JP2010100818A - 温度感受性高分子化合物及び温度感受性薬剤放出システム - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明の温度感受性高分子化合物は、ポリグリセリン骨格を主鎖とし、少なくとも下記式(a)
【化1】
(式中、GLはグリセリン残基、Xはリンカー、Rは感熱応答性基を示す)
で表される繰り返し単位を有する。この高分子化合物は、分子量が120〜12000であり、全ての水酸基のうち1級水酸基が50%以上であるポリグリセリンに、反応により感熱応答性基を導入可能な官能基を有する1価の有機基であるリンカーの前駆体X1を導入し、続いて感熱応答性基Rを導入して得られるものであってもよい。
【選択図】なし
Description
本発明の他の目的は、上記の特性を有する温度感受性高分子化合物と薬剤とからなる温度感受性薬剤放出システムを提供することにある。
(1)哺乳動物、特にヒトの体温に近い温度、すなわち34〜38℃付近では薬剤を安定的に保持することができる。
(2)哺乳動物、特にヒトの体温から離れた温度、すなわち39℃以上、好ましくは40〜45℃付近で急激に薬剤を放出することができる。
(3)哺乳動物、特にヒトの体内での血中滞留時間が長い。
で表される繰り返し単位を有する温度感受性高分子化合物を提供する。
で表される高分子化合物が含まれる。
−CO−(CH2)s−(CO)t−OH (2)
(式中、s、tは同一又は異なって0以上の整数を示す)
で表される1価の有機基が挙げられる。
本発明に係る温度感受性高分子化合物は、ポリグリセリン骨格を主鎖とし、少なくとも前記式(a)で表される繰り返し単位を有する。式(a)中、GLはグリセリン残基、Xはリンカー、Rは感熱応答性基を示す。
本発明に係る温度感受性薬剤放出システムは、温度感受性高分子化合物と薬剤とからなる。
原料として用いるポリグリセリンの水酸基価から、1分子当たりの平均末端水酸基数を算出する。次いで、リンカー部を縮合反応させたポリグリセリン誘導体の1H−NMRのリンカー部に由来するシグナルの面積から、リンカー変性されたポリグリセリン末端水酸基の比率を算出し、サクシニル化率とする。
次に、オリゴエチレングリコール化後、1H−NMRの末端基に由来するシグナルの面積から、オリゴエチレングリコール変性された末端カルボン酸の比率を算出し、オリゴエチレングリコール化率(修飾率)とする。
(サクシニル化ポリグリセリンの製造)
高分岐ポリ(20)グリセリン(商品名「PGL20P」、ダイセル化学工業社製)5.842g(3.9ミリモル)、無水コハク酸25.10g(257.2ミリモル)をピリジン64.27mLに溶解し、温度63〜65℃、アルゴン雰囲気、遮光条件下で、7時間撹拌した。その後、反応溶液を冷却し、析出物を濾過して取り除いた後、濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄して、Sephadex LH−20カラム(展開溶媒:メタノール)により精製し、サクシニル化ポリグリセリンを8.314g(収率59%)得た。
得られたサクシニル化ポリグリセリンを、アセトンとイオン交換水の混合溶液に溶解させ、ロータリーエバポレーターによる減圧留去を行う操作を数回繰り返した。
減圧留去操作後のサクシニル化ポリグリセリン1.220g(0.30ミリモル)にジメチルホルムアミド13.20mLを加え溶解させた。続いて、99.5%トリエチルアミン2.8mL(20ミリモル)、HBTU(O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)2.418g(6.376ミリモル)を加え、遮光条件下で撹拌した。氷冷下でジメチルホルムアミド(イソプロピルアミド濃度:2.326M)溶液を2.058mL(イソプロピルアミドモル数:4.787ミリモル)を撹拌中の反応液に加え、アルゴン雰囲気、遮光条件下、28〜30℃で3日間撹拌した。その後、再沈殿、及びSephadex LH−20カラム(展開溶媒:メタノール)により精製を行い、イソプロピルアミド末端ポリグリセリン誘導体を得た。
(サクシニル化ポリグリセリンの製造)
高分岐ポリ(40)グリセリン(商品名「PGLXP」、ダイセル化学工業社製)5.878g(1.974ミリモル)、無水コハク酸24.86g(248.4ミリモル)をピリジン64.66mLに用いて、実施例1と同条件で合成し、精製した。精製物に水を加えて、ロータリーエバポレーターにより溶媒を減圧留去した。この操作を計4回行い、凍結乾燥を行い、薄い黄色の粘性固体を収量10.264g、収率74%で得た。
1H−NMR(400MHz,CD3OD): δ 2.62(br,−O−CO−CH2−CH2−CO−OH),2.93 and 3.07(s,−CO−N(CH3)2),3.4−4.07(br,HRPG−scaffold),4.07−4.45(br,−CH2−O−CO−),5.0−5.3(br,−CH−O−CO−)
得られたサクシニル化ポリグリセリンを、アセトンとイオン交換水の混合溶液に溶解させ、ロータリーエバポレーターによる減圧留去を行う操作を数回繰り返した。
減圧留去操作後のサクシニル化ポリグリセリン1.021g(0.13ミリモル)にジメチルホルムアミド9.34mLを加え溶解させた。続いて、99.5%トリエチルアミン2.4mL(17ミリモル)、HBTU(O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)3.103g(8.182ミリモル)を加え、遮光条件下で撹拌した。ジメチルホルムアミド(1.00mL)を加え、イソプロピルアミド(0.80mL)を攪拌中の反応液に加えた。発熱するため一時的に氷冷した後、アルゴン雰囲気下、遮光条件、室温で4日間の攪拌を行った後、溶媒を減圧留去した。再沈殿とSephadex LH−20カラム(展開溶媒:メタノール)により精製を行い、イソプロピルアミド末端ポリグリセリン誘導体を収量1.144g、収率93%で得た。
1H−NMR(400MHz,CD3OD): δ 1.12(d,−NH−CH(CH3)2),2.45(br,−O−CO−CH2−CH2−CO−NH−),2.62(br,−O−CO−CH2−CH2−CO−OH and −O−CO−CH2−CH2−CO−NH−),3.4−4.07(br,HPG−scaffold),3.94(m,−CO−O−NH−CH(CH3)2),4.07−4.45(br,−CH2−O−CO−),5.0−5.3(br,−CH−O−CO−).
1H―NMR測定条件
本体:日本電子(株)製、400MHzNMR分析装置
試料濃度:2〜10%(wt/wt)
溶媒:重メタノール
内部標準:TMS
下記評価方法により、実施例で得られたイソプロピルアミド末端ポリグリセリン誘導体について、温度感受性、及びpH感受性およびローズベンガル(RB)を試験物質とした薬物放出能力を評価した。
実施例1で得られたイソプロピルアミド末端ポリグリセリン誘導体をpH5.0〜6.5のリン酸緩衝液に溶解してイソプロピルアミド末端ポリグリセリン誘導体濃度が10mg/mLの溶液とし、恒温ユニットを有するUV透過率試験器を使用して、系内温度を上昇させながら、UV透過率(%)により濁度を測定した。
濁度測定条件
温度上昇率:1℃/分
測定波長:700nm
透過率100%の基準溶液:10mM PBS
薬物モデルとしてローズベンガルを用い、10mMリン酸緩衝生理食塩水(PBS)(pH7.4)、実施例2で得たイソプロピルアミド末端ポリグリセリン誘導体 を用いて濁度測定を行った。透過率100%の基準溶液:10mMPBS、昇温速度:1℃/min、測定波長:700nmで測定した。コントロールとしてRBを含まない場合の測定結果も記した。
濁度測定条件
温度上昇率:1℃/分
測定波長:700nm
透過率100%の基準溶液:10mM PBS
RB、10mMリン酸緩衝生理食塩水(PBS)(pH7.4)、実施例2で得たイソプロピルアミド末端ポリグリセリン誘導体(NIPAM)または高分岐ポリ(40)グリセリン(商品名「PGLXP」、ダイセル化学工業社製) (HPG40) を用いて、ポリマー濃度5mg/ml、RB濃度58.6μM、10mMPBSとなるようにサンプルを調整した。氷冷および超音波照射によりポリマーを溶解させた。その後、KUBOTA製マイクロ冷却遠心機(3700)を用いて4℃、15000rpm、30分間の遠心分離を行った。上澄み液100μlを10mMPBS(pH7.4)を用いて10倍希釈し、UV−Vis分光光度計JASCO V630を用いてスペクトル測定(4℃において)を行った。残りのサンプルをeppendorf Thermomixer comfortを用いて40℃、300rpm、30分間のインキュベートを行った。その後、30〜40℃において15000rpm、30分間の遠心分離を行い、上澄み液を上記と同様にしてスペクトルの測定を行った。
その結果、実施例2で得たイソプロピルアミド末端ポリグリセリン誘導体を用いた場合において、加温後に沈殿が確認できた。スペクトルは測定の結果、加温前はλmax=560nm、abs(吸光度)=0.588で得られたが、加温後にλmax=548nm、abs=0.0427で得られた。
これらから、回収率を以下のようにして93%と算出でき、温度感受性薬剤放出システムとして本実施例が有効である事が分かった。
回収率(%)={1−[abs(NIPAM40℃)÷abs(NIPAM4℃)]}×100
(サクシニル化ポリグリセリン(Suc−HPG80)の製造)
高分岐ポリ(80)グリセリン(商品名「HPG80」、ダイセル化学工業社製)をイオン交換水に溶解させ、上澄み液を回収し、濾過を行うことにより不溶成分を除いた。凍結乾燥後のHPG80(6.215g)をピリジン(68.37ml)で溶解させた後、無水コハク酸(25.82g)を加え、アルゴン雰囲気下、遮光状態、60〜62℃の温度下で、加熱撹拌を7時間行った。冷蔵後、析出物を濾過し、濾液を減圧留去した。濃縮物をジエチルエーテルで1度洗浄し、沈殿に少量の酢酸を加えた後、炭酸水素ナトリウム水溶液で沈殿を溶解させた。その後、1N塩酸によりポリマーの再沈殿を行い遠心により上澄み液を除去した。高濃度の酢酸/酢酸ナトリウム緩衝液(pH4.3−4.4)を加えた後、軽く混ぜてから酢酸とメタノールを加えて溶解させ、濾過を行ったのちにSephadex LH−20カラム(展開溶媒:メタノール)により精製し、サクシニル化ポリグリセリン(Suc−HPG80)を得た(収率100%)。
(オリゴエチレングリコール誘導基末端ポリグリセリン誘導体(MDEG−Suc−HPG80)の製造)
Suc−HPG80(0.676g、48.1μmol)をDMF(9.76ml)で溶解させた。トリエチルアミン(≧99.5%)(1.7ml、12mmol)を加えた後、HBTU(O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)(1.79g、4.72mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、遮光状態において溶解させた。メトキシジエチレングリコール(methoxy diethyleneglycol;MDEG)(1.38ml、11.7mmol)を加え、遮光状態、室温で3日間の撹拌を行った。溶媒をある程度減圧留去した後、ジエチルエーテルで洗浄した。副反応を抑えるため特級酢酸(1.50ml)、蒸留水を少量加え、撹拌後メタノールで希釈しジエチルエーテルに滴下した。エーテル層を除き、水層を蒸留水で希釈し、上澄みを蒸留水で透析した(MWCO=2000)。透析を1日行ったがほぼ精製されていなかったため、溶液を濃縮後、メタノールで希釈し濾過をしてからSephadex LH−20カラム(展開溶媒:メタノール)により精製し、黄色粘性液体(目的化合物)を得た。さらに蒸留水で3日間の透析(MWCO=2000)を行った。同定はLH−20カラム精製後の1H−NMR(CD3OD、400MHz)により行った(図6)。透析後、1H−NMR(D2O、400MHz)ではメタノールのピークが消失したのみであった。ポリマー骨格由来のピークの積分比を基準(400H)としてサクシニル化率、MDEG修飾率を算出したところ、サクシニル化率96%、MDEG修飾率90%、収量1.00g、収率98%であった。
(オリゴエチレングリコール誘導基末端ポリグリセリン誘導体(MTEG−Suc−HPG80)の製造)
Suc−HPG80(0.732g、52.1μmol)をDMF(10.32ml)で溶解させた。トリエチルアミン(≧99.5%)(1.8ml、13mmol)を加えた後、HBTU(1.93g、5.08mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、遮光状態において溶解させた。メトキシトリエチレングリコール(methoxy triethyleneglycol;MTEG)(2.03ml、12.7mmol)を加え、遮光状態、室温で4日間の撹拌を行った。溶媒をある程度減圧留去した後、副反応を抑えるため特級酢酸(1.50ml)を加え撹拌した後、ジエチルエーテルで洗浄した。蒸留水を少量加え、撹拌後メタノールで希釈しジエチルエーテルに滴下した。エーテル層を除き、水層を蒸留水で希釈し、上澄みを蒸留水で透析した(MWCO=2000)。溶液を濃縮後、メタノールで希釈し濾過をしてからSephadex LH−20カラム(展開溶媒:メタノール)により精製し、黄色粘性液体(目的化合物)を得た。さらに蒸留水で2日間の透析(MWCO=2000)を行った。同定はLH−20カラム精製後の1H−NMR(CD3OD、400MHz)により行った(図7)。ポリマー骨格由来のピークの積分比を基準(400H)としてサクシニル化率、MTEG修飾率を算出したところ、サクシニル化率96%、MTEG修飾率89%、収量1.26g、収率100%であった。
(オリゴエチレングリコール誘導基末端ポリグリセリン誘導体(ETEG−Suc−HPG80)の製造)
Suc−HPG80(0.344g)をDMF(3.44ml)で溶解させた。トリエチルアミン(≧99.5%)(0.90ml)、HBTU(0.910g)を加え、アルゴン雰囲気下、遮光状態において溶解させた後、エトキシトリエチレングリコール(ethoxy triethyleneglycol;ETEG)(1.05ml)を加え、遮光状態、室温で4日間の撹拌を行った。溶媒をある程度減圧留去した後、副反応を抑えるため特級酢酸(0.50ml)を加え撹拌した。イオン交換水(0.50ml)を加え撹拌した後、ジエチルエーテルで数回洗浄した。エーテル層を除き、Sephadex LH−20カラム(展開溶媒:メタノール)によって精製し、黄色粘性液体を得た。精製が不十分であったため、再度Sephadex LH−20カラム(展開溶媒:メタノール)によって精製し、黄色粘性液体(目的化合物)を得た。同定は1H−NMR(CD3OD、400MHz)により行った(図8)。ポリマー骨格由来のピークの積分比を基準(400H)としてサクシニル化率、ETEG修飾率を算出したところ、サクシニル化率101%、ETEG修飾率90%、収量0.563g、収率89%であった。
(オリゴエチレングリコール誘導基末端ポリグリセリン誘導体(MTEG/ETEG−Suc−HPG80)の製造)
Suc−HPG80(0.422g)をDMF(4.22ml)で溶解させた。トリエチルアミン(≧99.5%)(1.1ml)、HBTU(1.12g)を加え、アルゴン雰囲気下、遮光状態において溶解させた後、エトキシトリエチレングリコール(ethoxy triethyleneglycol;ETEG)(0.39ml)および、メトキシトリエチレングリコール(methoxy triethyleneglycol;MTEG)(0.94ml)を加え、遮光状態、室温で4日間の撹拌を行った。溶媒をある程度減圧留去した後、副反応を抑えるため特級酢酸(0.50ml)を加え撹拌した。イオン交換水(0.50ml)を加え撹拌した後、ジエチルエーテルで数回洗浄した。エーテル層を除き、Sephadex LH−20カラム(展開溶媒:メタノール)によって精製し、黄色粘性液体を得た。精製が不十分であったため、再度Sephadex LH−20カラム(展開溶媒:メタノール)によって精製し、黄色粘性液体(目的化合物)を得た。1H−NMR(CD3OD、400MHz)の測定結果より、ポリマー骨格由来のピークの積分比を基準(400H)としてサクシニル化率、MTEG修飾率、ETEG修飾率を算出したところ、サクシニル化率99%、MTEG修飾率64%、ETEG修飾率26%、収量0.72g、収率97%であった。
(オリゴエチレングリコール誘導基末端ポリグリセリン誘導体(MTEG/ETEG−Suc−HPG80)の製造)
Suc−HPG80(0.444g)をDMF(4.44ml)で溶解させた。トリエチルアミン(≧99.5%)(1.16ml)、HBTU(1.18g)を加え、アルゴン雰囲気下、遮光状態において溶解させた後、エトキシトリエチレングリコール(ethoxy triethyleneglycol;ETEG)(0.68ml)および、メトキシトリエチレングリコール(methoxy triethyleneglycol;MTEG)(0.62ml)を加え、遮光状態、室温で4日間の撹拌を行った。溶媒をある程度減圧留去した後、副反応を抑えるため特級酢酸(0.50ml)を加え撹拌した。イオン交換水(0.50ml)を加え撹拌した後、ジエチルエーテルで数回洗浄した。エーテル層を除き、Sephadex LH−20カラム(展開溶媒:メタノール)によって精製し、黄色粘性液体を得た。精製が不十分であったため、再度Sephadex LH−20カラム(展開溶媒:メタノール)によって精製し、黄色粘性液体(目的化合物)を得た。1H−NMR(CD3OD、400MHz)の測定結果より、ポリマー骨格由来のピークの積分比を基準(400H)としてサクシニル化率、MTEG修飾率、ETEG修飾率を算出したところ、サクシニル化率104%、MTEG修飾率51%、ETEG修飾率42%、収量0.72g、収率90%であった。
(オリゴエチレングリコール誘導基末端ポリグリセリン誘導体(MTEG/ETEG−Suc−HPG80)の製造)
Suc−HPG80(0.396g)をDMF(3.96ml)で溶解させた。トリエチルアミン(≧99.5%)(1.04ml)、HBTU(1.05g)を加え、アルゴン雰囲気下、遮光状態において溶解させた後、エトキシトリエチレングリコール(ethoxy triethyleneglycol;ETEG)(0.97ml)および、メトキシトリエチレングリコール(methoxy triethyleneglycol;MTEG)(0.33ml)を加え、遮光状態、室温で4日間の撹拌を行った。溶媒をある程度減圧留去した後、副反応を抑えるため特級酢酸(0.50ml)を加え撹拌した。イオン交換水(0.50ml)を加え撹拌した後、ジエチルエーテルで数回洗浄した。エーテル層を除き、Sephadex LH−20カラム(展開溶媒:メタノール)によって精製し、黄色粘性液体を得た。精製が不十分であったため、再度Sephadex LH−20カラム(展開溶媒:メタノール)によって精製し、黄色粘性液体(目的化合物)を得た。1H−NMR(CD3OD、400MHz)の測定結果より、ポリマー骨格由来のピークの積分比を基準(400H)としてサクシニル化率、MTEG修飾率、ETEG修飾率を算出したところ、サクシニル化率99%、MTEG修飾率23%、ETEG修飾率66%、収量0.69g、収率97%であった。
下記評価方法により、実施例で得られたオリゴエチレングリコール誘導基末端ポリグリセリン誘導体について、温度感受性を評価した。
実施例4〜9で得られたオリゴエチレングリコール誘導基末端ポリグリセリン誘導体を10mMリン酸緩衝液(PBS)(pH7.4)に溶解して前記オリゴエチレングリコール誘導基末端ポリグリセリン誘導体濃度が10mg/mLの溶液とし、恒温ユニットを有するUV透過率試験機を用い、経時的に系内温度を上昇させながら、UV透過率(%)を測定することで、温度感受性試験を行った。測定条件を下に示す。
濁度測定条件
温度上昇率:1℃/分
測定波長:700nm
透過率100%の基準溶液:10mM PBS
溶液:ポリマー濃度10mg/mL、10mMリン酸緩衝液
ETEG、ETEG0.85:実施例6で得られたオリゴエチレングリコール誘導基末端ポリグリセリン誘導体
MDEG:実施例4で得られたオリゴエチレングリコール誘導基末端ポリグリセリン誘導体
MTEG、MTEG0.89:実施例5で得られたオリゴエチレングリコール誘導基末端ポリグリセリン誘導体
MTEG0.23/ETEG0.66:実施例9で得られたオリゴエチレングリコール誘導基末端ポリグリセリン誘導体
MTEG0.51/ETEG0.42:実施例8で得られたオリゴエチレングリコール誘導基末端ポリグリセリン誘導体
MTEG0.64/ETEG0.26:実施例7で得られたオリゴエチレングリコール誘導基末端ポリグリセリン誘導体
すなわち、本発明の材料を用いることで、DDS材料として安価かつ安全性に優れた温度応答性DDSの設計が行え、人々を未だ苦しめてやまない癌等の疾患への治療に貢献できる。
Claims (12)
- 分子量が120〜12000であり、全ての水酸基のうち1級水酸基が50%以上であるポリグリセリンに、反応により感熱応答性基を導入可能な官能基を有する1価の有機基であるリンカーの前駆体X1を導入し、続いて感熱応答性基Rを導入して得られる請求項1又は2に記載の温度感受性高分子化合物。
- グリセリン残基:リンカー及びその前駆体:感熱応答性基(モル比)が、1:0.5〜1:0.5〜1である請求項1または2記載の温度感受性高分子化合物。
- [GL:(X1+X2):R](モル比)が、1:0.01〜0.2:0.003〜0.2である請求項4に記載の温度感受性高分子化合物。
- X1が下記式(2)
−CO−(CH2)s−(CO)t−OH (2)
(式中、s、tは同一又は異なって0以上の整数を示す)
で表される1価の有機基である請求項2〜5の何れかの項に記載の温度感受性高分子化合物。 - Rが、末端水酸基が有機基で封止されていてもよく、リンカーとの結合部位に連結基を有していてもよいポリアルキレングリコール残基である請求項1〜6の何れかの項に記載の温度感受性高分子化合物。
- ポリアルキレングリコール残基がオリゴエチレングリコール残基である請求項7記載の温度感受性高分子化合物。
- RがN−炭化水素基置換カルバモイル基である請求項1〜6の何れかの項に記載の温度感受性高分子化合物。
- Rがイソプロピルカルバモイル基である請求項9に記載の温度感受性高分子化合物。
- 請求項1〜10の何れかの項に記載の温度感受性高分子化合物と薬剤とからなる温度感受性薬剤放出システム。
- 薬剤量が温度感受性高分子化合物量に対して0.1〜30モル%である請求項11に記載の温度感受性薬剤放出システム。
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