JP2009544659A - M3アンタゴニストとしてのキヌクリジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
【化1】
〔式中、
R1はH、F、Cl、Br、Iおよび(C1−C4)−アルキルから選択され;
R2は所望により置換された2もしくは3−チエニル、または置換フェニルであり;
R3は(CH2)1−4−COR4または(CH2)1−4−S(O)nR4であり、ここでR4は所望により置換されたフェニルまたは所望により置換された2もしくは3−チエニルであり;
nは0、1または2であり;
X−は薬学的に許容されるアニオンである〕
のキヌクリジン誘導体は、呼吸器疾患、例えば喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性気管支炎、咳および肺気腫の予防および治療用医薬の製造に有用である。
Description
本発明は、抗ムスカリン剤、とりわけムスカリンM3受容体に対する適当な選択性と長期作用を提供するキヌクリジン誘導体に関する。
アセチルコリンムスカリン受容体は、かなりの間徹底的に研究されており、そして今ではM3受容体が腸管、膀胱および気管支の平滑筋におけるアセチルコリンの収縮作用に関与していることが一般的に知られている。しかし、上記組織において、M2受容体も存在する;M2受容体は平滑心筋に主として存在するので、心筋に対する副作用を回避するため、研究は選択的M3アンタゴニストの発見に焦点が当てられている。
本発明は、呼吸器疾患、例えば喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性気管支炎、咳および肺気腫の予防および治療用医薬の製造における、1個のエナンチオマーまたはその混合物の形態の一般式(I)
R1はH、F、Cl、Br、Iおよび(C1−C4)−アルキルから選択され;
R2は、
− F、Cl、Br、Iおよび所望によりFもしくはOHで置換された(C1−C4)−アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で所望により置換された2もしくは3−チエニル;
− F、Cl、Br、I、OHおよび所望によりFもしくはOHで置換された(C1−C4)−アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されたフェニルであり;
R3は(CH2)1−4−COR4または(CH2)1−4−S(O)nR4であり、ここでR4は所望により置換されたフェニルまたは所望により置換された2もしくは3−チエニルであり;
R3は(CH2)1−4−COR4または(CH2)1−4−S(O)nR4であり、ここでR4は
− OH、NO2、CN、F、Cl、Br、I、NH2、(C1−C5)−アルカノイルアミノ、(C1−C4)−アルキル、(C1−C6)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルコキシル、(C1−C4)−アルキルチオ、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、所望により置換されたフェニルまたはフェノキシから独立して選択される1個以上の置換基で所望により置換されたフェニル;
− OH、NO2、CN、F、Cl、Br、I、NH2、(C1−C5)−アルカノイルアミノ、(C1−C4)−アルキル、(C1−C6)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルコキシル、(C1−C4)−アルキルチオ、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、所望により置換されたフェニルまたはフェノキシから独立して選択される1個以上の置換基で所望により置換された2または3−チエニルであり;
nは0、1または2であり;
X−は薬学的に許容されるアニオンである〕
のキヌクリジン誘導体の使用に関する。
2位または3位のR1は、F、Cl、BrおよびIから成る群から選択され;
R2は3,4,5−トリフルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、2−ヒドロキシフェニルまたは4−ヒドロキシフェニルであり;
X−は薬学的に許容されるアニオンである〕;
式(Ib)
2位または3位のR1は、F、Cl、BrおよびIから成る群から選択され;
R2は3,4,5−トリフルオロフェニルまたは4−フルオロフェニルであり;
mは1または2であり;
nは0、1または2であり;
R5はH、CN、F、Cl、Br、Iおよび(C1−C4)−アルコキシルから成る群から選択され;
X−は薬学的に許容されるアニオンである〕;
式(Ia)
2位または3位のR1は、F、Cl、Br、Iおよび(C1−C4)−アルキルから成る群から選択され;
R2は2−ヒドロキシフェニル、3−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシフェニル、3,4,5−トリフルオロフェニルまたは2,4,5−トリフルオロフェニルから成る群から選択され;
R5はH、CN、F、Cl、Br、Iおよび(C1−C4)−アルコキシルから成る群から選択され;
X−は薬学的に許容されるアニオンである〕
で示される、1個のエナンチオマーまたはその混合物の形態である具体的な式(I)のキヌクリジン誘導体に関する。
本発明において、いくつかの特定のキヌクリジン誘導体がM3ムスカリン受容体に対する親和性に加えて、それらの強力かつ長期間のM3ムスカリン受容体との相互作用および高い肺保持のため、長く継続する気管支拡張作用を有することが示された。
R1はH、F、Cl、Br、Iおよび(C1−C4)−アルキルから選択され;
R2は、
− F、Cl、Br、Iおよび所望によりFもしくはOHで置換された(C1−C4)−アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で所望により置換された2もしくは3−チエニル;
− F、Cl、Br、I、OHおよび所望によりFもしくはOHで置換された(C1−C4)−アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されたフェニルであり;
R3は(CH2)1−4−COR4または(CH2)1−4−S(O)nR4であり、ここでR4は所望により置換されたフェニルまたは所望により置換された2もしくは3−チエニルであり;
R3は(CH2)1−4−COR4または(CH2)1−4−S(O)nR4であり、ここでR4は
− OH、NO2、CN、F、Cl、Br、I、NH2、(C1−C5)−アルカノイルアミノ、(C1−C4)−アルキル、(C1−C6)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルコキシル、(C1−C4)−アルキルチオ、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、所望により置換されたフェニルまたはフェノキシから独立して選択される1個以上の置換基で所望により置換されたフェニル;
− OH、NO2、CN、F、Cl、Br、I、NH2、(C1−C5)−アルカノイルアミノ、(C1−C4)−アルキル、(C1−C6)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルコキシル、(C1−C4)−アルキルチオ、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、所望により置換されたフェニルまたはフェノキシから独立して選択される1個以上の置換基で所望により置換された2または3−チエニルであり;
nは0、1または2であり;
X−は、好ましくはクロライド、ブロマイド、アイオダイド、ヒドロキシド、スルホネート、ニトレート、ホスフェート、アセテート、トリフルオロアセテート、フマレート、サイトレート、タータレート、オキサレート、スクシネート、マンデレート、メタンスルホネートおよびp−トルエンスルホネート、より好ましくはクロライド、ブロマイド、ホルメート、トリフルオロアセテートまたはメタンスルホネートから選択される薬学的に許容されるアニオンである〕
のキヌクリジン誘導体の使用に関する。
2位、3位または4位のR1は、F、Cl、Br、Iおよび(C1−C4)−アルキルから成る群から選択され;
R2は
− F、Cl、Br、I、(C1−C4)−アルキルから成る群から独立して選択される1個以上の置換基で所望により置換された2−チエニル;
− F、Cl、Br、IおよびOHから成る群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されたフェニルであり;
R5はH、OH、NO2、CN、F、Cl、Br、I、(C1−C4)−アルキルおよび(C1−C4)−アルコキシルから成る群から選択される〕
の化合物を含む。
2位または3位のR1が、F、Cl、Br、Iおよび(C1−C4)−アルキルから成る群から選択され;
R2がF、Cl、Br、IおよびOHから成る群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されたフェニルであり;
R5がH、OH、NO2、CN、F、Cl、Br、I、(C1−C4)−アルキルおよび(C1−C4)−アルコキシルから成る群から選択される;
ものである。
2位または3位のR1が、F、Cl、Br、Iおよび(C1−C4)−アルキルから成る群から選択され;
R2が2−ヒドロキシフェニル、3−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシフェニル、3,4,5−トリフルオロフェニルまたは2,4,5−トリフルオロフェニルから成る群から選択され;
R5がH、CN、F、Cl、Br、Iおよび(C1−C4)−アルコキシルから成る群から選択される;
ものである。
これらの化合物はまた、それら自体が新規である。
(3R)−3−[(3−フルオロフェニル)−(3,4,5−トリフルオロベンジル)−カルバモイルオキシ]−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド[化合物1]
(3R)−3−[2−フルオロフェニル)−(3,4,5−トリフルオロベンジル)−カルバモイルオキシ]−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド[化合物2]
(3R)−3−[(3−フルオロフェニル)−(3,4,5−トリフルオロベンジル)−カルバモイルオキシ]−1−(2−オキソ−2−(4−フルオロフェニル)エチル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド[化合物3]
である。
2位または3位のR1は、F、Cl、Br、Iおよび(C1−C4)−アルキルから成る群から選択され;
R2はF、Cl、BrおよびIから成る群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されたフェニルであり
mは1または2であり;
nは0、1または2であり;
R5はH、OH、NO2、CN、F、Cl、Br、I、(C1−C4)−アルキルおよび(C1−C4)−アルコキシルから成る群から選択される〕
の化合物を含む。
2位または3位のR1がF、Cl、BrおよびIから成る群から選択され;
R2が3,4,5−トリフルオロフェニルまたは4−フルオロフェニルであり;
mが1または2であり;
nが0、1または2であり;
R5がH、CN、F、Cl、Br、Iおよび(C1−C4)−アルコキシルから成る群から選択される;
ものである。
これらの化合物はまた、それら自体が新規である。
(3R)−3−[(3−フルオロフェニル)−(3,4,5−トリフルオロベンジル)−カルバモイルオキシ]−1−(2−(フェニルスルファニル)エチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド[化合物4]
(3R)−3−[(2−フルオロフェニル)−(4−フルオロベンジル)−カルバモイルオキシ]−1−(フェニルスルファニル−メチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド[化合物5]
である。
2位、3位または4位のR1は、F、Cl、Br、Iおよび(C1−C4)−アルキルから成る群から選択され;
R2はF、Cl、Br、IおよびOHから成る群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されたフェニルである〕
の化合物を含む。
2位または3位のR1がF、Cl、BrおよびIから成る群から選択され;
R2が3,4,5−トリフルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、2−ヒドロキシフェニルまたは4−ヒドロキシフェニルである;
ものである。
これらの化合物はまた、それら自体が新規である。
(3R)−3−[(3−フルオロフェニル)−(3,4,5−トリフルオロベンジル)カルバモイルオキシ]−1−(2−オキソ−2−チオフェン−2−イルエチル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド[化合物6]および
(3R)−3−[(3−フルオロフェニル)−(3,4,5−トリフルオロベンジル)カルバモイルオキシ]−1−(2−オキソ−2−チオフェン−2−イルエチル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンクロライド[化合物7].
である。
製造例
(3R)−3−[(3−フルオロフェニル)−(3,4,5−トリフルオロベンジル)カルバモイルオキシ]−1−(2−オキソ−2−チオフェン−2−イル−エチル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド[化合物6]。
(3R)−(3−フルオロフェニル)−(3,4,5−トリフルオロベンジル)カルバミン酸1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルエステルヒドロクロライド(WO03/053966に中間体15として記載のとおりに製造)(1g、2.248mmol)の水(5ml)溶液を、水(4ml)中過剰の炭酸ナトリウム(1g)に加え、酢酸エチル(2×10ml)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。
本発明の他の化合物を、製造例のとおりの同様の方法で製造することができる。
M3ムスカリン受容体との相互作用は、試験化合物の能力および単離ハムスター気管におけるアンタゴニストのウォッシュアウト後に生み出される阻害活性のオフセットを評価するインビトロ試験の結果、ならびにハムスターにおけるアセチルコリン誘導性気管支けいれんに対するインビボの作用期間によって評価することができる。
単離ハムスター気管におけるアンタゴニスト活性の強さを、Haddad EB et al. in Br J Pharmacol 127、413‐420、1999によって既に記載されている方法にわずかに修正を加えて試験した。
ハムスターにおけるアセチルコリン誘導性気管支けいれんのインビボ試験をH. Konzett H and Roessler F Arch Exp Path Pharmacol 195、71‐74、1940のとおりに行った。試験化合物の水溶液を麻酔した機械的に人工呼吸させているハムスターに気管内注入した。静脈内アセチルコリンチャレンジに対する気管支応答を薬剤投与前後で測定し、複数の時点での肺抵抗性における変化を気管支けいれんの阻害率として表した。
試験化合物の気管支拡張活性は投与後24時間まで変化しなかった。
肺保持を2個のパラメーターによって測定した:
MRTL(肺における平均残留時間)、すなわち10nmol/kgの気管内投与後、肺ホモジナイゼーション後に測定したハムスター肺における化合物の最終測定可能濃度の時間である、肺における化合物の保持、およびC48L/C0.5L(%)、すなわち気管内投与後48時間の肺における化合物の量 対 投与後0.5時間の同じ化合物の量の百分率。
本発明の化合物は10時間以上のMRTLおよび6%以上のC48L/C0.5Lと極めて遅い肺排出を示した。
Claims (13)
- カルバミン酸の酸素と結合しているキヌクリジン炭素が光学的に活性であり、そして(R)立体配置である請求項1〜3のいずれかに記載のキヌクリジン誘導体。
- X−がクロライド、ブロマイド、アイオダイド、ヒドロキシド、スルホネート、ニトレート、ホスフェート、アセテート、トリフルオロアセテート、フマレート、サイトレート、タータレート、オキサレート、スクシネート、マンデレート、メタンスルホネートおよびp−トルエンスルホネートから選択されるアニオンである、請求項1〜3のいずれかに記載のキヌクリジン誘導体。
- (3R)−3−[(3−フルオロフェニル)−(3,4,5−トリフルオロベンジル)−カルバモイルオキシ]−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド;
(3R)−3−[2−フルオロフェニル)−(3,4,5−トリフルオロベンジル)−カルバモイルオキシ]−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド;
(3R)−3−[(3−フルオロフェニル)−(3,4,5−トリフルオロベンジル)−カルバモイルオキシ]−1−(2−オキソ−2−(4−フルオロフェニル)エチル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド;
(3R)−3−[(3−フルオロフェニル)−(3,4,5−トリフルオロベンジル)−カルバモイルオキシ]−1−(2−(フェニルスルファニル)エチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド;
(3R)−3−[(2−フルオロフェニル)−(4−フルオロベンジル)−カルバモイルオキシ]−1−(フェニル−スルファニル−メチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド;
(3R)−3−[(3−フルオロフェニル)−(3,4,5−トリフルオロベンジル)カルバモイルオキシ]−1−(2−オキソ−2−チオフェン−2−イルエチル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド;
(3R)−3−[(3−フルオロフェニル)−(3,4,5−トリフルオロベンジル)カルバモイルオキシ]−1−(2−オキソ−2−チオフェン−2−イル−エチル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンクロライド。 - 請求項1〜6のいずれかに記載のキヌクリジン誘導体と、1種以上の薬学的に許容される賦形剤または担体を含む、肺投与用医薬組成物。
- 呼吸器疾患、例えば喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性気管支炎、咳および肺気腫の予防および治療用医薬の製造における、1個のエナンチオマーまたはその混合物の形態の一般式(I)
R1はH、F、Cl、Br、Iおよび(C1−C4)−アルキルから選択され;
R2は、
− F、Cl、Br、Iおよび所望によりFもしくはOHで置換された(C1−C4)−アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で所望により置換された2もしくは3−チエニル;
− F、Cl、Br、I、OHおよび所望によりFもしくはOHで置換された(C1−C4)−アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されたフェニルであり;
R3は(CH2)1−4−COR4または(CH2)1−4−S(O)nR4であり、ここでR4は所望により置換されたフェニルまたは所望により置換された2もしくは3−チエニルであり;
R3は(CH2)1−4−COR4または(CH2)1−4−S(O)nR4であり、ここでR4は
− OH、NO2、CN、F、Cl、Br、I、NH2、(C1−C5)−アルカノイルアミノ、(C1−C4)−アルキル、(C1−C6)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルコキシル、(C1−C4)−アルキルチオ、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、所望により置換されたフェニルまたはフェノキシから独立して選択される1個以上の置換基で所望により置換されたフェニル;
− OH、NO2、CN、F、Cl、Br、I、NH2、(C1−C5)−アルカノイルアミノ、(C1−C4)−アルキル、(C1−C6)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルコキシル、(C1−C4)−アルキルチオ、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、所望により置換されたフェニルまたはフェノキシから独立して選択される1個以上の置換基で所望により置換された2または3−チエニルであり;
nは0、1または2であり;
X−は薬学的に許容されるアニオンである〕
のキヌクリジン誘導体の使用。 - X−がクロライド、ブロマイド、アイオダイド、ヒドロキシド、スルホネート、ニトレート、ホスフェート、アセテート、トリフルオロアセテート、フマレート、サイトレート、タータレート、オキサレート、スクシネート、マンデレート、メタンスルホネートおよびp−トルエンスルホネートから選択されるアニオンである、請求項8に記載のキヌクリジン誘導体の使用。
- カルバミン酸の酸素と結合しているキヌクリジン炭素が光学的に活性であり、そして(R)立体配置である請求項8〜12のいずれかに記載のキヌクリジン誘導体の使用。
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