EA017698B1 - Производные хинуклидина в качестве антагонистов м3 - Google Patents

Производные хинуклидина в качестве антагонистов м3 Download PDF

Info

Publication number
EA017698B1
EA017698B1 EA200970158A EA200970158A EA017698B1 EA 017698 B1 EA017698 B1 EA 017698B1 EA 200970158 A EA200970158 A EA 200970158A EA 200970158 A EA200970158 A EA 200970158A EA 017698 B1 EA017698 B1 EA 017698B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
fluorophenyl
trifluorobenzyl
carbamoyloxy
oxo
thiophen
Prior art date
Application number
EA200970158A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200970158A1 (ru
Inventor
Габриэле Амари
Андреа Рицци
Риккардо Патаккини
Валентина Ченакки
Джино Виллетти
Хуан Лоренсо Катена Руис
Исабель Масип Масип
Original Assignee
КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. filed Critical КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А.
Publication of EA200970158A1 publication Critical patent/EA200970158A1/ru
Publication of EA017698B1 publication Critical patent/EA017698B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Представлено производное хинуклидина общей формулы (Ic), где Rпредставляет собой 3-фтор; Rявляется 3,4,5-трифторфенилом; X представляет собой Brили Cl, а именно настоящее изобретение относится к новым соединениям - бромиду (3R)-3-[(3-фторфенил)-(3,4,5-трифторбензил)карбамоилокси]-1-(2-оксо-2-тиофен-2-илэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана и хлориду (3R)-3-[(3-фторфенил)-(3,4,5-трифторбензил)карбамоилокси]-1-(2-оксо-2-тиофен-2-илэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана, применяемым в производстве лекарственного средства для предотвращения или лечения респираторных заболеваний, таких как астма, хроническое обструктивное заболевание легких, хронический бронхит, кашель и эмфизема. Изобретение также относится к фармацевтической композиции для пульмонального введения, содержащей терапевтически эффективное количество указанных соединений и один или более фармацевтически приемлемых наполнителей или носителей.

Description

Область техники
Данное изобретение относится к антимускариновым агентам, в частности к производным хинуклидина, имеющим достаточную селективность к мускариновому М3 рецептору и длительное действие.
Уровень техники
Ацетилхолиновые мускариновые рецепторы тщательно изучались в течение некоторого времени, и в настоящее время общепризнано, что рецептор отвечает за сократительную функцию ацетилхолина в гладкой мускулатуре желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря и бронхов. Антагонист М3 в настоящее время применяют в терапии, чтобы вызвать бронходилатацию и ингибирование подвижности желудочно-кишечного тракта и сокращения мочевого пузыря. Однако в указанных выше тканях также присутствуют М2 рецепторы; так как М2 рецепторы имеют основную популяцию в гладкой сердечной мышце, во избежание побочного действия на сердечную мышцу исследования были сфокусированы на поиске селективных М3 антагонистов.
Недавно было описано, что тиотропий, первое лекарственное средство в новом поколении антимускариновых лекарственных средств, обладает уникальными свойствами кинетической селективности, заключающимися в быстрой диссоциации из М2 рецепторов и медленной диссоциации из М1 и М3 рецепторов.
Поэтому хорошая селективность и медленная диссоциация из М3 рецепторов считаются важными характеристиками для новых антимускариновых агентов, действующих при введении ингаляцией один раз в сутки, для лечения респираторных заболеваний и, в частности, воспалительных или закупоривающих заболеваний дыхательных путей, таких как астма и хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ).
Селективные антагонисты, содержащие хинуклидиновые ядра, описаны, например, в \О 02/00652, \О 02/051841, \О 03/053966 и \О 2004/000840.
В частности, \О 02/00652 и \О 03/053966 относятся к хинуклидилкарбаматным производным, обладающим сродством к человеческому М3 рецептору и селективностью к М3 рецепторам по сравнению с М2 рецепторами.
В \О 02/051841 и \О 2004/000840 описаны антимускариновые производные хинуклидина, обладающие высоким сродством и селективностью к мускариновым М3 рецепторам по сравнению с М2 рецепторами, которые согласно авторам данного изобретения также показывают бронхорасширяющее действие в тестировании на бронхоспазм у морских свинок, с высокой активностью и длительным действием, но данные не представлены.
Поэтому мускариновые антагонисты известного уровня техники в основном характеризуются их селективностью к М3 рецепторам по сравнению с М2 рецепторами, и даже в \О 02/051841 и \ О 2004/000840 также общими словами сказано, что соединения представлены с бронхорасширяющей активностью и длительным действием, но демонстрация этого не представлена.
Сущность изобретения
Данное изобретение относится к производному хинуклидина, выбранного из группы, состоящей из (3К)-3-[(3-фторфенил)-(3,4,5-трифторбензил)карбамоилокси]-1-(2-оксо-2-тиофен-2-илэтил)-1азониабицикло[2.2.2]октан бромида и (3К)-3-[(3-фторфенил)-(3,4,5-трифторбензил)карбамоилокси]-1-(2-оксо-2-тиофен-2-илэтил)-1азониабицикло [2.2.2]октан хлорида, фармацевтической композиции для пульмонального введения, включающей указанное производное хинуклидина, а также к применению производного хинуклидина для профилактики и лечения респираторных заболеваний, где респираторное заболевание выбрано из группы, состоящей из астмы, хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ), хронического бронхита, кашля и эмфиземы.
Описание изобретения
Было обнаружено, что некоторые конкретные производные хинуклидина, кроме сродства к М3 мускариновым рецепторам, обладают длительным бронхорасширяющим действием вследствие их сильного и длительного взаимодействия с М3 мускариновым рецептором и высокой степени удержания в легких.
Указанные производные хинуклидина являются сложными эфирами карбамата хинуклидина, характеризующимися тем, что атом азота карбамата замещен бензильной группой, замещенной в положениях 3, 4, 5 атомами фтора.
Следовательно, данное изобретение относится к соединениям формулы (1с)
(1с) где Κι представляет собой 3-фтор;
К2 является 3,4,5-трифторфенилом;
X представляет Вг- или С1-, а именно настоящее изобретение относится к новым соединениям:
- 1 017698 бромиду (3К)-3-[(3-фторфенил)-(3,4,5-трифторбензил)карбамоилокси]-1-(2-оксо-2-тиофен-2-илэтил)1-азониабицикло[2.2.2]октана [соединение 6] и хлориду (3К)-3-[(3-фторфенил)-(3,4,5-трифторбензил)карбамоилокси]-1-(2-оксо-2-тиофен-2-илэтил)1-азониабицикло[2.2.2]октана [соединение 7].
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для пульмонального введения, содержащей терапевтически эффективное количество бромида (3К)-3-[(3-фторфенил)-(3,4,5трифторбензил)карбамоилокси]-1-(2-оксо-2-тиофен-2-илэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана или хлорида (3К)-3-[(3-фторфенил)-(3,4,5-трифторбензил)карбамоилокси]-1-(2-оксо-2-тиофен-2-илэтил)-1азониабицикло[2.2.2]октана и один или более фармацевтически приемлемых наполнителей или носителей.
Также изобретение относится к применению производных хинуклидина общей формулы (1с), конкретно бромида (3К)-3 -[(3 -фторфенил)-(3,4,5-трифторбензил)карбамоилокси]-1 -(2-оксо-2-тиофен-2илэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана или хлорида (3К)-3-[(3-фторфенил)-(3,4,5-трифторбензил)карбамоилокси]-1-(2-оксо-2-тиофен-2-илэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана, в производстве лекарственного средства для предотвращения и терапии респираторных заболеваний, таких как астма, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), хронический бронхит, кашель и эмфизема.
Соединения в соответствии с данным изобретением могут быть получены способами, описанными, например, в АО 03/053966.
С точки зрения их активности и пролонгированного взаимодействия с М3 мускариновым рецептором и длительности их удерживания в легких соединения в соответствии с данным изобретением могут применяться для получения ингалируемых композиций для предотвращения и лечения респираторных заболеваний, таких как астма, хроническое обструктивное заболевание легких, хронический бронхит, кашель и эмфизема.
Поэтому данное изобретение относится к применению соединений формулы (1с) для получения фармацевтических композиций для введения в легкие, содержащих один или более фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.
Предпочтительно соединения в соответствии с данным изобретением, необязательно в сочетании с одним или более подходящим носителем, разбавителем или наполнителем, могут применяться для получения ингалируемых композиций в виде водных растворов или суспензий, сжатых гидрофторалкановых растворов или суспензий или сухих порошковых композиций.
Как указано выше, соединения характеризуются достаточной селективностью к мускариновому М3 рецептору и длительным действием. Для целей данного изобретения соединения с достаточной селективностью к мускариновому М3 рецептору включают такие, которые демонстрируют в анализе связывания с человеческими М2 и М3 мускариновыми рецепторами соотношение констант ингибирования М2/М3 рецептора (Κί) более 1.
Соединения, обладающие подходящей длительностью действия, включают такие, для которых в ίη νίΐΓΟ модели выделенной трахеи морской свинки в концентрации 10 нМ определен процент восстановления сократительной реакции на карбахол, который составлял менее 50% через 4 ч после промывки, и такие, бронхорасширяющее действие которых на модели бронхоспазма у морской свинки сохраняется вплоть до 24 ч после введения при проценте ингибирования более 50%. Более того, что касается оценки длительности действия, другие важные параметры включают удерживание в легких, измерение МКТЪ (среднего времени удержания в легких), т. е. присутствия соединения в легком морской свинки после внутритрахеального введения 10 нмоль/кг, и С48Ь/С0,5Ь (%), т.е. процент соединения в легких через 48 ч после внутритрахеального введения к количеству того же соединения в легком через 0,5 ч после введения. Соединения в соответствии с данным изобретением показывают очень медленное удаление из организма с МКТЪ выше 10 ч и С48Ь/С0,5Ь выше 6%.
Данное изобретение иллюстрировано более подробно в представленном ниже экспериментальном разделе.
- 2 017698
Экспериментальный раздел
Пример получения.
Бромид (3К.)-3-[(3-фторфенил)-(3,4,5-трифторбензил)-карбамоилокси]-1-(2-оксо-2-тиофен-2-илэтил)1-азониа-бицикло[2.2.2]октана [соединение 6].
К раствору гидрохлорида 1-азабицикло[2.2.2]окт-3-илового эфира (3К)-(3-фторфенил)-(3,4,5трифторбензил)карбаминовой кислоты (полученного, как описано в \УО 03/053966 в качестве промежуточного соединения 15) (1 г, 2,248 ммоль) в воде (5 мл) добавляют избыток карбоната натрия (1 г) в воде (4 мл) и экстрагируют этилацетатом (2x10 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме.
Полученное свободное основание (750 мг, 1,836 ммоль) растворяют в ацетонитриле (4 мл) и туда по каплям добавляют раствор 2-бром-1-тиофен-2-илэтанона (750 мг, 3,657 ммоль) в хлороформе (6 мл). Полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч. Растворитель выпаривают и остаток растворяют в ацетонитриле (7,5 мл). Кристаллизация возникает через несколько минут перемешивания. Твердое вещество фильтруют, промывают ацетонитрилом (1 мл) и сушат в вакууме при 45°С. 760 мг указанного в заголовке соединения получают в виде белого твердого вещества.
Маточные растворы выпаривают досуха и очищают хроматографией на колонке (81О2, элюент: дихлорметан/метанол = от 95/5 до 80/20) с получением еще 120 мг указанного в заголовке соединения.
Аналогично получают хлорид (3К)-3-[(3-фторфенил)-(3,4,5-трифторбензил)карбамоилокси]-1-(2оксо-2-тиофен-2-илэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана [соединение 7] из свободного основания 1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иловый эфир (3К)-(3-фторфенил)-(3,4,5-трифторбензил)карбаминовой кислоты взаимодействием с 2-хлор-1-тиофен-2-илэтаноном.
Биологические характеристики.
Взаимодействие с М3 мускариновыми рецепторами может оцениваться по результатам ίη νίίτο анализов, в которых оценивается активность тестируемых соединений и наступление ингибирующего действия, оказываемого после промывки антагонистов в выделенной трахее морской свинки, и ίη νίνο длительность действия против вызванного ацетолхолином бронхоспазма у морской свинки.
Ιη νίίτο взаимодействие с М3 рецепторами.
Активность антагониста в выделенной трахее морской свинки исследуют с применением метода, описанного у Наййай Е.В. с1 а1. в Вг. ί. РБагтасо1. 127, 413-420, 1999, с некоторыми изменениями.
Кумулятивную кривую концентрация-реакция для тестируемых антагонистов строят для образцов, предварительно сокращенных карбахолом, до полного ингибирования тонуса гладких мышц. Концентрацию антагониста, дающую 50% ослабление вызванной карбахолом тонической судороги (1С50), принимают за меру его мощности в данном биологическом анализе.
В экспериментах, целью которых является оценка наступления ингибирующего действия, вызванного тестируемыми соединениями, минимальную концентрацию тестируемых соединений, для которой известно, что она оказывает максимальное ингибирующее действие, вводят в предварительно сокращенные карбахолом образцы. Как только тоническая судорога полностью снимается, омывающую жидкость для органа обновляют и образцы тщательно промывают свежим раствором Кребса. Снова вводят карбахол (0,3 мкМ) (с 30 мин интервалом между промывкой и следующим введением) в течение следующих 4 ч.
После введения карбахола ингибирующее действие соединений в соответствии с данным изобретением, введенных в концентрации 10 нМ, выражают как процент ослабления судорожной реакции на карбахол. Процент восстановления через 4 ч после промывки составляет менее 50%.
Анализы ίη νίνο.
Ιη νίνο тестирование вызванного ацетилхолином бронхоспазма у морских свинок проводят согласно Η. ΚοηζοΙΙ аиб К.б881ег Е. Агс11. Ехр. Ра111. Ρ1ι;·ιηη;κο1. 195, 71-74, 1940. Водные растворы тестируемых соединений вводят каплями внутритрахеально анестезированным морским свинкам при механической вентиляции. Реакцию бронхов на внутривенную провокацию ацетилхолином определяют до и после введения лекарства и изменения в легочном сопротивлении в нескольких временных точках выражают как процент ингибирования бронхоспазма.
Бронхорасширяющее действие тестируемых соединений остается неизменным вплоть до 24 ч после введения.
Кинетические характеристики: удерживание в легких.
Удерживание в легких измеряют с применением двух параметров: МКТЬ (среднее время удерживания в легких), т.е. время удерживания соединения в легком, которое равно времени определения последней измеримой концентрации соединения в легком морской свинки после внутритрахеального введения 10 нмоль/кг, определяемой после гомогенизации легкого, и С48Ь/С0,5Ь (%), т.е. процент количества соединения в легком через 48 ч после внутритрахеального введения к количеству того же соединения в легком через 0,5 ч после введения.
МК.Т|, и С48Ь/С0,5Ь (%) являются двумя показательными и предсказательными параметрами длительности действия лекарства после однократного введения в легкие.
- 3 017698
Соединения в соответствии с данным изобретением показывают очень медленное удаление при МВТЪ более 10 ч и С48Ь/С0,5Ь выше 6%.
В тех же тестах бромид тиотропия, применяемый в качестве ссылочного соединения, показывает МКТЪ 7,1 ч и С48Ь/С0,5Ь 2,3%, в то время как известный антимускариновый агент, бромид ипратропия, показывает МКТЬ 3,9 ч и С48Ь/С0,5Ь 0,3%.
В дополнение к высокому удерживанию в легких определяют отсутствие данных соединений в плазме. Эти результаты позволяют предположить, что соединения в соответствии с данным изобретением сохраняются в легких и не переходят в системный кровоток. Поэтому возможные нежелательные побочные эффекты в других тканях не возникают.

Claims (3)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Производное хинуклидина, выбранное из группы, состоящей из (3В)-3-[(3-фторфенил)-(3,4,5-трифторбензил)карбамоилокси]-1-(2-оксо-2-тиофен-2-илэтил)-1азониабицикло[2.2.2]октан бромида и (3В)-3-[(3-фторфенил)-(3,4,5-трифторбензил)карбамоилокси]-1-(2-оксо-2-тиофен-2-илэтил)-1азониабицикло [2.2.2]октан хлорида.
2. Фармацевтическая композиция для пульмонального введения, содержащая терапевтически эффективное количество производного хинуклидина по п.1 и один или более фармацевтически приемлемых наполнителей или носителей.
3. Применение производного хинуклидина, выбранного из группы, состоящей из (3В)-3-[(3-фторфенил)-(3,4,5-трифторбензил)карбамоилокси]-1-(2-оксо-2-тиофен-2-илэтил)-1- азониабицикло[2.2.2]октан бромида и (3В)-3-[(3-фторфенил)-(3,4,5-трифторбензил)карбамоилокси]-1-(2-оксо-2-тиофен-2-илэтил)-1азониабицикло [2.2.2]октан хлорида, для профилактики и лечения респираторных заболеваний, где респираторное заболевание выбрано из группы, состоящей из астмы, хронического обструктивного заболевания легких, хронического бронхита, кашля и эмфиземы.
EA200970158A 2006-07-26 2007-07-23 Производные хинуклидина в качестве антагонистов м3 EA017698B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06117883A EP1882691A1 (en) 2006-07-26 2006-07-26 Quinuclidine derivatives as M3 antagonists
PCT/EP2007/057585 WO2008012290A2 (en) 2006-07-26 2007-07-23 Quinuclidine derivatives as m3 antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200970158A1 EA200970158A1 (ru) 2009-06-30
EA017698B1 true EA017698B1 (ru) 2013-02-28

Family

ID=37890216

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200970158A EA017698B1 (ru) 2006-07-26 2007-07-23 Производные хинуклидина в качестве антагонистов м3

Country Status (16)

Country Link
US (1) US7838534B2 (ru)
EP (2) EP1882691A1 (ru)
JP (1) JP5331688B2 (ru)
KR (1) KR20090033443A (ru)
CN (1) CN101490049A (ru)
AR (1) AR062104A1 (ru)
AU (1) AU2007278231B2 (ru)
BR (1) BRPI0713826A2 (ru)
CA (1) CA2658649A1 (ru)
CL (1) CL2007002159A1 (ru)
EA (1) EA017698B1 (ru)
MX (1) MX2009000999A (ru)
PE (1) PE20080407A1 (ru)
TW (1) TW200817398A (ru)
WO (1) WO2008012290A2 (ru)
ZA (1) ZA200901124B (ru)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1345937T3 (da) 2000-12-22 2006-01-16 Almirall Prodesfarma Ag Quinuclidincarbamatderivater og deres anvendelse som M3-antagonister
ES2246170B1 (es) * 2004-07-29 2007-04-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevo procedimiento para preparar derivados de carbamato de quinuclidinio.
EP2080507A1 (en) * 2008-01-15 2009-07-22 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Pharmaceutical formulations comprising an anticholinergic drug
EP2080508A1 (en) 2008-01-15 2009-07-22 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Dry powder formulation comprising an anticholinergic drug
EP2080523A1 (en) 2008-01-15 2009-07-22 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Compositions comprising an antimuscarinic and a long-acting beta-agonist
EP2154136A1 (en) 2008-08-08 2010-02-17 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Quinuclidine carbonate derivatives and medicinal compositions thereof
EP2206712A1 (en) * 2008-12-23 2010-07-14 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. "Alkaloid aminoester derivatives and medicinal composition thereof"
SG186427A1 (en) * 2010-06-22 2013-01-30 Chiesi Farma Spa Dry powder formulation comprising an antimuscarinic drug
EP2585458B1 (en) 2010-06-22 2015-01-07 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Alkaloid aminoester derivatives and medicinal compositions thereof
KR20130087405A (ko) 2010-06-22 2013-08-06 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. 알칼로이드 아미노에스테르 유도체 및 이의 의약 조성물
BR112012032333A2 (pt) 2010-06-22 2016-11-08 Chiesi Farma Spa composto, uso de um composto, composição farmacêutica, combinação de um composto e dispositivo
WO2012069275A1 (en) 2010-11-26 2012-05-31 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Glycine derivatives and their use as muscarinic receptor antagonists
US20120220557A1 (en) 2011-02-17 2012-08-30 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Liquid propellant-free formulation comprising an antimuscarinic drug
EP2702041A1 (en) 2011-04-29 2014-03-05 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Alkaloid ester and carbamate derivatives and medicinal compositions thereof
WO2013098145A1 (en) 2011-12-30 2013-07-04 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Quinuclidine esters of 1-azaheterocyclylacetic acid as antimuscarinic agents, process for their preparation and medicinal compositions thereof

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003053966A2 (en) * 2001-12-20 2003-07-03 Laboratorios S.A.L.V.A.T., S.A. 1-alkyl-1-azoniabicyclo [2.2.2] octane carbamate derivatives and their use as muscarinic receptor antagonists

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU6610001A (en) * 2000-06-27 2002-01-08 S A L V A T Lab Sa Carbamates derived from arylalkylamines
DE10064816A1 (de) * 2000-12-22 2002-06-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung eines Anticholinergikums
DK1345937T3 (da) * 2000-12-22 2006-01-16 Almirall Prodesfarma Ag Quinuclidincarbamatderivater og deres anvendelse som M3-antagonister
ES2203327B1 (es) * 2002-06-21 2005-06-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos carbamatos de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003053966A2 (en) * 2001-12-20 2003-07-03 Laboratorios S.A.L.V.A.T., S.A. 1-alkyl-1-azoniabicyclo [2.2.2] octane carbamate derivatives and their use as muscarinic receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
CN101490049A (zh) 2009-07-22
AU2007278231B2 (en) 2012-08-16
WO2008012290A3 (en) 2008-03-13
MX2009000999A (es) 2009-04-15
AR062104A1 (es) 2008-10-15
CL2007002159A1 (es) 2008-01-04
ZA200901124B (en) 2010-05-26
EA200970158A1 (ru) 2009-06-30
TW200817398A (en) 2008-04-16
JP5331688B2 (ja) 2013-10-30
CA2658649A1 (en) 2008-01-31
US20080039493A1 (en) 2008-02-14
EP2049533A2 (en) 2009-04-22
EP1882691A1 (en) 2008-01-30
JP2009544659A (ja) 2009-12-17
PE20080407A1 (es) 2008-06-17
AU2007278231A1 (en) 2008-01-31
US7838534B2 (en) 2010-11-23
WO2008012290A2 (en) 2008-01-31
BRPI0713826A2 (pt) 2015-05-12
KR20090033443A (ko) 2009-04-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA017698B1 (ru) Производные хинуклидина в качестве антагонистов м3
EP1519933B1 (en) Quinuclidine amide derivatives
US5106851A (en) Benzofused-n-containing heterocycle derivatives
EP1725552B1 (en) New quaternized quinuclidine esters
EP2313404B1 (en) Quinuclidine carbonate derivatives and medicinal composition thereof
PT1682142E (pt) Antagonistas do receptor muscarínico m3 de acetilcolina
US20080242651A1 (en) Soft anticholinergic zwitterions
PT1811999E (pt) Derivados de quinoclidina e sua utilizaçâo como antagonistas do receptor muscarínico m3
JP2009544659A5 (ru)
KR20110106464A (ko) （２ｓ，３ｒ）―ｎ―２―（（３―피리디닐（메틸）―１―아자비시클로［２．２．２］옥트―３―일）―３，５―디플루오로벤즈아미드의 제조 및 치료적 적용
WO2001034209A1 (en) LIGANDS FOR α7 NICOTINIC ACETYLCHOLINE RECEPTORS BASED ON METHYLLYCACONITINE
CN109790170B (zh) Gaba(a)受体调节剂和控制哮喘中气道高反应性和炎症的方法
US20120238600A1 (en) Tropinone benzylamines as beta-tryptase inhibitors
WO2011138916A1 (ja) 多環式化合物
CN115340508A (zh) 兼具d2受体激动和nmda受体拮抗作用的化合物及其应用
AU2010209456A1 (en) Dimeric pyrrolopyrimidinedione and its use in therapy of respiratory diseases
CN114286819A (zh) 一种cxcr2拮抗剂的晶型及其应用
CA2862008A1 (en) Quinuclidine esters of 1-azaheterocyclylacetic acid as antimuscarinic agents, process for their preparation and medicinal compositions thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU