JP2014521657A - 膵臓がんに対する樹状細胞（ｄｃ）ワクチン療法 - Google Patents

膵臓がんに対する樹状細胞（ｄｃ）ワクチン療法 Download PDF

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Abstract

膵臓がんの患者において治療的な免疫を惹起し、臨床転帰を向上させるための組成物及び方法を本明細書に開示する。本発明は、膵臓がんに対する療法のための、膵臓がん抗原に由来するペプチドでパルスしたＤＣを含む樹状細胞（ＤＣ）ワクチンを記載する。本明細書に記載のワクチンは安全であり、膵臓がんの患者におけるがん特異的Ｔ細胞の増殖につながる。

Description

本発明は、一般にがん療法に関し、より詳細には、膵臓がん療法のための、膵臓がん抗原に由来するペプチドでパルスした樹状細胞（ＤＣ, dendritic cell）ワクチンに関する。
本発明の背景をがん免疫療法に関連して記載するが、これは本発明の範囲を限定するものではない。
Guo (2004)に発行された米国特許第６，８０５，８６９号明細書：Cellular Vaccines and Immunotherapeutics and Methods for their Preparationは、弱免疫原性細胞又は非免疫原性細胞の免疫原性を増強するための方法であって、Ｔ細胞活性化を刺激することができる細胞ワクチンをもたらし、次にそれが有効な免疫応答につながる方法を提供している。本発明の細胞ワクチンは、Ｔ細胞活性化によって引き起こされる免疫応答から逃れることにより発症する及び／又は持続する疾患の予防及び治療に有用である。そうした疾患としては、例えば、すべてのがん、先天性及び誘導性免疫不全状態、並びに種々の病原体への感染に起因する疾患が挙げられる。
米国特許出願公開第２００８０２０６８６号明細書：Cancer Stem Cell Antigen Vaccines and Methods（Yu, 2008）は、がん幹細胞抗原を提示する樹状細胞を含む組成物を患者へ投与することを包含する（例えば、がんを治療するための）免疫応答を刺激する方法を提供している。がん幹細胞抗原を包含する組成物もまた、本明細書で提供する。Ｙｕの発明におけるがん幹細胞抗原組成物は、ＣＤ１３３、ＣＤ９０、ＣＤ４４、ＣＸＣＲ４、ネスチン、Ｍｕｓａｓｈｉ−１（Ｍｓｉ１）、母体胚性ロイシンジッパーキナーゼ（ＭＥＬＫ, maternal embryonic leucine zipper kinase）、ＧＬＩ１、ＰＴＣＨ１、Ｂｍｉ−１、ホスホセリンホスファターゼ（ＰＳＰ, phosphoserine phosphatase）、Ｓｎａｉｌ、ＯＣＴ４、ＢＣＲＰ１、ＭＧＭＴ、Ｂｃｌ−２、ＦＬＩＰ、ＢＣＬ−ＸＬ、ＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ１、ｃＩＡＰ２、ＮＡＩＰ又はサバイビンのうちの１又は２以上の単離ペプチドを含む。
米国特許出願公開第２００９０１１０７０２号明細書：Mesothelin Vaccines and Model Systems and Control of Tumors（Wu et al. 2009）は、免疫療法の標的としてのメソテリンの使用を開示している。メソテリンは、細胞溶解性のＴ細胞応答を誘導する。そうした応答を誘導するメソテリンの部分が同定されている。ワクチンは、ポリヌクレオチドベースでもよいし、ポリペプチドベースでもよい。細胞溶解性のＴ細胞応答を起こすための担体としては、細菌及びウイルスが挙げられる。ワクチン並びに他の抗腫瘍治療法及び予防法を試験するためのマウスモデルは、メソテリンを強く発現する形質転換腹膜細胞株で構成される。
米国特許第６，８０５，８６９号明細書 米国特許出願公開第２００８０２０６８６号明細書 米国特許出願公開第２００９０１１０７０２号明細書
本発明は、樹状細胞（ＤＣ）ワクチンを使用して膵臓がんを治療するための組成物及び方法を記載する。本発明の新規なＤＣワクチンは、膵臓がん抗原に由来するペプチドでパルスしたＤＣを含む。本発明のＤＣワクチンは安全であり、ヒトにおけるがん特異的Ｔ細胞の増殖につながる。
一実施形態では、本発明は、ヒト対象における予防、療法、又はそれらの任意の組合せのために、がんに対する免疫応答を生じさせるための免疫賦活性組成物であって、１又は２以上の抗原負荷樹状細胞（ＤＣ）を含み、ＤＣが、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ, granulocyte macrophage colony stimulating factor）及びインターフェロンα２ｂ（ＩＦＮ−α, interferon alpha 2b）刺激性ＤＣであり、抗原が、少なくとも１つのメソテリン抗原、メソテリン抗原ペプチド、又はそれらの断片、及び少なくとも１つの癌胎児性抗原（ＣＥＡ, carcinoembryonic antigen）、ＣＥＡ抗原ペプチド、又はそれらの断片を含み、ヒト対象における予防、療法、又はそれらの任意の組合せのために、１又は２以上の抗原負荷ＤＣが、免疫応答を生じさせるのに十分な量で存在する免疫賦活性組成物を提供する。
関連する態様では、少なくとも１つのメソテリン抗原は、配列番号１、配列番号２、配列番号３又はＭＨＣクラスＩ及び／若しくはクラスII分子によって提示され得るメソテリンペプチドのうちの少なくとも１つから選択され、少なくとも１つのＣＥＡ抗原は、配列番号４、配列番号５又はＭＨＣクラスＩ及び／若しくはクラスII分子によって提示され得るＣＥＡペプチド又はそれらの任意の組合せから選択される。一態様では、組成物は、サバイビンをさらに含んでもよい。別の態様では、組成物は、１又は２以上のＴＬＲ４アゴニストをさらに含み、ＴＬＲ４アゴニストは、リポ多糖（ＬＰＳ, lipopolysaccharide）、熱ショックタンパク質（ｈｓｐ, heat shock proteins）、フィブリノゲン、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、ニッケル及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される。さらに別の態様では、組成物は、アゴニスト性抗ＣＤ４０抗体、アゴニスト性抗ＣＤ４０抗体断片、ＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ, CD40 ligand）ポリペプチド、ＣＤ４０Ｌポリペプチド断片及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、１又は２以上の任意選択の作用物質をさらに含む。
特定の態様では、がんは膵臓がんである。上述の実施形態で記載した組成物は、化学療法レジメン、放射線療法レジメン、外科的処置、別の免疫療法レジメン又はモノクローナル抗体治療レジメンより前、後、又はそれらと同時に投与される。別の態様では、ヒト対象において、組成物を皮下又は静脈内に投与して、１又は２以上の抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞を生じさせる。さらに別の態様では、上述の組成物中で使用されるＤＣは自己由来である。
別の実施形態では、本発明は、がんに対する免疫応答を生じさせるための樹状細胞（ＤＣ）ワクチンの作製方法であって、ｉ）１又は２以上のＤＣを含む１又は２以上の単球をヒト対象から単離するステップと、ii）顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）及びインターフェロンα２ｂ（ＩＦＮ−α）と共に単球を培養することによって、１又は２以上のＤＣを刺激するステップと、iii）刺激されたＤＣに１又は２以上の抗原を負荷して免疫賦活性組成物又はＤＣ−ワクチンを作製するステップとを含み、抗原が、ａ）少なくとも１つのメソテリン抗原、メソテリン抗原ペプチド、又はそれらの断片、及びｂ）少なくとも１つの癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、ＣＥＡ抗原ペプチド、又はそれらの断片を含む方法を提供する。
一態様では、先に記載の方法は、予防、療法又はそれらの任意の組合せのために、ＤＣワクチンをヒト対象に投与して免疫応答を生じさせるステップをさらに含む。本方法の別の態様では、少なくとも１つのメソテリン抗原は、配列番号１、配列番号２、配列番号３及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される。さらに別の態様では、少なくとも１つのＣＥＡ抗原は、配列番号４、配列番号５及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される。本方法の特定の態様では、単球は自己由来であり、がんは膵臓がんである。
さらに別の実施形態では、本発明は、ヒト対象における膵臓がんに対する予防、療法、症状の改善又はそれらの任意の組合せのための方法であって、
（ｉ）膵臓がんに対する予防、療法、症状の改善又はそれらの任意の組合せを必要としているヒト対象を特定するステップと、
（ii）樹状細胞（ＤＣ）ワクチンをヒト又は対象に投与するステップとを含み、ＤＣワクチンが、
ａ）１又は２以上の抗原負荷樹状細胞（ＤＣ）（ＤＣが、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）及びインターフェロンα２ｂ（ＩＦＮ−α）刺激性ＤＣであり、抗原が、以下のｂ）、ｃ）を含む）と、
ｂ）メソテリン抗原が配列番号１、配列番号２、配列番号３及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、少なくとも１つのメソテリン抗原、メソテリン抗原ペプチド、又はそれらの断片と、
ｃ）癌胎児性抗原（ＣＥＡ）が配列番号４、配列番号５及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、少なくとも１つのＣＥＡ抗原、ＣＥＡ抗原ペプチド、又はそれらの断片とを含み、ヒト対象における膵臓がんに対する予防、療法又はそれらの任意の組合せのために、１又は２以上の抗原負荷ＤＣが、免疫応答を生じさせるのに十分な量で存在する方法を提供する。
本明細書で開示する方法の一態様では、ワクチンは、以下：
（ｉ）サバイビン、
（ii）リポ多糖（ＬＰＳ）、熱ショックタンパク質（ｈｓｐ）、フィブリノゲン、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、ニッケル及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、１又は２以上のＴＬＲ４アゴニスト、並びに
（iii）アゴニスト性抗ＣＤ４０抗体、アゴニスト性抗ＣＤ４０抗体断片、ＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）ポリペプチド、ＣＤ４０Ｌポリペプチド断片及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、１又は２以上の作用物質
のうちの１又は２以上をさらに含んでもよい。
一態様では、本明細書に開示するワクチンは、ヒト対象において１又は２以上の抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞を生じさせるために、膵臓がんを患うヒト対象への皮下又は静脈内投与に適合させる。別の態様では、ワクチンは、化学療法レジメン、放射線療法レジメン、外科的処置、免疫療法レジメン又はモノクローナル抗体治療レジメンより前に、後に、又はそれらと同時に投与される。
ヒト対象における膵臓がんに対する予防、療法又はそれらの任意の組合せのための樹状細胞（ＤＣ）ワクチン組成物は、本発明の一実施形態に記載されている。記載のＤＣワクチンは、１又は２以上の抗原負荷樹状細胞（ＤＣ）を含み、ＤＣが、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）及びインターフェロンα２ｂ（ＩＦＮ−α）刺激性ＤＣであり、抗原が、（ｉ）メソテリン抗原が配列番号１、配列番号２又は配列番号３のうちの少なくとも１つから選択される、少なくとも１つのメソテリン抗原、メソテリン抗原ペプチド、又はそれらの断片と、（ii）癌胎児性抗原（ＣＥＡ）が配列番号４、配列番号５のうちの少なくとも１つから選択される、少なくとも１つのＣＥＡ抗原、ＣＥＡ抗原ペプチド、又はそれらの断片とを含み、ヒト対象における膵臓がんに対する予防、療法又はそれらの任意の組合せのために、１又は２以上の抗原負荷ＤＣが、免疫応答を生じさせるのに十分な量で存在する。
先に記載のＤＣワクチン組成物は、ａ）配列番号６を含むサバイビン、ｂ）リポ多糖（ＬＰＳ）、熱ショックタンパク質（ｈｓｐ）、フィブリノゲン、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、ニッケル及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、１又は２以上のＴＬＲ４アゴニスト、及びｃ）アゴニスト性抗ＣＤ４０抗体、アゴニスト性抗ＣＤ４０抗体断片、ＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）ポリペプチド、ＣＤ４０Ｌポリペプチド断片及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、１又は２以上の作用物質をさらに含む。
本明細書に開示する別の実施形態は、ヒト対象における膵臓がんに対する予防、療法又はそれらの任意の組合せのための、（ｉ）１又は２以上の抗原負荷樹状細胞（ＤＣ）と、（ii）１又は２以上のＴＬＲ４アゴニストと、（iii）薬学的に許容される任意選択の担体とを含む樹状細胞（ＤＣ）ワクチン組成物であって、
前記ＤＣが、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）及びインターフェロンα２ｂ（ＩＦＮ−α）刺激性ＤＣであり、前記抗原が、ａ）配列番号１、配列番号２、配列番号３及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、少なくとも１つのメソテリン抗原、メソテリン抗原ペプチド、又はそれらの断片、及びｂ）配列番号４、配列番号５及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、少なくとも１つの癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、ＣＥＡ抗原ペプチド、又はそれらの断片を含み、
前記ＴＬＲ４アゴニストが、リポ多糖（ＬＰＳ）、熱ショックタンパク質（ｈｓｐ）、フィブリノゲン、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、ニッケル及びそれらの任意の組合せからなる群から選択され、
ヒト対象における膵臓がんに対する予防、療法又はそれらの任意の組合せのために、抗原負荷ＤＣ及びＴＬＲ４アゴニストが、この組合せによって免疫応答が生じるような十分な量で存在する、組成物に関する。
一態様では、組成物は、配列番号６を含むサバイビンを含んでいてもよい。
さらに別の実施形態では、本発明は、ヒト対象における膵臓がんに対する予防、療法、症状の改善又はそれらの任意の組合せのための方法であって、（ｉ）膵臓がんに対する予防、療法、症状の改善又はそれらの任意の組合せを必要としているヒト対象を特定するステップと、（ii）自己由来の樹状細胞（ＤＣ）ワクチンをヒト対象に投与するステップとを含み、ＤＣワクチンが、ＤＣが、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）及びインターフェロンα２ｂ（ＩＦＮ−α）刺激性ＤＣであり、抗原が、ａ）メソテリン抗原が配列番号１、配列番号２、配列番号３及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、少なくとも１つのメソテリン抗原、メソテリン抗原ペプチド、又はそれらの断片、及びｂ）癌胎児性抗原（ＣＥＡ）が配列番号４、配列番号５及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、少なくとも１つのＣＥＡ抗原、ＣＥＡ抗原ペプチド、又はそれらの断片を含む、１又は２以上の抗原負荷樹状細胞（ＤＣ）と、ｃ）リポ多糖（ＬＰＳ）、熱ショックタンパク質（ｈｓｐ）、フィブリノゲン、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、ニッケル及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、１又は２以上のＴＬＲ４アゴニストと、ｄ）薬学的に許容される任意選択の担体とを含み、ヒト対象における膵臓がんに対する予防、療法又はそれらの任意の組合せのために、抗原負荷ＤＣ及びＴＬＲ４アゴニストが、この組合せによって免疫応答が生じるような十分な量で存在する方法を提供する。
本発明は、ヒト対象における膵臓がんに対する予防、療法、症状の改善又はそれらの任意の組合せのために免疫を促進するための方法であって、（ｉ）膵臓がんに対する予防、療法、症状の改善又はそれらの任意の組合せを必要としているヒト対象を特定するステップと、（ii）１又は２以上の自己由来の抗原提示細胞（ＡＰＣ, antigen presenting cell）をヒト対象から単離するステップであって、ＡＰＣがマクロファージ、Ｂ細胞、樹状細胞（ＤＣ）又はそれらの任意の組合せを含むステップと、（iii）ヒト対象から単離されたＡＰＣの細胞表面上に存在する１又は２以上の主要組織適合複合体（ＭＨＣ, major histocompatibility complex）分子を同定するステップと、（iv）２つ以上の膵臓がん関連抗原、膵臓がん関連抗原ペプチド、又はそれらの断片を選択するステップであって、選択した抗原、抗原ペプチド又はそれらの断片が、ＡＰＣの細胞表面上の１又は２以上の同定されたＭＨＣ分子と適合し、選択した抗原が、少なくとも１つのメソテリン抗原及び少なくとも１つの癌胎児性抗原（ＣＥＡ）を含むステップと、（ｖ）選択した抗原、抗原ペプチド又はそれらの断片を、単離したＡＰＣに負荷するステップと、（vi）膵臓がんに対する予防、療法、症状の改善又はそれらの任意の組合せのために、免疫の促進を目的として、負荷したＡＰＣをヒト対象に再導入するステップとを含む方法をさらに提供する。
上述の方法の一態様では、ＡＰＣは樹状細胞（ＤＣ）を含む。上述の方法の他の特定の態様では、少なくとも１つのメソテリン抗原は、配列番号１、配列番号２、配列番号３及びそれらの任意の組合せからなる群から選択され、少なくとも１つのＣＥＡ抗原は、配列番号４、配列番号５及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される。
先に記載の方法は、１又は２以上の任意選択のステップをさらに含み、これらのステップは、ｉ）メソテリン抗原及びＣＥＡ抗原を負荷したＡＰＣにサバイビンを負荷するステップと、ii）リポ多糖（ＬＰＳ）、熱ショックタンパク質（ｈｓｐ）、フィブリノゲン、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、ニッケル及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、１又は２以上のＴＬＲ４アゴニストを添加するステップと、iii）アゴニスト性抗ＣＤ４０抗体、アゴニスト性抗ＣＤ４０抗体断片、ＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）ポリペプチド、ＣＤ４０Ｌポリペプチド断片及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、１又は２以上の作用物質を添加するステップと、iv）抗原負荷ＡＰＣを、任意選択のアゴニスト、作用物質又は両方と共に薬学的に許容される担体中で分散させるステップとを包含する。上述の方法のさらに別の態様では、サバイビンは配列番号６を含む。上述の方法の別の態様では、本方法は、膵臓がんに対する予防、療法又は両方のための１又は２以上の戦略との併用療法で使用することができ、この戦略は、化学療法、放射線療法、外科手術、免疫療法、モノクローナル抗体療法及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される。
本発明の別の実施形態は、ヒト対象における膵臓がんに対する予防、療法又はそれらの任意の組合せのために、ヒト対象のがんにおける膵臓がんに対する免疫応答を生じさせるための免疫賦活性組成物又はワクチンであって、メソテリン抗原が配列番号１、配列番号２又は配列番号３のうちの少なくとも１つから選択される、少なくとも１つのメソテリン抗原、メソテリン抗原ペプチド、又はそれらの断片と、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）が配列番号４、配列番号５又はそれらの任意の組合せのうちの少なくとも１つから選択される、少なくとも１つのＣＥＡ抗原、ＣＥＡ抗原ペプチド、又はそれらの断片と、リポ多糖（ＬＰＳ）、熱ショックタンパク質（ｈｓｐ）、フィブリノゲン、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、ニッケル及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、１又は２以上のＴＬＲ４アゴニストとを含み、ヒト対象における膵臓がんに対する予防、療法又はそれらの任意の組合せのために、少なくとも１つのメソテリン抗原、少なくとも１つのＣＥＡ抗原、及び１又は２以上のＴＬＲ４アゴニストが、免疫応答を生じさせるのに十分な量で存在する、免疫賦活性組成物又はワクチンに関する。
別の実施形態では、本発明は、ヒト対象における膵臓がんに対する予防、療法又はそれらの任意の組合せのために、ヒト対象のがんにおける膵臓がんに対する免疫応答を生じさせるための免疫賦活性組成物又はワクチンであって、メソテリン抗原が配列番号１、配列番号２又は配列番号３のうちの少なくとも１つから選択される、少なくとも１つのメソテリン抗原と、メソテリン抗原ペプチド、又はそれらの断片と、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）が配列番号４、配列番号５又はそれらの任意の組合せのうちの少なくとも１つから選択される、少なくとも１つのＣＥＡ抗原、ＣＥＡ抗原ペプチド、又はそれらの断片とを含み、ヒト対象における膵臓がんに対する予防、療法又はそれらの任意の組合せのために、少なくとも１つのメソテリン抗原及び少なくとも１つのＣＥＡ抗原が、免疫応答を生じさせるのに十分な量で存在する、免疫賦活性組成物又はワクチンを開示する。
先に記載の組成物は、配列番号６を含むサバイビン、ii）リポ多糖（ＬＰＳ）、熱ショックタンパク質（ｈｓｐ）、フィブリノゲン、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、ニッケル及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、１又は２以上のＴＬＲ４アゴニスト、並びにiii）アゴニスト性抗ＣＤ４０抗体、アゴニスト性抗ＣＤ４０抗体断片、ＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）ポリペプチド、ＣＤ４０Ｌポリペプチド断片及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、１又は２以上の作用物質を含んでいてもよい。
さらに別の実施形態では、本発明は、ヒト対象における膵臓がんに対する予防、療法、症状の改善又はそれらの任意の組合せのための方法であって、ｉ）膵臓がんに対する予防、療法、症状の改善又はそれらの任意の組合せを必要としているヒト対象を特定するステップと、ii）膵臓がんに対する予防、療法、症状の改善又はそれらの任意の組合せのために、治療有効量の免疫賦活性組成物又はワクチンをヒト対象に投与するステップであって、この組成物が、ａ）メソテリン抗原が配列番号１、配列番号２又は配列番号３のうちの少なくとも１つから選択される、少なくとも１つのメソテリン抗原、メソテリン抗原ペプチド、又はそれらの断片、ｂ）癌胎児性抗原（ＣＥＡ）が配列番号４、配列番号５又はそれらの任意の組合せのうちの少なくとも１つから選択される、少なくとも１つのＣＥＡ抗原、ＣＥＡ抗原ペプチド、又はそれらの断片、並びにｃ）リポ多糖（ＬＰＳ）、熱ショックタンパク質（ｈｓｐ）、フィブリノゲン、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、ニッケル及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、１又は２以上のＴＬＲ４アゴニストを含むステップとを含む方法を提供する。
上述の方法の一態様では、組成物は、配列番号６を含むサバイビンを含んでいてもよい。先に開示した方法の別の態様では、ＴＬＲ４アゴニストはＬＰＳである。
本発明の特色及び利点をより完全に理解するために、次に、添付の図面と共に発明の詳細な説明について言及する。
ＤＣワクチン接種前後でのリコールメモリーアッセイ及び免疫応答解析のステップを示す概略図である。
本発明の様々な実施形態の実施及び使用を以下に詳細に述べるが、本発明は、幅広い特定の文脈において具体化され得る多くの適用可能な発明概念を提供することを理解されたい。本明細書で述べる特定の実施形態は、本発明を実施及び使用するための特定の方法を例示するものにすぎず、本発明の範囲を定めるものではない。
本発明の理解を容易にするために、いくつかの用語を以下に定義する。本明細書で定義する用語は、本発明に関連する分野の当業者に一般に理解される意味を有する。「１つの（a）」、「１つの（an）」及び「その（the）」などの用語は、単数の実体のみを指すことを意図せず、特定例が例示に使用され得る一般的なクラスを包含することを意図する。本明細書における術語は、本発明の特定の実施形態を記載するために使用されるが、その使用は、特許請求の範囲に概説されている場合を除き、本発明の範囲を定めない。
本明細書で使用する場合、用語「抗原提示細胞」（ＡＰＣ）は、Ｔ細胞を活性化できる細胞を指し、これらに限定されないが、ある種のマクロファージ、Ｂ細胞及び樹状細胞が挙げられる。「樹状細胞」（ＤＣ）は、リンパ系又は非リンパ系の組織中に見出される形態学的に類似した細胞型の多様な集団のいかなるメンバーも指す。こうした細胞は、その特有の形態、表面ＭＨＣクラスIIの高レベルな発現に特徴付けられる（Steinman, et al., Ann. Rev. Immunol. 9:271 (1991)；そうした細胞の解説のために参照により本明細書に組み込まれる）。本明細書に記載のように、こうした細胞は、いくつかの組織源から、好都合には末梢血から単離することができる。樹状細胞結合タンパク質は、その受容体が樹状細胞上に発現するいかなるタンパク質も指す。例としては、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−１、ＴＮＦ、ＩＬ−４、ＣＤ４０Ｌ、ＣＴＬＡ４、ＣＤ２８及びＦＬＴ−３リガンドが挙げられる。
本発明の目的で、用語「ワクチン」は、免疫システム応答を誘導するためにヒト又は動物に投与できる組成物を指すことが意図され、この免疫システム応答は、抗体の産生又は単に、ある種の細胞、特に抗原提示細胞、Ｔリンパ細胞及びＢリンパ細胞の活性化をもたらすことができる。ワクチン組成物は、予防目的又は治療目的又は両方のための組成物であり得る。
本出願で使用する場合、用語「アミノ酸」は、タンパク質を構成する、天然に存在するアミノカルボン酸のうちの１つを意味する。本明細書に記載の用語「ポリペプチド」は、天然に生じるものであれ合成的に生成されるものであれ、ペプチド結合によって結び付けられたアミノ酸残基のポリマーを指す。アミノ酸残基が約１０個未満のポリペプチドは、一般に「ペプチド」といわれる。「タンパク質」は、１又は２以上のポリペプチド鎖を含む高分子である。タンパク質はまた、炭水化物基などの非ペプチド性成分を含んでいてもよい。炭水化物及び他の非ペプチド性置換基は、タンパク質が産生される細胞によってタンパク質に付加されてもよく、細胞型によって変わるであろう。タンパク質は、本明細書では、そのアミノ酸骨格構造の観点から定義され、炭水化物基などの置換基は通常特定されないが、存在してもよい。
本明細書で使用する場合、用語「抗原」は、それが完全な微生物又はサブユニットを含んでいようとなかろうと、その特異的な構成とは関係なくワクチンにおいて使用することができるいかなる抗原（すなわちペプチド、タンパク質、糖タンパク質、多糖、糖脂質、リポペプチドなど）も指す。抗原は、ウイルス抗原、細菌抗原などでもよく、用語「抗原」はまた、ＤＮＡ免疫といわれる免疫技法の場合は、ポリヌクレオチドが投与される個体によってその発現が望まれる抗原をコードするために配列が選ばれるポリヌクレオチドを含む。特に、いくつかの疾患を防ぐことができる抗原を含み、そのため、通常、混合ワクチンといわれる多価ワクチン組成物の場合は、又は百日咳若しくはインフルエンザに対するある種のワクチンの場合のように、単一疾患を防ぐためにいくつかの異なる抗原を含む組成物の場合は、抗原は、一連の抗原のセットでもよい。
本明細書で使用する用語「メソテリン」は、哺乳動物、例えばラット、マウス及び霊長類、特にヒトの哺乳動物細胞の表面に存在し得るメソテリンタンパク質及びその断片を指す。メソテリンの好ましい核酸及びアミノ酸配列は、ＰＣＴ公開出願国際公開第９７／２５，０６８号パンフレット、米国特許出願第０８／７７６，２７１号明細書及び米国特許仮出願第６０／０１０，１６６号明細書に記載されている通りであり、これらすべては参照により本明細書に組み込まれる。加えてChang, K. & Pastan, I., Int. J Cancer 57:90 (1994)、Chang, K. & Pastan, I., Proc. Nat'l Acad. Sci USA 93:136 (1996)、Brinkmann U., et al., Int. J. Cancer 71:638 (1997)、及びChowdhury, P. S., et al., Mol. Immunol. 34:9 (1997)に記載されている通りであり、これらはそれぞれ、参照により本明細書に組み込まれる。「メソテリン」は、分泌及び／又は単離された細胞外タンパク質だけでなく、細胞内にとどまっているメソテリンタンパク質又はペプチドも指す。
本明細書で使用する場合、用語「癌胎児性抗原（ＣＥＡ）」は、細胞接着に関与する糖タンパク質を指す。ＣＥＡは、癌胎児性の膜糖タンパク質であり、これは、免疫療法用のＤＮＡワクチンの開発に適切な腫瘍自己抗原標的を提供する。
用語「抗体」は、天然生成されるものであれ、部分的に又は完全に人工的に生成されるもの（例えば組換え体）であれ、免疫グロブリンを指す。抗体は、モノクローナルでもポリクローナルでもよい。場合によっては、抗体は、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ及びＩｇＥを含む１つ又は混合の免疫グロブリンクラスのメンバーでもよい。
本発明のタンパク質に対する抗体は、周知の方法によって、本発明に従って精製されたタンパク質又はそれに由来した（合成）断片を抗原として使用して、調製することができる。モノクローナル抗体は、例えばKohler and Milstein, Nature 256 (1975), 495、及びGalfre, Meth. Enzymol. 73 (1981), 3に最初に記載されたような技法によって調製することができ、これは、免疫化された哺乳動物に由来する脾臓細胞へのマウス骨髄腫細胞の融合を含む。抗体は、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体又は合成抗体、及び抗体の断片、例えばＦａｂ、Ｆｖ又はｓｃＦｖ断片などでもよい。本明細書で使用する場合、抗体は、抗体が検出可能レベルで抗原と反応するが、関係がない配列又は異なるヘムタンパク質の配列を含有するペプチドと検出可能な程度には反応しない場合、コグネイト抗原に「特異的に結合する」又はそれを「免疫特異的に認識する」といわれる。結合パートナー又は抗体の親和性は、通常の技法、例えばScatchard et al.(Ann. N.Y. Acad. Sci. USA 51:660 (1949))によって記載されている技法、又は表面プラズモン共鳴（BIAcore社、バイオセンサー、Piscataway、N.J.）によって容易に決定することができる。例えば、Wolff et al., Cancer Res. 53:2560-2565 (1993)を参照されたい。
さらに、前述のポリペプチドに対する抗体又はその断片は、例えば、Harlow and Lane 「Antibodies, A Laboratory Manual」, CSH Press, Cold Spring Harbor, 1988に記載の方法を使用することによって得ることができる。例えば、BIAcoreシステムで用いられているような表面プラズモン共鳴を使用して、本発明のタンパク質のエピトープに結合するファージ抗体の有効性を高めることができる（Schier, Human Antibodies Hybridomas 7 (1996), 97.varies.105; Malmborg, J. Immunol. Methods 183 (1995), 7-13）。野生型又はバリアントタンパク質に特異的に結合する抗体を使用して、関連する障害、例えばがんを診断又は予測することができる。
用語「アジュバント」は、ワクチン抗原に対する宿主の免疫応答を高める、増大する又は増強する物質を指す。
用語「遺伝子」は、機能タンパク質、ポリペプチド又はペプチドをコードする単位を指すのに使用される。当業者によって理解されるように、この機能的用語は、ゲノム配列、ｃＤＮＡ配列又はそれらの断片若しくは組合せと、ヒトの手によって変化した可能性のあるものを含めた遺伝子産物の両方を包含する。精製された遺伝子、核酸、タンパク質などは、通常付随する少なくとも１つの混入する核酸又はタンパク質から同定及び分離された場合に、これらの実体を指すのに使用される。
本明細書で使用する場合、用語「インビボ」は、体内であることを指す。本出願で使用するように用いられる用語「インビトロ」は、非生物系で行われる操作を示すと理解されたい。
本明細書で使用する場合、用語「治療」又は「治療すること」は、本発明の化合物の投与を指し、（１）疾患の病態若しくは総体症状を経験又は示している動物の疾患を阻害すること（すなわち、病態及び／若しくは総体症状のさらなる進行を阻止すること）、又は（２）疾患の病態若しくは総体症状を経験又は示している動物の疾患を改善させること（すなわち、病態及び／若しくは総体症状を回復させること）を包含する。
本発明は、膵臓がんに対する療法のための、膵臓がん抗原に由来するペプチドでパルスした新規な樹状細胞（ＤＣ）ワクチンを記載する。本明細書に記載のワクチンは安全であり、がん特異的Ｔ細胞の増殖につながる。膵臓がんの患者に対する、ＤＣワクチンを使用するワクチン接種のプロトコールも記載する。本発明の新規なＤＣワクチンは、未だ満たされていない医学的ニーズがある膵臓がんの患者の臨床転帰を向上させる可能性のある治療的な免疫を惹起する。
本発明の新規なＤＣワクチンは、ＤＣワクチンを負荷するために、膵臓がん抗原に由来するペプチドを含む。抗原の候補としては、ＭＨＣクラスＩ及び／又はクラスII分子によって提示され得るメソテリン、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、サバイビン及びそれらのペプチド又はそれらの組合せが挙げられる。ＤＣは、高い結合活性のＣＤ８＋Ｔ細胞免疫を生じさせるために、ＬＰＳで活性化した。本発明者らは、免疫原性データ及び文献内の免疫原性データを使用して、候補抗原に由来するペプチドを設計した。本発明のＤＣは、ＣＤ４０シグナルと組み合わせて活性化することもできる。
本発明は、膵臓がんの患者においてＤＣワクチン接種の免疫原性を評価するために行われる試験も記載する。試験の主要エンドポイントはワクチンの免疫原性であった。
膵臓がんは、米国において、がん関連死の主因の第４位である。膵臓がんの患者は、生存率が低く、現在の療法からわずかな恩恵しか受けない。したがって、膵臓がん患者には、未だ満たされていない医学的ニーズがあり、わずかな例外は除いて、予後が良くない。したがって、疾患管理を提供する、安全且つ忍容性に優れた治療戦略の開発は、大きな影響を与える。本発明は、ＤＣワクチン接種に基づく手法を開発することによって、この問題に取り組む。免疫療法は、腫瘍特異的Ｔ細胞を動員し、腫瘍退縮性応答を誘導し、それによって、有害作用が極めて少ない疾患管理を提供することができる。養子Ｔ細胞移入を用いる試験は、免疫システムが進行性腫瘍に対処する能力を実証する。本発明者らは、治療的なＴ細胞のインビボでの誘導及び増殖を可能にするワクチン接種戦略を開発した。
患者に対して臨床的利益を示すいくつかの第III相臨床試験により、がんワクチンはルネッサンスの時期にある。例えば、能動免疫療法生成物Sipuleucel-T（APC8015）は、前立腺がん患者において生存期間中央値を延ばすのに寄与すると思われる。Provenge（登録商標）（Dendreon社、WA、USA）又はSipuleucel-Tとして知られるこのワクチンは、前立腺腫瘍抗原前立腺酸性ホスファターゼとＧＭ−ＣＳＦとからなる融合タンパク質でパルスされた、自己由来の、患者から生じたＤＣを含む。第III相臨床試験では、プラセボ（２３％）と比較して、ワクチン接種によって、ワクチン接種した去勢抵抗性前立腺がん患者において３年生存率の向上（３１．７％生存率）がもたらされた（Dodson LF, Hawkins, WG, Goedgebuure P. Potential Targets for pancreatic cancer immunotherapeutics: Whole-Cell Vaccines. Immunotherapy. 2011;3(4):517-537）。
ワクチンは、Ｔ細胞免疫を誘導、調節及び維持する樹状細胞（ＤＣ）を介して作用する。以前に本発明者らによって転移性黒色腫の患者で行われた臨床研究によって、黒色腫抗原負荷ＤＣを有するワクチン接種を繰り返して受けた一部の患者が、持続的な客観的臨床応答及び長期生存（５年超）を得たことが実証された。膵臓がんでは、膵臓がん抗原に由来するペプチドでパルスしたＤＣワクチンを用いるワクチン接種は安全であり、膵臓がん抗原に特異的なＴ細胞の増殖につながる。
免疫療法は、腫瘍特異的Ｔ細胞を動員及び活性化し、腫瘍退縮性応答を誘導する能力を有する、膵臓がんの新規な治療手法である。実際は、能動（ワクチン）及び受動（抗体、Ｔ細胞）の両免疫療法が、再び、がん治療法の最前線にある。過去１０年間の研究は、抗体が、適切な表面標的を発現する腫瘍の制御に寄与できることを明らかに示す。Ｔ細胞は、養子的に患者に移入される場合に、定着腫瘍を排除することができる。したがって、免疫システムは、がん療法に利用することができる。しかし、受動免疫療法は、長期的に腫瘍増生を制御する可能性があるメモリーＴ細胞の樹立及び維持につながらない恐れがある。ワクチンを用いる能動免疫療法は、腫瘍特異的エフェクター及びメモリーＴ細胞の両方を誘導する潜在性がある。ワクチンは、Ｔ細胞免疫を誘導、調節及び維持する樹状細胞（ＤＣ）を介して作用する。腫瘍抗原でパルスした第１世代のＤＣワクチンを用いた以前の試験によって、治療的な免疫を惹起することができることが示された。例えば、能動免疫療法生成物Sipuleucel-T（APC8015）は、前立腺がん患者において生存期間中央値を延ばすのに寄与すると思われる。治療的なワクチン接種の目標は、抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞を、理想的には、長命記憶の樹立に必須である抗原特異的ＣＤ４＋Ｔ細胞の存在下で生じさせることであると、ここで明らかに定められる。
本発明の新規なＤＣワクチンは、患者のＭＨＣ型を決定し、そのＭＨＣによって提示されるＴ細胞抗原エピトープを選択することで、他のがんに適用することができる。
本発明の新規なＤＣワクチンを使用して、本発明者らは、Gemcitibine及び５ＦＵの標準的なプロトコールで治療した残存病変を有する、切除IV期の膵臓がん（膵臓の管腺がん）の患者にワクチン接種した。ＤＣワクチンに、配列が自己由来の腫瘍細胞の解析によって同定された患者特異的合成ペプチドを負荷した。患者はワクチン接種を繰り返し受け、ワクチンは化学療法サイクルの最終日の翌日に送達した。図１は、先に記載のワクチン製剤を用いるワクチン接種の際の、膵臓がん抗原に特異的なＣＤ８＋Ｔ細胞の増殖を図示する。
ペプチド選択：本発明者らは、メソテリン、ＣＥＡ及びサバイビンからペプチドを選択した（表１）。ＭＨＣクラスＩ及び／又はクラスII分子によって提示され得る他のペプチドも使用することができる。ペプチドの設計に関しては、本発明者らは、ウェブベースのソフトウェア（RANKPEP. http://bio.dfci.harvard.edu/Tools/rankpep.html）で予測された、一連のＣＤ８＋Ｔ細胞エピトープを解析した。このソフトウェアは、位置特異的スコア行列（ＰＳＳＭ, Position Specific Scoring Matrices）を用いて、６０を超えるＭＨＣクラスＩ分子に対するペプチドバインダーを予測した。一連の予測されたＣＤ８＋Ｔ細胞エピトープを使用して、潜在的なエピトープが豊富な領域を同定するためのマップを作出した。次いで、１）少なくとも１つの公表及び検証されたエピトープ、及び２）いくつかの予測されたエピトープを含有するように、長いペプチドを選択した。ＣＥＡ６１〜６９はＡ３に対するＣＴＬエピトープとして同定したが、Ａ２、Ａ１１及びＡ２４を含めた他のクラスＩ分子に結合するとも予想された。
ワクチン調製：ワクチンは、ＢＩＩＲのｃＧＭＰ研究室でエルトリエーションを用いたアフェレーシス（法）により単離した単球から調製し、ＧＭ−ＣＳＦ及びＩＦＮ−αと共に４日間培養した。簡単に説明すると、単球をＰＢＭＣからポジティブ選択し、ＤＣ（本ＤＣワクチン製剤）を作製するのに使用する。ＤＣに、（１μＭで３日目に一晩）長いペプチドの混合物を負荷する。ＤＣを、培養の最後の６時間にわたってＬＰＳ及びＣＤ４０Ｌで活性化する。製造したワクチンは、液体窒素（気相）中で保管した。本発明者らは、凍結したＩＦＮ−ＤＣワクチンの（免疫及び臨床応答の両方の）実行可能性及び活性を、ステージIV黒色腫の患者、膵臓がんの患者及びＨＩＶの患者において、先に本明細書に記載のように既に実証している。ＤＣワクチンをエクスビボで活性化するのに使用したエンドトキシン調製物（National Institutes of Health、Bethesda、MD）は、健常な対象におけるインビボ用途についてＦＤＡによって認定された基準エンドトキシンである。
本発明は、膵臓がんの患者において治療的な免疫を惹起し、臨床転帰を向上させる新世代ＤＣワクチンを記載する。本発明のＤＣワクチンは、膵臓がんの患者において腫瘍抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞免疫を生じさせるように最適化される。本発明の新規な治療手法の原理は、他のがんを罹患する患者に適用することができる。
本明細書に記載されるいかなる実施形態も、本発明のいかなる方法、キット、試薬又は組成物に関しても実行することができ、逆もまた同じであることが企図される。さらに、本発明の組成物を用いて、本発明の方法を達成することができる。
本明細書に記載される特定の実施形態が、例示として示され、本発明を限定するものとしてではないことが理解されるであろう。本発明の主要な特色は、本発明の範囲を逸脱することなく、様々な実施形態で用いることができる。当業者なら、本明細書に記載の特定の手順に対する多数の均等物を認識し、又はそれをルーチン以下の実験で確認することができる。そうした均等物は、本発明の範囲内にあると考えられ、特許請求の範囲によってカバーされる。
本明細書で言及するすべての刊行物及び特許出願は、本発明が属する分野の当業者の技能レベルを示す。すべての刊行物及び特許出願は、個々の刊行物又は特許出願が、具体的に及び個々に示されて、参考として組み込まれる場合と同じ程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
特許請求の範囲及び／又は本明細書において用語「含む（comprising）」と併せて使用する場合の語句「１つの（a）」又は「１つの（an）」の使用は、「１」を意味し得るが、「１又は２以上の」、「少なくとも１つ」及び「１又は１を超える」という意味とも矛盾しない。特許請求の範囲における用語「又は（or）」の使用は、代替のみを指すことが明確に示されない限り、又は代替が相互排他的である限り、「及び／又は（and/or）」を意味するのに使用されるが、本開示は、代替のみ及び「及び／又は（and/or）」を指す定義を支持する。本出願の全体を通して、用語「約（about）」は、値が、値を決定するのに用いられるデバイス、方法に関する誤差の固有の変動、又は試験対象間に存在する変動を包含することを示すのに使用される。
本明細書及び請求項（複数可）で使用する場合、語句「含む（comprising）」（並びに「含む（comprise）」及び「含む（comprises）」など、含む（comprising）のいかなる形態も）、「有する（having）」（並びに「有する（have）」及び「有する（has）」など、有する（having）のいかなる形態も）、「包含する（including）」（並びに「包含する（includes）」及び「包含する（include）」など、包含する（including）のいかなる形態も）又は「含有する（containing）」（並びに「含有する（contains）」及び「含有する（contain）などの、含有する（containing）のいかなる形態も）は、包括的又はオープンエンドであり、追加的な、列挙されていない要素又は方法ステップを除外しない。
本明細書で使用する用語「又はそれらの組合せ」は、この用語に先行する列挙された項目のすべての並べ換え及び組合せを指す。例えば、「Ａ、Ｂ、Ｃ又はそれらの組合せ」は、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＡＢ、ＡＣ、ＢＣ又はＡＢＣ、特定の文脈で順序が重要な場合は、ＢＡ、ＣＡ、ＣＢ、ＣＢＡ、ＢＣＡ、ＡＣＢ、ＢＡＣ又はＣＡＢのうちの少なくとも１つを包含することが意図される。この例を続けると、１又は２以上の項目又は用語の繰り返し、例えばＢＢ、ＡＡＡ、ＭＢ、ＢＢＣ、ＡＡＡＢＣＣＣＣ、ＣＢＢＡＡＡ、ＣＡＢＡＢＢなどを含有する組合せが、明白に包含される。別段文脈から明らかでない限り、典型的には、任意の組合せの項目又は用語の数に関して制限がないことを当業者なら理解するであろう。
本明細書において開示及び特許請求されるすべての組成物及び／又は方法は、過度の実験を行うことなしに、本開示に照らして実施及び実行することができる。本発明の組成物及び方法を好ましい実施形態の観点から記載してきたが、本発明の概念、趣旨及び範囲を逸脱することなく、本明細書に記載の組成物及び／又は方法に対して、並びに方法のステップ又は一連のステップにおいて変更を適用できることは、当業者に明らかであろう。当業者に明らかなすべてのそうした同様の置換及び改変は、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の趣旨、範囲及び概念内にあるとみなされる。
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Claims (47)

  1. ヒト対象における予防、療法又はそれらの任意の組合せのために、がんに対する免疫応答を生じさせるための免疫賦活性組成物であって、
    １又は２以上の抗原負荷樹状細胞（ＤＣ）を含み、前記ＤＣが、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）及びインターフェロンα２ｂ（ＩＦＮ−α）刺激性ＤＣであり、前記抗原が、
    少なくとも１つのメソテリン抗原、メソテリン抗原ペプチド、又はそれらの断片と、
    少なくとも１つの癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、ＣＥＡ抗原ペプチド、又はそれらの断片とを含み、前記ヒト対象における前記予防、前記療法又はそれらの任意の組合せのために、前記１又は２以上の抗原負荷ＤＣが、免疫応答を生じさせるのに十分な量で存在する免疫賦活性組成物。
  2. 少なくとも１つのメソテリン抗原が、配列番号１、配列番号２、配列番号３、ＭＨＣクラスＩ及び／若しくはクラスII分子によって提示され得るメソテリンペプチド又はそれらの任意の組合せのうちの少なくとも１つから選択される、請求項１に記載の組成物。
  3. 少なくとも１つのＣＥＡ抗原が、配列番号４、配列番号５、ＭＨＣクラスＩ及び／若しくはクラスII分子によって提示され得るＣＥＡペプチド又はそれらの任意の組合せから選択される、請求項１に記載の組成物。
  4. サバイビンをさらに含んでもよい、請求項１に記載の組成物。
  5. サバイビンが配列番号６を含む、請求項４に記載の組成物。
  6. リポ多糖（ＬＰＳ）、熱ショックタンパク質（ｈｓｐ）、フィブリノゲン、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、ニッケル及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、１又は２以上のＴＬＲ４アゴニストをさらに含む、請求項１に記載の組成物。
  7. ＴＬＲ４アゴニストがＬＰＳである、請求項６に記載の組成物。
  8. アゴニスト性抗ＣＤ４０抗体、アゴニスト性抗ＣＤ４０抗体断片、ＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）ポリペプチド、ＣＤ４０Ｌポリペプチド断片及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、１又は２以上の任意選択の作用物質をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
  9. がんが膵臓がんである、請求項１に記載の組成物。
  10. 化学療法レジメン、放射線療法レジメン、外科的処置、別の免疫療法レジメン、又はモノクローナル抗体治療レジメンより前に、後に又はそれらと同時に投与される、請求項１に記載の組成物。
  11. 皮下又は静脈内に投与される、請求項１に記載の組成物。
  12. ヒト対象において１又は２以上の抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞を生じさせる、請求項１に記載の組成物。
  13. ＤＣが自己由来である、請求項１に記載の組成物。
  14. がんに対する免疫応答を生じさせるための樹状細胞（ＤＣ）ワクチンの作製方法であって、
    １又は２以上のＤＣを含む１又は２以上の単球をヒト対象から単離するステップと、
    顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）及びインターフェロンα２ｂ（ＩＦＮ−α）と共に前記単球を培養することによって、前記１又は２以上のＤＣを刺激するステップと、
    前記刺激されたＤＣに１又は２以上の抗原を負荷して、免疫賦活性組成物又は前記ＤＣワクチンを作製するステップとを含み、前記抗原が、
    少なくとも１つのメソテリン抗原、メソテリン抗原ペプチド、又はそれらの断片と、
    少なくとも１つの癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、ＣＥＡ抗原ペプチド、又はそれらの断片とを含む方法。
  15. 予防、療法又はそれらの任意の組合せのために、ＤＣワクチンをヒト対象に投与して免疫応答を生じさせるステップをさらに含む、請求項１４に記載の方法。
  16. 少なくとも１つのメソテリン抗原が、配列番号１、配列番号２、配列番号３、ＭＨＣクラスＩ及び／若しくはクラスII分子によって提示され得るメソテリンペプチド及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
  17. 少なくとも１つのＣＥＡ抗原が配列番号４、配列番号５、ＭＨＣクラスＩ及び／若しくはクラスII分子によって提示され得るＣＥＡペプチド及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
  18. 単球が自己由来である、請求項１４に記載の方法。
  19. がんが膵臓がんである、請求項１４に記載の方法。
  20. 以下の任意選択のステップ：
    ＤＣを１又は２以上のＴＬＲ４アゴニスト、作用物質又は両方と接触させるステップであって、前記ＴＬＲ４アゴニストが、リポ多糖（ＬＰＳ）、熱ショックタンパク質（ｈｓｐ）、フィブリノゲン、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、ニッケル及びそれらの任意の組合せからなる群から選択され、前記作用物質が、アゴニスト性抗ＣＤ４０抗体、アゴニスト性抗ＣＤ４０抗体断片、ＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）ポリペプチド、ＣＤ４０Ｌポリペプチド断片及びそれらの任意の組合せからなる群から選択されるステップ、及び
    前記刺激されたＤＣにサバイビンを負荷するステップ
    をさらに含む、請求項１４に記載の方法。
  21. ＤＣワクチンが、化学療法レジメン、放射線療法レジメン、外科的処置、免疫療法レジメン、又はモノクローナル抗体治療レジメンより前に、後に、又はそれらと同時に投与される、請求項１４に記載の方法。
  22. ヒト対象における膵臓がんに対する予防、療法、症状の改善又はそれらの任意の組合せのための方法であって、
    膵臓がんに対する予防、療法、症状の改善又はそれらの任意の組合せを必要としているヒト対象を特定するステップと、
    樹状細胞（ＤＣ）ワクチンをヒト対象に投与するステップとを含み、前記ＤＣワクチンが、１又は２以上の抗原負荷樹状細胞（ＤＣ）を含み、前記ＤＣが、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）及びインターフェロンα２ｂ（ＩＦＮ−α）刺激性ＤＣであり、前記抗原が、
    配列番号１、配列番号２、配列番号３及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される少なくとも１つのメソテリン抗原、メソテリン抗原ペプチド、又はそれらの断片と、
    配列番号４、配列番号５及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される少なくとも１つの癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、ＣＥＡ抗原ペプチド、又はそれらの断片とを含み、前記ヒト対象における膵臓がんに対する前記予防、前記療法又はそれらの任意の組合せのために、前記１又は２以上の抗原負荷ＤＣが、免疫応答を生じさせるのに十分な量で存在する方法。
  23. ワクチンが、以下：
    サバイビン、
    リポ多糖（ＬＰＳ）、熱ショックタンパク質（ｈｓｐ）、フィブリノゲン、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、ニッケル及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、１又は２以上のＴＬＲ４アゴニスト、並びに
    アゴニスト性抗ＣＤ４０抗体、アゴニスト性抗ＣＤ４０抗体断片、ＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）ポリペプチド、ＣＤ４０Ｌポリペプチド断片及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、１又は２以上の作用物質
    のうちの１又は２以上をさらに含んでもよい、請求項２２に記載の方法。
  24. ヒト対象において１又は２以上の抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞を生じさせるために、ワクチンを、膵臓がんを患う前記ヒト対象への皮下又は静脈内投与に適合させる、請求項２２に記載の方法。
  25. ワクチンが、化学療法レジメン、放射線療法レジメン、外科的処置、免疫療法レジメン、又はモノクローナル抗体治療レジメンより前に、後に、又はそれらと同時に投与される、請求項２２に記載の方法。
  26. ヒト対象における膵臓がんに対する予防、療法又はそれらの任意の組合せのための樹状細胞（ＤＣ）ワクチン組成物であって、
    １又は２以上の抗原負荷樹状細胞（ＤＣ）を含み、前記ＤＣが、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）及びインターフェロンα２ｂ（ＩＦＮ−α）刺激性ＤＣであり、前記抗原が、
    配列番号１、配列番号２又は配列番号３のうちの少なくとも１つから選択される少なくとも１つのメソテリン抗原、メソテリン抗原ペプチド、又はそれらの断片と、
    配列番号４、配列番号５のうちの少なくとも１つから選択される少なくとも１つの癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、ＣＥＡ抗原ペプチド、又はそれらの断片とを含み、前記ヒト対象における膵臓がんに対する前記予防、前記療法又はそれらの任意の組合せのために、前記１又は２以上の抗原負荷ＤＣが、免疫応答を生じさせるのに十分な量で存在する組成物。
  27. 配列番号６を含むサバイビンと、
    リポ多糖（ＬＰＳ）、熱ショックタンパク質（ｈｓｐ）、フィブリノゲン、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、ニッケル及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、１又は２以上のＴＬＲ４アゴニストと、
    アゴニスト性抗ＣＤ４０抗体、アゴニスト性抗ＣＤ４０抗体断片、ＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）ポリペプチド、ＣＤ４０Ｌポリペプチド断片及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、１又は２以上の作用物質とをさらに含む、請求項２６に記載のＤＣワクチン組成物。
  28. ヒト対象において１又は２以上の抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞を生じさせるために、ワクチンを、膵臓がんを患う前記ヒト対象への皮下又は静脈内投与に適合させる、請求項２６に記載のＤＣワクチン組成物。
  29. １又は２以上の抗原負荷樹状細胞（ＤＣ）と、１又は２以上のＴＬＲ４アゴニストと、薬学的に許容される任意選択の担体とを含む、ヒト対象における膵臓がんに対する予防、療法又はそれらの任意の組合せのための樹状細胞（ＤＣ）ワクチン組成物であって、
    前記ＤＣが、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）及びインターフェロンα２ｂ（ＩＦＮ−α）刺激性ＤＣであり、前記抗原が、配列番号１、配列番号２、配列番号３及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される少なくとも１つのメソテリン抗原、メソテリン抗原ペプチド、又はそれらの断片、及び
    配列番号４、配列番号５及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される少なくとも１つの癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、ＣＥＡ抗原ペプチド、又はそれらの断片を含み、
    前記ＴＬＲ４アゴニストが、リポ多糖（ＬＰＳ）、熱ショックタンパク質（ｈｓｐ）、フィブリノゲン、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、ニッケル及びそれらの任意の組合せからなる群から選択され、
    前記ヒト対象における膵臓がんに対する前記予防、前記療法又はそれらの任意の組合せのために、前記抗原負荷ＤＣ及び前記ＴＬＲ４アゴニストが、この組合せによって免疫応答が生じるような十分な量で存在する組成物。
  30. 配列番号６から選択されるサバイビンを含んでいてもよい、請求項２９に記載のＤＣワクチン組成物。
  31. ヒト対象における膵臓がんに対する予防、療法、症状の改善又はそれらの任意の組合せのための、
    膵臓がんに対する予防、療法、症状の改善又はそれらの任意の組合せを必要としている前記ヒト対象を特定するステップと、
    １又は２以上の抗原負荷樹状細胞（ＤＣ）と、１又は２以上のＴＬＲ４アゴニストと、薬学的に許容される任意選択の担体とを含む、自己由来の樹状細胞（ＤＣ）ワクチンを前記ヒト対象に投与するステップとを含む方法であって、
    前記ＤＣが、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）及びインターフェロンα２ｂ（ＩＦＮ−α）刺激性ＤＣであり、前記抗原が、配列番号１、配列番号２、配列番号３及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される少なくとも１つのメソテリン抗原、メソテリン抗原ペプチド、又はそれらの断片、及び
    配列番号４、配列番号５及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される少なくとも１つの前記癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、ＣＥＡ抗原ペプチド、又はそれらの断片を含み、
    前記ＴＬＲ４アゴニストが、リポ多糖（ＬＰＳ）、熱ショックタンパク質（ｈｓｐ）、フィブリノゲン、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、ニッケル及びそれらの任意の組合せからなる群から選択され、
    前記ヒト対象における膵臓がんに対する前記予防、前記療法又はそれらの任意の組合せのために、前記抗原負荷ＤＣ及び前記ＴＬＲ４アゴニストが、この組合せによって免疫応答が生じるような十分な量で存在する方法。
  32. ワクチンが、配列番号６から選択されるサバイビンを含んでいてもよい、請求項３１に記載の方法。
  33. ヒト対象における膵臓がんに対する予防、療法、症状の改善又はそれらの任意の組合せのために免疫を促進するための方法であって、
    膵臓がんに対する前記予防、前記療法、症状の改善又はそれらの任意の組合せを必要としている前記ヒト対象を特定するステップと、
    １又は２以上の自己由来の抗原提示細胞（ＡＰＣ）を前記ヒト対象から単離するステップであって、前記ＡＰＣが、マクロファージ、Ｂ細胞、樹状細胞（ＤＣ）又はそれらの任意の組合せを含むステップと、
    前記ヒト対象から単離された前記ＡＰＣの細胞表面上に存在する１又は２以上の主要組織適合複合体（ＭＨＣ）分子を同定するステップと、
    ２又は３以上の膵臓がん関連抗原、膵臓がん関連抗原ペプチド、又はそれらの断片を選択するステップであって、前記選択した抗原、抗原ペプチド、又はそれらの断片が、前記ＡＰＣの前記細胞表面上の前記１又は２以上の同定されたＭＨＣ分子と適合し、前記選択した抗原が、少なくとも１つのメソテリン抗原、少なくとも１つの癌胎児性抗原（ＣＥＡ）又はＭＨＣクラスＩ及び／若しくはクラスII分子によって提示され得る少なくとも１つのメソテリンペプチド及び少なくとも１つのＣＥＡペプチドを含むステップと、
    前記単離したＡＰＣに、前記選択した抗原、抗原ペプチド、又はそれらの断片を負荷するステップと、
    膵臓がんに対する前記予防、前記療法、症状の改善又はそれらの任意の組合せのための免疫の促進のために、前記負荷ＡＰＣを前記ヒト対象に再導入するステップとを含む方法。
  34. ＡＰＣが樹状細胞（ＤＣ）を含む、請求項３３に記載の方法。
  35. 少なくとも１つのメソテリン抗原が、配列番号１、配列番号２、配列番号３及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項３３に記載の方法。
  36. 少なくとも１つのＣＥＡ抗原が、配列番号４、配列番号５及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項３３に記載の方法。
  37. 以下の１又は２以上の任意選択のステップ：
    メソテリン及びＣＥＡ抗原を負荷したＡＰＣにサバイビンを負荷するステップ、
    リポ多糖（ＬＰＳ）、熱ショックタンパク質（ｈｓｐ）、フィブリノゲン、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、ニッケル及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、１又は２以上のＴＬＲ４アゴニストを添加するステップ、
    アゴニスト性抗ＣＤ４０抗体、アゴニスト性抗ＣＤ４０抗体断片、ＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）ポリペプチド、ＣＤ４０Ｌポリペプチド断片及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、１又は２以上の作用物質を添加するステップ、並びに
    前記抗原負荷ＡＰＣを、前記任意選択のアゴニスト、前記作用物質又は両方と共に薬学的に許容される担体中で分散させるステップ
    をさらに含む、請求項３３に記載の方法。
  38. サバイビンが配列番号６を含む、請求項３７に記載の方法。
  39. 化学療法、放射線療法、外科手術、免疫療法、モノクローナル抗体療法及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、膵臓がんに対する予防、療法又は両方のための１又は２以上の戦略との併用療法に使用できる、請求項３７に記載の方法。
  40. ヒト対象における膵臓がんに対する予防、療法又はそれらの任意の組合せのために、ヒト対象のがんにおける膵臓がんに対する免疫応答を生じさせるための免疫賦活性組成物又はワクチンであって、該免疫賦活性組成物又はワクチンが、
    配列番号１、配列番号２、配列番号３、ＭＨＣクラスＩ及び／若しくはクラスII分子によって提示され得るメソテリンペプチド又はそれらの任意の組合せのうちの少なくとも１つから選択される少なくとも１つのメソテリン抗原、メソテリン抗原ペプチド、又はそれらの断片と、
    配列番号４、配列番号５、ＭＨＣクラスＩ及び／若しくはクラスII分子によって提示され得るＣＥＡペプチド又はそれらの任意の組合せのうちの少なくとも１つから選択される少なくとも１つの癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、ＣＥＡ抗原ペプチド、又はそれらの断片と、
    リポ多糖（ＬＰＳ）、熱ショックタンパク質（ｈｓｐ）、フィブリノゲン、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、ニッケル及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、１又は２以上のＴＬＲ４アゴニストとを含み、
    前記ヒト対象における膵臓がんに対する前記予防、前記療法又はそれらの任意の組合せのために、前記少なくとも１つのメソテリン抗原、前記少なくとも１つのＣＥＡ抗原及び前記１又は２以上のＴＬＲ４アゴニストが、免疫応答を生じさせるのに十分な量で存在する免疫賦活性組成物又はワクチン。
  41. 配列番号６を含むサバイビンを含んでいてもよい、請求項４０に記載の組成物。
  42. ＴＬＲ４アゴニストがＬＰＳである、請求項４０に記載の組成物。
  43. ヒト対象における膵臓がんに対する予防、療法又はそれらの任意の組合せのために、ヒト対象の癌における膵臓がんに対する免疫応答を生じさせるための免疫賦活性組成物又はワクチンであって、
    配列番号１、配列番号２又は配列番号３のうちの少なくとも１つから選択される少なくとも１つの前記メソテリン抗原、メソテリン抗原ペプチド、又はそれらの断片と、
    配列番号４、配列番号５又はそれらの任意の組合せのうちの少なくとも１つから選択される、少なくとも１つの癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、ＣＥＡ抗原ペプチド、又はそれらの断片とを含み、前記ヒト対象における膵臓がんに対する前記予防、前記療法又はそれらの任意の組合せのために、前記少なくとも１つのメソテリン抗原及び前記少なくとも１つのＣＥＡ抗原が免疫応答を生じさせるのに十分な量で存在する免疫賦活性組成物又はワクチン。
  44. 配列番号６から選択されるサバイビン、
    リポ多糖（ＬＰＳ）、熱ショックタンパク質（ｈｓｐ）、フィブリノゲン、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、ニッケル及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、１又は２以上のＴＬＲ４アゴニスト、並びに
    アゴニスト性抗ＣＤ４０抗体、アゴニスト性抗ＣＤ４０抗体断片、ＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）ポリペプチド、ＣＤ４０Ｌポリペプチド断片及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、１又は２以上の作用物質
    のうちの１又は２以上を含んでいてもよい、請求項４３に記載の組成物。
  45. ヒト対象における膵臓がんに対する予防、療法、症状の改善又はそれらの任意の組合せのための方法であって、
    膵臓がんに対する予防、療法、症状の改善又はそれらの任意の組合せを必要としている前記ヒト対象を特定するステップと、
    膵臓がんに対する前記予防、前記療法、症状の改善又はそれらの任意の組合せのために、治療有効量の免疫賦活性組成物又はワクチンを前記ヒト対象に投与するステップとを含み、前記組成物が、
    配列番号１、配列番号２又は配列番号３のうちの少なくとも１つから選択される少なくとも１つのメソテリン抗原、メソテリン抗原ペプチド、又はそれらの断片と、
    配列番号４、配列番号５又はそれらの任意の組合せのうちの少なくとも１つから選択される少なくとも１つの癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、ＣＥＡ抗原ペプチド、又はそれらの断片と、
    リポ多糖（ＬＰＳ）、熱ショックタンパク質（ｈｓｐ）、フィブリノゲン、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、ニッケル及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、１又は２以上のＴＬＲ４アゴニストとを含む方法。
  46. 組成物が配列番号６を含むサバイビンを含んでいてもよい、請求項４５に記載の方法。
  47. ＴＬＲ４アゴニストがＬＰＳである、請求項４５に記載の方法。
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