JP2010053130A - ヒトまたは動物の体への活性成分の局所送達のための改良された組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】医薬、化粧品または栄養活性成分のヒトまたは動物の体への送達のための改良された組成物の提供。
【解決手段】少なくとも１種の医薬、化粧品または栄養活性成分、および、アクリル酸、メタクリル酸またはこれらの単純エステルの１種のポリマーのナトリウム塩である、少なくとも１種のアクリル酸ナトリウムコポリマーを含み、ヒトまたは動物の体の皮膚および／または粘膜への局所適用によって、該活性成分の局所送達が改良された組成物。
【選択図】なし

Description

本発明は、ヒトまたは動物の体の皮膚または粘膜に適用可能な、組成物中に存在する（医薬、化粧品または栄養）活性成分の体への高度な送達を可能にし、また維持するのに適した、エマルジョン（固体もしくは液体）、ゲル、ローションまたはパッチの活性成分の形態の組成物に関する。

前記タイプの組成物は、既に公知であり、これらは、クリーム、液体エマルジョン、ローション、ゲルまたはパッチの表面上に分配された活性成分の形態であり、ヒトまたは動物の体の皮膚または粘膜上に適用されて活性成分を体に徐々にまた一定の持続的な方法で送達する。

既知の組成物は、前記送達が、緩慢な部分的な方法で生じ、従って、活性成分の完全なまた急速な使用を保証せず、従って、組成物の有効性を低減し、治療の費用を増加するという欠点を有する。

特許ＥＰ０８８０９６５Ａは、ニメスリドおよびアクリル酸ナトリウムコポリマーを含む局所製剤を記載している。ニメスリドは、これで処理された皮膚を濃い黄色に着色するという重大な問題を有するので、前記特許の製剤に存在するアクリル酸ナトリウムコポリマーは、着色の問題を防ぐまたは著しく低減するという主要な目的を有する。前記欧州特許は、ニメスリド（これに関して濃い着色の問題だけが考慮されている。）に加えて任意の他の医薬成分の使用を記載していない。

特許ＵＳ２００６／００７９６４０およびＵＳ５３４４６５５は、医薬、化粧品または栄養物質、さらにこのような製剤の医薬成分の増強された経皮吸収性を可能にする目的を有するアクリル酸ナトリウムコポリマーの両方を含む製剤を記載している。しかし、本願出願人によって実施された実験は、上記に参照された米国特許文献に記載された全てのものを含めた、最も一般的に使用されるナトリウムコポリマーを含む薬剤の経皮吸収は、活性成分の緩慢な経皮吸収を示し、実質的な量の活性成分は、前記製剤が、非常に長い時間、皮膚との接触が保たれる場合のみ吸収されうることを示した。

欧州特許出願公開第０８８０９６５号明細書 米国特許出願公開第２００６／００７９６４０号明細書 米国特許第５３４４６５５号明細書

本発明の一目的は、従って、これに含まれる活性成分の急速な実質的な局所送達を確実にし、従って、結果として対応する知られた局所組成物に比べてより有効であり、活性成分による体の治療の費用を低減する、記載されたタイプの組成物を生成することである。

前記組成物は、少なくとも１種の医薬、化粧品または栄養活性成分、および（液体エマルジョン、クリーム、ゲル、ローションまたはパッチの表面上の活性成分の形態における）アクリル酸ナトリウムコポリマーを含み、前記アクリル酸ナトリウムポリマーは、アクリル酸、メタクリル酸または以下に記載されたものなどのこれらの単純エステルの１種のポリマーのナトリウム塩である。

好ましくは、前記コポリマーは、０．００５％から９９．９％（百分率は、活性成分のｗ／ｗである。）の間の量で存在する。

本発明において、用語「アクリル酸ナトリウムコポリマー」は、アクリル酸、メタクリル酸またはこれらの単純エステルの１種からなるポリマーのこれ自体周知の（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ａｎｄ Ｈａｎｄｂｏｏｋ，１０ｔｈ Ｅｄ．，２００４，Ｖｏｌ．２，ｐａｇｅ１６９６を参照されたい。）ナトリウム塩、例えば、ＣＩＢＡ ＳＰＥＣＩＡＬＴＹ ＣＨＥＭＩＣＡＬＳにより製造され、登録商標ＳＡＬＣＡＲＥ ＳＣ９１およびＳＡＬＣＡＲＥ ＡＳＴで市販されているものを指す。

これらの特定のコポリマーの独特の特徴は、水中油系および油中水系を乳化して、従って広範囲の局所組成物を可能にするこれらの高い能力である。

これらの特定のコポリマーのさらなる独特の特徴は、これらが、周囲温度においてこれらの乳化活性を発揮し、従って、加熱するための付加的な費用が存在しないことであり、この独特の特徴は、例えば、多くの植物抽出物、精油、動物抽出物、ビタミン、ホルモン、酵素、発酵素、抗生物質、抗ウイルス剤などの場合のように熱不安定性の活性成分を含む局所組成物を得るのに非常に有用である。

本発明による組成物は、それらが、生理学的に許容され、想定される使用に適合し、アクリル酸ナトリウムコポリマーと相溶性があるという条件で他の賦形剤を有利に含んでよい。

好ましい賦形剤は、水、アルコール、天然または合成油、ゲル化剤、懸濁化剤、乳化剤、増粘剤、不活性粉末、天然または合成ポリマー、甘味料、香料、芳香剤、着色剤、保存剤、上皮および結合組成での吸収を促進する化合物からなる群から選択される。

本発明による組成物の特徴を明らかにするために、これらのいくつかの限定されない例が、ここで記載され、これらの例において、「ポリマー賦形剤」として使用されたアクリル酸ナトリウムコポリマーは、ＳＡＬＣＡＲＥ ＳＣ９１の商標で市販されており、次の技術仕様を有するタイプのものである。
ＩＮＣＩ名称：アクリル酸ナトリウムコポリマー、鉱油、ＰＰＧ−１トリデセス−６；
２０℃における外観：分散液；
ｐＨ：６．８−８．０；
ブルックフィールド粘度（水中の２％溶液）：２００００−４００００ｃＰｓ；
平均アクリル酸ナトリウムコポリマー含有率：５０％；
急性毒性：ＬＤ５０（ラットにおける経口）＞２０００ｍｇ／Ｋｇ。

（実施例１）
セルライトの治療のためのカフェインベースのパッチの調製
５８Ｋｇの非架橋の溶剤アクリル粘着剤（例えば、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｒｃｈ ＆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ製のＤｕｒｏ−ｔａｋ ３８７−２３５３粘着剤）、５００ｇの「ポリマー賦形剤」ＳＡＬＣＡＲＥ ＳＣ９１および１／１の割合でＨ_２Ｏに希釈した２．９Ｋｇの無水カフェイン（適切な撹拌装置で８０℃において５分間撹拌することによって得られる。）を、加熱せずに容器に置き、均質な塊が得られるまでプロペラ撹拌装置を用いて低速（１２０ｒ．ｐ．ｍ．）で１０分間混合する。これを静置して気泡を放出させる。パッチ塗布機を使用し、圧縮空気ポンプを用いて、この混合物を、ブレードの厚さを約３００ミクロンに設定後、回転シリンダーを備えたドクターブレードに置く。この混合物を、シリコーンコートしたポリエステル上に膜形成し、これは、４つのオーブンステーション（ｏｖｅｎ ｓｔａｔｉｏｎ）、４０℃に設定された第１のもの、５０℃に設定された第２、７０℃に設定された第３および８０℃に設定された第４を、毎分８メートルの速度で通過する。オーブンの出口で、この膜は、溶媒がオーブンステーション中で蒸発するので完全に溶媒フリーであり、この粘着性の塊は、透明でわずかにオパール色であり、ポリマー賦形剤の存在を目立たせており、この粘着性の塊の重量は、約６０ｇ／ｍ^２である。その上に、この粘着性の膜をコートし乾燥させたポリエステルは、６５ｇ／ｍ^２のポリテンフィルムと一緒にし、リールに巻く。この結果として、粘着性の膜は、ポリエチレンにべったりくっつき、シリコーンコートポリエステルで保護されたカフェイン（約０．１ｍｇ／ｃｍ^２）およびポリマー賦形剤（約１５ｍｃｇ／ｃｍ^２）を含む粘着性の膜を形成する。次いで、得られたリールは、３ｃｍの直径の丸いパッチに打ち抜き、袋に入れる。前記パッチを時間経過に伴うカフェイン放出量の曲線を検証するために試験し、得られた結果は、アクリル酸ナトリウムコポリマーは、皮膚を通した活性成分の放出および浸透の過程に著しく好ましい影響を有することを示した。より具体的には、上記に記載されたパッチの使用によって、０．７２ｍｃｇ／ｃｍ^２／時の送達（皮膚を介して体への）が得られることが見出された。既知のタイプの類似のパッチ（上記に記載されたタイプのアクリル酸ナトリウムコポリマーを含まない）の使用によって、０．５９ｍｇ／ｃｍ^２／時の送達が得られ、従って、差異は実質的である。

（実施例２）
痔瘻の治療のためのイヒチオールベースのパッチの調製
８．７Ｋｇの非架橋の溶剤アクリル粘着剤（例えば、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｒｃｈ ＆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ製のＤｕｒｏ−ｔａｋ ３８７−２３５３粘着剤）および３２３ｇの純粋なイヒチオールを、加熱せずに容器に置き、均質な塊が得られるまでプロペラ撹拌装置で混合する。８０ｇの「ポリマー賦形剤」ＳＡＬＣＡＲＥ ＳＣ９１を撹拌したまま導入する。これを静置して気泡を放出させる。パッチ塗布機を使用し、圧縮空気ポンプを用いて、この混合物を、ブレードの厚さを約３００ミクロンに設定後、回転シリンダーを備えたドクターブレードに置く。この混合物を、シリコーンコートしたポリエステル上に膜形成し、これは、４つのオーブンステーション、４０℃に設定された第１のもの、５０℃に設定された第２、７０℃に設定された第３および８０℃に設定された第４を、毎分８メートルの速度で通過する。オーブンの出口で、この膜は、溶媒がオーブンステーション中で蒸発するので完全に溶媒フリーであり、この粘着性の塊は、黒みがかっており、１０％の純粋イヒチオールの存在を目立たせており、この粘着性の塊の重量は、約９０ｇ／ｍ^２である。その上に、この粘着性の膜をコートし乾燥させたポリエステルフィルムは、１００ｇ／ｍ^２のポリエステルおよびビスコース不織布と一緒にし、リールに巻く。この結果として、粘着性の膜は、不織布にべったりくっつき、シリコーンコートポリエステルで保護された１０％のイヒチオールを含む粘着性の布を形成する。続いて、得られたリールを４ｃｍの直径の丸いパッチに打ち抜き、袋に入れる。前記パッチを、ＨＰＬＣを用いて存在する純粋なイヒチオールの量を検証するために試験し、それぞれのパッチは、粘着性の塊全体の１０％に等しい１１．３ｍｇのイヒチオールを含むことが見出された。

肛門直腸瘻または膿瘍を有するヒトに次いで組織化された診療施設で実施された試験は、製品の著しい有効性：痛みおよび組織の総体的症状の完全な解消を伴う膿瘍の再吸収を示した。８−１０時間にわたり、特徴的な症状：肛門周囲の痛みおよび腫張、肛門周囲の皮膚の過敏および発赤（痒み、疼きおよび膿）に漸進性の低減がある。

（実施例３）
関節痛の治療のためのジクロフェナクジエチルアンモニウムベースのパッチの調製
２７．５ｋｇの可塑剤（ｅｌａｓｔｉｃｉｓｉｎｇ ａｇｅｎｔ）（例えば、クエン酸トリブチルＴＢＣ）および３．５ｋｇのジクロフェナクジエチルアンモニウムを、加熱せずにプロペラ混合装置に置き、１０分間、周囲温度において約８０ｒ．ｐ．ｍ．で撹拌して分散し、混合を続けたまま、６８．９ｋｇの水ベースのアクリル粘着剤（例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ ＮＥ ４０Ｄ粘着剤）および０．５８６ｇの「ポリマー賦形剤」ＳＡＬＣＡＲＥ ＳＣ９１を添加し、均質な塊が得られるまで混合し続ける。これを静置して気泡を放出させる。パッチ塗布機を使用し、圧縮空気ポンプを用いて、この混合物を、ブレードの厚さを約３００ミクロンに設定後、回転シリンダーを備えたドクターブレードに置く。この混合物を、シリコーンコートしたポリエステル上に膜形成し、これは、４つのオーブンステーション、４０℃に設定された第１のもの、５０℃に設定された第２、７０℃に設定された第３および１００℃に設定された第４を、毎分６メートルの速度で通過する。オーブンの出口で、この膜は、溶媒がオーブンステーション中で蒸発するので完全に溶媒フリーであり、この粘着性の塊の厚さは、約１９０ミクロン（平方メートル当たり２００グラム）である。その上に、この粘着性の膜をコートし乾燥させたポリエステルフィルムは、７０ｇ／ｍ^２のポリエステルおよびビスコース不織布と一緒にし、リールに巻く。この結果として、粘着性の膜は、不織布にべったりくっつき、１．２ｍｇ／ｃｍ^２の濃度でジクロフェナクジエチルアンモニウムを含む粘着性の布を形成する。続いて、得られたリールを１０×１４ｃｍの矩形パッチに打ち抜き、袋に入れる。

（実施例４）
関節および筋肉痛の治療のためのイブプロフェンリシンベースのパッチの調製
２８ｋｇの脱イオン水、０．１２０ｋｇのパラベン（保存剤）、４．４ｋｇのポリビニルアルコールおよび０．５ｋｇのカルボキシメチルセルロースを、７０℃に加熱した混合装置に置き、均質な塊が得られるまで混合し、この塊を周囲温度に冷却し、次いでブレンダーに注ぎ、このブレンダーに、９００ｇのイブプロフェンリシン、１８ｋｇのアルギン酸ナトリウムおよび５００ｇの「ポリマー賦形剤」ＳＡＬＣＡＲＥ ＳＣ９１から形成された塊を、加熱せずに（約１５−２０分の期間をかけて）添加する。これを１５−２０分間、両方向に撹拌する。

このゲルを、双回転シリンダーを有するドクターブレードによって、ビスコース繊維（５０％）およびポリプロピレン繊維（５０％）から形成された１枚の不織布（１５０ｇ／ｍ^２）上に、２００ミクロンの厚さおよび８７ｇ／ｄｍ^３の密度で展開する。

保護的裏地４は、シリコーンコートポリエステルのシート（７５ｇ／ｍ^２）からなる。

ロールから供給された複合体のストリップは、機械に運ばれ、ここで、裁断され打ち抜かれ、例えば、１０×１５ｃｍの矩形パッチの形態をとる。

こうして得られたパッチは、ゲルの清涼作用が、迅速な緩和および鎮静効果を提供し、一方、イブプロフェンリシンが、抗炎症および鎮痛作用を有するので、ひどく炎症した部位への適用に特に有効である。

（実施例５）
ビタミンＥ欠乏の治療のためのビタミンＥベースのクリームの調製
７９％のｔｈｅ Ｏｆｆｉｃｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａによる精製水、１５％のスクアラン（ユーダーミックオイル（ｅｕｄｅｒｍｉｃ ｏｉｌ））および３％のビタミンＥ（天然）を混合する。

激しく撹拌しながら、３％の「ポリマー賦形剤」ＳＡＬＣＡＲＥ ＳＣ９１を添加し、示された百分率は、クリームのｗ／ｗである。

約５分後、撹拌速度を低減し、クリームが完全に形成されるまで、撹拌を通常の速度で継続する。

撹拌を停止し、１２時間静置後、クリームを３０分間ゆっくりと撹拌する。

（実施例６）
ビタミンＥ欠乏の治療のためのビタミンＥベースの液体エマルジョン
スクアランを５％に減らし、「ポリマー賦形剤」ＳＡＬＣＡＲＥ ＳＣ９１を１％に減らして（水は結果として増加される）、実施例５と同じ手順にならう。

Claims (3)

1. 少なくとも１種の医薬、化粧品または栄養活性成分および少なくとも１種のアクリル酸ナトリウムコポリマーを含み、前記アクリル酸ナトリウムコポリマーは、ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ａｎｄ Ｈａｎｄｂｏｏｋに定義されている、アクリル酸、メタクリル酸またはこれらの単純エステルの１種のポリマーのナトリウム塩であることを特徴とする、ヒトまたは動物の体への活性成分の局所送達のための改良された組成物。
2. 前記コポリマーが、０．００５％から９９．９％の間の量で存在し、百分率は、活性成分のｗ／ｗであることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
3. 液体エマルジョン、クリーム、ゲル、ローションまたはパッチの表面に分配された活性成分の形態である、請求項１または２に記載の組成物。