JP2009542714A - GM−CSF及びインターフェロンαを用いて生成され、且つ熱処理され死滅したがん細胞を取り込んだ樹状細胞 - Google Patents
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Abstract
本発明は、熱ショックを与えその後死滅させた細胞から得たがん抗原を取り込んだ、IFNαに曝露することにより成熟した、薬学的に効果的な量の1つ又は複数の樹状細胞を作製するための組成物及び方法であって、1つ又は複数のIFNα樹状細胞が、自己MHCとの関連で提示される1つ又は複数のがん抗原を提示する条件下にある組成物及び方法を含む。
Description
本発明は、全体としてワクチンの分野に関するものであり、とりわけ、樹状細胞活性化因子を用いて生成され、且つ熱処理され死滅したがん細胞を取り込んだ樹状細胞を産生するための組成物及び方法に関するものである。
本発明の背景をがん細胞ワクチンに関連して記載するが、これは本発明の範囲を限定するものではない。
単離、特徴付け、及び免疫応答の誘発のための数多くの方法が開発されている。例えば、Engleman, et al.に発行された米国特許第6821778号明細書において、γ/δ−T細胞受容体陽性T細胞を活性化するための樹状細胞のいくつかの使用方法が教示されている。簡潔に説明すると、抗原を提示するためのヒト樹状細胞を使用して、抗原特異的T細胞介在性の免疫応答を誘発する方法が教示されている。とりわけ、この開示には、ヒトの血液から樹状細胞を単離し、この細胞を抗原に暴露し、抗原をパルスした樹状細胞をプライミングされていないか又は弱くプライミングされた個体から得たγ/δ−T細胞受容体陽性T細胞(γ/δ−TCR+T細胞)と共培養して抗原特異的T細胞の増殖活性及び細胞傷害活性を刺激することが含まれる。そこに記載されている樹状細胞の抗原提示系は、広い用途範囲を有していると言われており、例えば、感染性の疾患及びがんに対する細胞養子免疫療法に用いるための、主要組織適合性複合体に非拘束性の多くの抗原特異的なT細胞を活性化及び増加させる。
樹状細胞の操作のさらに別の例は、Gong, et al.に発行された米国特許第6652848号明細書において教示されており、これは樹状細胞ハイブリッドを教示している。Gongは、樹状細胞と非樹状細胞の融合により形成された融合細胞を含む免疫刺激性組成物、これらの組成物の使用方法、及び樹状細胞ハイブリッドの生成方法を教示している。
Albert, et al.に発行された米国特許第6602709号明細書は、T細胞の誘発又は耐性化のために樹状細胞に抗原を送達するための、アポトーシス細胞の使用方法を含む。この開示は、樹状細胞に抗原を送達するために有用な、さらには抗原特異的な細胞傷害性Tリンパ球及びヘルパーT細胞の誘発に有用な方法及び組成物を教示している。この開示はまた、細胞傷害性Tリンパ球の活性を評価するためのアッセイを提供するとも言われている。簡潔に説明すると、抗原はアポトーシス細胞によって樹状細胞に標的化され、このアポトーシス細胞は、樹状細胞への提示のために非天然抗原を発現するよう修飾され得る。アポトーシス細胞によってプライミングされた樹状細胞は、プロセシング、及びプロセシングされた抗原の提示、及び細胞傷害性Tリンパ球の活性の誘発が可能であるか、又はワクチン療法においても用い得ると言われている。
Steinman, et al.に発行された米国特許第6475483号明細書は、自己免疫疾患を治療するための、樹状細胞前駆体のインビトロでの増殖方法、及び免疫原を産生するためのそれらの使用を開示した。この開示は、提供された樹状細胞前駆体の増殖培養物を産生するための方法、及び増殖している樹状細胞前駆体から成熟樹状細胞を培養下において産生するための方法を教示していると言われている。成熟樹状細胞の培養により、微粒子を含む、樹状細胞の修飾抗原又は抗原をパルスされた樹状細胞からなる新規なT細胞依存性抗原を産生する効果的な手段であって、この抗原がプロセシングされ、抗原で活性化された樹状細胞上に発現する手段が提供される。本発明の新規な抗原は、ワクチン又は疾患の治療のための免疫原として用い得る。これらの抗原はまた、若年性糖尿病及び多発性硬化症などの自己免疫疾患を治療するためにも用い得る。
本発明は、樹状細胞(DC、dendritic cell)により調整され調節される免疫応答を誘発するための組成物及び方法を含む(Steinman, R. M. The dendritic cell system and its role in immunogenicity. Annu Rev Immunol 9, 271-96 (1991)、Banchereau, J. et al. Immunobiology of dendritic cells. Ann Rev Immunol 18, 767-811 (2000))。DCは、抗原を捕捉する態勢で末梢組織に存在する。これらの抗原は続いて、DCが成熟し、流入領域二次リンパ器官に向かって移動するにつれ、小さなペプチドにプロセシングされる(Mellman, I. & Steinman, R. M. Dendritic cells: specialized and regulated antigen processing machines. Cell 106, 255-8 (2001))。ここで、DCはナイーブT細胞にペプチドを提示し、ひいてはヘルパーT細胞1(Th1、T helper 1)型CD4+T細胞及び細胞溶解性CD8+T細胞の両方を伴う細胞性免疫応答を誘発する。DCは、ナイーブB細胞(Caux, C. et al. CD34+ hematopoietic progenitors from human cord blood differentiate along two independent dendritic cell pathways in response to granulocyte-macrophage colony-stimulating factor plus tumor necrosis factor alpha: II. Functional analysis. Blood 90, 1458-70 (1997))及び記憶B細胞(Jego, G. et al. Plasmacytoid dendritic cells induce plasma cell differentiation through type I interferon and interleukin 6. Immunity 19, 225-34 (2003))を活性化する能力を介しての液性免疫の誘発において重要である。DCはまた、ナチュラルキラー(NK、natural killer)細胞(Fernandez, N. C. et al. Dendritic cells directly trigger NK cell functions: cross-talk relevant in innate anti-tumor immune responses in vivo. Nat Med 5, 405-11 (1999))及びNKT細胞(Kadowaki, N. et al. Distinct cytokine profiles of neonatal natural killer T cells after expansion with subsets of dendritic cells. J Exp Med 193, 1221-6 (2001))を活性化し得る。DCは多くの能力を有しているため、免疫オーケストラのすべての構成要素を指揮することができ、したがって、ワクチン接種のための基本的な標的及びツールである。
エクスビボで生成され抗原を取り込んだDCは最近、免疫を向上させるためのワクチンとして用いられている(Davis, I. D., Jefford, M., Parente, P. & Cebon, J. Rational approaches to human cancer immunotherapy. J Leukoc Biol 73, 3-29 (2003))。マウスにおける多くの研究により、腫瘍抗原を取り込んだDCが治療的且つ防御的な抗腫瘍免疫を誘発し得ることが示されている(Gilboa, E., Nair, S. K. & Lyerly, H. K. Immunotherapy of cancer with dendritic-cell-based vaccines. Cancer Immunol Immunother 46, 82-7 (1998))。DC上に送達された抗原の免疫原性は、がん(Davis, I. D., Jefford, M., Parente, P. & Cebon, J. Rational approaches to human cancer immunotherapy. J Leukoc Biol 73, 3-29 (2003))及び慢性的なHIV感染(Lu, W., Arraes, L. C., Ferreira, W. T. & Andrieu, J. M. Therapeutic dendritic-cell vaccine for chronic HIV-1 infection. Nat Med 10, 1359-1365 (2004))を有する患者において示されており、したがって、DCワクチンが効果的であり得ることの「原理の証明」を提供する。特徴的なタイプの免疫応答を誘発する特徴的なDCサブセットの同定、及び調節/抑制機能を有する細胞の増加におけるDCの役割により、がんを有する患者にとってのより良いワクチン接種戦略を設計するために試験すべき新規なパラメータが得られる。
Steinman, R. M. The dendritic cell system and its role in immunogenicity. Annu Rev Immunol 9, 271-96 (1991)
Banchereau, J. et al. Immunobiology of dendritic cells. Ann Rev Immunol 18, 767-811 (2000)
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Caux, C. et al. CD34+ hematopoietic progenitors from human cord blood differentiate along two independent dendritic cell pathways in response to granulocyte-macrophage colony-stimulating factor plus tumor necrosis factor alpha: II. Functional analysis. Blood 90, 1458-70 (1997)
Jego, G. et al. Plasmacytoid dendritic cells induce plasma cell differentiation through type I interferon and interleukin 6. Immunity 19, 225-34 (2003)
Fernandez, N. C. et al. Dendritic cells directly trigger NK cell functions: cross-talk relevant in innate anti-tumor immune responses in vivo. Nat Med 5, 405-11 (1999)
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Davis, I. D., Jefford, M., Parente, P. & Cebon, J. Rational approaches to human cancer immunotherapy. J Leukoc Biol 73, 3-29 (2003)
Gilboa, E., Nair, S. K. & Lyerly, H. K. Immunotherapy of cancer with dendritic-cell-based vaccines. Cancer Immunol Immunother 46, 82-7 (1998)
Lu, W., Arraes, L. C., Ferreira, W. T. & Andrieu, J. M. Therapeutic dendritic-cell vaccine for chronic HIV-1 infection. Nat Med 10, 1359-1365 (2004)
本発明は、抗原提示細胞による抗原の活性化及び提示のための組成物及び方法を含む。より詳細には、本発明は、1つ又は複数の樹状細胞を、熱ショックを与えその後死滅させた1つ又は複数のがん細胞と共にインキュベートすることによって、1つ又は複数のがん抗原を提示しT細胞の活性化を誘発する1つ又は複数の樹状細胞を活性化することにより、がんを治療するための組成物を作製する方法を含む。本方法はまた、T細胞の活性化を誘発する条件下において、熱ショックを与えその後死滅させた1つ又は複数のがん細胞の残存物を含む抗原を抗原提示細胞にパルスするステップを含み得る。本方法はまた、熱ショックを与えその後死滅させたがん細胞でパルスされた1つ又は複数の抗原提示細胞を低温で保存するステップを含み得る。1つ又は複数の抗原提示細胞は、がん細胞の熱ショック及び死滅の後に得られる1つ又は複数のがん特異的抗原を1つ又は複数のCD8+T細胞又はCD4+T細胞に提示する樹状細胞であり得る。抗原提示細胞は、樹状細胞、単球、自己細胞、異種細胞、細胞断片、及び/又はそれらの組合せであり得る。
いくつかの例において、1つ又は複数の抗原提示樹状細胞は、1つ又は複数の樹状細胞、例えばIFNαで活性化された単球を含む。抗原提示細胞は、GM−CSF及びIFNαと共に培養された単球に由来し得る。抗原提示細胞として、例えば、患者に由来する熱不活性化された黒色腫細胞等の1つ又は複数の黒色腫細胞に由来する熱ショックタンパク質を発現する、抗原提示樹状細胞を挙げることができる。或いは、1つ又は複数の熱不活性化された黒色腫細胞は、患者と同一の、基本的な細胞型であり得るか、又はがん細胞型のものでもあり得る。いくつかの実施形態において、がん細胞はColo829黒色腫細胞である。一例では、がん細胞は、樹立がん細胞系、例えば、培養された黒色腫細胞、例えばMel−2細胞、Mel−3細胞、Mel−4細胞、Mel−6細胞、及び/若しくはMel−9細胞、又はそれらの組合せである。
いくつかの実施形態において、がん細胞は、約38℃から約46℃で約0.5〜4時間加熱することにより処理される。がん細胞は、約160Gyで約0.5時間γ線照射することにより死滅させることができ、且つ/又は、加熱、凍結解凍サイクル、フレンチプレス、せん断、直接的若しくは間接的な圧縮、凍結、クラッキング、乾燥、化学的物質への暴露、及び(アポトーシス以外の)細胞死を生じさせる生物学的作用物質などにより死滅させることができる。本発明はまた、その後に死滅し提示のためにプロセシングされる熱処理された細胞でパルスされた、1つ又は複数のパルスされた抗原提示細胞であって、除核樹状細胞と1つ又は複数の熱処理したがん細胞とを含み得る、T細胞の活性化を誘発し得る抗原提示細胞を加えることを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、大腿前部又は上腕からなる群から選択される少なくとも1つの部位に皮下注射される。
提示のための抗原を作製するために熱処理して死滅させるがん細胞の非限定的な例には、例えば線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、カポジ肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、横紋肉腫、結腸直腸がん、膵臓がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、扁平上皮がん、基底細胞がん、腺がん、汗腺がん、脂腺がん、乳頭がん、乳頭腺がん、嚢胞腺がん、髄様がん、気管支がん、腎細胞がん、肝細胞がん、胆管がん、絨毛がん、セミノーマ、胎児性がん、ウィルムス腫瘍、子宮頸がん、精巣腫瘍、肺がん、小細胞肺がん、膀胱がん、上皮がん、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、骨髄腫、リンパ腫、及び白血病に由来する細胞が含まれ得る。
細胞をパルスするために用い得、且つ/又は治療の対象であるがんには、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、カポジ肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、横紋肉腫、結腸直腸がん、膵臓がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、扁平上皮がん、基底細胞がん、腺がん、汗腺がん、脂腺がん、乳頭がん、乳頭腺がん、嚢胞腺がん、髄様がん、気管支がん、腎細胞がん、肝細胞がん、胆管がん、絨毛がん、セミノーマ、胎児性がん、ウィルムス腫瘍、子宮頸がん、精巣腫瘍、肺がん、小細胞肺がん、膀胱がん、上皮がん、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、骨髄腫、リンパ腫、及び白血病が含まれ得る。
さらに別の実施形態は、1つ又は複数の単球を1つ又は複数の樹状細胞に分化させ、熱ショックを与えその後死滅させた1つ又は複数のがん細胞を含む抗原提示組成物を1つ又は複数の樹状細胞に取り込ませることにより、がん抗原を提示する樹状細胞を作製する方法であって、1つ又は複数の樹状細胞が、1つ又は複数の樹状細胞による組成物内での1つ又は複数の抗原の提示を生じさせる条件下にある方法である。
本発明の別の方法は、がんを有していると疑われる患者から1つ又は複数の単球を単離し、1つ又は複数の単球を1つ又は複数のIFNα樹状細胞に成熟させ、且つ熱ショックを与えその後死滅させた1つ又は複数のがん細胞を有する抗原提示組成物を1つ又は複数のIFNα樹状細胞に取り込ませることにより、黒色腫抗原を提示するIFNα樹状細胞を作製する方法であって、取り込んだ1つ又は複数のIFNα樹状細胞が、T細胞の活性化を誘発し得、且つ、1つ又は複数のIFNα樹状細胞による組成物内での1つ又は複数の抗原の提示を可能にする条件下にある方法である。
本発明はまた、T細胞の活性化を誘発し得るがん特異的ワクチンであって、抗原を提示するべく活性化され、熱ショックを与え熱ショックの後に死滅させた1つ又は複数のがん細胞である1つ又は複数の抗原を提示する、薬学的に効果的な量の1つ又は複数の樹状細胞を含むワクチンを含む。一実施形態において、がん細胞は、死滅の際に、熱ショックを与えるか又は熱処理して死滅させる(しかしアポトーシス性ではない)。本発明の別の例は、T細胞の活性化を誘発し得る黒色腫特異的ワクチンであって、IFNαに曝露され、且つ、熱ショックを与えその後死滅させた黒色腫細胞である抗原を取り込み提示する樹状細胞(IFNα樹状細胞)に成熟した、薬学的に効果的な量の1つ又は複数の単球を含み、1つ又は複数のIFNα樹状細胞が、T細胞への1つ又は複数の黒色腫の提示を促進する条件下においてインキュベートされるワクチンである。このワクチンは、1つ又は複数のパルスされた除核抗原提示細胞を含む、T細胞の活性化のためにパルスされた調製物を加えるステップも含む方法により作製され得る。
本発明のさらに別の方法は、抗原提示を含みT細胞の活性化を誘発する条件下において、活性化した樹状細胞に、熱ショックを与えその後死滅させたがん細胞を含む1つ又は複数のがん抗原を取り込ませること、及び1つ又は複数のがん抗原を提示する1つ又は複数の樹状細胞を、それを必要としている患者に投与してT細胞を活性化することにより、がん細胞の成長を有すると疑われる患者を治療する方法を含む。
本発明のさらに別の方法は、IFNα及びGM−CSFを用いて1つ又は複数の単球を単離し、成熟させ、これらのサイトカインで成熟した樹状細胞とすること、熱ショックを与えその後死滅させた1つ又は複数の熱処理したがん細胞を有する組成物を、T細胞の活性化を誘発し得る1つ又は複数の樹状細胞に負荷して、1つ又は複数の抗原提示樹状細胞を形成すること、並びに1つ又は複数の抗原提示樹状細胞を、それを必要としている患者に投与することにより、がんを有すると疑われる患者を治療する方法を含む。
本発明の特徴及び利点のさらに十分な理解のために、本発明の詳細な説明について添付の図面と共に記載する。
本発明の様々な実施形態の実施及び使用を以下に詳細に述べるが、本発明は幅広い特定の状況において実現され得る多くの適用可能な発明概念を提供するものであることを理解されたい。本明細書において述べる特定の実施形態は、本発明を実施及び使用するための特定の方法を例示するものにすぎず、本発明の範囲を定めるものではない。
この発明の理解を容易にするために、多くの用語を以下に定義する。本明細書において定義する用語は、本発明に関連する分野における当業者により一般に理解される意味を有する。本明細書における用語の単数での表記は単数のもののみを言うことを意図したものではなく、特定の例が例示に用いられ得る一般的な集合を含む。本明細書における用語は本発明の特定の実施形態を記載するために用いられるが、それらの使用は、特許請求の範囲に概説されているものを除き、本発明を限定するものではない。
略語。GM−CSF(Granulocyte macrophage-colony stimulating factor)は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子であり、IFN(Interferon)αはインターフェロンαであり、LPS(lipopolysaccharide)はリポ多糖であり、TNF(Tumor necrosis factor)は腫瘍壊死因子であり、CR(Complete response)は完全寛解であり、PR(Partial response)は部分寛解であり、SD(Stable disease)は安定性疾患であり、PD(Progressive disease)は進行性疾患であり、NPD(Non-progressive disease)は非進行性疾患であり、NED(No evidence of disease)は疾患が認められないことであり、MDC(Monocyte derived dendritic cells)は単球由来樹状細胞であり、CTL(Cytotoxic T lymphocytes)は細胞傷害性Tリンパ球であり、NK(Natural Killer)細胞はナチュラルキラー細胞であり、NKT(Natural Killer T)細胞はナチュラルキラーT細胞であり、ND(Not done)は実施しておらず、NT(Not tested)は試験しておらず、TBD(To be determined)は未定である。
がんの免疫療法。がんに対する患者の抵抗性を向上させるための多くの戦略が存在する。これらの戦略としては、1)微生物成分又はサイトカインでの免疫系の非特異的な活性化、2)抗体及び/又はT細胞での抗原特異的な養子免疫療法、並びに3)抗原特異的な活性免疫療法(ワクチン接種)がある。抗体の主な制限は、T細胞の標的が、ペプチドがMHC分子の複合体で細胞表面上に提示される、細胞内タンパク質であり得るのに対し、標的タンパク質が細胞表面上に発現していなくてはならないことである(Townsend, A. R., Gotch, F. M. & Davey, J. Cytotoxic T cells recognize fragments of the influenza nucleoprotein. Cell 42, 457-67 (1985))。ヒトにおける特徴的な腫瘍抗原の同定により(Boon, T., Cerottini, J. C., Van den Eynde, B., van der Bruggen, P. & Van Pel, A. Tumor antigens recognized by T lymphocytes. Annu Rev Immunol 12, 337-65 (1994)、Rosenberg, S. A. Cancer vaccines based on the identification of genes encoding cancer regression antigens. Immunol Today 18, 175-82 (1997))、T細胞養子療法(adoptive T-cell therapy) の開発が促された。しかし、ワクチン接種は、治療的なT細胞免疫(腫瘍特異的なエフェクターT細胞)と防御的なT細胞免疫(腫瘍の再発を制御し得る腫瘍特異的な記憶T細胞)との両方の誘発が期待されることから、依然として最も魅力的な戦略である(Pardoll, D. M. Cancer vaccines. Nat Med 4, 525-31 (1998)、Gilboa, E. The makings of a tumor rejection antigen. Immunity 11, 263-70 (1999)、Finn, O. J. Cancer vaccines: between the idea and the reality. Nat Rev Immunol 3, 630-41 (2003))。
がんを有するヒトの治療的なワクチン接種のための多くのアプローチが開発されており、それには、自己腫瘍細胞及び同種腫瘍細胞(様々なサイトカインを発現するよう修飾されることが多い)、ペプチド、タンパク質、並びにDNAワクチンが含まれる(Davis, I. D., Jefford, M., Parente, P. & Cebon, J. Rational approaches to human cancer immunotherapy. J Leukoc Biol 73, 3-29 (2003)、Finn, O. J. Cancer vaccines: between the idea and the reality. Nat Rev Immunol 3, 630-41 (2003)、Antonia, S., Mule, J. J. & Weber, J. S. Current developments of immunotherapy in the clinic. Curr Opin Immunol 16, 130-6 (2004)、Hsueh, E. C. & Morton, D. L. Antigen-based immunotherapy of melanoma: Canvaxin therapeutic polyvalent cancer vaccine. Semin Cancer Biol 13, 401-7 (2003)、Sondak, V. K. & Sosman, J. A. Results of clinical trials with an allogenic melanoma tumor cell lysate vaccine: Melacine. Semin Cancer Biol 13, 409-15 (2003))。これらのアプローチのすべては、ワクチンを宿主のDCとランダムに接触させることに依る。ワクチン抗原がDCと接触しない場合、免疫応答は生じ得ない。加えて、活性化されていないDC又はDCの「正しくない」サブセットとの不適切な接触により、免疫応答のサイレンシングが生じ得る(Steinman, R. M., Hawiger, D. & Nussenzweig, M. C. Tolerogenic dendritic cells. Annu Rev Immunol 21, 685-711 (2003))。これらの両方の場合により、現在のがんワクチンにおける欠点のいくつかが説明され得る。さらに、適切な免疫応答を誘発するために、インビボで腫瘍抗原がどのようにしてDCに送達される必要があるかは知られていない。したがって、がんに対する最適なワクチン接種のためのパラメータを確立することを可能にし得る、制御された条件下において腫瘍抗原を取り込んだ、エクスビボで生成した自己DCに基づく研究が必要である。ワクチンとしてDCを用いる臨床研究は、エクスビボで非常に多くの自己DCを生成する方法の発見により容易になった(Caux, C., Dezutter-Dambuyant, C., Schmitt, D. & Banchereau, J. GM-CSF and TNF-alpha cooperate in the generation of dendritic Langerhans cells. Nature 360, 258-61 (1992)、Romani, N. et al. Proliferating dendritic cell progenitors in human blood. J Exp Med 180, 83-93 (1994)、Sallusto, F. & Lanzavecchia, A. Efficient presentation of soluble antigen by cultured human dendritic cells is maintained by granulocyte/macrophage colony-stimulating factor plus interleukin 4 and downregulated by tumor necrosis factor alpha. J Exp Med 179, 1109-18 (1994))。がんにおけるDCワクチン接種の効果を向上させると考えられるべきパラメータには、DC関連因子、宿主関連因子、及びDCワクチンと他の療法との組合せが含まれる。2つのDC関連パラメータ、即ち、新規なDCサブセット、及び腫瘍抗原を取り込ませるための新規な戦略を以下に簡単に述べる。
DCワクチンのパラメータ。DCサブセット:GM−CSF及びIL−4が単球を未成熟DCに分化し得ることの発見(Romani, N. et al. Proliferating dendritic cell progenitors in human blood. J Exp Med 180, 83-93 (1994)、Sallusto, F. & Lanzavecchia, A. Efficient presentation of soluble antigen by cultured human dendritic cells is maintained by granulocyte/macrophage colony-stimulating factor plus interleukin 4 and downregulated by tumor necrosis factor alpha. J Exp Med 179, 1109-18 (1994)、Peters, J. H. et al. Signals required for differentiating dendritic cells from human monocytes in vitro. Adv Exp Med Biol 329, 275-80 (1993))により、DCの生物学及び機能についての理解が非常に深まった。Nestle, et al.(Nestle, F. O. et al. Vaccination of melanoma patients with peptide- or tumor lysate-pulsed dendritic cells. Nat Med 4, 328-32 (1998))(腫瘍溶解物を取り込んだDCを用いている)、及びSchuler及びその同僚(Thurner, B. et al. Vaccination with mage-3A1 peptide-pulsed mature, monocyte-derived dendritic cells expands specific cytotoxic T cells and induces regression of some metastases in advanced stage IV melanoma. J Exp Med 190, 1669-78 (1999))(黒色腫ペプチドを取り込んだDCを用いている)による、転移性黒色腫を有する患者における先駆的な臨床研究に続き、いくつかの団体がIL4−DCをワクチンとして用いている(Davis, I. D., Jefford, M., Parente, P. & Cebon, J. Rational approaches to human cancer immunotherapy. J Leukoc Biol 73, 3-29 (2003))。しかし、最近の発見によると、DCの従来の生成方法に代わる新たな方法が指摘されている。例えば、黒色腫ペプチドをパルスしたIL15−DCは、インビトロでの抗原特異的CTLの分化の誘発についてIL4−DCよりも効果的であるが、CD4+T細胞を刺激するそれらの能力は同程度である(Mohamadzadeh, M. et al. Interleukin 15 skews monocyte differentiation into dendritic cells with features of Langerhans cells. J Exp Med 194, 1013-20 (2001))。同様に、3日間の培養で生成したIFNα−DCは、特異的免疫の誘発に効果的であることが分かっている(Santini, S. M. et al. Type I interferon as a powerful adjuvant for monocyte-derived dendritic cell development and activity in vitro and in Hu-PBL-SCID mice. J Exp Med 191, 1777-88. (2000))。したがって、これらの別個のDCワクチンの免疫原性は、臨床研究においてインビボで試験するに値するものである。
抗原の取込み。DC上のMHCクラスI分子及びMHCクラスII分子への、特徴的な抗原に由来するペプチドの取込みは、DCワクチン接種に最も一般に用いられる戦略である(Gilboa, E. The makings of a tumor rejection antigen. Immunity 11, 263-70 (1999)、Wang, R. F., Wang, X., Atwood, A. C., Topalian, S. L. & Rosenberg, S. A. Cloning genes encoding MHC class II-restricted antigens: mutated CDC27 as a tumor antigen. Science 284, 1351-4 (1999))。この技術は「概念の証明」の研究に重要なものであるが、ペプチドの使用はさらなるワクチン開発を制限する。即ち、所与のHLA型に対する制限、よく特徴付けされた腫瘍関連抗原(TAA、tumor-associated antigens)の数の制限、比較的迅速な外因性ペプチド−MHC複合体の代謝回転のために注射後にDCが流入領域リンパ節内に到達する時点での抗原提示が比較的低くなること、及びT細胞クローンのレパートリーの誘発が限定されているために、腫瘍抗原の変化を制御する免疫系の能力を制限することである。これらのペプチドの多くは自然にプロセシングされたエピトープとは異なり得る。したがって、効率を向上させ、CD4+T細胞及びCTLの多くのクローンを伴う様々な免疫応答の生成を可能にするために、全抗原調製物をDCに取り込ませて、「自然な」プロセシング及びエピトープの選択を可能にすることが期待される。これらの戦略のすべてにおいて、組換えタンパク質、エキソソーム(Zitvogel, L. et al. Eradication of established murine tumors using a novel cell-free vaccine: dendritic cell-derived exosomes. Nat Med 4, 594-600 (1998))、ウイルスベクター(Ribas, A., Butterfield, L. H., Glaspy, J. A. & Economou, J. S. Cancer immunotherapy using gene-modified dendritic cells. Curr Gene Ther 2, 57-78 (2002))、プラスミドDNA、RNAのトランスフェクション(Boczkowski, D., Nair, S. K., Snyder, D. & Gilboa, E. Dendritic cells pulsed with RNA are potent antigen-presenting cells in vitro and in vivo. J Exp Med 184, 465-72 (1996))、免疫複合体(Regnault, A. et al. Fcgamma receptor-mediated induction of dendritic cell maturation and major histocompatibility complex class I-restricted antigen presentation after immune complex internalization. J Exp Med 189, 371-80 (1999))、及びDC表面分子に特異的な抗体(Gilboa, E. The makings of a tumor rejection antigen. Immunity 11, 263-70 (1999)、Fong, L. & Engleman, E. G. Dendritic cells in cancer immunotherapy. Annu Rev Immunol 18, 245-73 (2000))をDCに取り込ませる。
別の技術は、貪食され死滅した腫瘍細胞のペプチドをMHCクラスI分子(またクラスII分子)上に提示するDCの能力を利用することを伴う。これはクロスプライミングとして知られている(Albert, M. L., Sauter, B. & Bhardwaj, N. Dendritic cells acquire antigen from apoptotic cells and induce class I- restricted CTLs. Nature 392, 86-9 (1998)、Berard, F. et al. Cross-Priming of Naive CD8 T Cells against Melanoma Antigens Using Dendritic Cells Loaded with Killed Allogeneic Melanoma Cells. J Exp Med 192, 1535-1544 (2000))。実際、死滅した同種の黒色腫細胞系、前立腺がん細胞系、又は乳がん細胞系で培養されたDCは、インビトロで、腫瘍抗原に対してナイーブCD8+T細胞をプライミングする(Berard, F. et al. Cross-Priming of Naive CD8 T Cells against Melanoma Antigens Using Dendritic Cells Loaded with Killed Allogeneic Melanoma Cells. J Exp Med 192, 1535-1544 (2000)、Neidhardt-Berard, E. M., Berard, F., Banchereau, J. & Palucka, A. K. Dendritic cells loaded with killed breast cancer cells induce differentiation of tumor-specific cytotoxic T lymphocytes. Breast Cancer Res 6, R322-8 (2004))。転移性黒色腫を有する20人の患者が、これまでに、BIIRで、死滅した同種の黒色腫細胞系に事前に曝露した単球由来の自己DCでワクチン接種されている(月に8回のワクチン)。ワクチン接種は安全であることが明らかになり(自己免疫又は他の有害な事象がない)、黒色腫特異的なT細胞免疫の誘発をもたらした。2人の患者において、長時間の腫瘍の退縮が見られた。これらの結果は、ワクチン調製手法の効果を証明するための、さらなる臨床研究に値するものである。
GM−CSF及びIFNαは樹状細胞ワクチンを誘導した。IFNの生物学におけるいくつかの最近の発見により、この分子ファミリーへの免疫学者の興味が再び喚起された。これらの発見には、1)形質細胞様樹状細胞(pDC(plasmacytoid dendritic cells)、ヒト及びマウスのDCのサブセット)がウイルスシグナルに応じて大量のI型IFNを速やかに分泌することの実証(Siegal, F. P. et al. The nature of the principal type 1 interferon-producing cells in human blood [In Process Citation]. Science 284, 1835-7 (1999))、未成熟の骨髄DCを活性化する(Cella, M. et al. Maturation, activation, and protection of dendritic cells induced by double-stranded RNA. J Exp Med 189, 821-9 (1999))、及びDCへの単球の分化を誘発する(Santini, S. M. et al. Type I interferon as a powerful adjuvant for monocyte-derived dendritic cell development and activity in vitro and in Hu-PBL-SCID mice. J Exp Med 191, 1777-88. (2000)、Montoya, M. et al. Type I interferons produced by dendritic cells promote their phenotypic and functional activation. Blood 99, 3263-71 (2002))、IFNα/βの能力、3)記憶CD8+T細胞の生成(Sprent, J., Tough, D. F. & Sun, S. Factors controlling the turnover of T memory cells. Immunol Rev 156, 79-85 (1997)、Marrack, P., Kappler, J. & Mitchell, T. Type I interferons keep activated T cells alive. J Exp Med 189, 521-30 (1999))及び抗体応答の刺激(Jego, G. et al. Plasmacytoid dendritic cells induce plasma cell differentiation through type I interferon and interleukin 6. Immunity 19, 225-34 (2003)、Le Bon, A. et al. Type i interferons potently enhance humoral immunity and can promote isotype switching by stimulating dendritic cells in vivo. Immunity 14, 461-70 (2001)、Proietti, E. et al. Type I IFN as a natural adjuvant for a protective immune response: lessons from the influenza vaccine model. J Immunol 169, 375-83 (2002))における、IFNα/βの活性、4)全身性エリテマトーデスの発症におけるIFNα/βの主要な役割(Blanco, P., Palucka, A. K., Gill, M., Pascual, V. & Banchereau, J. Induction of dendritic cell differentiation by IFN-alpha in systemic lupus erythematosus. Science 294, 1540-3 (2001)、Bennett, L. et al. Interferon and granulopoiesis signatures in systemic lupus erythematosus blood. J Exp Med 197, 711-23 (2003))、5)LPSシグナル伝達及び敗血性ショックの進行におけるIFNα/βの必須の役割によって示される、免疫系を活性化するための低レベルのIFNα/βの分泌(Karaghiosoff, M. et al. Central role for type I interferons and Tyk2 in lipopolysaccharide-induced endotoxin shock. Nat Immunol 4, 471-7 (2003))が含まれる。
本発明者らにより、インフルエンザウイルスに特異的なヒトの液性応答の誘発においてIFNαが必須であることが最近認められた(Jego, G. et al. Plasmacytoid dendritic cells induce plasma cell differentiation through type I interferon and interleukin 6. Immunity 19, 225-34 (2003))。これにより、IFNαがCTLの生成を、とりわけ腫瘍抗原に対するCTLの生成を増強し得る可能性が提起された。
IFN−DCは細胞溶解性CD8+T細胞を効果的に活性化する。GM−CSF及びIFNαと単球とを培養することにより単球から生成されたDCワクチン(IFN−DC)の生物学的特性を、2つのこれまでの製品、即ちGM−CSF及びTNF又はIL−4のいずれかと単球とを培養することにより作製されたDCワクチン(それぞれTNF−DC又はIL4−DC)と比較した。同種CD8+T細胞を各DCサブセットと5日間培養し、その後、細胞選別により再精製し、フローサイトメトリーによって分析した。結果は、IFN−DCが、グランザイムA及びB(図1)並びにパーフォリン(図示せず)のような細胞溶解性T細胞分子を非常によく発現するCD8+T細胞を誘発し得ることを顕著に示した。
IFN−DCは成熟刺激物質に対して差異的に応答する。がんワクチンにおけるIFN−DCの役割をさらに特徴付けするために、CD40リガンド、イオノマイシン、並びに、LPS(TLR4)、ポリI:C(TLR3)、及びザイモサン(TLR2)などのTLRリガンドを含む様々な活性化シグナルにインビトロで曝露したIFN−DCにおいて、サイトカインの生物学的痕跡を分析した。精製された単球をGM−CSF及び組換えヒトIFNα2aと共に培養することにより生成したIFN−DCを、様々な刺激物質、及び培養上清内へのサイトカイン/ケモカイン分泌物に曝露し、Multiplexサイトカインビーズ(Luminex社製)を用いて異なる時点で測定した。予備分析により、分泌されたサイトカインのプロフィールは48時間の暴露にわたって顕著には変化しないことが明らかになった(図示せず)。図2に示すように、サイトカインの主要な応答は、LPSにより誘発され、その後、ポリI:C及びイオノマイシンにより誘発された。サイトカインのわずかな分泌のみが、CD40リガンド又はザイモサンへの暴露で誘発された。これらの予備的な結果は、異なる活性化シグナルが、IFN−DCにおいてサイトカインの異なる痕跡を誘発することを示す。
T細胞成長因子であるIL−7の分泌はIFN−DC類独特のものである。単一のサイトカイン分析において、IFN−DCが検出可能なレベルのIL−7を自然発生的に分泌する一方で(図3)、活性化されていないIL4−DCはそのような分泌が不可能であることが観察された。しかし、I型インターフェロン経路を活性化することが知られているシグナル(リポ多糖(LPS)及びポリI:C)では生じるがCD40リガンド又はザイモサンでは生じない、IL4−DCの活性化により、IL−7の分泌が誘発された(図3)。これらの結果により、1)IFN−DCによるIL−7の分泌は、ナイーブCD8+T細胞をプライミングするIFN−DCの優れた能力に関与している可能性がある;2)I型インターフェロンは骨髄DCによるIL−7の分泌を調節すると考えられるという、T細胞の活性化についての2つの重要な結論が得られる。
IFN−DCは腫瘍特異的CTLを効果的にクロスプライミングする。IFN−DCが本当により強力にCTLを刺激するかを決定するために、死滅した黒色腫細胞又は乳がん細胞をDCに取り込ませて、その後、このDCを用いて、精製されたCD8+T細胞を2回の培養サイクルにおいてプライミングした。IFN−DCは、がん細胞を死滅させる能力を有するCTLのプライミングにおいてIL4−DCよりも効果的であることが観察された(図4)。ナイーブCD8+T細胞をプライミングするIFN−DCの能力を評価するために、本発明者らは、本発明者らが以前に確立した腫瘍抗原に対する、インビトロでのクロスプライミング系を用いた。この状況において、死滅した同種腫瘍細胞をDCに取り込ませて、このDCを、2週間の培養にわたって自己ナイーブCD8+T細胞をプライミングするために用いた。図5に示すように、死滅した同種HLA−A*0201+Me290黒色腫細胞を取り込んだIFN−DCは、免疫付与に用いられるMe290細胞を死滅させる能力を有するCTLのプライミングにおいて非常に効果的である。黒色腫特異的なCD8+T細胞の存在は、四量体に特異的なT細胞の分析によってさらに裏付けられた。図6に示すように、誘発されたCD8+T細胞はMART−1に特異的なT細胞の亜集団を含む。
したがって、IFN−DCは、ナイーブCD8+T細胞をクロスプライミングして、腫瘍抗原に特異的なCTLに分化させることについて非常に効果的であるということが示されている。この所見は、がんワクチンについての、潜在的に高い治療的意義を有している。したがって、IFN−DCは、腫瘍特異的免疫の誘発においてより効果的であり、このことは、臨床症状にある患者におけるIFN−DCのインビボでの活性のさらなる試験に値するものである。
DCワクチンを取り込ませるための、免疫原性の高い死滅した腫瘍細胞の生成。がん治療における、単独での、又は放射線治療の補助としての温熱療法の使用は、長年の間、臨床的な関心の対象であった(Woodhall, B., Pickrell, K. L., Georgiade, N. G., Mahaley, M. S. & Dukes, H. T. Effect of hyperthermia upon cancer chemotherapy; application to external cancers of head and face structures. Ann Surg 151, 750-9 (1960))。温熱療法は、放射線治療及び/又は放射線免疫療法と組み合わせると特に効果的であると考えられる(総説は(Mattson, D. et al. Heat shock and the activation of AP-1 and inhibition of NF-kappa B DNA-binding activity: possible role of intracellular redox status. Int J Hyperthermia 20, 224-33 (2004)、Gius, D., Mattson, D., Bradbury, C. M., Smart, D. K. & Spitz, D. R. Thermal stress and the disruption of redox-sensitive signalling and transcription factor activation: possible role in radiosensitization. Int J Hyperthermia 20, 213-23 (2004))参照)。温熱療法が放射線増感をもたらす分子メカニズムは明らかではないが、初期応答遺伝子及び熱ショック因子(HSF、heat shock factors)の活性化、並びにその後の熱ショックタンパク質(HSP、heat shock proteins)の活性化が、この事象に関与すると考えられる(Berwin, B. & Nicchitta, C. V. To find the road traveled to tumor immunity: the trafficking itineraries of molecular chaperones in antigen-presenting cells. Traffic 2, 690-7 (2001))。HSPは異なるタンパク質のスーパーファミリーを構成し、このタンパク質は、例えばhsp70のように、それらの分子量に従って運用上名付けられている。ほとんどのHSPは構成的に発現し、温度上昇を含むストレス条件下においてさらに誘発される。HSPは、細胞質における生成からERにおけるMHCクラスIへの結合までペプチドを介添えする、分子リレー系であると考えられている(Basu, S. & Srivastava, P. K. Heat shock proteins: the fountainhead of innate and adaptive immune responses. Cell Stress Chaperones 5, 443-51 (2000)、Frydman, J. Folding of newly translated proteins in vivo: the role of molecular chaperones. Annu Rev Biochem 70, 603-47 (2001))。HSP70、HSP60、及びGP96は最近、抗原タンパク質又は抗原ペプチドとのクロスプライミングのための免疫アジュバントとして確立されている(Srivastava, P. K., Udono, H., Blachere, N. E. & Li, Z. Heat shock proteins transfer peptides during antigen processing and CTL priming. Immunogenetics 39, 93-8 (1994)、Srivastava, P. Interaction of heat shock proteins with peptides and antigen presenting cells: Chaperoning of the Innate and Adaptive Immune Responses. Annu Rev Immunol 20, 395-425 (2002))。このプロセスにおいて、再構築されたhsp70−ペプチド複合体又はgp96−ペプチド複合体を、CD91(Basu, S., Binder, R. J., Ramalingam, T. & Srivastava, P. K. CD91 is a common receptor for heat shock proteins gp96, hsp90, hsp70, and calreticulin. Immunity 14, 303-13 (2001))、CD40(Becker, T., Hartl, F. U. & Wieland, F. CD40, an extracellular receptor for binding and uptake of Hsp70-peptide complexes. J Cell Biol 158, 1277-85 (2002))、LOX−1(Delneste, Y. et al. Involvement of LOX-1 in dendritic cell-mediated antigen cross-presentation. Immunity 17, 353-62 (2002))、又はTLR2/4(Asea, A. et al. Novel signal transduction pathway utilized by extracellular HSP70: role of toll-like receptor (TLR) 2 and TLR4. J Biol Chem 277, 15028-34 (2002))を介した受容体介在性のエンドサイトーシスを経て、DCを含む抗原提示細胞(APC、antigen presenting cells)によって内在化した。したがって、本発明者らは、温熱療法がクロスプライミングを増強し得、それにより、腫瘍の退縮の増強を可能にするワクチンの製造に寄与することを認識した。
加熱した黒色腫細胞。現在の調査の目的は、ワクチン接種の目的のための、免疫原性が高くDCの取込みに用い得る、改変された腫瘍細胞体を生み出すことであった。したがって、HSP70を過剰発現する黒色腫細胞系が実際により免疫原性であるという前提を確立したことで(図示せず)、この調査の焦点は今や、臨床級の状態におけるHSPの発現を増大させるための手段の開発に変わった。したがって、黒色腫細胞の熱処理が、取り込んだDCの免疫原性を増大させ得るかどうかについて決定した。
黒色腫細胞の熱処理によりHSP70が増大する。黒色腫細胞系を42℃で4時間インキュベートした(熱ショック)。予想通り、ELISA(図示せず)又は細胞内染色(図7)によるHSP発現の分析により、HSP70の顕著な上方調節が明らかになった(Mattson, D. et al. Heat shock and the activation of AP-1 and inhibition of NF-kappa B DNA-binding activity: possible role of intracellular redox status. Int J Hyperthermia 20, 224-33 (2004))。死滅した黒色腫細胞(黒色腫体)を、ベツリン酸(BA、betulinic acid)の導入により、未処理の又は熱ショックで処理した細胞から生成した。
熱処理した黒色腫体を取り込んだDCにより、黒色腫細胞を死滅させ得るCTLが迅速に得られる。取り込んでいないDC(CTL1)、コントロールの黒色腫体を取り込んだDC(CTL2)、及び熱ショックを与えた黒色腫体を取り込んだDC(CTL3)を、精製したナイーブCD8+T細胞と共に2週間培養した。T細胞の培養物を1回再刺激し(計2回の刺激)、可溶性のCD40リガンド及び低用量のIL−7(10U/ml、全培養物)と、2週目にIL−2(10U/ml)とを補った。再刺激の7日後にT細胞を分析した(全部で14日間の培養)。
熱処理したMe275黒色腫体を取り込んだDCと共に培養したT細胞はMe275細胞を死滅させ得るが、コントロールの黒色腫体を取り込んだDCと共に培養したものは死滅させ得ないことが認められた(図8)。K562の溶解が見られなかったため、死滅はT細胞に特異的なものであった。さらに、2回の刺激の後、T細胞は別のHLA−A*0201黒色腫細胞系(Me290)を死滅させ得(図示せず)、このことは、共通抗原に対するクロスプライミングが生じ得ることを示唆している。HLA−A*0201MCF7乳がん細胞が溶解しなかったため(図示せず)、死滅は黒色腫細胞に特異的なものであった。mAb W6/32を遮断するMHCクラスIで標的細胞を事前処理すると、異なるE:T比率でMe275の死滅の60%超が阻害されたため(図示せず)、最後に、MHCクラスIの発現により、黒色腫細胞の死滅を少なくとも部分的に制限した。
熱ショックを与えた黒色腫体を取り込んだDCにより、黒色腫特異的CTLが迅速に得られる。熱処理した黒色腫体でプライミングしたナイーブCD8+T細胞は、4つの黒色腫ペプチドを取り込んだT2細胞を特異的且つ効果的に死滅させ得るが、PSAペプチドを取り込んだものは死滅させ得ない。黒色腫細胞系も破壊されたが、乳腺細胞系のMCF7細胞及びK562細胞は影響を受けなかった(図9)。熱処理して死滅させた黒色腫細胞を取り込んだDCにより、ナイーブCD8+T細胞は効果的に、黒色腫特異的な細胞傷害性T細胞となった。
四量体の結合分析によりこの所見が裏付けられ、最大0.4%のCD8+T細胞がMART−1に特異的であることが示された(図10)。しかし他の特異性はほとんど検出されなかった。したがって、2回目の刺激の7日後、4つの黒色腫ペプチドの各々又はコントロールのPSAペプチドをパルスした自己DCでT細胞を再刺激した。これらの培養物を培養の7日後に分析した。結果は、黒色腫ペプチドをパルスしたDCでのブーストにより黒色腫特異的なCD8+T細胞が増加する一方で(図10)、コントロールのペプチドでのブーストにおいては増加の増大は見られない(図示せず)ことを示した。したがって、黒色腫細胞の熱処理により、黒色腫特異的な応答が増強する。
黒色腫細胞の熱処理により、腫瘍抗原の転写が増強される。増強したクロスプライミングが熱ショックタンパク質の発現の増強によるものであろうという最初の仮説は、精製されたHSP70、HSP60、及びGP96が抗原タンパク質又は抗原ペプチドとのクロスプライミングのための免疫アジュバントの役割を担うことを実証した研究と一致することが分かった(Srivastava, P. K., Udono, H., Blachere, N. E. & Li, Z. Heat shock proteins transfer peptides during antigen processing and CTL priming. Immunogenetics 39, 93-8 (1994)、Srivastava, P. Interaction of heat shock proteins with peptides and antigen presenting cells: Chaperoning of the Innate and Adaptive Immune Responses. Annu Rev Immunol 20, 395-425 (2002))。しかし、コントロール及びHSP70を形質導入したSk−Mel28細胞をマイクロアレイ分析したところ、MAGE−A10を含むいくつかの腫瘍抗原の転写の増大(図示せず)が観察された。したがって、MAGE腫瘍抗原ファミリーの異なるメンバーをコードする12個の遺伝子をリアルタイムPCRでの発現により測定した。これらの抗原は、MAGE−B3、MAGE−A8(図11)、MAGE−B4、及びMAGE−A10(図示せず)を含むものであった。アクチノマイシンDへの感受性に加え、MAGE−B3の発現は最大1万倍まで増大し、したがって、活性な転写が確認された(図11)。
したがって、MAGE−A8及びMAGE−A10に由来するHLA−A*0201制限ペプチドを同定し、熱処理した黒色腫体を取り込んだDCがこれらの2つのエピトープに特異的なCTLをプライミングし得るかどうかを決定するための分析を行った。図12に示すように、熱いHLA−A*0201+Me290細胞又はHLA−A*0201negSk−Mel28細胞に対してプライミングされたHLA−A*0201+CTLは、加熱していない黒色腫細胞に対してプライミングされたCTLよりも、MAGE−A10四量体を結合しているCD8+T細胞を高い頻度で提示した。
したがって、温熱療法により増大した腫瘍抗原の転写は、クロスプライミングの増強に寄与し得る。熱処理して死滅させた黒色腫体を取り込んだDCは、自己ナイーブCD8+細胞又はCD4+T細胞を誘発してIFNγのレベルを上昇させ、IL−10調節/抑制T細胞のレベルの低下は、がんに対する患者の良好なワクチン接種における主要な障害の1つであると考えられる。図13に示すように、熱処理して死滅させた黒色腫細胞をDCワクチンに取り込ませることにより、加熱していない腫瘍を取り込んだDCとの培養物と比較して、IL−10の分泌が減少し、IFNγの産生が増大した。これらの結果は、臨床試験におけるインビボでのDCの取込みについての特有の戦略を支持するものである。したがって、熱処理して死滅させた黒色腫細胞をDCワクチンに取り込ませることにより、広範な黒色腫特異的な1型CD8+T細胞免疫が誘発される。
本発明は、GM−CSF及びIFNαを有する単球に由来し、且つ死滅した同種Colo829黒色腫細胞を取り込んだ、自己樹状細胞を含む。自己樹状細胞は、アフェレーシスにより得られた末梢血単核球からエルトリエーションにより分離された単球から製造される。単球を、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)及びインターフェロンα(IFNα)の存在下での閉鎖系において培養し、加熱して死滅させた同種COLO829腫瘍細胞を取り込ませて、冷凍保存する。ワクチンは液体窒素(気相)内に保存する。
樹状細胞は、単球を単離するためにElutraシステム(Gambro BCT社製)を用いてプロセシングされたアフェレーシス生成物から製造される。単球をエルトリエーションバッグから培養バッグ(いずれも100ml容積)に移し、1×106個/1ml容積で72時間培養する。この例において、培地は、組換えヒトGM−CSF(100ng/ml、Berlex社製)及びインターフェロンα2b(500IU/ml、Schering Plough社製)を補った無血清培地を含むものであった。しかし、当業者には、活性化を最大にするための、GM−CSF及び/又はインターフェロンαへの細胞の暴露の量、タイミング、及び長さを漸増することが既知であろう。培養の最初の24時間後、死滅したColo829細胞をワクチンに取り込ませる。全部で72時間の培養の後、樹状細胞を採取し、培地及びサイトカインを通常の生理食塩水で洗い落とす。10%DMSO及び10%Plasmalyteを含む自己血清内に細胞を再懸濁し、30×106個細胞/バイアルでクライオバイアル内に分配する。クライオバイアルを自動速度制御凍結装置を用いて凍結し、液体窒素(気相)内で保存する。
単離。アフェレーシス。PBMCを回収する。自己末梢血単核球を、COBE SPECTRA(商標)を用いてアフェレーシスにより得る。
溶出(elutriation)。単球を単離する。次に、GAMBRO BCT ELUTRA(商標)で、末梢血単核球から単球を単離する。Elutraシステムは半自動の閉鎖系の遠心分離機であり、サイズ及び密度に基づいて細胞を複数の画分に分離するための連続的なカウンターフローエルトリエーション技術を用いるものである。Elutraシステムが対象とする用途は、単球の濃縮である。このシステムは、サイズ及び密度に基づいて細胞の5つの画分を自動的に回収する。画分5は濃縮された単球の集団(約90%の純度、N=7人の健康なボランティアのアフェレーシス)を含み、この集団を樹状細胞ワクチンの製造に用いる。
培養。画分5を含むバッグを遠心分離し、緩衝生理食塩水を送り出し、廃棄する。CellGenix DC培地内に細胞を再懸濁し、細胞計数、生存率、及び表現型のためにサンプルを取り出す。単球の数を決定した後、1×106個単球/mLの濃度まで細胞を希釈し、無菌でAFC VueLife培養バッグに連結する。100ng/mLの濃度のサイトカインGM−CSF(Leukine(登録商標))(Berlex Inc.社製)及び500IU/mLの濃度のIFNα−2b(イントロンA)(Schering-Plough Corp.社製)を加え、培養のために、37℃、5%CO2のインキュベーター内に細胞を置く。
取込み。培養の開始から24時間後、死滅した腫瘍細胞(COLO829)を抗原源として加え、同様にGM−CSF及びIFNα−2bの二次投与も行う。死滅したCOLO829を、γ線照射を用いてバッチ内に調製し、無菌性とトリチウム化したチミジンの取り込みにより測定される増殖不能性とについて試験し、50×106個/mLの濃度で10%DMSOと共にクライオバイアル内に凍結し、気相の窒素内で保存する。適当な数のクライオバイアルを解凍し、2個の樹状細胞当たり1個の死滅した腫瘍細胞をDCに取り込ませる。死滅したCOLO829を培地で3回洗浄し、培養バッグに少量加える。
樹状細胞の採取。培養の開始から72時間後、細胞を採取しワクチンを冷凍保存する。培養バッグを遠心分離し、上清を送り、細胞を通常の生理食塩水で3回洗浄する。洗浄は、通常の生理食塩水のバッグを培養バッグに連結すること、通常の生理食塩水内に細胞を再懸濁すること、培養バッグを遠心分離すること、及び通常の生理食塩水を廃棄物回収バッグに送ることからなる。3回目の洗浄の後、凍結溶液希釈剤であるPlasmalyte内に細胞を再懸濁する。細胞計数及び生存率のためにサンプルを取り出す。
速度制御された凍結。速度制御凍結装置を用いてバイアルを凍結した。バイアルを凍結室に置き、電子ソレノイドバルブを通して液体窒素を室内に入れる。気化はほぼ瞬間的であるため、液体窒素が室内へ入る速度の制御は、熱が吸収され凍結室及びその内容物から取り除かれる速度を直接制御する。
冷凍保存。30×106個細胞/mLの濃度で細胞を冷凍保存する。細胞数を決定した後、細胞を、自己血清で最終濃度の2倍に希釈する。細胞容積に等しい容積を含む凍結溶液バッグを調製する。凍結溶液は、20%DMSO及び20%plasmalyteを含む自己血清である。迅速に作業して、凍結溶液を細胞バッグに加え、ラベルを付したクライオバイアルに細胞を移す。DMSOの最終濃度は10%である。自動速度制御凍結装置を1℃/分で用いてクライオバイアルを凍結し、気相の窒素内に保存する。
保存。長期保存のために、速度制御凍結装置から液体窒素のタンクへクライオバイアルを移す。在庫管理は、GMPに精通した者によりデータベース内に維持される。
活性な薬学的成分の最終剤形の安定性。説明。1mLの冷凍保存した細胞を含むバイアルを37℃で速やかに解凍し、即座に、9mLの無菌の通常の生理食塩水を含むシリンジ内に引き込んだ(注入の直前に臨床部位で細胞が解凍する条件)。通常の生理食塩水は、室温か、又は4℃(冷蔵)であった。次に、細胞を6個の試験管に均等に分配し、室温又は冷蔵で維持した。その後、希釈した細胞を様々な時点でアッセイした。
ロットの出荷のための満足な結果は、生存細胞の少なくとも50%の回収、及び、室温で解凍した15分後の少なくとも50%の生存率である。出荷試験は、凍結プロセスの開始時(第1)、中間(第2)、及び終了時(第3)に得られた3つのバイアルで行う。
凍結ワクチンの特徴付け。上述した生存率及びCD4+T細胞とのMLRを刺激する能力以外でさらに凍結ワクチンをさらに特徴付けするために、(1)形態及び表現型、(2)サイトカインの分泌、並びに/又は(3)自己CD8+T細胞の分化を誘発する能力のうちの1つ又は複数を分析し得る。
図14は、本発明のワクチン製造プロセスの全体を概説するフローチャートである。ステップ10において、ワクチン産生プロセスに包含するために患者を選択する。ステップ12において、患者の血液アフェレーシスを行い、ステップ14において得られ選択される、取り込ませるための細胞を単離する。ステップ10、12、及び14は1日目に実施し得る。その後数日の間に、細胞を培養し(ステップ16)、ステップ16において得られ培養された、抗原を取り込んだ樹状細胞により提示される抗原(複数も)をこの細胞に取り込ませる(ステップ18)。次に、ステップ20において、さらなる使用のために細胞を凍結及び保存し得、且つ/又は最終的にはステップ22において解凍、出荷し得る。最後に、ステップ24において細胞ワクチンを注射に用い得る。一実施形態において、プロセス全体は約10日間で行い得る。
図15は、細胞をエルトリエーションバッグに入れ(ステップ26)、且つ1つ又は複数の培養バッグに移す(ステップ28)、本発明のワクチンの製造の詳細なステップ及びスケジュールを示す。ステップ30において、例えば、3日間の培養にわたって、1つ又は複数のサイトカインを0時間目に入れる。細胞をサイトカインに晒した後、細胞を死滅した標的細胞、例えばColo629細胞に晒し、さらにサイトカインに晒してもよい。最後に、細胞を約72時間後に採取し得、且つ/又は、凍結、試験、滅菌などをし得る。
IFNα−DCを、死滅したColo829細胞を取り込んでいないか又は取り込んだ培養バッグ内で生成し、1、2、及び3週間にわたって−80℃で凍結及び保存した。凍結した細胞を1、2、及び3週間目に解凍し、それらの形態をギムザ染色により評価した。図16に示すように、取り込んだ及び取り込んでいないIFN−DCの両方が、凍結/解凍の後にDCの形態を保持していた。
図17は、示した抗体を用いた表面の染色及びフローサイトメトリーにより分析した、凍結/解凍したワクチンの表現型の例を示す。DCは、IFNαの存在下におけるそれらの生成と一致する、予想通りの表現型を示し、それには、CD1分子(CD1a及びCD1b/c)の発現、間質性DCであるIFN−DCと一致するCD14の発現、高レベルのHLA−DR、並びに共刺激性のCD80分子及びCD86分子が含まれる。したがって、凍結/解凍したワクチンはIFN−DCの形態及び表現型を保持している。
T細胞と相互作用して、DCは、T細胞の分化を調節するサイトカインを分泌する。したがって、本発明者らは、T細胞のシグナルに代わる可溶性CD40リガンドに晒した場合の、(死滅したColo829細胞を取り込んでいない又は取り込んだ)凍結/解凍したIFN−DCにより分泌されるサイトカインを評価した。6時間及び24時間の培養の後に、Multiplexサイトカイン分析(Luminex社製)を用いて上清を評価した。1ng/mlを越えるレベルで分泌される3つの主要なサイトカインには、IL−8(〜10ng/ml)、IL−6、及びMIP1αが含まれた。本発明者らによる事前の臨床研究から予想されたように、IFN−DCはIL−7を分泌した(図19)。さらに、低いレベルのIL−10を検出することができた(100pg/ml未満)。しかし、取り込んでいないDC又は取り込んだDCの培養物においてレベルが同様であったため(図18)、IL−10の分泌は死滅したColo829細胞の取込みによるものではなかった。最終的に、IL−10の分泌はドナーに関連するものであると考えられた(データは示していない)。
DCワクチンの最終的なパラメータは、自己CD8+T細胞に腫瘍抗原を提示し、それらの分化を誘発する能力である。したがって、凍結/解凍したHLA−A*0201+IFN−DCを、LPS(5又は10ng/ml)で24時間刺激し、最後の10時間にMART−1ペプチドをパルスし、精製した自己CD8+T細胞の刺激物質として用いた。T細胞の培養物を7日目に1回ブーストし、IL−7及びIL−2を補い、ブースト後5日目に四量体の染色によりT細胞の分化を評価した。図19に示すように、培養12日目に、1:10のDC:T細胞の比率(即ち、106個のT細胞当たり105個のDC)で、〜2%のCD8+T細胞がMART−1四量体を特異的に結合した。さらに、MART−1に特異的なCD8+T細胞の分化は、1:33、即ち106個のT細胞当たり3000個のDCという低いDC:T細胞の比率でも見られた。これらの結果は、凍結されたIFN−DCが、それらの形態、表現型、及び抗原特異的なCD8+T細胞を増加させる能力を保持していることを示す。
転移性黒色腫を有する患者における、生成物の製造及び出荷の実現可能性についての予備的データ。これまでに、本発明者らは、ステージIVの黒色腫を有する7人の患者における生成物の製造についてのデータを集めた。これらは、現在進行中の臨床試験の過程で得られた予備的な結果である(IRB#005〜065、IND#12339)。化学療法を受けた転移性黒色腫を有する患者から得た細胞を用いたこれらの予備的なロット製造のデータは、先の節において記載した健康なドナーから得た細胞を用いて展開されたプロセスの実現可能性を示唆している。以下の表に、患者の物質を用いてこれまでに製造されたロットをまとめる。
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Claims (36)
- がんを治療するための組成物を作製する方法であって、
熱ショックを与えその後死滅させた1つ又は複数のがん細胞の存在下において、GM−CSF及びインターフェロンαで活性化した1つ又は複数の抗原提示細胞をインキュベートすることにより、1つ又は複数のがん抗原を提示しT細胞の活性化を誘発する、1つ又は複数の抗原提示細胞を活性化するステップ
を含む方法。 - T細胞の活性化を誘発する条件下において、熱ショックを与えその後死滅させた1つ又は複数のがん細胞の残存物を含む抗原を抗原提示細胞にパルスするステップをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 熱ショックを与えその後死滅させたがん細胞をパルスした1つ又は複数の抗原提示細胞を低温保存するステップをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 1つ又は複数の抗原提示細胞が、がん細胞の熱ショック及び死滅の後に得られる1つ又は複数のがん特異的抗原を、1つ又は複数のCD8+T細胞に提示する抗原提示樹状細胞を含む、請求項1に記載の方法。
- 抗原提示細胞が、樹状細胞、単球、自己細胞、異種細胞、又はそれらの組合せである、請求項1に記載の方法。
- 1つ又は複数の抗原提示樹状細胞が、GM−CSF及びIFNαにより誘発された樹状細胞を含む、請求項1に記載の方法。
- 1つ又は複数の抗原提示細胞が、GM−CSF及びIFNαと共に培養された単球を含む、請求項1に記載の方法。
- 1つ又は複数のがん細胞が、患者に由来する、熱不活性化された黒色腫細胞とさらに定義される、請求項1に記載の方法。
- 1つ又は複数のがん細胞が、患者と同一のがん細胞型である熱不活性化された黒色腫細胞とさらに定義される、請求項1に記載の方法。
- がん細胞が1つ又は複数のColo829黒色腫細胞を含む、請求項1に記載の方法。
- がん細胞が樹立されたがん細胞系を含む、請求項1に記載の方法。
- がん細胞が黒色腫細胞である、請求項1に記載の方法。
- 1つ又は複数のがん細胞が、1つ又は複数のMel−2細胞、1つ又は複数のMel−3細胞、1つ又は複数のMel−4細胞、1つ又は複数のMel−6細胞、1つ又は複数のMel−9細胞、又はそれらの組合せを含む黒色腫細胞とさらに定義される、請求項1に記載の方法。
- がん細胞が、約38℃〜約46℃で約4時間加熱することにより処理される、請求項1に記載の方法。
- がん細胞が、約160Gyで約0.5時間γ線照射することにより死滅する、請求項1に記載の方法。
- がん細胞が加熱により死滅する、請求項1に記載の方法。
- 除核樹状細胞と1つ又は複数の熱処理したがん細胞とを含み、調製物をパルスした、T細胞の活性化を誘発し得る1つ又は複数のパルスされた抗原提示細胞を加えることをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- がん細胞が、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、カポジ肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、横紋肉腫、結腸直腸がん、膵臓がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、扁平上皮がん、基底細胞がん、腺がん、汗腺がん、脂腺がん、乳頭がん、乳頭腺がん、嚢胞腺がん、髄様がん、気管支がん、腎細胞がん、肝細胞がん、胆管がん、絨毛がん、セミノーマ、胎児性がん、ウィルムス腫瘍、子宮頸がん、精巣腫瘍、肺がん、小細胞肺がん、膀胱がん、上皮がん、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、骨髄腫、リンパ腫、及び白血病からなる群から選択されるがんから得られる、請求項1に記載の方法。
- がん細胞が、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、カポジ肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、横紋肉腫、結腸直腸がん、膵臓がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、扁平上皮がん、基底細胞がん、腺がん、汗腺がん、脂腺がん、乳頭がん、乳頭腺がん、嚢胞腺がん、髄様がん、気管支がん、腎細胞がん、肝細胞がん、胆管がん、絨毛がん、セミノーマ、胎児性がん、ウィルムス腫瘍、子宮頸がん、精巣腫瘍、肺がん、小細胞肺がん、膀胱がん、上皮がん、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、骨髄腫、リンパ腫、及び白血病からなる群から選択される、請求項17に記載の方法。
- がん抗原を提示する樹状細胞を作製する方法であって、
1つ又は複数の単球を1つ又は複数の樹状細胞に分化させるステップ、及び
熱ショックを与えその後死滅させた1つ又は複数のがん細胞を含む抗原提示組成物を1つ又は複数の樹状細胞に取り込ませるステップ
を含み、前記1つ又は複数の樹状細胞による前記組成物内での1つ又は複数の抗原の提示を生じさせる条件下において、前記1つ又は複数の樹状細胞がGM−CSF及びIFNαと共にインキュベートされる方法。 - 黒色腫抗原を提示する抗原提示樹状細胞を作製する方法であって、
がんを有していると疑われる患者から1つ又は複数の単球を単離するステップ、
細胞培養において単球をGM−CSF及びIFNαに曝露して、1つ又は複数の単球を1つ又は複数の成熟樹状細胞に成熟させるステップ、及び
熱ショックを与えその後死滅させた1つ又は複数のがん細胞を含む抗原提示組成物を前記1つ又は複数の成熟樹状細胞に取り込ませるステップ
を含み、前記取り込んだ1つ又は複数の成熟樹状細胞が、T細胞の活性化を誘発し得、且つ、前記1つ又は複数の成熟樹状細胞による前記組成物内での1つ又は複数の抗原の提示を可能にする条件下にある方法。 - T細胞の活性化を誘発し得るがん特異的ワクチンであって、
抗原を提示するべくGM−CSF及びIFNαで活性化され、熱ショックを与え熱ショックの後に死滅させた1つ又は複数のがん細胞を含む1つ又は複数の抗原を提示する、薬学的に効果的な量の1つ又は複数の樹状細胞
を含むワクチン。 - 死滅の際にがん細胞がアポトーシス性ではない、請求項22に記載のワクチン。
- T細胞の活性化を誘発し得る黒色腫特異的ワクチンであって、
熱ショックを与え死滅させたアポトーシス性ではない黒色腫細胞を抗原として取り込み、提示する、薬学的に効果的な量の1つ又は複数のGM−CSF及びIFNα誘発性樹状細胞
を含み、前記1つ又は複数の黒色腫の提示を促進する条件下において、前記1つ又は複数のIFNα樹状細胞がインキュベートされるワクチン。 - T細胞の活性化のためのパルスされた調製物が、1つ又は複数のパルスされた除核抗原提示細胞を含むとさらに定義される、請求項24に記載のワクチン。
- ワクチンが低温保存される、請求項24に記載のワクチン。
- 1つ又は複数の抗原提示樹状細胞が、1つ又は複数のCD8+T細胞に自己がん抗原を提示し、分化を誘導する請求項24に記載のワクチン。
- 抗原提示細胞が、樹状細胞、単球、自己細胞、異種細胞、又はそれらの組合せである、請求項24に記載のワクチン。
- 1つ又は複数の単球がGM−CSF及びIFNαと共に培養される、請求項24に記載のワクチン。
- 1つ又は複数の熱不活性化された黒色腫細胞が患者に由来する、請求項24に記載のワクチン。
- がん細胞が、約38℃〜約46℃で約4時間加熱することにより処理される、請求項24に記載のワクチン。
- がん細胞が、約160Gyで約0.5時間γ線照射することにより死滅する、請求項24に記載のワクチン。
- がん細胞が、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、カポジ肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、横紋肉腫、結腸直腸がん、膵臓がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、扁平上皮がん、基底細胞がん、腺がん、汗腺がん、脂腺がん、乳頭がん、乳頭腺がん、嚢胞腺がん、髄様がん、気管支がん、腎細胞がん、肝細胞がん、胆管がん、絨毛がん、セミノーマ、胎児性がん、ウィルムス腫瘍、子宮頸がん、精巣腫瘍、肺がん、小細胞肺がん、膀胱がん、上皮がん、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、骨髄腫、リンパ腫、及び白血病からなる群から選択されるがんから得られる、請求項24に記載のワクチン。
- がん細胞が、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、カポジ肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、横紋肉腫、結腸直腸がん、膵臓がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、扁平上皮がん、基底細胞がん、腺がん、汗腺がん、脂腺がん、乳頭がん、乳頭腺がん、嚢胞腺がん、髄様がん、気管支がん、腎細胞がん、肝細胞がん、胆管がん、絨毛がん、セミノーマ、胎児性がん、ウィルムス腫瘍、子宮頸がん、精巣腫瘍、肺がん、小細胞肺がん、膀胱がん、上皮がん、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、骨髄腫、リンパ腫、及び白血病からなる群から選択される、請求項25に記載の方法。
- がん細胞の増殖を有すると疑われる患者を治療する方法であって、
抗原提示及びT細胞の活性化を誘発する条件下において、GM−CSF及びIFNαで活性化した樹状細胞に、熱ショックを与えその後死滅させたがん細胞を含む1つ又は複数のがん抗原を取り込ませるステップ、及び
1つ又は複数のがん抗原を提示する1つ又は複数の樹状細胞を、それを必要としている患者に投与してT細胞を活性化するステップ
を含む方法。 - がんを有すると疑われる患者を治療する方法であって、
GM−CSF及びIFNαに曝露した1つ又は複数の単球を単離、成熟させるステップ、
熱ショックを与えその後死滅させた1つ又は複数の熱処理したがん細胞を含む組成物を、T細胞の活性化を誘発し得る1つ又は複数の樹状細胞に取り込ませ、1つ又は複数の抗原提示樹状細胞を形成するステップ、並びに
1つ又は複数の抗原提示樹状細胞を、それを必要としている患者に投与するステップ
を含む方法。
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