質を該欠損位置に提供する工程であって、ここで、該軟骨キャリアが該欠損位置に適合するように形づくられている、方法。
(項目48)前記軟骨キャリアが軟骨同種移植片である、項目47に記載の方法。
(項目49)項目47に記載の方法であって、前記骨形成タンパク質が、ヒトOP−1の、保存された7システインドメインを含む、C末端の102〜106個のアミノ酸に対して少なくとも70%の相同性を有するアミノ酸配列を含む、方法。
(項目50)前記骨形成タンパク質がヒトOP−1である、項目49に記載の方法。
(項目51)哺乳動物の靱帯における欠損位置を修復する方法であって、該方法は、生体適合性で、生体再吸収性のキャリア中の骨形成タンパク質を該欠損位置に提供し、それにより機能的置換靱帯組織の形成を誘導する工程を包含し、ここで、該骨形成タンパク質が、BMP−12でもBMP−13でもなく、そして該欠損位置が骨格関節ではない、方法。
(項目52)前記欠損位置が咽頭に存在する、項目51に記載の方法。
(項目53)前記キャリアが軟骨を含む、項目51に記載の方法。
(項目54)前記キャリアがカルボキシメチルセルロースを含む、項目51に記載の方法。
(項目55)前記キャリアがコラーゲンを含む、項目51に記載の方法。
(項目56)前記骨形成タンパク質がOP−1である、項目51に記載の方法。
本発明は、骨形成タンパク質が、哺乳動物における欠損部位に局所的に提供される場合、機能的な置換非関節性軟骨および/または置換靭帯組織を生成し得るという知見に基づく。そのような非関節性軟骨組織としては、喉頭、気管、および他の線維軟骨性組織(例えば、椎間円板、肋骨、骨格関節間半月板、耳および鼻の組織を含む)が挙げられる。本発明のデバイス、キットおよび方法は、哺乳動物(例えば、ヒト)におけるこれらの組織の損失または損傷から生じる、失われた機能または損なわれた機能の回復において有用である。
その性質において、ネイティブの形態すなわち天然に生じる骨形成タンパク質は、グリコシル化された二量体であり、代表的にはSDS−PAGEによって決定される場合、約30〜36kDの見かけ分子量を有する。還元される場合、30kDのタンパク質は、約16kDおよび18kDの見かけ分子量を有する2つのグリコシル化ポリペプチドサブユニットを生じる。還元状態において、このタンパク質は、検出可能な骨形成活性を有さない。グリコシル化されていないタンパク質(骨形成活性もまた有する)は、約27kDの見かけ分子量を有する。還元される場合、27kDタンパク質は、2つの非グリコシル化ポリペプチドを生じ、各々が約14kD〜約16kDの分子量を有する。代表的には、天然に存在する骨形成タンパク質は、通常約30アミノ酸長未満のN末端シグナルペプチドを有する前駆体として翻訳される。このシグナルペプチドには、切断されて成熟C末端ドメインを生じる「プロ」ドメインが続く。シグナルペプチドは、Von Heijne(Nucleic Acids Research 14:4683〜4691(1986))の方法を使用して所定の配列において予測され得る切断部位において、翻訳の際に迅速に切断される。プロドメインは、完全にプロセスされた成熟C末端ドメインよりも、通常約3倍大きい。
(A.一般的考察)
本発明のデバイスおよび組成物は、慣用的方法を用いて処方され得る。有用な処方方法論としては、マトリックスまたはキャリア物質上への可溶性タンパク質の凍結乾燥が挙げられる。有用なタンパク質可溶化溶液としては、エタノール、尿素、生理学的緩衝液(例えば、生理食塩水)、酸性緩衝液およびアセトニトリル/トリフルオロ酢酸溶液などが挙げられる。例えば、米国特許第5、266、683を参照のこと。タンパク質の望ましい最終濃度は、タンパク質の比活性、ならびに欠損の型、容積、および解剖学的位置に依存する。1つの好ましい実施態様において、有用なタンパク質は、0.5〜1.0ngタンパク質/25mgマトリックスの骨形成比活性半値を有する。より低い比活性を有するタンパク質もまた用いられ得る。タンパク質の所望される最終濃度はレシピエントの年齢、性別および全般的健康度に依存し得る。例えば、4cm2の欠損あたり10〜1000μgの骨形成タンパク質が、一般的に有効用量である。欠損または断裂が小さいほど、より少量で十分であり得る。投与の最適化は、慣用的な実験以上を必要とせず、そして当業者の範囲内である。
以下に、凍結乾燥OP−1を調製するための方法を示す。他の凍結乾燥した骨形成タンパク質は、類似の様式で調製され得る。
骨誘導のための当該分野で認識されるバイオアッセイは、Sampathら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 80:6591−6595 (1983)および米国特許第4、968、590号(本明細書において参考として援用される)に記載される。このアッセイは、エーテル麻酔下のレシピエントラットにおける皮下部位中の試験サンプルのデポ化を必要とする。1cmの垂直の切開を滅菌条件下で胸部領域を通して皮膚に行い、そして閉鎖性(鈍的:blunt)切開によりポケットを調製する。ある環境下で、約25mgの試験サンプルをポケットに深く埋め込み、そして切開を金属性皮膚クリップで閉じる。異所性部位により、同所性部位の使用から生じる可能性のあるあいまい性なく、骨誘導の研究を行うことが可能になる。
以下の実施例は、本発明の方法および材料を例証する目的である。当業者にとって明白な、当該分野で通常みられる記載された条件およびパラメーターの適切な改変、および適応は、本発明の精神および範囲内にある。
この例は、犬の(ビーグル犬)モデルにおける喉頭組織の機能的な置換物を再生成する際の、骨形成タンパク質の有効性を実証する。
本実施例は、大きな喉頭組織欠損を修復する際の骨形成性タンパク質の効力を決定するため、および代替的キャリアと骨形成性タンパク質濃度との比較測定ための、プロトコルを提供する。
本実施例は、部分的または完全な喉頭除去後に、力学的に受容可能な、機能的置換喉頭を再生する際の骨形成性タンパク質の効力を決定するためのプロトコルを提供する。
イヌ喉頭の再生におけるOP−1の有効性を、宿主軟骨膜で覆った甲状同種移植片を用いて甲状軟骨欠損を処置することによって、試験した。移植の前に、同種移植片を凍結し、融解し、そして鉱物質除去した。動物を、手術後の4ヶ月後に屠殺した。すべての検体の喉頭外科医による肉眼検査を行い、そして病理学的変化は、屠殺した動物の首のいずれの領域にても、観察されなかった。周囲の筋肉および他の結合構造において、病理学的骨形成は観察されなかった。また、喉頭自体の内側部分(3つすべての喉頭区画(すなわち、前庭、喉頭腔および声門下腔)を含む)に、何の変化も見出されなかった。
このコントロール群において、乾燥した移植片を、移植前にいかなる溶液にも暴露しなかった。この移植片すべてを、その端が宿主欠損部位に約2mm重複する様式で縫合した。
これらのイヌにおいて、閉鎖した欠損は、硬く、そして力学的(指での)圧縮の際に安定であるようであった。この欠損領域を強力に触診することによってずらすことは不可能であった。このことは、この移植片が、移植部位での規則的な力学的緊張に耐えていることを示した。これらの緊張には、燕下、呼吸、および咳の間の軟組織(筋肉、筋膜など)の圧縮を含んだ。組織学的分析によって、OP−1が、甲状軟骨欠損の骨、軟骨および靭帯様の修復を誘導したことが示された。この移植された同種移植片は、4ヶ月の観察時間内に、完全には吸収されなかった。
これらのイヌのこれらの群における結果は、軟骨膜の代わりに、首の筋膜を使用してこの移植片を覆うことが、新規組織の誘導および同種移植片の除去において、有意な遅延を生じたことを示した。
この群のイヌにおいて、閉鎖された欠損は、硬くそしてそして力学的(指での)圧縮の際に安定であるようであり、そして群IIの動物由来のものと区別し得なかった。組織学的分析によって、OP−1が、甲状軟骨欠損の骨、軟骨および靭帯様の修復を誘導したことが示された。群IIの動物においてと同様に、このプロセスは、4ヶ月の観察期間内に完了しなかった。しかし喉頭組織欠損の有効な治癒が観察された。
本実施例は、欠損部位で新規な組織を再生する際の、骨形成性タンパク質の効力に対する別の研究を記載する。この研究は、2つの副研究への分割される5つの実験群を含んだ。群I〜IIIは、同一の甲状軟骨欠損の修復に対する異なるOP−1キャリアの効果を比較した。試験したキャリアは、CMC、CMC/血液ペースト剤、およびHELISTAT(登録商標)スポンジ(I型コラーゲン組成物)であった。群IVおよびVは、異なる動物モデルおよび手術モデルを記述し、このモデルにおいて、ヒト臨床的実施において使用されるようなより大きい欠損を作製し、そしてOP−1/CMCデバイス、VICRYL外科用メッシュ、およびPYROST(骨鉱物組成物)剛性支持体の組み合わせにより修復した。これら後者の2つの群は、臨床設定について構想された、混合生成物および手順の近似であった。群I−IIIに対する手術を、群IVおよびVに対する手術の1または2ヶ月前に実施した。この実験プロトコルを、以下の表IIに要約する。
実施例1〜3に記載のプロトコルを用いて、気管硝子軟骨輪および輪状靱帯の機械的に受容可能な置換を生成するにおける骨形成タンパク質の効力を示す。配置している(allocating)いくつかの硝子軟骨輪の1つの少なくとも2/3を除去するのに十分な欠損部を作製する。ドナー気管同種移植片マトリクスを、実施例1において上述したように調製する。合成ポリマーマトリクスもまた使用され得る。好ましくは、10〜750μgのOP−1を用いる。置換マトリクスを、骨形成タンパク質で被覆し、そして2つの残りの輪の間に金属ミニプレートを用いて外科的に移植する。
以下のプロトコルは、OP−1のようなモルフォゲンが、椎間円板における欠損部を修復するために組織の再生を促進する際に、インビボで有効であるか否かを示すために使用され得る。
本実施例は、椎間円板(「IVD」)から単離された細胞、特に髄核(「NP」)および線維輪(「AF」)細胞によって軟骨マトリクス修復を刺激することにおける骨形成タンパク質の効力を示す。
本実施例は、IVDから単離された細胞、特にNP細胞およびAF細胞によって軟骨マトリクス修復を刺激することにおける骨形成タンパク質の効力を示す。
本実施例は、IVDから単離された細胞、特にNP細胞およびAF細胞によって軟骨マトリクス成分(例えば、コラーゲンおよびPG)の合成を刺激することにおける骨形成タンパク質の効力を示す。
椎間円板の修復に対するOP−1のインビボ効果を、2つのウサギモデルにおいて研究する。一方のモデルは、線維輪の刺創を包含し(これは、Lipsonら、Spine 6:194(1981)に記載の通りである)、そして他方のモデルは、円板内C−ABC注射を包含する(これは、Katoら、Clin.Orthop. 253:301(1990)に記載の通りである)。
本実施例は、OP−1および異なるキャリアを用いるイヌ喉頭の再生に関する別の研究を記載する。
この群の動物を、OP−1/CMCデバイスを用いて、第1の処置方法(前出)で処置した。3匹のイヌ全ての甲状欠損は、ほぼ完全に治癒した。驚くべきことに、CMCは非常に液状であり得たが、新たに誘導された組織は、欠損の縁内に正確に配置された。この観察は、軟組織による閉鎖が首尾よく行われたことを示唆した。このことはまた、CMCが、OP−1のためのキャリアとして働き得るという最初の証拠であった。さらに、OP−1が長期間にわたりCMC内に残存し、タンパク質分解に対して保護されたという証拠は存在しなかったが、新たに誘導された骨は、欠損内に十分に取り込まれた。同種移植片マトリクスとともに適用されたOP−1が、骨、軟骨および靱帯を誘導し得た、上記のイヌの研究とは異なり、この研究は、骨および靱帯のみが形成されたことを示した。新たな骨は、両方の軟骨端に十分に接続され、かつ靱帯様軟組織により包まれた。Von Kossa染色は、新たな骨の完全な鉱化を示した。豊富な骨髄は、ほぼ完全に小骨を満たした。軟骨原基のレムナントが見出された。骨表面は、非常に活性な骨芽細胞で覆われ、このことにより、骨表面に沿っての厚い類骨層を沈着させた。新たに形成された小骨の外側にある皮質骨は、破骨細胞、骨芽細胞および毛細血管で満たされた皮質下骨再モデリングユニットにより示されるように、集中的な再モデリングを経験していた。軟骨−骨のいくつかの境界においては、軟骨性骨形成のプロセスはなお活性であったが、2つの組織の間の境界は、はっきりとは区別されなかった。この結果は、古い軟骨と新たな骨との間に形成された新たな軟骨層が時間とともに骨化し、そして新たに形成した軟骨がごく一時的に存在し、そのため、恒久的組織の特性を欠如したことを示した。
この群の動物を、OP−1/CMC/血液デバイスを用いて、第1の処置方法(前出)で処置した。全てのイヌにおける欠損は、完全に治癒した。群Iの実験におけるように、骨および靱帯組織が誘導されたが、新たな軟骨は明白でなかった。新たに形成された組織は、欠損縁内に正確に配置された。血液をCMCに添加することは、より新たな骨を作製したようであり、この骨は、皮質下骨再モデリングを受けていた。この再モデリングは、広範な類骨の継ぎ目を有する新たな骨髄の島を生じた。新たな骨は、両方の軟骨端に十分に接続され、かつ靱帯様軟組織により包まれた。Von Kossa染色は、新たな骨の完全な鉱化を示した。骨表面は、活性な骨芽細胞で覆われ、骨表面に沿って厚い類骨層が沈着した。古い軟骨および新たな骨が合わさった端は、十分に組織化された結合組織の薄い層により明瞭に分離された。軟骨性骨形成の徴候は、古い軟骨では検出されず、このことにより、骨化のプロセスが、OP−1/CMCデバイスで処置した欠損におけるより、OP−1/CMC/血液デバイスで処置した欠損において早かったことが示唆された。血液中に存在する骨形成前駆体の存在は、この差異を説明し得た。
この群の動物を、OP−1/HELISTATスポンジデバイスを用いて、第1の処置方法(前出)で処置した。全てのイヌにおける欠損は、新たな骨の形成により完全に治癒した。群IおよびIIのイヌとは異なり、群IIIのイヌは、治癒した欠損部位で靱帯様組織をあまり含んでいなかった。1匹の動物においては、新たな組織は縁内に正確に配置され、そしてごく少量が側方にはみ出した。他の動物では、新たな組織が複数の層を形成した;1匹のイヌでは、新たな組織は欠損枠の完全に外にあり、隣接領域における骨形成を誘導した。
この群の動物を、OP−1/HELISTATスポンジデバイスを用いて、第2の処置方法(前出)で処置した。左側の甲状板(thyroid lamina)および周辺軟組織(室ひだおよび声帯ひだ)の前方半分を外科的に除去した。再構築した領域の固定を、PYROSTを用いて行った。インプラントを咽頭粘膜弁(内側)および軟骨膜(外側)の間に配置した。咽頭骨格の再生はなお進行中であり、外科手術の4ヶ月後現在で、骨が、除去した甲状軟骨を満たした。新たな骨はなお、再モデリングを経験し、そして咽頭骨格の完全性のために良好な足場を提供された。声帯軟骨と甲状軟骨との間の間隙は、組織化されていない結合組織で満たされ、このことにより通常の空気の流れが可能になった。
この群の動物を、OP−1/HELISTATスポンジデバイスを用いて、第3の処置方法(前出)で処置した。輪状弓の前方部分を横切開し、そして管腔伸長をPYROSTの外部移植により作製した。輪状末端の間の空間をOP−1/HELISTATデバイスで満たした。管腔は、伸長したままであったが、PYROSTは、部分的に除去されるか、粉末化され、そして新たな骨と統合した。中心領域は、活性な再モデリングを受けた新たな骨により占有された。驚くべきことに、最小の骨組織は、PYROSTに隣接して形成され、これは、隣接するHELISTATスポンジから放出されたOP−1タンパク質についてのアフィニティーマトリクスとして働き得た。1つの標本において、新たな骨およびPYROSTが取り囲む骨は、伸長骨領域を形成し、管腔直径を損なわなかった。靱帯様組織は全く形成されず、輪状軟骨の付近の前駆体細胞が欠如したことを示した。
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