JP2009541409A - ヘパラナーゼの抑制の為にデフィブロチドを使用する方法。 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図3
Description
デフィブロチドは、主にその抗血栓性活性の理由で用いられるが(3)、それは、例えば急性腎不全の処置(4)及び急性心筋虚血の処置(5)などの他の適用において用いられうる。デフィブロチドは、緊急の臨床状態の処置において、例えば化学療法投与計画の高い用量に関連する毒性を抑制する為に、特には肝臓静脈閉塞症候群の処置においても用いられ(11、12);デフィブロチドは、フルダラビンの抗白血病効果を変えることも無く、フルダラビンにより誘発されるアポトーシスに対して及び内皮細胞及び上皮細胞のアロアクチベーション(alloactivation)に対して保護作用を有すると示され(13);リポポリサッカライドにより媒介される内皮の損傷のモデルにおいて達成されたデフィブロチドの保護効果についての前臨床データも存在する(14)。デフィブロチドは最近、抗腫瘍剤として特に有効であることも明らかになった(10)。HIV感染(9)及び他の病気(8)を処置する為にデフィブロチドを使用する方法について特許が付与された。
ここで、P=リン酸基、dAp=デオキシアデニルのモノマー、dGp=デオキシグアニルのモノマー、dTp=デオキシチミジルのモノマー、dCp=デオキシシチジルのモノマー、であり、
及び、好ましい実施態様に従い、以下の化学物理的特性を提示する:
・電気泳動=均一な陽極移動度;
・吸光係数、260±1nmでのE1cm 1%=220±10°;
・吸光反応、E230/E260=0.45±0.04;
・モル吸光係数(リンに参照された)、(P)=7.750±500;
・ロータリーパワー(rotary power)の可逆的な深色効果、ネイティブDNAにおける%として示される;h=±155;
・0.95±0.5のプリン:ピリミジン比。
ヘパラナーゼはエンドグリコシダーゼであり、これは細胞外マトリックス(ECM)におけるヘパラン硫酸プロテオグリカンのヘパラン硫酸側鎖を分解する。ヘパラナーゼは、ECM分解(degradation)において重要な役割を果たし、腫瘍細胞及び炎症性白血球の遊走及び血管外遊出を促進する。分解に際して、ヘパラナーゼは、細胞増殖及び走化性を刺激する成長因子及びサイトカインを放出する(15、16)。
ヘパラナーゼ発現及びその活性に対するDFの効果を評価する為に、U266及びHMEC細胞が、24時間、種々の濃度でのDFと一緒に又は生理食塩水(対照細胞)と一緒にインキュベートされた。デフィブロチドとのインキュベーション後、該細胞は、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)pH7.4により洗浄され、そして種々のU266試料及びHMEC試料が、種々の実験の為に調製された。
3.1.1. RNA単離
RNAが、24時間、生理食塩水(対照)又は150及び400μg/mlの用量でのDFにより処理されたU266細胞及びHMEC細胞(1.5×105細胞/ml)から単離された。該RNAを単離する為に、QiagenからのRNeasy Mini Kitが、製造者の指示に従い用いられた。
明白な28S及び18Sリボソームサブユニットバンドの存在について調べる為に、全ての試料について、1%アガロースゲル電気泳動(エチジウムブロマイドにより染色された)が実施された。
MuLV逆転写酵素、ランダム・ヘキサマー及びdNTPミックスを含むiScript(商標)cDNA Synthesis Kit(Bio−Rad)を用いる一本鎖cDNA合成の為の基質として精製されたRNAが用いられた。該インキュベーションは、42℃で30分間実施された。鋳型は、逆転写反応から作られたcDNAである。
リアルタイムPCRを実施する為に、サイバーグリーンPCRマスターミックス試薬(SYBER Green PCR−Bio−Rad)が用いられた。ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)産物の直接の検出が、二本鎖DNAへのSYBER Greenの結合により引き起こされる蛍光の増加を測定することによりモニターされた。ヘパラナーゼに特異的なプライマー
を用いたリアルタイムPCRが、サイバーグリーンPCRマスターミックス試薬と一緒に用いられる為に設計されたMyIQ PCR配列検出システム(Bio−Rad)について実施された。サイクリングパラメーターは、3分間の95℃、95℃;45℃;72℃での夫々30秒間の45サイクル、及び5分間の72℃であった。データは、MyIQ PCRソフトウェアにより取得され及び加工された。ハウスキーピングアクチン転写物が、RNAの量及び質について正規化するために用いられた。
ヘパラナーゼ活性が、U266抽出物において、市販のHeparan Degrading Enzyme Kit(タカラバイオ株式会社) により、製造者の指示に従い測定された。U266細胞は、24時間、生理食塩水(対照)又は50、100及び150μg/mlの用量でのDFにより処理された。
Heparan Degrading Enzyme Assay Kitは、培養された細胞におけるヘパラン分解性酵素の活性を測定し、ヘパラン様分子とbFGF(塩基性線維芽細胞増殖因子)とが互いに結合する特性を利用する。CBD−FGFは、ヒトフィブロネクチンの細胞結合性ドメインとヒト線維芽細胞成長因子との融合タンパク質である(タカラバイオ株式会社)。このCBD−FGFは、このキットに供給されるマイクロタイタープレート上に、CBD領域中にエピトープを有する抗フィブロネクチン抗体により捕捉されることにより、結合される。加えて、ビオチン化ヘパラン硫酸が、該酵素の基質として用いられる。分解されていない基質だけがCBD−FGFに結合できるので、アビジン−ペルオキシダーゼによって分解されないままである基質の検出が、高感度の測定を実現する。
・ビオチン化ヘパラン硫酸と試料との反応
・96ウェルプレートに固定化されたCBD−FGFのウェル内への該反応物の移動
・CBD−FGFに結合した分解されていないままであるビオチン化ヘパラン硫酸とアビジンPOD複合体との反応
・POD基質による発色
4.1.1.骨髄腫腫瘍細胞に対する効果
リアルタイムPCRが、生理食塩水(対照)により又は150及び400μg/mlの用量でのDFにより処理されたU266細胞から調製されたcDNAに対して実施された。該実験は3回実施され、そして、結果が、ハウスキーピングアクチン遺伝子により正規化されたmRNA水準として表される。
図2に集約される結果は、DFが、ヘパラナーゼ遺伝子発現を変化することを通じて、U266骨髄腫細胞系統に対して作用することを示す。
リアルタイムPCRが、生理食塩水(対照)により又は150μg/mlの用量でのDFにより処理されたHMEC細胞から調製されたcDNAに対して実施された。該実験は3回実施され、そして、結果が、ハウスキーピングアクチン遺伝子により正規化されたmRNA水準として現される。
図3に集約される結果は、DFが、ヘパラナーゼ遺伝子発現を変化することを通じて、微小血管内皮細胞に対して作用することを示す。
ヘパラナーゼの活性が、Heparan Degrading Enzyme Assay kitを用いて、生理食塩水(対照)により又は50、100及び150μg/mlの用量でのDFにより処理されたU266細胞について測定された。該実験は3回実施され、そして、ヘパラナーゼの活性が、吸光度の減少により示される。
図4に集約される結果は、DFが、骨髄腫細胞系統においてヘパラナーゼ活性を干渉することを示す。
ヘパラン硫酸(HS)の開裂に関するエンドグリコシダーゼであるヘパラナーゼは、ECM分解において重要な役割を果たし、腫瘍細胞及び炎症性白血球の遊走及び血管外遊出を促進する(15、16、17)。ヘパラナーゼの抑制が、関節炎及び多発性硬化症などの自己免疫疾患及び炎症性疾患を含むヒトの病気の軽減及び治療を助けうると考えられる。
Claims (8)
- 糖尿病の処置の為の医薬の製造の為にデフィブロチドを使用する方法。
- 該医薬が哺乳類に投与されることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 該哺乳類がヒトであることを特徴とする、請求項2に記載の方法。
- ヘパラナーゼ遺伝子発現がヒト微小血管内皮細胞において抑制されることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- デフィブロチドが、経口的に、筋肉内に、腹腔内に、皮下に又は静脈内に投与されることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 該医薬が、水性溶液若しくは水性懸濁物の形又は固体の経口的に投与可能な製剤、例えば錠剤などの形であることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 該医薬が、通例の添加剤及び/又はアジュバントを含むことを特徴とする、請求項6に記載の方法。
- デフィブロチドが天然由来又は合成由来であることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
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