JP2009539787A - 置換4−アリール−1,4−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン類およびそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
Arは、式
*は、結合点であり、
R5は、水素またはハロゲンであり、
R6は、メチルまたはエチルであり、
R7は、水素、フッ素、塩素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルまたは(C1−C4)−アルキルであり、
R8は、水素またはフッ素であり、
R9は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシまたはトリフルオロメトキシであり、
R10は、シアノまたはニトロであり、
R11は、水素、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ、(C1−C4)−アルキルチオまたはジ−(C1−C4)−アルキルアミノであり、該(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシおよび(C1−C4)−アルキルチオラジカル中のアルキル基は、各場合で、3個までのフッ素により置換されていてもよいか、
または、フェニルであり、それは、ハロゲン、(C1−C4)−アルキルまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよく、
R12は、水素、ハロゲンまたは(C1−C4)−アルキルであり、
Dは、CH、C−R9またはNであり、
そして、
nは、0、1または2の数であり、
置換基R9が1個より多く存在する場合、その意味は同一であっても異なっていてもよい}
の基であり、
R1は、シアノ、ニトロまたは式−C(=O)−R13
{式中、R13は、(C1−C6)−アルキル((C3−C7)−シクロアルキルまたは1個ないし3個のフッ素により置換されていてもよい)またはフェニル(ハロゲン、シアノ、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシまたはトリフルオロメトキシにより置換されていてもよい)または(C3−C7)−シクロアルキルである}
の基であり、
R2は、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、(C1−C4)−アルコキシまたは(C1−C4)−アルキルチオであり、
R3は、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C6)−アルキルチオ、アミノ、モノ−(C1−C6)−アルキルアミノまたは式−O−SO2−R14
{ここで、該(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルコキシおよび(C1−C6)−アルキルチオラジカルは、各場合で(C3−C7)−シクロアルキルにより置換されていてもよく、
そして、
R14は、(C1−C6)−アルキル、トリフルオロメチル、(C3−C7)−シクロアルキル、フェニルまたは、N、Oおよび/またはSの群から2個までのヘテロ原子を有する5員または6員のヘテロアリールであり、
フェニルおよびヘテロアリールは、1個または2個の同一かまたは異なるハロゲン、シアノ、ニトロ、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシおよび/またはトリフルオロメトキシにより各々置換されていてもよい}
の基であり、
そして、
R4は、水素、フッ素、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルキルチオ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノまたはジ−(C1−C4)−アルキルアミノである]
の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。
本発明の化合物が互変異性体で存在し得る場合、本発明は、全ての互変異性体を包含する。
(C 1 −C 6 )−アルキル、(C 1 −C 4 )−アルキルおよび(C 1 −C 3 )−アルキルは、本発明に関して、各々1個ないし6個、1個ないし4個および1個ないし3個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルを表す。1個ないし4個、特に好ましくは1個ないし3個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルが好ましい。例えば、そして好ましくは、以下のものに言及し得る:メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、1−エチルプロピル、n−ペンチル、イソ−ペンチルおよびn−ヘキシル。
Arが、式
*は、結合点であり、
R7は、水素、フッ素、塩素またはシアノであり、
R9は、フッ素、塩素、メチルまたはエチルであり、
R10は、シアノまたはニトロであり、
R11は、塩素、臭素、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルキルチオまたはトリフルオロメチルチオであり、
そして、
nは、0または1の数である}
の基であり、
R1が、シアノ、アセチルまたはトリフルオロアセチルであり、
R2が、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
R3が、(C1−C4)−アルコキシ、トリフルオロメトキシまたは式−O−SO2−R14
{ここで、R14は、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、(C3−C6)−シクロアルキル、フェニルまたはチエニルであり、
フェニルおよびチエニルは、1個または2個の同一かまたは異なるフッ素、塩素、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよび/またはトリフルオロメトキシにより各々置換されていてもよい}
の基であり、
そして、
R4が、水素、フッ素またはメチルである、
式(I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
Arが、式
*は、結合点であり、
そして、
R11は、エチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシである}
の基であり、
R1が、シアノまたはアセチルであり、
R2が、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
R3が、(C1−C3)−アルコキシまたは式−O−SO2−R14
{ここで、R14は、(C1−C3)−アルキルである}
の基であり、
そして、
R4が、水素またはメチルである、
式(I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
上述の好ましい範囲の2つまたはそれ以上の組合せがことさら特に好ましい。
の化合物を、
[A]1段階(ワンポット反応)で、または、2段階の工程で、式(III)
の化合物、および、式(IV)
の化合物と反応させ、式(V)
の化合物を得、次いで、後者を、不活性溶媒中、s−トリアジンと、塩基の存在下で反応させ、式(VIa)
の化合物を得るか、
[B]1段階(ワンポット反応)で、または、2段階の工程で、式(VII)
の化合物、および、式(VIII)
の化合物と反応させ、式(VI)
の化合物を得、
R15は、(C3−C7)−シクロアルキルにより置換されていてもよい(C1−C6)−アルキルであるか、または、トリフルオロメチルであり、
R15Aは、メチルまたはエチルであり、
Xは、脱離基、例えば、ハロゲン、メシレート、トシレートまたはトリフレートであり、
そして、
Y−は、非求核性陰イオン、例えば、テトラフルオロボレートである)
で、または、酸の存在下、式(XI)
のオルトギ酸エステルでアルキル化し、式(I−A)
の化合物を得るか、または、式(VIa)または(VI)の化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下、式(XII)
の化合物と反応させ、式(I−B)
の化合物を得、
必要に応じて、得られる式(I−A)または(I−B)の化合物を、当業者に知られている方法によりそれらのエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーに分離する、および/または、適当な(i)溶媒および/または(ii)塩基もしくは酸で、それらの溶媒和物、塩および/または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする。
工程(VI)+(X)→(I−A)は、一般的に、塩基を添加せずに実施する。
スキーム1
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および/または予防用の医薬を製造するための本発明の化合物の使用に関する。
本発明は、さらに、少なくとも1種の本発明の化合物の有効量を使用することによる、障害、特に上述の障害の処置および/または予防方法に関する。
・例えば、そして好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンAIIアンタゴニスト、ACE阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ−受容体遮断薬、ベータ−受容体遮断薬およびRho−キナーゼ阻害剤の群からの、血圧を下げる有効成分;
・利尿剤、特に、ループ利尿剤およびチアジド類およびチアジド様利尿剤;
・例えば、そして好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤または線維素溶解促進性物質の群からの、抗血栓作用を有する物質;
・例えば、そして好ましくは、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えば、そして好ましくは、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ACAT阻害剤、CETP阻害剤、MTP阻害剤、PPAR−アルファ、PPAR−ガンマおよび/またはPPAR−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質(a)アンタゴニストの群からの、脂質代謝を改変する活性物質;
・有機硝酸塩およびNO供給源、例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはSIN−1および吸入NO;
・陽性変力作用を有する化合物、例えば、強心配糖体(ジゴキシン)、ベータ−アドレナリンおよびドーパミンアゴニスト、例えば、イソプロテレノール、アドレナリン、ノルアドレナリン、ドーパミンおよびドブタミン;
・環状グアノシン一リン酸(cGMP)および/または環状アデノシン一リン酸(cAMP)の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ(PDE)1、2、3、4および/または5の阻害剤、特にPDE5阻害剤、例えば、シルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィル、および、PDE3阻害剤、例えば、アムリノンおよびミルリノン;
・ナトリウム利尿ペプチド、例えば、心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP、アナリチド(anaritide))、B型ナトリウム利尿ペプチドまたは脳性ナトリウム利尿ペプチド(BNP、ネシリチド)、C型ナトリウム利尿ペプチド(CNP)およびウロジラチン(urodilatin);
・カルシウム感受性増強薬、例えば、そして好ましくは、レボシメンダン;
・カリウム・サプリメント;
・NOに依存しないが、ヘムに依存するグアニル酸シクラーゼの刺激剤、例えば、特に、WO00/06568、WO00/06569、WO02/42301およびWO03/095451に記載の化合物;
・NOおよびヘムに依存しないグアニル酸シクラーゼの活性化剤、例えば、特に、WO01/19355、WO01/19776、WO01/19778、WO01/19780、WO02/070462およびWO02/070510に記載の化合物;
・ヒト好中球エラスターゼ(HNE)の阻害剤、例えば、シベレスタットまたはDX−890(レルトラン(reltran));
・シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、特に、ソラフェニブ、イマチニブ、ゲフィチニブおよびエルロチニブ;および/または、
・心臓のエネルギー代謝に影響を与える化合物、例えば、そして好ましくは、エトモキシル、ジクロロ酢酸、ラノラジンまたはトリメタジジン。
本発明の化合物を、これらの投与経路に適する投与形で投与できる。
経口または非経腸投与、特に経口投与が好ましい。
以下の試験および実施例における百分率のデータは、断りの無い限り、重量パーセントである;部は、重量部である。液体/液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度のデータは、各場合で体積に基づく。
方法1(LC−MS):
MS装置タイプ:Micromass ZQ;HPLC装置タイプ:Waters Alliance 2795;カラム:Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm;溶離剤A:水1l+50%ギ酸0.5ml、溶離剤B:アセトニトリル1l+50%ギ酸0.5ml;グラジエント:0.0分90%A→2.5分30%A→3.0分5%A→4.5分5%A;流速:0.0分1ml/分→2.5分/3.0分/4.5分2ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm。
MS装置タイプ:Micromass ZQ;HPLC装置タイプ:HP 1100 Series; UV DAD;カラム:Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm;溶離剤A:水1l+50%ギ酸0.5ml、溶離剤B:アセトニトリル1l+50%ギ酸0.5ml;グラジエント:0.0分90%A→2.5分30%A→3.0分5%A→4.5分5%A;流速:0.0分1ml/分→2.5分/3.0分/4.5分2ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm。
装置:HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ;カラム:Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm;溶離剤A:水1l+50%ギ酸0.5ml、溶離剤B:アセトニトリル1l+50%ギ酸0.5ml;グラジエント:0.0分90%A→2.5分30%A→3.0分5%A→4.5分5%A;流速:0.0分1ml/分→2.5分/3.0分/4.5分2ml/分;オーブン:50℃;UV検出:208−400nm。
MS装置タイプ:Micromass ZQ;HPLC装置タイプ:HP 1100 Series; UV DAD;カラム:Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm;溶離剤A:水1l+50%ギ酸0.5ml、溶離剤B:アセトニトリル1l+50%ギ酸0.5ml;グラジエント:0.0分90%A→2.5分30%A→3.0分5%A→4.5分5%A;流速:0.0分1ml/分→2.5分/3.0分/4.5分2ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm。
装置:HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Platform LCZ;カラム:Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm;溶離剤A:水1l+50%ギ酸0.5ml、溶離剤B:アセトニトリル1l+50%ギ酸0.5ml;グラジエント:0.0分100%A→0.2分100%A→2.9分30%A→3.1分10%A→5.5分10%A;オーブン:50℃;流速:0.8ml/分;UV検出:210nm。
装置:HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Platform LCZ;カラム:Thermo HyPURITY Aquastar 3μ 20 mm x 2.1 mm;溶離剤A:水1l+50%ギ酸0.5ml、溶離剤B:アセトニトリル1l+50%ギ酸0.5ml;グラジエント:0.0分100%A→0.2分100%A→2.9分30%A→3.1分10%A→5.5分10%A;オーブン:50℃;流速:0.8ml/分;UV検出:210nm。
装置:Micromass GCT, GC 6890;カラム:Restek RTX-35MS, 30 m x 250 μm x 0.25 μm;ヘリウムの一定流速:0.88ml/分;オーブン:60℃;入口:250℃;グラジエント:60℃(0.30分間保持)、50℃/分→120℃、16℃/分→250℃、30℃/分→300℃(1.7分間保持)。
装置:DAD 検出を備えた HP 1100;カラム:Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm;溶離剤A:HClO4(70%)5ml/水1l、溶離剤B:アセトニトリル;グラジエント:0分2%B→0.5分2%B→4.5分90%B→9分90%B→9.2分2%B→10分2%B;流速:0.75ml/分;カラム温度:30℃;UV検出:210nm。
カラム:250 mm x 46 mm、キラルセレクターポリ(N−メタクリロイル−D−ロイシンtert−ブチルアミド)をベースとする;溶離剤:イソヘキサン/酢酸エチル1:1;温度:24℃;流速:2ml/分;UV検出:260nm。
カラム:Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm;溶離剤:イソヘキサン/イソプロパノール80:20;温度:35℃;流速:2ml/分;UV検出:250nm。
装置:Micromass GCT, GC 6890;カラム:Restek RTX-35, 15 m x 200 μm x 0.33 μm; ヘリウムの一定流速:0.88ml/分;オーブン:70℃;入口:250℃;グラジエント:70℃、30℃/分→310℃(3分間保持)。
装置:HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ;カラム:Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm;溶離剤A:水1l+50%ギ酸0.5ml、溶離剤B:アセトニトリル1l+50%ギ酸0.5ml;グラジエント:0.0分90%A→2分65%A→4.5分5%A→6分5%A;流速:2ml/分;オーブン:40℃;UV検出:208−400nm。
MS装置タイプ:Waters ZQ;HPLC装置タイプ:Waters Alliance 2795;カラム:Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm;溶離剤A:水1l+50%ギ酸0.5ml、溶離剤B:アセトニトリル1l+50%ギ酸0.5ml;グラジエント:0.0分90%A→2分65%A→4.5分5%A→6分5%A;流速:2ml/分;オーブン:40℃;UV検出:210nm。
実施例1A
1−[2−(アリルオキシ)フェニル]エタノン
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.68 (s, 3H), 4.68 (dd, 2H), 5.89 (dd, 2H), 6.09 (m, 1H), 6.99 (dd, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.71 (d, 1H).
1−(3−アリル−2−ヒドロキシフェニル)エタノン
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.68 (s, 3H), 3.44 (d, 2H), 5.09 (m, 2H), 6.01 (m, 1H), 6.85 (t, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.62 (dd, 1H), 12.61 (s, 1H).
1−{2−ヒドロキシ−3−[(1E)−プロプ−1−エン−1−イル]フェニル}エタノン
LC-MS (方法 1): Rt = 2.36 分; [M+H]+ = 177
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.91 (dd, 3H), 2.63 (s, 3H), 6.32 (m, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.85 (t, 1H), 7.59 (m, 2H), 12.74 (s, 1H).
2−メチル−8−[(1E)−プロプ−1−エン−1−イル]−4H−クロメン−4−オン
LC-MS (方法 2): Rt = 2.07 分; [M+H]+ = 201
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.98 (dd, 3H), 2.43 (s, 3H), 6.18 (s, 1H), 6.40 (m, 1H), 6.85 (dd, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.72 (dd, 1H), 8.05 (dd, 1H).
2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−カルボアルデヒド
LC-MS (方法 1): Rt = 1.31 分; [M+H]+ = 189
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.48 (s, 3H), 6.27 (s, 1H), 7.51 (m, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.46 (dd, 1H), 10.67 (s, 1H).
3−[(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)メチレン]ペンタン−2,4−ジオン
LC-MS (方法 4): Rt = 1.91 分; [M+H]+ = 271
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.24 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 6.33 (s, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.07 (dd, 1H).
3−アセチル−2−メチル−4−(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−4,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−5(1H)−オン
LC-MS (方法 4): Rt = 1.26 分; [M+H]+ = 363
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.13 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 5.45 (s, 1H), 5.93 (d, 1H), 6.18 (s, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.78 (dd, 1H), 9.35 (s, 1H), 10.82 (s, 1H).
4−ブロモ−2−(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド
GC-MS (方法 7): Rt = 4.24 分; MS (EIpos): m/z = 270 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.85-7.92 (m, 3H), 10.20 (s, 1H).
4−ホルミル−3−(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル
MS (EIpos): m/z = 215 [M]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.85-7.91 (m, 3H), 10.20 (s, 1H).
4−(3−アセチル−2−メチル−5−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−4−イル)−3−(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル
LC-MS (方法 4): Rt = 1.72 分; MS (EIpos): m/z = 390 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.12 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 5.29 (s, 1H), 5.89 (d, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.65 (br. s, 1H), 7.69 (dd, 1H), 9.34 (s, 1H), 10.91 (s, 1H).
ナトリウム1−シアノプロプ−1−エン−2−オラート
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.18 (s, 1H), 1.51 (s, 3H).
2−メチル−4−(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−5−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−カルボニトリル
MS (ESI): [M+H]+ = 346.2
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.06 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 5.14 (s, 1H), 5.97 (d, 1H), 6.25 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.87 (dd, 1H), 10.02 (s, 1H), 11.11 (s, 1H).
4−シアノ−2−メトキシフェニルトリフルオロメタンスルホネート
LC-MS (方法 4): Rt = 2.54 分; MS (EIpos): m/z = 282 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.97 (s, 3H), 7.60 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.92 (d, 1H).
tert−ブチル(2E)−3−(4−シアノ−2−メトキシフェニル)アクリレート
LC-MS (方法 1): Rt = 2.59 分; MS (EIpos): m/z = 260 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.48 (s, 9H), 3.93 (s, 3H), 6.65 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.89 (d, 1H).
4−ホルミル−3−メトキシベンゾニトリル
LC-MS (方法 4): Rt = 1.87 分; MS (EIpos): m/z = 162 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.98 (s, 3H), 7.53 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 10.37 (s, 1H).
4−(2−アセチル−3−オキソブト−1−エン−1−イル)−3−メトキシベンゾニトリル
LC-MS (方法 4): Rt = 2.05 分; [M+H]+ = 244
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.20 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 7.37 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.68 (s, 1H).
4−(3−アセチル−2−メチル−5−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−4−イル)−3−メトキシベンゾニトリル
LC-MS (方法 4): Rt = 1.46 分; MS (EIpos): m/z = 336 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.14 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 5.32 (s, 1H), 5.92 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 10.90 (br. s, 1H).
4−(2−アセチル−3−オキソブト−1−エン−1−イル)ベンゾニトリル
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.26 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 7.60 (d, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.93 (d, 2H).
4−(3−アセチル−2−メチル−5−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−4−イル)ベンゾニトリル
LC-MS (方法 1): Rt = 1.22 分; MS (EIpos): m/z = 306 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.10 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 5.13 (s, 1H), 5.91 (d, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 9.32 (s, 1H), 11.05 (br. s, 1H).
9−オキソ−9H−フルオレン−4−カルボアルデヒド
LC-MS (方法 5): Rt = 2.14 分; MS (ESIpos): m/z = 209 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.50 (dd, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.90 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 10.5 (s, 1H).
3−オキソ−2−[(9−オキソ−9H−フルオレン−4−イル)メチレン]ブタンニトリル
LC-MS (方法 5): Rt = 2.24 分; MS (ESIpos): m/z = 274 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.64 (s, 3H), 7.49 (t, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.88 (s, 1H).
3−アセチル−6−({[(1R,4S)−7,7−ジメチル−2−オキソビシクロ[2.2.1]ヘプト−1−イル]メチル}スルホニル)−2−メチル−4−(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−4,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−5(1H)−オン
(ジアステレオマーAおよびジアステレオマーB)
ジアステレオマーA:
収量:254mg(理論値の23%)
LC-MS (方法 4): Rt = 2.01 分; [M+H]+ = 577
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.30 (t, 3H), 0.87 (t, 3H), 1.24-1.45 (m, 2H), 1.50 (dd, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.73 (d, 1H), 1.85 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.24 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.91 (AB-系, 2H), 5.50 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.24 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.80 (dd, 1H), 9.76 (s, 1H).
ジアステレオマーB:
収量:245mg(理論値の22%)
LC-MS (方法 4): Rt = 2.05 分; [M+H]+ = 577
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.55 (t, 3H), 0.87 (t, 3H), 1.24-1.45 (m, 2H), 1.73 (d, 1H), 1.94 (m, 3H), 2.09 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.65 (d, 1H), 4.15 (d, 1H), 5.48 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 6.21 (d, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.77 (dd, 1H), 9.74 (s, 1H).
ent−3−アセチル−2−メチル−4−(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−4,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−5(1H)−オン
LC-MS (方法 1): Rt = 1.07 分; [M+H]+ = 363
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.13 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 5.45 (s, 1H), 5.93 (d, 1H), 6.18 (s, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.78 (dd, 1H), 9.35 (s, 1H), 10.82 (s, 1H).
4−ホルミル−3−ヒドロキシベンゾニトリル
LC-MS (方法 1): Rt = 1.38 分; [M-H]- = 146
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.38 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 10.33 (s, 1H), 11.38 (s, 1H).
5−シアノ−2−ホルミルフェニルトリフルオロメタンスルホネート
LC-MS (方法 4): Rt = 2.34 分; [M+H]+ = 280
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.27 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 10.13 (s, 1H).
4−ホルミル−3−ビニルベンゾニトリル
GC-MS (方法 7): Rt = 5.02 分; [M]+ = 157
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 5.62 (d, 1H), 6.05 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 10.32 (s, 1H).
3−エチル−4−ホルミルベンゾニトリル
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.2 (t, 1H), 3.07 (q, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 10.32 (s, 1H).
4−(2−アセチル−3−オキソブト−1−エン−1−イル)−3−エチルベンゾニトリル
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.17 (t, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.76 (q, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.90 (s, 1H).
4−(3−アセチル−2−メチル−5−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−4−イル)−3−エチルベンゾニトリル
LC-MS (方法 1): Rt = 1.44 分; [M+H]+ = 334
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.26 (t, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.19 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 5.24 (s, 1H), 5.92 (d, 1H), 7.11 (t, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.46 (m, 2H), 9.26 (s, 1H), 10.87 (s, 1H).
4−(4−シアノ−2−メトキシフェニル)−2−メチル−5−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−カルボニトリル
LC-MS (方法 4): Rt = 1.17 分; [M+H]+ = 319
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.01 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 5.02 (s, 1H), 5.94 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 11.06 (s, 1H).
3−[4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジリデン]ペンタン−2,4−ジオン
LC-MS (方法 3): Rt = 2.34 分; [M+H]+ = 202.
3−アセチル−2−メチル−4−[4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−5(1H)−オン
LC-MS (方法 1): Rt = 1.51 分; [M+H]+ = 394
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.15 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 5.58 (s, 1H), 5.92 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.63 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.29 (dd, 1H), 9.32 (s, 1H), 10.84 (d, 1H).
メチル4−シアノ−2−フルオロベンゾエート
GC-MS (方法 7): Rt = 6.23 分; [M]+ (EIpos): m/z = 179
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.90 (s, 3H), 7.83 (dd, 1H), 8.01-8.08 (m, 2H).
3−フルオロ−4−(ヒドロキシメチル)ベンゾニトリル
GC-MS (方法 7): Rt = 6.51 分; [M]+ (EIpos): m/z = 151
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 4.61 (s, 2H), 5.53 (s, 1H), 7.61-7.74 (m, 2H), 7.79 (dd, 1H).
3−フルオロ−4−ホルミルベンゾニトリル
GC-MS (方法 7): Rt = 5.11 分; [M]+ (EIpos): m/z = 149
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.89 (d, 1H), 8.00 (t, 1H), 8.11 (d, 1H), 10.24 (d, 1H).
4−(3−アセチル−2−メチル−5−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−4−イル)−3−フルオロベンゾニトリル
LC-MS (方法 4): Rt = 1.49 分; [M+H]+ (EIpos): m/z = 324
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.13 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 5.25 (s, 1H), 5.91 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 9.34 (s, 1H), 10.98 (s, 1H).
3−クロロ−4−ホルミルベンゾニトリル
GC-MS (方法 7): Rt = 6.64 分; [M]+ (EIpos): m/z = 165
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.97-8.03 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 10.34 (d, 1H).
4−(3−アセチル−2−メチル−5−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−4−イル)−3−クロロベンゾニトリル
LC-MS (方法 4): Rt = 1.57 分; [M+H]+ (EIpos): m/z = 340
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.13 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 5.38 (s, 1H), 5.89 (d, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 9.31 (s, 1H), 10.89 (d, 1H).
4−(2−アセチル−3−オキソブト−1−エン−1−イル)−3−メチルベンゾニトリル
LC-MS (方法 3): Rt = 1.98 分; [M+H]+ (EIpos): m/z = 228
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.11 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 7.25 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.84 (s, 1H).
4−(3−アセチル−2−メチル−5−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル
LC-MS (方法 1): Rt = 1.32 分; [M+H]+ (EIpos): m/z = 320
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.16 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 5.11 (s, 1H), 5.93 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.42-7.49 (m, 2H), 9.25 (s, 1H), 10.89 (d, 1H).
4−(3−アセチル−2−メチル−5−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−4−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
LC-MS (方法 1): Rt = 1.39 分; [M+H]+ (EIpos): m/z = 374
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.14 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 5.54 (s, 1H), 5.90 (d, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 9.24 (s, 1H), 10.83 (d, 1H).
4−ホルミル−1−ナフトニトリル
LC-MS (方法 3): Rt = 2.27 分; [M+H]+ (EIpos): m/z = 182
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.79-7.87 (m, 2H), 8.05 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.37 (m, 1H), 9.27 (m, 1H), 10.51 (s, 1H).
4−(2−アセチル−3−オキソブト−1−エン−1−イル)−1−ナフトニトリル
LC-MS (方法 1): Rt = 2.03 分; [M+H]+ (EIpos): m/z = 264
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.09 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 7.49 (d, 1H), 7.84 (t, 1H), 7.91 (t, 1H), 8.19 (t, 2H), 8.31 (d, 1H), 8.36 (s, 1H).
4−(3−アセチル−2−メチル−5−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−4−イル)−1−ナフトニトリル
。
LC-MS (方法 1): Rt = 1.51 分; [M+H]+ (EIpos): m/z = 356
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.03 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 5.90 (s, 1H), 5.97 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.73 (m, 2H), 8.03 (d, 2H), 9.10 (d, 1H), 9.39 (s, 1H), 10.84 (s, 1H).
ナトリウム1−シアノ−3,3,3−トリフルオロプロプ−1−エン−2−オラート
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.68 (s, 1H).
4−(4−シアノ−2−メトキシフェニル)−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−1,4,5,6−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−カルボニトリル
LC-MS (方法 1): Rt = 1.63 分; [M+H]+ = 373
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.83 (s, 3H), 5.12 (s, 1H), 6.12 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 10.29 (s, 1H), 11.22 (s, 1H).
3−メトキシ−4−(2−メチル−3−ニトロ−5−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−4−イル)ベンゾニトリル
LC-MS (方法 1): Rt = 1.30 分; [M+H]+ = 339.
4−(4−シアノ−2−メトキシフェニル)−2,7−ジメチル−5−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−カルボニトリル
LC-MS (方法 4): Rt = 1.70 分; [M+H]+ (EIpos): m/z = 333
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.00 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.99 (s, 1H), 5.71 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 9.79 (s, 1H), 11.04 (s, 1H).
4−(4−シアノ−2−メトキシフェニル)−2,8−ジメチル−5−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−カルボニトリル
LC-MS (方法 4): Rt = 1.71 分; [M+H]+ (EIpos): m/z = 333.
実施例1
8−(3−アセチル−5−エトキシ−2−メチル−1,4−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−4−イル)−2−メチル−4H−クロメン−4−オン
LC-MS (方法 1): Rt = 1.59 分; [M+H]+ = 391
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.03 (t, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 4.06 (m, 2H), 5.63 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.53 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.79 (dd, 1H), 9.55 (s, 1H).
4−(3−アセチル−5−エトキシ−2−メチル−1,4−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−4−イル)−3−メトキシベンゾニトリル
LC-MS (方法 1): Rt = 1.84 分; [M+H]+ = 364
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.14 (t, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.11 (q, 2H), 5.48 (s, 1H), 6.50 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 9.39 (s, 1H).
ent−4−(3−アセチル−5−エトキシ−2−メチル−1,4−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−4−イル)−3−メトキシベンゾニトリル
(エナンチオマーAおよびエナンチオマーB)
エナンチオマーA:
収量:192mg
HPLC (方法 9): Rt = 2.35 分.
エナンチオマーB:
収量:183mg
HPLC (方法 9): Rt = 2.71 分.
5−エトキシ−2−メチル−4−(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−1,4−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−カルボニトリル
LC-MS (方法 3): Rt = 1.96 分; [M+H]+ = 374
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.89 (t, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.99 (m, 2H), 5.27 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.50 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 9.87 (s, 1H).
4−(3−アセチル−5−エトキシ−2−メチル−1,4−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−4−イル)ベンゾニトリル
LC-MS (方法 4): Rt = 2.27 分; [M+H]+ = 334
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.11 (t, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.69 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 5.17 (s, 1H), 5.96 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.67 (d, 2H), 9.34 (s, 1H).
4−(3−アセチル−5−イソプロポキシ−2−メチル−1,4−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−4−イル)ベンゾニトリル
LC-MS (方法 3): Rt = 2.24 分; [M+H]+ = 348
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.09 (d, 3H), 1.31 (d, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 5.14 (m, 1H), 5.15 (s, 1H), 6.51 (d, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 9.51 (s, 1H).
8−(3−アセチル−5−プロポキシ−2−メチル−1,4−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−4−イル)−2−メチル−4H−クロメン−4−オン
LC-MS (方法 1): Rt = 1.63 分; [M+H]+ = 405
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.80 (t, 3H), 1.56 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 4.04 (m, 2H), 5.62 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.53 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.79 (dd, 1H), 9.54 (s, 1H).
4−(3−アセチル−5−プロポキシ−2−メチル−1,4−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−4−イル)−3−メトキシベンゾニトリル
LC-MS (方法 4): Rt = 2.27 分; [M+H]+ = 378
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.81 (t, 3H), 1.56 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.04 (m, 2H), 5.49 (s, 1H), 6.51 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 9.42 (s, 1H).
ent−8−[3−アセチル−5−エトキシ−2−メチル−1,4−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−4−イル]−2−メチル−4H−クロメン−4−オン
HPLC (方法 10): Rt = 3.20 分
LC-MS (方法 1): Rt = 1.59 分; [M+H]+ = 391
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.03 (t, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 4.06 (m, 2H), 5.63 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.53 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.79 (dd, 1H), 9.55 (s, 1H).
3−アセチル−2−メチル−4−(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−1,4−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−5−イルエタンスルホネート
LC-MS (方法 4): Rt = 1.88 分; [M+H]+ = 455
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.18 (t, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.69 (m, 2H), 5.76 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.95 (m, 1H), 9.94 (s, 1H).
3−アセチル−2−メチル−4−(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−1,4−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−5−イルメタンスルホネート
LC-MS (方法 2): Rt = 1.84 分; [M+H]+ = 425
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.18 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 5.74 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.97 (d, 1H), 9.96 (s, 1H).
3−アセチル−2−メチル−4−(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−1,4−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−5−イルプロパンスルホネート
LC-MS (方法 3): Rt = 1.95 分; [M+H]+ = 469
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.89 (t, 3H), 1.64 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.68 (m, 2H), 5.76 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.96 (d, 1H), 9.93 (s, 1H).
3−アセチル−2−メチル−4−(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−1,4−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−5−イルブタンスルホネート
LC-MS (方法 3): Rt = 2.09 分; [M+H]+ = 483
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.76 (t, 3H), 1.27 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.70 (t, 2H), 5.76 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.95 (d, 1H), 9.94 (s, 1H).
3−アセチル−2−メチル−4−(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−1,4−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−5−イルシクロプロパンスルホネート
LC-MS (方法 1): Rt = 1.65 分; [M+H]+ = 467.
3−アセチル−2−メチル−4−(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−1,4−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−5−イルチオフェン−2−スルホネート
LC-MS (方法 1): Rt = 1.78 分; [M+H]+ = 509
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.17 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 5.72 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.12 (dd, 1H), 9.92 (s, 1H).
3−アセチル−4−(4−シアノ−2−メトキシフェニル)−2−メチル−1,4−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−5−イルエタンスルホネート
LC-MS (方法 3): Rt = 2.03 分; [M+H]+ = 428
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.28 (t, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 5.60 (s, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 9.80 (s, 1H).
ent−3−アセチル−4−(4−シアノ−2−メトキシフェニル)−2−メチル−1,4−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−5−イルエタンスルホネート(エナンチオマーAおよびエナンチオマーB)
エナンチオマーA:
収量:870mg
HPLC (方法 9): Rt = 3.12 分.
エナンチオマーB:
収量:857mg
HPLC (方法 9): Rt = 4.88 分.
3−アセチル−2−メチル−4−(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−1,4−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−5−イルトリフルオロメタンスルホネート
LC-MS (方法 4): Rt = 2.40 分; MS (EIpos): m/z = 495 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.22 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 5.75 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 10.13 (s, 1H).
3−アセチル−4−(4−シアノ−2−メトキシフェニル)−2−メチル−1,4−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−5−イルトリフルオロメタンスルホネート
LC-MS (方法 3): Rt = 2.47 分; [M+H]+ = 468
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.17 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 5.60 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 10.02 (s, 1H).
3−アセチル−4−(4−シアノフェニル)−2−メチル−1,4−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−5−イルトリフルオロメタンスルホネート
LC-MS (方法 3): Rt = 2.42 分; [M+H]+ = 438
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.25 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 5.31 (s, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 8.05 (d, 1H), 10.14 (s, 1H).
4−(3−アセチル−5−エトキシ−2−メチル−1,4−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−4−イル)−3−(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル
LC-MS (方法 1): Rt = 2.18 分; MS (EIpos): m/z = 418 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.13 (t, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 4.12 (m, 2H), 5.44 (s, 1H), 6.53 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.65-7.71 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 9.58 (s, 1H).
ent−4−(3−アセチル−5−エトキシ−2−メチル−1,4−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−4−イル)−3−(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル(エナンチオマーAおよびエナンチオマーB)
エナンチオマーA:
収量:276mg
HPLC (方法 9): Rt = 2.18 分.
エナンチオマーB:
収量:283mg
HPLC (方法 9): Rt = 3.41 分.
3−シアノ−2−メチル−4−(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−1,4−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−5−イルトリフルオロメタンスルホネート
LC-MS (方法 4): Rt = 2.42 分; MS (EIpos): m/z = 478 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.14 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 5.50 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.07 (d, 1H), 10.44 (s, 1H).
4−(3−アセチル−5−エトキシ−2−メチル−1,4−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−4−イル)−3−エチルベンゾニトリル
LC-MS (方法 4): Rt = 2.33 分; [M+H]+ = 362
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.15 (t, 3H), 1.27 (t, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.13 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 4.16 (m, 2H), 5.38 (s, 1H), 6.56 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 9.50 (s, 1H).
4−(4−シアノ−2−メトキシフェニル)−5−エトキシ−2−メチル−1,4−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−カルボニトリル
LC-MS (方法 1): Rt = 1.98 分; [M+H]+ = 347
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.96 (t, 3H), 2.05 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.02 (m, 2H), 5.17 (s, 1H), 6.47 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 9.72 (s, 1H).
ent−4−(4−シアノ−2−メトキシフェニル)−5−エトキシ−2−メチル−1,4−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−カルボニトリル
(エナンチオマーAおよびエナンチオマーB)
エナンチオマーA:
収量:427mg
HPLC (方法 9): Rt = 5.72 分.
エナンチオマーB:
収量:494mg
HPLC (方法 9): Rt = 7.32 分.
1−{5−エトキシ−2−メチル−4−[4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,4−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−イル}エタノン
LC-MS (方法 4): Rt = 2.47 分; [M+H]+ = 422
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.07 (t, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 4.15 (m, 2H), 5.74 (s, 1H), 6.57 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.28 (dd, 1H), 9.57 (s, 1H).
4−(3−アセチル−5−エトキシ−2−メチル−1,4−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−4−イル)−3−フルオロベンゾニトリル
LC-MS (方法 3): Rt = 2.10 分; [M+H]+ (EIpos): m/z = 352
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.17 (t, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 4.13 (m, 2H), 5.40 (s, 1H), 6.52 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 9.54 (s, 1H).
4−(3−アセチル−5−エトキシ−2−メチル−1,4−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−4−イル)−3−クロロベンゾニトリル
LC-MS (方法 3): Rt = 2.20 分; [M+H]+ (EIpos): m/z = 368
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.17 (t, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 4.16 (m, 2H), 5.52 (s, 1H), 6.54 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 9.57 (s, 1H).
4−(3−アセチル−5−エトキシ−2−メチル−1,4−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル
LC-MS (方法 4): Rt = 2.20 分; [M+H]+ (EIpos): m/z = 348
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.18 (t, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 4.17 (m, 2H), 5.27 (s, 1H), 6.56 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 9.50 (s, 1H).
4−(3−アセチル−5−エトキシ−2−メチル−1,4−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−4−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
LC-MS (方法 1): Rt = 2.12 分; [M+H]+ (EIpos): m/z = 402
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.06 (t, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 4.15 (m, 2H), 5.69 (s, 1H), 6.56 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 8.05 (d, 1H), 9.54 (s, 1H).
4−(3−アセチル−5−エトキシ−2−メチル−1,4−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−4−イル)−1−ナフトニトリル
LC-MS (方法 4): Rt = 2.35 分; [M+H]+ (EIpos): m/z = 384
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.87 (t, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.88 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 6.59 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.78 (m, 2H), 8.01 (d, 1H), 8.06 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 9.59 (s, 1H).
4−(4−シアノ−2−メトキシフェニル)−5−エトキシ−2−(トリフルオロメチル)−1,4−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−カルボニトリル
LC-MS (方法 1): Rt = 2.29 分; [M+H]+ = 401
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.02 (t, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 5.28 (s, 1H), 6.72 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 10.48 (s, 1H).
4−(5−エトキシ−2−メチル−3−ニトロ−1,4−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−4−イル)−3−メトキシベンゾニトリル
LC-MS (方法 1): Rt = 2.01 分; [M+H]+ = 367
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.13 (t, 3H), 2.55 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.10 (m, 2H), 5.62 (s, 1H), 6.60 (d, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 10.36 (s, 1H).
4−(4−シアノ−2−メトキシフェニル)−5−エトキシ−2,7−ジメチル−1,4−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−カルボニトリル
LC-MS (方法 12): Rt = 3.42 分; [M+H]+ (EIpos): m/z = 361
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.95 (t, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.00 (m, 2H), 5.14 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 9.63 (s, 1H).
ent−4−(4−シアノ−2−メトキシフェニル)−5−エトキシ−2,7−ジメチル−1,4−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−カルボニトリル[(−)−エナンチオマーおよび(+)−エナンチオマー]
(−)−エナンチオマー:
HPLC: Rt = 3.15 分, ee = 99.5% [カラム: 250 mm x 4.6 mm;キラルセレクターポリ(N−メタクリロイル−D−ロイシンジシクロプロピルメチルアミドをベースとするシリカゲル相; 溶離剤: 酢酸エチル/イソヘキサン 2:3 (v/v); 温度: 25℃; 流速: 2 ml/分; UV 検出: 220 nm];
比旋光度 (クロロホルム、589 nm, 19.9℃, c = 0.48500 g / 100 ml): -466.4°
(+)−エナンチオマー:
HPLC: Rt = 3.96 分, ee = 98% [カラム: 250 mm x 4.6 mm; キラルセレクターポリ(N−メタクリロイル−D−ロイシンジシクロプロピルメチルアミドをベースとするシリカゲル相; 溶離剤: 酢酸エチル/イソヘキサン 2:3 (v/v); 温度: 25℃; 流速: 2 ml/分; UV 検出: 220 nm];
比旋光度 (クロロホルム, 589 nm, 20.1℃, c = 0.34000 g / 100 ml): +465.1°
4−(4−シアノ−2−メトキシフェニル)−5−エトキシ−2,8−ジメチル−1,4−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−カルボニトリル
LC-MS (方法 13): Rt = 3.21 分; [M+H]+ (EIpos): m/z = 361
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.95 (t, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.99 (m, 2H), 5.19 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.66 (s, 1H).
ent−4−(4−シアノ−2−メトキシフェニル)−5−エトキシ−2,8−ジメチル−1,4−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−カルボニトリル[(−)−エナンチオマーおよび(+)−エナンチオマー]
(−)−エナンチオマー:
HPLC: Rt = 3.80 分, ee >99.8% [カラム: 250 mm x 4.6 mm; キラルセレクターポリ(N−メタクリロイル−D−ロイシンtert−ブチルアミドをベースとするシリカゲル相; 溶離剤: 酢酸エチル/イソヘキサン 1:1 (v/v); 温度: 25℃; 流速: 1 ml/分; UV 検出: 220 nm];
比旋光度 (クロロホルム, 589 nm, 19.6℃, c = 0.28000 g / 100 ml): -387.0°
(+)-エナンチオマー:
HPLC: Rt = 4.46 分, ee = 99.6% [カラム: 250 mm x 4.6 mm;キラルセレクターポリ(N−メタクリロイル−D−ロイシンtert−ブチルアミドをベースとするシリカゲル相; 溶離剤: 酢酸エチル/イソヘキサン 1:1 (v/v); 温度: 25℃; 流速: 1 ml/分; UV 検出: 220 nm];
比旋光度 (クロロホルム, 589 nm, 20.1℃, c = 0.39500 g / 100 ml): +397.1°
1. 他のステロイドホルモン受容体と比較して阻害性MR活性およびMR選択性を測定するための細胞のインビトロアッセイ
ヒト鉱質コルチコイド受容体(MR)のアンタゴニストは同定されており、組換え細胞株を利用して本明細書に記載の化合物の活性を定量する。この細胞は、元々、ハムスターの卵巣上皮細胞に由来する(Chinese Hamster Ovary, CHO K1, ATCC: American Type Culture Collection, VA 20108, USA)。
GAL4−ステロイドホルモン受容体キメラを生成させるために、ベクターpFC2dbd(Stratagene より)のGAL4 DNA結合ドメイン(アミノ酸1−147)を、PCRで増幅された鉱質コルチコイド受容体(MR、アミノ酸734−985)、糖質コルチコイド受容体(GR、アミノ酸443−777)、プロゲステロン受容体(PR、アミノ酸680−933)およびアンドロゲン受容体(AR、アミノ酸667−919)のリガンド結合ドメインと共に、ベクターpIRES2(Clontech より)にクローニングする。チミジンキナーゼプロモーターの上流に5コピーのGAL4結合部位を含む受容体コンストラクトは、活性化およびGAL4−ステロイドホルモン受容体キメラの結合の後、各々の特異的アゴニストのアルドステロン(MR)、デキサメタゾン(GR)、プロゲステロン(PR)およびジヒドロテストステロン(AR)により、ホタル−ルシフェラーゼ(フォチナス・フィラリス(Photinus pyralis))の発現を導く。
MR、GR、PRおよびAR細胞を、96(または384または1536)ウェルマイクロタイタープレート中の培地(Optimem、2.5%FCS、2mMグルタミン、10mM HEPES)に、アッセイ前日に播き、細胞インキュベーター中で維持する(湿度96%、5%v/vCO2、37℃)。アッセイ当日に、被験物質を上述の培地に取り、細胞に添加する。試験物質添加の約10ないし30分後、ステロイドホルモン受容体の各々の特異的アゴニストを添加する。さらに5ないし6時間のインキュベーション時間の後、ビデオカメラを利用してルシフェラーゼ活性を測定する。物質濃度の関数として測定される相対的光量単位は、S字型刺激曲線をもたらす。GraphPad PRISM コンピュータープログラム (Version 3.02) を利用してIC50値を算出する。
Wistar ラットの大脳皮質の膜調製物を、標準的アッセイとして文献に詳述されている放射能結合アッセイの出発材料として供し [Ehlert, F.J., Roeske, W.R., Itoga E., Yamamura, H.I., Life Sci. 30, 2191-2202 (1982); Gould, R.J., Murphy, K.M.M., Snyder, S.H., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 79, 3656-3660]、商業的なサービス提供業者(例えば、MDS Pharma Services)による受託調査に使用する。この結合アッセイでは、試験化合物のDMSO中の連続希釈物を、膜調製物およびトリチウム標識リガンドのニトレンジピン(0.1nM)と共に、50mM TrisHClバッファー(pH7.7)中、25℃で、典型的には90分間インキュベートし、特異的に置き換えられた放射性標識リガンドを定量することにより、試験化合物の特異的結合を測定する。非線形回帰分析によりIC50値を決定する。
新たに単離した雄のニュージーランド白色ウサギの胸部大動脈を取り出し、周囲の組織を除く。次いで、長さ2mmの動脈の輪を、Krebs-Henseleit 溶液を有する10mlの器官浴中、37℃で、4gの当初張力下に置く。血管を調節し、安定な静止張力を生成させるために、40mM KCl(準最大の収縮)および15mM KCl(最小の収縮)により、4回、45分間隔で収縮を誘導する。各収縮に続き、連続11回のすすぎサイクルおよび事前のリテンショニング(retensioning)を伴う30分間の静止期間を置く。4回の予備的実施(pre-run)の後、各場合で静止期間の開始時に、さらなるリテンショニングを行わずに、試験物質を器官浴に添加する。試験物質の濃度は、収縮に続く4回の各々について、10倍高い。効果を算出するために、ベースラインの張力および4回目の予備的実施の収縮の値との差を100%と設定し、後続の収縮のピークをこの値と関連付ける。この実験方法は、物質のカルシウムアゴニスト的(準最大収縮のわずかな増大、最小収縮の大幅な増大)およびカルシウムアンタゴニスト的(準最大収縮の減少、最小収縮の大幅な減少)な効果を区別することを可能にする。
Wistar ラット(体重250−350g)を、飼料(Altromin)および飲用水に自由に接近させて飼育する。試験開始の約72時間前から、動物は通常の飼料の代わりに、塩化ナトリウム含有量0.02%の低塩の飼料(ssniff R/M-H、10 mm、0.02% Naを含む、S0602-E081、ssniff Spezialdiaeten GmbH, D-59494 Soest)を専ら受容する。試験中、この体重クラスのラットに適する代謝ケージ(Tecniplast Germany GmbHより, D-82383 Hohenpeissenberg)中で動物を一匹ずつ飼育し、約24時間にわたり低塩飼料および飲料水に自由に接近させる。試験開始時に、胃管栄養法を利用して、0.5ml/体重kgの量の適する溶媒中で、被験物質を胃に投与する。対照動物は、溶媒のみを受容する。対照および物質の試験を、同日に並行して実施する。対照群および物質投与群は、各々3匹ないし6匹の動物からなる。試験中に、動物により排出される尿を、ケージの底のレシーバーに継続的に回収する。単位時間当たりの尿量を、各動物につき個別に測定し、尿中の排出されるナトリウムおよびカリウムイオンの濃度を、炎光光度法の標準的方法により測定する。これらの測定値から、物質の効果の尺度として、ナトリウム/カリウム比を算出する。測定間隔は、典型的には試験開始後8時間まで(日中の間隔)および試験開始後8ないし24時間の期間(夜間の間隔)である。改変された試験計画では、日中の間隔の間、2時間の間隔で尿を回収し、測定する。この目的で十分な量の尿を得るために、試験開始時に、次いで2時間の間隔で、動物は定められた量の水を胃管栄養法により受容する。
ラットでの高塩食餌および一側性腎臓除去の組合せにおける酢酸デオキシコルチコステロン(DOCA)の投与は、比較的低いレニンレベルを特徴とする高血圧を誘導する。この内分泌性高血圧(DOCAはアルドステロンの直接の前駆物質である)の結果として、選択されるDOCA濃度に応じて、心肥大およびさらなる末端器官の損傷(例えば腎臓の)があり、それは、とりわけ、タンパク尿および糸球体硬化を特徴とする。従って、このラットモデルで、抗肥大的効果および末端器官保護効果の存在について、試験物質を調査することが可能である。
本発明の化合物は、以下の方法で医薬製剤に変換できる:
錠剤:
組成:
本発明の化合物100mg、ラクトース(一水和物)50mg、トウモロコシデンプン(天然)50mg、ポリビニルピロリドン(PVP25)(BASF Co., Ludwigshafen, Germany)10mgおよびステアリン酸マグネシウム2mg。
錠剤重量212mg、直径8mm、曲率半径12mm。
製造:
本発明の化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物を、5%強度PVP水溶液(m/m)で造粒する。乾燥後、顆粒をステアリン酸マグネシウムと5分間混合する。この混合物を通常の打錠機で打錠する(錠剤の形状について、上記参照)。打錠のためのガイドラインの打錠力は、15kNである。
組成:
本発明の化合物1000mg、エタノール(96%)1000mg、Rhodigel(登録商標) (FMC のキサンタンガム、Pennsylvania, USA)400mgおよび水99g。
経口懸濁剤10mlは、本発明の化合物100mgの単回用量に相当する。
製造:
Rhodigel をエタノールに懸濁し、本発明の化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。混合物を、Rhodigelの膨潤が完了するまで、約6時間撹拌する。
組成:
本発明の化合物500mg、ポリソルベート2.5gおよびポリエチレングリコール400 97g。経口液剤20gは、本発明による化合物100mgの単回用量に相当する。
製造:
本発明の化合物を、ポリエチレングリコールとポリソルベートの混合物中に撹拌しながら懸濁する。本発明による化合物が完全に溶解するまで、撹拌過程を継続する。
本発明の化合物を、生理的に耐容される溶媒(例えば、等張生理食塩水、5%グルコース溶液および/または30%PEG400溶液)に、飽和溶解度より低い濃度で溶解する。溶液を濾過滅菌し、パイロジェンを含まない注射容器に充填するのに使用する。
Claims (10)
- 式(I)
Arは、式
*は、結合点であり、
R5は、水素またはハロゲンであり、
R6は、メチルまたはエチルであり、
R7は、水素、フッ素、塩素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルまたは(C1−C4)−アルキルであり、
R8は、水素またはフッ素であり、
R9は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシまたはトリフルオロメトキシであり、
R10は、シアノまたはニトロであり、
R11は、水素、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ、(C1−C4)−アルキルチオまたはジ−(C1−C4)−アルキルアミノであり、該(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシおよび(C1−C4)−アルキルチオラジカル中のアルキル基は、各場合で、3個までのフッ素により置換されていてもよいか、
または、フェニルであり、それは、ハロゲン、(C1−C4)−アルキルまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよく、
R12は、水素、ハロゲンまたは(C1−C4)−アルキルであり、
Dは、CH、C−R9またはNであり、
そして、
nは、0、1または2の数であり、
置換基R9が1個より多く存在する場合、その意味は同一であっても異なっていてもよい}
の基であり、
R1は、シアノ、ニトロまたは式−C(=O)−R13
{式中、R13は、(C1−C6)−アルキル((C3−C7)−シクロアルキルまたは1個ないし3個のフッ素により置換されていてもよい)またはフェニル(ハロゲン、シアノ、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシまたはトリフルオロメトキシにより置換されていてもよい)または(C3−C7)−シクロアルキルである}
の基であり、
R2は、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、(C1−C4)−アルコキシまたは(C1−C4)−アルキルチオであり、
R3は、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C6)−アルキルチオ、アミノ、モノ−(C1−C6)−アルキルアミノまたは式−O−SO2−R14
{ここで、該(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルコキシおよび(C1−C6)−アルキルチオラジカルは、各場合で(C3−C7)−シクロアルキルにより置換されていてもよく、
そして、
R14は、(C1−C6)−アルキル、トリフルオロメチル、(C3−C7)−シクロアルキル、フェニルまたは、N、Oおよび/またはSの群から2個までのヘテロ原子を有する5員または6員のヘテロアリールであり、
フェニルおよびヘテロアリールは、1個または2個の同一かまたは異なるハロゲン、シアノ、ニトロ、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシおよび/またはトリフルオロメトキシにより各々置換されていてもよい}
の基であり、
そして、
R4は、水素、フッ素、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルキルチオ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノまたはジ−(C1−C4)−アルキルアミノである]
の化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。 - 式中、
Arが、式
*は、結合点であり、
R7は、水素、フッ素、塩素またはシアノであり、
R9は、フッ素、塩素、メチルまたはエチルであり、
R10は、シアノまたはニトロであり、
R11は、塩素、臭素、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルキルチオまたはトリフルオロメチルチオであり、
そして、
nは、0または1の数である}
の基であり、
R1が、シアノ、アセチルまたはトリフルオロアセチルであり、
R2が、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
R3が、(C1−C4)−アルコキシ、トリフルオロメトキシまたは式−O−SO2−R14
{ここで、R14は、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、(C3−C6)−シクロアルキル、フェニルまたはチエニルであり、
フェニルおよびチエニルは、1個または2個の同一かまたは異なるフッ素、塩素、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよび/またはトリフルオロメトキシにより各々置換されていてもよい}
の基であり、
そして、
R4が、水素、フッ素またはメチルである、
請求項1に記載の式(I)の化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。 - 式中、R3が(C3−C7)−シクロアルキルで置換されていることもある(C1−C6)−アルコキシ、トリフルオロメトキシまたは式−O−SO2−R14(式中、R14は請求項1ないし請求項3に記載の意味を有する)の基である、請求項1ないし請求項3に記載の式(I)の化合物の製造方法であって、式(II)
の化合物を、
[A]1段階(ワンポット反応)で、または、2段階の工程で、式(III)
の化合物、および、式(IV)
の化合物と反応させ、式(V)
の化合物を得、次いで、後者を、不活性溶媒中、s−トリアジンと、塩基の存在下で反応させ、式(VIa)
の化合物を得るか、
または、
[B]1段階(ワンポット反応)で、または、2段階の工程で、式(VII)
の化合物、および、式(VIII)
の化合物と反応させ、式(VI)
の化合物を得、
次いで、式(VIa)または(VI)の化合物を、不活性溶媒中、必要に応じて塩基の存在下、式(IX)の化合物または式(X)のトリアルキルオキソニウム塩
R15は、(C3−C7)−シクロアルキルにより置換されていてもよい(C1−C6)−アルキルであるか、または、トリフルオロメチルであり、
R15Aは、メチルまたはエチルであり、
Xは、ハロゲン、メシレート、トシレートまたはトリフレートなどの脱離基であり、
そして、
Y−は、テトラフルオロボレートなどの非求核性陰イオンである)
で、または、酸の存在下、式(XI)
のオルトギ酸エステルでアルキル化し、式(I−A)
の化合物を得るか、または、式(VIa)または(VI)の化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下、式(XII)
の化合物と反応させ、式(I−B)
の化合物を得、
必要に応じて、得られる式(I−A)または(I−B)の化合物を、当業者に知られている方法によりそれらのエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーに分離する、および/または、適当な(i)溶媒および/または(ii)塩基もしくは酸で、それらの溶媒和物、塩および/または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、方法。 - 疾患の処置および/または予防のための、請求項1ないし請求項3のいずれかに記載の式(I)の化合物。
- アルドステロン症、高血圧、慢性心不全、心筋梗塞の後遺症、肝硬変、腎不全および卒中の処置および/または予防用の医薬を製造するための、請求項1ないし請求項3のいずれかに記載の式(I)の化合物の使用。
- 不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と組み合わせて、請求項1ないし請求項3のいずれかに記載の式(I)の化合物を含む、医薬。
- ACE阻害剤、レニン阻害剤、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、ベータ−遮断薬、アセチルサリチル酸、利尿剤、カリウム・サプリメント、カルシウム拮抗薬、スタチン類、ジギタリス(ジゴキシン)誘導体、カルシウム感受性増強薬、硝酸塩および抗血栓剤からなる群から選択される1種またはそれ以上のさらなる有効成分と組み合わせて、請求項1ないし請求項3のいずれかに記載の式(I)の化合物を含む、医薬。
- アルドステロン症、高血圧、慢性心不全、心筋梗塞の後遺症、肝硬変、腎不全および卒中の処置および/または予防用の、請求項7または請求項8のいずれかに記載の医薬。
- 有効量の少なくとも1種の請求項1ないし請求項3のいずれかに記載の式(I)の化合物、または、請求項7ないし請求項9のいずれかに記載の医薬を使用することによる、ヒトおよび動物におけるアルドステロン症、高血圧、慢性心不全、心筋梗塞の後遺症、肝硬変、腎不全および卒中の処置および/または予防方法。
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