JP2013522309A - 活性化した成熟樹状細胞を調製し保存するシステムおよび方法 - Google Patents
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Abstract
Description
癌研究は大きく前進しており、多くのタイプの悪性腫瘍に関して死亡率の着実な低下につながっている。こうした死亡率の低下は、早期発見の向上、先進外科技術および新たな治療介入の採用により影響を受けてきた。癌関連死亡率を低下させることに成功すると、研究は癌に対する新規な標的治療薬に焦点を当てるようにシフトしてきており、その中でワクチンの開発は最前線に立っている。ワクチンは、免疫系を活性化しかつ外来抗原に対する免疫をつける能力のため、病原体による死亡率を低下させる上で非常に効果的である。有効なワクチン接種は死亡率の低下を促進するだけでなく、ワクチンは再発性の感染症を予防する長期免疫をも誘導する。
本発明は、好ましくは疾患過程の早い段階で使用したときに、臨床的に有効な免疫応答を引き出すための、Toll様受容体アゴニストによって活性化された、成熟した抗原負荷DCの開発および凍結保存に関する。本発明のDCは、サイトカインおよびケモカインの産生を介して、強力なTh1細胞応答の方へ条件づける能力があり、さらに腫瘍細胞のアポトーシスを誘導する能力がある。本発明のDC開発技術はまた、高転移能をもつ細胞を排除することができる新規な分子および癌幹細胞を標的とするためのプラットフォームを提供する。また、本発明は、抗原を提示する能力および機能性を保持することに加えて、解凍後に種々のサイトカインおよびケモカインの産生をも保持する方法で、これらの活性化DCを凍結保存することに関する。
本明細書中で用いる以下の各用語は、このセクションではそれと関連した意味を有する。
本明細書で意図されるように、本発明は、T細胞に対するより強いシグナルを産生する上で優れた機能性をもつDCを生成して凍結保存するための方法であって、結果として、より強力なDCベースの抗腫瘍ワクチンをもたらす方法を提供する。この種の細胞を効果的に凍結保存することによって、サンプルを貯蔵して、後で用いるために解凍することが可能であり、それによりワクチン製造時に繰り返されるフェレーシスおよびエルトリエーション(elutriation)法の必要性を低減することができる。これらの方法はまた、発癌性シグナル伝達経路に関与する分子および癌幹細胞(CSC)を直接標的とするために利用することができる。
DCは抗原提示細胞(APC)として機能する多能性単球から誘導される。DCは末梢組織に遍在しており、そこでそれらは抗原を捕捉するように準備される。抗原捕捉後、DCは抗原を小さなペプチドへとプロセッシングして、二次リンパ器官に向かって移動する。このリンパ器官内で、DCは抗原ペプチドをナイーブT細胞に提示し、それによってT細胞分化を偏向させるシグナルのカスケードを開始する。曝露されると、DCはMHCクラスIまたはクラスII結合ペプチドのいずれかに結合された抗原分子を提示して、それぞれCD8+またはCD4+ T細胞を活性化する(Steinman, 1991, Annu. Rev. Immunol. 9:271-296; Banchereau et al., 1998, Nature 392, 245-252; Steinman, et al., 2007, Nature 449:419-426; Ginhoux et al., 2007, J. Exp. Med. 204:3133-3146; Banerjee et al., 2006, Blood 108:2655-2661; Sallusto et al., 1999, J. Exp. Med. 189:611-614; Reid et al., 2000, Curr. Opin. Immunol. 12:114-121; Bykovskaia et al., 1999, J. Leukoc. Biol. 66:659-666; Clark et al., 2000, Microbes Infect. 2:257-272)。
成熟DCはT細胞性免疫応答を活性化する上でより有利であると考えられている(Jonuleit et al., 2001, Int. J. Cancer, 93:243-251; Prabakaran et al., 2002, Ann. Surg. Oncol. 9:411-418; Xu et al., 2003, J. Immunol. 171:2251-2261)。成熟DCは、未成熟DCと比較して、より大きなT細胞応答を生成することができるが、それは一部には、特定のサイトカインが成熟DCによって分泌され、それらがより強力で効力のあるT細胞応答を増強するからである。例えば、成熟DCはCD4 T細胞との相互作用によりIL-12を産生する(Koch et al., 1996, J. Exp. Med. 184:741-746; Heifler et al., 1996, Eur. J. Immunol. 26:659-668)。IL-12、IL-18およびIL-23などのTh1駆動性サイトカインを分泌するDCは、1型偏向DC、つまりDC1と呼ばれている(Kalinski, et al., 1999, Immunol. Today 20:561-567; Lanzavecchia et al., 2000, Science 290(5489):92-97)。
本発明は、抗原に曝露された、または抗原で「パルス」された細胞を包含する。例えば、DCなどのAPCは、例えば抗原の存在下でのエクスビボ培養によりインビトロで、または抗原への曝露によりインビボで、Ag負荷させることができる。
本明細書で意図されるように、本発明は、免疫応答を引き出すための、APCに負荷するのに適した抗原の使用を含むことができる。一態様では、腫瘍抗原が用いられる。腫瘍抗原は大きく2つのカテゴリーに分けられる:共有の腫瘍抗原;および特異な腫瘍抗原。共有抗原は多くの腫瘍により発現される一方で、特異な腫瘍抗原は物理的または化学的な発癌物質を通して誘導される突然変異に起因することがあり、したがって、個別の腫瘍によってのみ発現される。特定の態様では、共有の腫瘍抗原が本発明のDCに負荷される。他の態様では、特異な腫瘍抗原が本発明のDCに負荷される。
従来のDCベースのワクチン(以前は臨床試験の中心になっていた)は、最終的に無菌性炎症を刺激するTNF、IL-6、PGE2およびIL-1βの組み合わせを含むサイトカインカクテル混合物を用いてDCを成熟させたが、本発明は代わりにTLRアゴニストを利用して、DCを成熟させ、かつシグナルの産生を刺激するものである。
DCベースの癌ワクチンの開発に進展があったものの、現在のDCベースの癌ワクチンの成功を制限する相当数の課題が依然として存在する。最優先課題の一つは免疫系を回避する腫瘍の能力を取り除くことであった。それは、組織特異的な腫瘍関連抗原が弱い免疫原性を有し、したがって、宿主免疫応答を回避することができる、または免疫応答が腫瘍を免疫エディティングし、そのため抗原陰性腫瘍細胞を残して抗原陽性細胞を排除することができる、という事実に起因し得る。この免疫エディティングのプロセスは、免疫応答が腫瘍をより攻撃的な表現型の形に変え得る方法である。単一の組織特異的抗原のみを標的とすることがかなり限られた臨床的効果しか上げていない理由を、免疫エディティングが部分的に説明する可能性がある。標的化免疫エディティングの概念とともに、エピトープ拡散の考え方もまた、エフェクターT細胞の誘導を高めるための別の可能なメカニズムとして最近注目を集めている。
本発明はさらに、TLRリガンドが提示細胞を活性化するだけでなく、適応応答を制限するように機能する制御性細胞をも阻害することを実証する。特定の態様において、TLR-2、TLR-4、TLR-8およびTLR-9を含む複数のToll様受容体を介したシグナル伝達は、Tregによる抑制を逆転させる。TLR-4活性化樹状細胞は、レスポンダー細胞に対するTreg効果を阻害するだけでなく、レギュレーターそれ自体をIFN-γ産生エフェクターに変換するらしいことが実証される。
先に説明したように、本発明は、ICAIT-DCの開発を介して優れたAPCを生成するためのシステムおよび方法を提供するだけでなく、解凍後にT細胞機能にとって欠かせないシグナルを産生する能力を保持する方法で、これらの活性化DCを凍結保存するためのシステムおよび方法をも提供する。本明細書で意図されるように、本発明は、当業者が理解しているような、さまざまな凍結保存技術および凍結用培地を包含する。例えば、特定の態様において、培養細胞のための凍結用培地は約5〜10%のDMSOまたはグリセロールおよび10〜50%の血清、例えばヒト血清を含むことができる。他の態様では、凍結用培地は無血清であり得る。特定の態様では、速度制御凍結を用いることができる一方で、他の態様では、絶縁容器の使用を含むことができ、そこでは凍結用培地と混合された細胞のバイアルが、例えば約-70℃〜-80℃の温度のフリーザー内に配置される。本発明は、活性化ICAIT-DCを保存するための方法であって、こうした細胞の臨床応用をさらに促進し、かつ広範に繰り返されるフェレーシスおよびエルトリエーション段階の必要性を減らすやり方で保存する方法を提供する。本明細書で意図されるように、凍結保存技術は小規模および大規模の両バッチに使用することができる。
本発明は、凍結保存から解凍されたとき、相当なレベルのサイトカインおよびケモカインを産生する、抗原負荷および活性化したAPCの生成を含み、ここで、抗原負荷および活性化したAPCは哺乳動物、好ましくはヒトの免疫療法において使用される。APCにより提示された抗原への応答は、細胞溶解性T細胞応答、ヘルパーT細胞応答、および/または抗原に対する抗体応答の誘導を、当技術分野で周知の方法を用いてモニタリングすることによって測定することができる。
本発明はさらに、免疫療法で使用するのに適したワクチン製剤を包含する。特定の態様において、ワクチン製剤は、癌および感染症などの疾患の予防および/または治療に用いられる。一態様では、癌を予防および/または治療するための本発明に従うワクチンの患者への投与は、癌を摘出する外科手術の前または後に、癌を治療するための化学療法の前または後に、そして癌を治療するための放射線療法およびこれらの任意の組み合わせの前または後に、行うことができる。他の態様では、ワクチン製剤は他の組成物または医薬品との併用または組み合わせで患者に投与することができる。本発明はまた、癌にかかっていないものの、癌を発症するリスクがある個体において、癌を予防するためにも使用可能であることを認識すべきである。
最初に、凍結保存された活性化DCの生存率と回収率を測定した。トリパンブルー排除を用いて、凍結保存ICAIT-DCの生存率と回収率を、凍結保存前および凍結保存DCの解凍と洗浄(遠心分離による)の直後に測定した。図3Aおよび3Bに示すように、凍結保存DCの2バッチの5つの単一例が示される。生存率は新たに調製したDC1と凍結保存したDC1の間で同等であり、回収率は一般的に約80〜90%であった。回収率は、新たに調製したDC1の収集による細胞の損失のため、新たに調製したDC1からの回収率よりも凍結保存サンプルにおいてはるかに優れていた。
以前に、エルトリエートした精製CD14+単球は、DCシグナル伝達剤で処理したとき、活性化DCの特性を獲得することが実証された(Czerniecki 1997)。最近では、IFN-γおよびTLR-4アゴニストLPSを用いて生成された、これらの単球由来の腫瘍抗原担持樹状細胞(LPS活性化DC)は、非浸潤性乳管癌の患者において標的化免疫応答を促進することが実証された(Czerniecki et al., 2007, Cancer Res 67:1842-1852)。これまでの研究は、LPSを含むTLRアゴニストがCD4+CD25+Foxp3+ T細胞により媒介される免疫抑制を抑止することができることを一貫して実証した(文献)。したがって、TLR活性化DCはTreg媒介免疫抑制を逆転させる能力があるかもしれないと仮定される。
DC1集団がTreg媒介抑制を阻害するメカニズムを特徴づけるための実験が設計された。DC1樹状細胞が制御性T細胞補完物でのアポトーシスを誘導することによってTreg媒介抑制を阻害するのかどうかを調べるため、ソーティングされたCD4+CD25+ T細胞をiDCおよびLPS活性化DCと共培養し、24時間後にアポトーシスマーカーであるアネキシン-Vおよび7-AADの発現を比較した。5日目に確認された増殖性の違いがかなり早くアポトーシス事象から生じるという推定により、その時点として1日目が選ばれた。24時間の培養後、図7A(アネキシン+/7-AAD+およびアネキシン-/7AAD-グループについてp>0.2)に示すように、アネキシン-Vと7-AADの両方の発現は、どちらの樹状細胞集団と共培養したTreg間でも同様であった。これらのデータは、未成熟な樹状細胞と比較して、LPS活性化DC集団がTregアポトーシスを大幅に変更しないことを示唆している。
いくつかの実験モデルでの最近の研究は、さまざまな表現型の樹状細胞が制御性T細胞を抗原特異的な自己免疫エフェクターに変換することができることを示した(Baban et al., 2009, J Immunol 183:2475-2483, 18; Radhakrishnan et al., 2008, J Immunol 181:3137-3147)。機構的に、この知見は転写制御因子FoxP3のダウンレギュレーションによって特徴づけられ、そしてエフェクターサイトカインのアップレギュレーションを伴うことがある。最も一貫して認められるのは、Th17免疫を媒介する可能性が高いIL-17産生エフェクター細胞へのTregの変換である(Baban et al., 2009, J Immunol 183:2475-2483, 18; Radhakrishnan et al., 2008, J Immunol 181:3137-3147; Beriou et al., 2009, Blood 113:4240-4249)。抑制の中断が制御性T細胞の単純な失活を反映するのか、それとも免疫応答をさらに増強するエフェクター細胞へのそれらの変換を反映するのかを調べるために、IFN-γ/LPS活性化DCがIL-12の力強い生産を示しかつTh1免疫の強力な誘導因子であることを考慮して、エフェクターへの変換はIL-17の産生よりもIFN-γによって特徴づけられる可能性が高いという仮説を立てた。
Claims (30)
- 少なくとも1つの抗原を樹状細胞(DC)に負荷する段階;
該DCを少なくとも1種のTLRアゴニストで活性化する段階;
該DCを凍結保存する段階;および
該DCを解凍する段階;
を含む、免疫療法で使用するための、抗原を負荷して活性化した樹状細胞(DC)を生成させる方法であって、
該DCが、T細胞応答を生じさせるのに有効な量の少なくとも1種のサイトカインを産生する、方法。 - 抗原が腫瘍抗原である、請求項1記載の方法。
- 抗原が微生物抗原である、請求項1記載の方法。
- TLRアゴニストがLPSである、請求項1記載の方法。
- 凍結保存する段階がDCを約-70℃以下の温度で凍結することを含む、請求項1記載の方法。
- 解凍後のDCの回収率および生存率が約70%以上である、請求項1記載の方法。
- 解凍後のDCの回収率および生存率が約80%以上である、請求項1記載の方法。
- DCが少なくとも約1週間凍結保存される、請求項1記載の方法。
- サイトカインがIL12である、請求項1記載の方法。
- DCがキラー機能を示し、それによりDCが標的癌細胞を溶解することができる、請求項1記載の方法。
- 抗原負荷して活性化したDCを含む以前に凍結保存された組成物を、その必要がある哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物において免疫応答を引き出す方法であって、該DCが凍結保存される前に抗原を負荷されかつ活性化されたものである、方法。
- 抗原が腫瘍抗原である、請求項11記載の方法。
- 抗原が微生物抗原である、請求項11記載の方法。
- TLRアゴニストがLPSである、請求項11記載の方法。
- 凍結保存する段階がDCを約-70℃以下の温度で凍結することを含む、請求項11記載の方法。
- 解凍後のDCの回収率および生存率が約70%以上である、請求項11記載の方法。
- 解凍後のDCの回収率および生存率が約80%以上である、請求項11記載の方法。
- DCが少なくとも約1週間凍結保存される、請求項11記載の方法。
- サイトカインがIL12である、請求項11記載の方法。
- DCがキラー機能を示し、それによりDCが標的癌細胞を溶解することができる、請求項11記載の方法。
- 少なくとも1つの抗原を負荷されたDCを含有する、哺乳動物において免疫応答を引き出すための保存可能な組成物であって、
該DCが、少なくとも1種のTLRアゴニストに曝露することによって活性化されており、かつ
該組成物が凍結保存されているかどうかに関係なく、該DCが、T細胞応答を生じさせるのに有効な量の少なくとも1種のサイトカインを産生する、組成物。 - 抗原が腫瘍抗原である、請求項21記載の組成物。
- 抗原が微生物抗原である、請求項21記載の組成物。
- TLRアゴニストがLPSである、請求項21記載の組成物。
- 約-70℃以下の温度で凍結保存されている、請求項21記載の組成物。
- 解凍後のDCの回収率および生存率が約70%以上である、請求項25記載の組成物。
- 解凍後のDCの回収率および生存率が約80%以上である、請求項25記載の組成物。
- 少なくとも約1週間凍結保存される、請求項25記載の組成物。
- サイトカインがIL12である、請求項21記載の組成物。
- DCがキラー機能を示し、それによりDCが標的癌細胞を溶解することができる、請求項21記載の組成物。
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