JP2009534417A - イオン導入薬物送達のための医薬製剤 - Google Patents

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Abstract

本発明は、少なくとも１つの標的組織へのアシクロビル(ACV)のイオン導入送達の増強をもたらすイオン導入法に適した医薬製剤を提供する。本発明はまた、患者の感染標的組織に本発明の製剤をイオン導入法により送達することによって、患者の少なくとも１つの標的組織におけるウイルス感染の治療方法を提供する。

Description

（関連出願）
本出願は、2006年4月20日に出願された米国特許仮出願第60/793,673号の恩典を主張する。上述の出願の全教示は参照により本明細書に援用される。
（発明の背景）
イオン導入送達系は、例えば、適用されると、薬物を制御された速度で標的組織に放出する薬物送達系である。薬物がイオン導入法によって局所送達される系の利点は、使用し易いこと、比較的安全であること、および過剰投与が疑われる場合はいつでも皮膚から簡単に剥離または除去することにより薬物投与の中断が可能であることである。成人の皮膚の全表面積は約2m2である。近年、薬物のイオン導入送達は、局所ならびに全身性効果のためのより良好な薬物投与様式として広く注目されてきた。イオン導入送達系の設計は、通常、従来の投薬形態の投与で一般的に見られる副作用が最小限に抑えられるようなものであり得る。
イオン導入法は、何年もの間、患者の皮膚を介して薬物投与を局所に適用するため、および医薬を目や耳に送達するための手段として使用されている。皮膚への電場の適用は、標的組織への薬物の浸透能力を大きく増強することが知られている。イオン導入経皮送達技術の使用により、いくつかの医薬では皮下注射が不要になり、それにより、付随する患者への外傷、痛みおよび感染リスクの問題が排除される。
イオン導入法は、皮膚層を通して標的組織内にイオンを推進または反発させるための起電力の適用を伴う。特に好適な標的組織としては、限局治療のための送達部位に隣接する組織が挙げられる。非帯電分子もまた、電気浸透と呼ばれるプロセスによってイオン導入法を用いて送達され得る。
投与される医薬の電荷とは無関係に、イオン導入送達デバイスには、患者の皮膚とともに、２つの電極(アノードおよびカソード)が使用され、薬物送達部位に配置された一方の電極(本明細書において代替的に「作用」または「適用」または「アプリケータ」電極という)と、アプリケータ電極に隣接する皮膚内への医薬の浸透速度を向上させるための皮膚上の第２の部位に固定した受動または「接地」電極との間に閉回路を形成する。
研究者らは、イオン導入法によりアシクロビル(ACV)の経皮送達が容易になる可能性を調べた。LashmarおよびManger、International Journal of Pharmaceutics 111(1994)73-82には、イオン導入浸透を向上させるために、ACVのカソードおよびアノードイオン導入送達と併せて、浸透向上剤であるラウリル硫酸ナトリウム、アニオン界面活性剤およびセントリミド（centrimide）、カチオン界面活性剤の使用が記載されている。Volpato et al. Pharmaceutical Research、12 (1995)1623-1627には、インビトロでのACVの経皮送達をもたらす機構を調べることを目的とした研究が記載されている。Stagni et al. International Journal of Pharmaceutics 274 (2004)201-211では、ウサギにおいてイオン導入法、IVボーラスおよび局所用軟膏投与によるACVの送達後、皮膚と血漿中でACVの薬物動態(pharmokinetics)を比較している。注射製剤用の標準的なACVナトリウムのイオン導入送達では、市販のACV局所用製剤と比べると、ウサギ皮膚へのACVの送達速度の著しい増加が示された。イオン導入法によって標的組織に対して良好ないし優れたACV送達特性を有する安定なACV製剤が得られることが望ましかろう。
発明の要旨
本発明は、少なくとも１つの標的組織へのACVのイオン導入送達の向上を提供するイオン導入法に適した医薬製剤を提供する。該製剤は、さらに、良好ないし優れた安定性を特徴とする。本発明はまた、患者の感染標的組織への本発明の製剤のイオン導入法により送達することによる、患者の少なくとも１つの標的組織におけるウイルス感染の治療方法を提供する。
（発明の詳細な説明）
一局面において、本発明は、イオン導入法に適し、治療を必要とする患者、好ましくはヒト患者の少なくとも1つの標的組織におけるウイルス感染を治療するための治療レベルのACVを患者に送達する医薬製剤を提供する。本発明の製剤は、好ましくは粘性製剤であり、ACV、好ましくはそのナトリウム塩、および薬学的に許容され得る担体または賦形剤を含み、該製剤のpHは少なくとも約10である。あるいはまたはさらに、本発明の製剤は、可溶性ACV塩および薬学的に許容され得る担体または賦形剤を含み、実質的に不溶性のACVは含まない粘性製剤である。本明細書で使用される場合、用語「粘性製剤」としては、コロイド状製剤およびゲル製剤が挙げられる。あるいはまたはさらに、本発明の製剤はACVおよび薬学的に許容され得る担体または賦形剤を含み、該製剤のpHは少なくとも約10であり、さらに安定性に優れることを特徴とする。本明細書で使用する場合、「安定な製剤」としては、少なくとも5日間、5〜30℃で保存された場合、実質的に分解されることなくアシクロビルが可溶性形態を保持する製剤が挙げられる。本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容され得る担体または賦形剤」は、イオン導入法での使用に適した任意の非毒性、希釈剤、またはその他の調製助剤を意味する。薬学的に許容され得る担体または賦形剤の例としては、限定されることはないが、水またはその他の溶媒等の希釈剤、共溶媒；ソルビタールおよびグリセリン等の可溶化剤、例えばリン酸バッファー等のバッファー；薬学的に許容され得る塩、ならびにセルロースおよびその誘導体等の粘度調整剤が挙げられる。
一態様において、該製剤は注射用のACVナトリウムではない。別の態様において、該製剤はゲル製剤である。
本明細書で使用される場合、用語「標的組織」としては、患者の真皮、表皮、爪、粘膜皮膚膜が挙げられるがそれらに限定されることはなく、眼、および体腔ならびに口、耳、鼻、膣、および腸等の管状部位も挙げられる。
1つの好ましい態様において、本発明は、イオン導入法に適しており、ACVを含み、pHが少なくとも10である医薬製剤を提供する。ACVは、その塩形態で添加され得るかまたは遊離塩基として添加され得る。後者の態様において、ACV塩はインサイチュで作製することができる。本明細書を通じて、当業者は、言及されているACVがその遊離塩基であるかまたは塩形態であるかを容易に見分けるか、または決定することができる。一般的に、本発明の製剤中に可溶性ACV塩を添加または製造することが望ましい。該製剤は、粘性および/または安定な製剤または溶液であってもよい。一態様において、該製剤はリン酸バッファー等のバッファーを含む。一態様において、該製剤は約0.3〜約10重量％、好ましくは約3〜約6重量％のACVおよび/または約1〜約10重量％のバッファーを含む。あるいは、該製剤はバッファーを含まず、イオン導入中に競合するイオンがより少なくなるという利点を有する。
本発明は、部分的に、可溶化剤としてグリセリンを選択することで、プロピレングリコールと比較して、実質的に改善された吸収が生じたという発見に基づく。理論に縛られることなく、この効果はグリセリンの高い水和性によるということが考えられる。1つの好ましい態様において、本発明は、イオン導入法に適しており、ACV、グリセリン等の水和剤、および溶媒（例えば水）を含み、pHが少なくとも10である医薬製剤を提供する。該製剤は粘性製剤であってもよい。一態様において該製剤は約3〜約6重量％のACV（好ましくは約4％）および約10〜約80重量％のグリセリン（好ましくは約50％）を含む。該製剤は、約20〜約99重量％の水（好ましくは約40％）を含んでもよい。
1つの好ましい態様において、本発明は、イオン導入法に適しており、ACV、グリセリンおよび1つ以上のバッファーを含み、pHが少なくとも10である医薬製剤を提供し、該製剤は粘性製剤の形態である。好ましくは、バッファーはリン酸バッファーであり、約1〜約10重量％の量のNa2HPO4/Na3PO4（好ましくは約2％）で添加される。一態様において、該製剤にさらなる塩基が添加される。例えば、5N NaOHなどのNaOHを、所望のpHを達成するのに充分な量で添加することができる。例えば一態様において、約4重量％の5.0N NaOHを添加する。
一局面において、本発明は、イオン導入法に適しており、少なくとも10の
pHを有し、ACVおよび薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬製剤を提供し、該製剤は、25℃で、約400cpよりも大きい、例えば約500cpの粘度を有する粘性製剤である。一態様において、粘性は約590cpである。所望の粘性を達成するために、製剤に粘性調節剤を添加することができる。薬学的に許容され得る担体または賦形剤は、約0.1〜10重量％の粘性調節剤を含んでもよい。
一局面において、本発明は、イオン導入法に適しており、少なくとも1つの抗酸化剤、安定化剤、キレート剤、保存剤、アルデヒド捕捉剤またはそれらの混合物をさらに含み得る医薬製剤を提供する。好ましくは、アシクロビル輸送と競合しないように、賦形剤は非電荷であるべきである。
用語「抗酸化剤」は、酸化を阻害して酸化プロセスによる調製物の劣化を防ぐ薬剤を意味することを意図する。かかる化合物としては、例示的に、限定されることはなく、アセトン、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、アルファトコフェロール、アスコルビン酸パルミテート、クエン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、ヒドロ亜リン酸（hydrophosphorous acid）、モノチオグリセロール、プロピルガレート、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、硫化ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシ酸ナトリウム、チオグリコール酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、EDTA（エデト酸）、ペンタン酸および当業者に公知のその他のものが挙げられる。
用語「安定化剤」は、薬剤の治療活性を減少させる物理的、化学的、または生化学的プロセスに対して治療剤を安定化させるために使用される化合物を意味することを意図する。適切な安定化剤としては、例示的に、限定されることはないが、アルブミン、シアリン酸、クレアチニン、グリシンおよびその他のアミノ酸、ナイアシンアミド、アセチルトリプトファンナトリウム、酸化亜鉛、スクロース、グルコース、ラクトース、ソルビトール、マンニトール、グリセロール、ポリエチレングリコール、カプリル酸ナトリウムおよびサッカリンナトリウム、ならびに当業者に公知のその他のものが挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「キレート剤」とは、通常分子内に2つ以上の錯体形成基と結合することにより金属イオンと結合する分子のことをいう。キレート剤は当該技術分野に周知であり、特定のタンパク質およびポリペプチド、ならびにエチレンジアミン四酢酸（EDTA）、エチレングリコール-ビス(β-アミノエチルエーテル)-N,N,N',N'-四酢酸（EGTA）、ニトリロ三酢酸、シュウ酸、クエン酸、1,2-ジアミノシクロヘキサン-N,N,N',N'-四酢酸、4,5-ジヒドロキシベンゼン-1,3-ジスルホン酸、ピロカテコール-3,5-ジスルホン酸、サリチル酸、5-スルホサリチル酸、キシレノールオレンジ、オーリントリカルボン酸、2,2'-ピリジルエチレンジアミン、グリシン、8-ヒドロキシキノリン-5-スルホン酸、乳酸、1,10-フェナントロリン、ピリジン、ピリジン-2,6-ジカルボン酸、8-キノリノール、コハク酸、酒石酸、チオグリコール酸、1,1,1-トリフルオロ-3,2'-テノイルアセトン（thenolyacetone）、トリエチレンテトラミン等の小分子が挙げられる。
保存剤としては、微生物、特に細菌、真菌および酵母の増殖および/または成長を殺傷および/または阻害する抗微生物剤が挙げられる。保存剤は、合成化合物、半合成化合物、および天然に生じる化合物であり得る。皮膚科学的に吸収され得る適切な保存剤としては、エリスロマイシン、バシトラシン、亜鉛バシトラシン、ポリマイシン、ネオマイシン、クロランフェニコール、テトラサイクリン、スルファセタミド、ミノサイクリン、クリンダマイシン、ドキシサイクリン、ウンデシレン酸およびその塩、プロピオン酸およびその塩、カプリル酸およびその塩、シプロフサキシン、セファロスポリン（cephlaspoline）、安息香酸、シクロピロックスオラミン、クロトリマゾール、硝酸エコナゾール、メトロニダゾール（metronizadole）、硝酸ミコナゾール、ケタカナゾール（ketacanazole）、オキシコナゾール、トルナフテート、塩化ベンザルコニウム、パラベン、メチルパラベン、塩化ベンゼトニウム、Neolone 950、安息香酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、フェノール、パラヒドロキシ安息香酸のアルキルエステル、o-フェニルフェノール安息香酸およびその塩、ホウ酸およびその塩、ソルビン酸およびその塩、クロロブタノール、ベンジルアルコール、チメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀、ニトロメルソール、および塩化セチルピリジニウムが挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「アルデヒド捕捉剤」は、アルデヒドと反応して、アシクロビルのアミノ基と付加物を形成する能力が低い中和アルデヒドを形成し、それ自身はアシクロビルとは反応しない物質である。アルデヒド捕捉剤としては、例えば、（1つ以上の）アルデヒド官能基と反応する一級アミン基を含む物質が挙げられる。また、アルデヒド捕捉剤としては亜硫酸塩も挙げられる。適切なアルデヒド捕捉剤としては、限定されることはないが、尿素、メチオニンおよびメチオニンアミド（methionamide）が挙げられる。
用語「塩基」は、その従来の意味で使用され、つまり水中で解離して水酸化物イオンを生じる物質である。化合物が水の存在下で遊離水酸化物イオンをもたらすならば任意の塩基が使用されてもよい。かかる塩基としては、無機または有機の薬学的に許容され得る塩基が挙げられる。好ましい無機塩基としては、アルカリ金属水酸化物などの無機水酸化物、炭酸塩、無機酸化物、弱酸の無機塩およびそれらの組合せが挙げられる。好ましい有機塩基は、アミンおよび4価のアンモニウム塩基などの窒素含有塩基である。1つの好ましい態様において、塩基はNaOHである。
用語「中和された」または「中和」とは、アシクロビル塩の形成のことをいう。好ましい態様において、塩はアシクロビルナトリウムである。
特に記載のない限り、アシクロビルの重量パーセントとは、塩形態と比較した化合物の遊離塩基形態のことをいう。製剤中の「可溶性」アシクロビルの量またはACV塩の重量パーセントは、当業者が容易に測定することができる。
粘性製剤の粘度は、粘度調整剤により調整されてもよい。粘性調節剤としては、ゲルの粘度を調整することができる任意の薬剤が挙げられる。本発明の実施において有用な粘性調節剤としては、限定されることはないが、イオン性および非イオン性の高粘性水溶性ポリマー；「カルボマー」のファミリーであるポリマーなどの架橋アクリル酸ポリマー、例えばCarbopol（登録商標）商標で市販のものから入手し得るカルボキシポリアルキレン；ポリエチレンオキサイド、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマーおよびポリビニルアルコール等の親水性ポリマー；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびエチル化セルロース等のセルロースポリマーおよびセルロースポリマー誘導体；トラガカントゴムおよびキサンタンゴム等のゴム；アルギン酸ナトリウム；ゼラチン、ヒアルロン酸およびその塩、キトサン、ジェラン（gellan）またはそれらの任意の組合せが挙げられる。均一のゲルが望ましい場合、アルコール、ソルビトールまたはグリセリン等の分散剤を添加することができるか、あるいは摩砕、機械的混合もしくは撹拌またはそれらの組合せによりゲル化剤を分散させることができる。一態様において、増粘剤も上述の塩基を提供することができる。
1つの好ましい態様において、粘性調節剤は、エーテル化またはエステル化などにより修飾されたセルロースである。かかるエーテル化セルロースポリマーの1つは、商標Natrosol（登録商標）（Hercules-Aqualon, Wilmington, DE）で販売されている。
さらに、該製剤をイオン導入法パッド物質または薬物カートリッジパッドに塗布またはぬれを促進するために、界面活性剤または湿潤剤を添加することができる。適切な界面活性剤または湿潤剤の例としては、ポリオキシエチレン水添ヒマシ油60、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノラウリル酸ポリオキシエチレンソルビタン、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリソルベートおよび脂肪酸サッカロースエステル等の界面活性剤；グルコース、マルトース、フルクトース、ガラクトース、マンニトール、ソルビトール、マンノース、グルコサミン、ラクトース、スクロースおよびトレハロース等の糖類；α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、γ-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル、グリコリル、マルトシル、スルフェート、ホスフェート、カルボキシル、カルボキシメチル、カルボキシメチルエチルおよび/またはアミノなどの置換基を有する水溶性シクロデキストリン誘導体等の天然のシクロデキストリンを含む水溶性シクロデキストリン、ならびにシクロデキストリンポリマー；デンプン、デキストラン、デキストランサルフェート、イヌリン、およびポリビニルピロリドン等の水溶性ポリマー等；ならびにグリセロール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、尿素、エチル尿度、尿素誘導体、メチルピロリドンおよびピロリドン誘導体等の湿潤剤が例示され得る。
好ましい態様において、本発明のイオン導入製剤は、約4重量％のACV；約87重量％のソルビトール（70％）；約8重量％の5.0N水酸化ナトリウム；および約1重量％の1つ以上の粘性調節剤、好ましくは1つ以上のセルロースポリマーを含み、任意にさらに水を含む。
別の好ましい態様において、本発明のイオン導入製剤は、約4重量％のACV；約87重量％のソルビトール（70％）；約6重量％の5.0N水酸化ナトリウム；約1重量％の1つ以上の粘性調節剤、好ましくは1つ以上のセルロースポリマー；約1重量％のNa2HPO4；および約1重量％のNa3PO4を含み、任意にさらに水を含む。
別の好ましい態様において、本発明のイオン導入製剤は、約5重量％のACV；約48重量％のグリセリン；約5重量％の5.0N水酸化ナトリウム；約1重量％の1つ以上の粘性調節剤、好ましくは1つ以上のセルロースポリマー；および約41重量％の水を含む。
別の好ましい態様において、本発明のイオン導入製剤は、約2重量％のACV；約93重量％のグリセリン；約2重量％の5.0N水酸化ナトリウム；約1重量％の1つ以上の粘性調節剤、好ましくは1つ以上のセルロースポリマー；および2重量％の水を含む。
さらに別の態様において、本発明のイオン導入製剤は、約2重量％のACV；約49重量％のソルビトール（70％）；約2重量％の5.0N水酸化ナトリウム；約1重量％の1つ以上の粘性調節剤、好ましくは1つ以上のセルロースポリマー；および約47重量％の水を含む。
一態様において、製剤B、C、D、EおよびFの組合せを表1に示す。
4〜8時間で5種類の製剤から皮膚単位面積当りのACVが浸透した全累積量をコントロール（5％ACV）のものと比較した。表2に示すように、製剤B、C、DおよびFは全て、4および8時間でコントロールよりも大きいACV浸透を生じた。
別の好ましい態様において、本発明の代表的な製剤を以下の表3に挙げる。
好ましい態様において、イオン導入法に好ましい溶液は溶液中に全ての薬物を有しており、薬物の濃度は薬物の溶解限界に近すぎないようにするべきである。薬物濃度が溶解限界に近い場合は、温度または組成のわずかな変化で薬物沈殿が生じ得る。
さらに別の態様において、本発明のイオン導入製剤は、約2〜約6重量％のACV、グリセリンおよびEDTAを含み、製剤は10より高いpHを有する。別の態様において、製剤は、約0.05〜約0.15重量％のEDTAを含む。さらに別の態様において、製剤は約0.1％のEDTAを含む。
別の態様において、本発明のイオン導入製剤は、約2〜約6重量％のACV、グリセリンおよび尿素を含み、製剤は10より高いpHを有する。一態様において、製剤は、約0.1〜約0.6重量％の尿素を含む。別の態様において、製剤は、約0.2％の尿素を含む。
さらなる態様において、本発明のイオン導入製剤は、約2〜約6重量％のACV、グリセリンおよびメチオニンを含む、製剤は10より高いpHを有する。一態様において、メチオニンはL-メチオニンである。一態様において、製剤は、約0.1〜約0.6重量％のメチオニンを含む。別の態様において、製剤は約0.2重量％のメチオニンを含む。
別の態様において、本発明のイオン導入製剤は、約2〜約6重量％のACV、グリセリンおよび塩化ベンズアルコニウムを含み、製剤は10より高いpHを有する。一態様において、製剤は、約0.01重量％〜約0.03重量％の塩化ベンズアルコニウムを含む。
さらなる態様において、イオン導入製剤は、約2〜約6重量％のACV、グリセリン、亜硫酸ナトリウム、EDTA、尿素およびメチオニンを含み、製剤は10より高いpHを有する。別の態様において、製剤はゲルである。さらに別の態様において、イオン導入製剤は、約2〜約6重量％のACV、約0.05〜0.15重量％のEDTA、約0.1〜約0.6重量％の尿素、約0.1〜約0.6重量％のメチオニンおよび約0.01重量％〜約0.03重量％の塩化ベンズアルコニウムを含み、製剤は10より高いpHを有する。
さらなる態様において、イオン導入製剤は、約5重量％のACV、グリセリン、約0.1重量％のEDTA、約0.2重量％の尿素、約0.2重量％のL-メチオニンおよび約0.02重量％の塩化ベンズアルコニウムを含み、製剤は10より高いpHを有する。
中性で、非イオン化アシクロビルの溶解度は非常に乏しい。室温および中性pHで、水中へのアシクロビル（pKa 2.27および9.25)の溶解度は、1.3mg/mLである。最適化されたプロピレングリコール水溶液中であったとしても、溶解度はわずか3mg/mLである。クリーム製剤中の非イオン化アシクロビルの溶解度も、中性pHで3mg/mLである。5重量％のアシクロビルを含むように5％アシクロビルクリームを調製するが、バルク（bulk）のアシクロビルは、容積を送達には寄与しない結晶性固体の形状である。0.3wt％のアシクロビルを含む水性プロピレングリコール溶液（クリームの連続相）は、5％クリームとほぼ同様の送達をもたらす。
シクロビルナトリウムは水中への優れた溶解度＞100mg/mLを有する。しかし、水中のアシクロビルナトリウムは、冷却すると単独で凝固してアシクロビルナトリウムが沈殿する。アシクロビルナトリウムの種々の水/コソルベント溶液は、アシクロビルを1当量の水酸化ナトリウムで中和して調製した。アシクロビルナトリウムの溶解度は、グリセリンと水またはプロピレングリコールと30〜70％の水の任意の混合物中、室温および5℃の両方で、5.7％を超える。アシクロビル（中性分子）の溶解度は、上記全ての場合において＜0.5％である。
好ましい態様において、アシクロビルナトリウム溶液の調製物中で中性分子の沈殿を避けるためには、アシクロビルをほぼ完全に中和することが重要である。例えば、アシクロビルナトリウムの5％溶液の調製物中、アシクロビルが90％しか中和されていない場合、溶液中には0.5％アシクロビル（中性）が存在し得る。しかしながらこの溶液は、小さな温度変化または少量の蒸発によってアシクロビル（中性）の沈殿が生じるために、比較的不安定である。
好ましいアプローチは、およそ1当量か、またはわずかに過剰な塩基を添加して、pHが予想範囲内にあることを確認することである。水酸化ナトリウムなどの塩基を用いてアシクロビルを中和する際にpHをモニタリングすることは、小さなpHの変化がアシクロビルナトリウムの濃度の大きな変化に関連しているので適切ではない。
他の好ましい態様を以下の表4に記載する。
本発明の製剤は、安定性が良好ないし優れているということをさらに特徴とする。即ち、表5に示されるように、製剤の外観（色、透明度等）は、5℃で3〜7日間経過しても実質的に一定に保たれる。

本発明はさらに、本発明の製剤をイオン導入法により患者の感染標的組織に送達する工程を含む、患者の標的組織におけるウイルス感染の治療法を含む。ウイルス感染としては、限定されることはないが、病変（口または生殖器）および水痘帯状疱疹などの疱疹性症候および再発性の疱疹性症候、即ち帯状疱疹が挙げられる。好ましくは、患者は標的組織の抗ウイルス治療を必要とするヒト患者である。
本発明の組成物および方法に有用な好ましいイオン導入送達デバイスとしては、限定されることはないが、参照によって本明細書中に全てが援用される米国特許第6,148,231号、6,385,487号、6,477,410号、6,553,253号および米国特許出願公開公報第2004/0111051号、2003/0199808号、2004/0039328号、2002/0161324号および米国出願第60/743,528号に記載されるものが挙げられる。対向面を有するアプリケーターヘッドを含み、活性電極および多孔質パッド（織布ポリマーまたは不織布ポリマーなど、例えばポリプロピレンパッド）を含む好ましいアプリケーターは、治療部位に医薬を動電学的に送達するデバイスによる使用のために開発され、活性電極に関するアプリケーターヘッドの縁はアプリケーターヘッドに沿って間隔を置いて配置された複数の突出を有し、多孔質パッドおよびアプリケーターヘッドはヘッドの縁で超音波により互いに結合されて電極が多孔質パッドの下に設置され、それにより医薬または医薬および導電性の担体は電極と電気的に接触した多孔質パッドにより送達される。あるいはまたはさらに、対向面を有するアプリケーターヘッドを含み、活性電極および活性電極上に設置された多孔質パッドを含むアプリケーターは、医薬を動電学的に治療部位に送達するためのデバイスによる使用のために開発され、それにより医薬または医薬および導電性の担体はパッドにより送達されて電極と電気的に接触し、フタは電極から離れて多孔質パッドの片側にかぶさり、取り外し可能なようにアプリケーターヘッドに固定され、フタは異なる材料の層を含み、1つ以上のつまみを含み、フタの層の1つおよびつまみは金属物質からなり、つまみの金属物質およびフタの金属物質の間の界面の少なくとも一部は切れ目を有する。別の態様において、フタは環状のつまみを構成する縁を有するディスクよりも大きくてもよい。さらにまたはあるいは、第1および第2の対向面を有するアプリケーターヘッドを含み、活性電極および前記活性電極上に設置された多孔質パッドを含むアプリケーターは、医薬を動電学的に治療部位に送達するためのデバイスによる使用のために開発され、それにより医薬または医薬および導電性の担体はパッドにより送達され、活性電極に関するカートリッジの縁および多孔質パッドの縁は互いに固定され、アプリケーターヘッドの第1の面を介して露出された第1の部分を有する活性電極は多孔質パッドから離れ、活性電極のもう1つの部分は医薬または医薬および導電性担体との電気的接触のためにアプリケーターヘッドの第2の面に沿って多孔質パッドに曝される。
さらに別の態様において、安定な製剤は、イオン導入デバイスの補助無く局所に投与することができる。
以下の実施例は本発明をさらに説明するが、いかなる方法においても本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
実施例：
実施例1：アシクロビルナトリウムゲルの特性：
重量基準で異なる量のグリセリンまたはプロピレングリコール（30、40、50、60または70％）によって32種類の5.7％アシクロビルナトリウムゲルを調製した。これらの塩基アシクロビルナトリウムゲルのそれぞれは、アシクロビルに関して88、105および116％のレベルで化学量論的に中和した。これらのアシクロビルナトリウムゲルは、0.40％Natrosol 250 HHX（ヒドロキシエチルセルロース）を使用して厚くしたがリン酸ナトリウムは含まなかった。50％溶媒および105％中和レベルでさらに2種類のアシクロビルナトリウムゲルを調製し、1種類にはグリセリンを、もう一方にはプロピレングリコールを使用した。これら2種類のアシクロビルナトリウムゲルに、0.80％二塩基性リン酸ナトリウムおよび1.35％三塩基性リン酸ナトリウム12水和物を添加した。これらはまた、増粘剤として0.40％Natrosol 250 HHXを含んだ。調製したアシクロビルナトリウムゲルを一晩回転させて、任意の分析の前に良好な混合を確実にした。それぞれの最終アシクロビルナトリウムゲルの外観は以下の表6に見ることができる。
32種類のアシクロビルナトリウムゲルをHPLCで分析して、各ゲル中の可溶性アシクロビルの量を測定した。それぞれのアシクロビルナトリウムゲルの1mlアリコートを微小遠心分離管に移し、13,200RPMで5分間スピンした。ペレットの有無を記載して、希釈およびHPLC分析のために上清のアリコートを除去した。それぞれのアシクロビルナトリウムゲルのpHおよび導電性を測定した。以下の表7は、それぞれのアシクロビルナトリウムゲルの分析結果のまとめを示す。
完全アシクロビル中和(105および116モル%水酸化ナトリウム)のすべての場合において、アシクロビルはすべて、溶液状態であった。したがって、これらの溶液中のアシクロビルナトリウムの可溶性は、5.7重量パーセントよりも大きい。グリセリン溶液中で部分中和(88モル%水酸化ナトリウム)の場合、可溶性アシクロビルは5.3%であった。この結果は、可溶性アシクロビルナトリウムの和、塩基の電荷に対して5.0%＋可溶性中性アシクロビル、計算値0.3%の差である。プロピレングリコール/水製剤からは本質的に同じ値が得られる。アシクロビルナトリウムゲル中の中性アシクロビルの可溶性は、中性pHでプロピレングリコール/水溶液において観察される可溶性と類似している。88%中和溶液の観察されたpHは、水に対する補助溶媒の比によって弱く影響される。プロピレングリコール系で観察されたpH11.2は、グリセリン/水系で観察されたpH11.0よりもやや高い。酸としてのアシクロビルのpKa は、希水溶液中で9.25であると報告されている。アシクロビルに対するアシクロビルナトリウムの比(5.0/0.3)およびグリセリン/水溶液のpH値(11.0)を使用すると、グリセリン製剤におけるアシクロビルの見かけ上のpKaは9.8である。
実験プロトコル：

＊アシクロビルは、受け取った状態で使用した。Transportの標準的操作の後、アシクロビルは、分析値の証明書(付表参照)が4.0〜6.0%の範囲である場合、5.0%の含水量を有すると考えられる。このロットのアシクロビルのCoA含水量は5.4%であるため、すべてのアシクロビル電荷はこの5.0%水の値によって補正される。このロットのアッセイ値は100%であったため、純度の補正は必要なかった。
水系、Atlas Watersystems,Inc.による特注、17MΩcmより大きい低効率および1〜5ppbのTOC含量を有する脱イオン水を供給する能力を有する
モデルP-10、P-20、P-200、P-1000、M-50および;10000 Gilson Pipetmen and Micromen、および認証使い捨てピペットチップ、Ramin Instrument Co. and Gilson製
容量測定ガラス容器、Class A：5ml、10mlおよび2L
ボルテックス、Labnet VK100
化学天秤、OHau Analytical Plus and Mettler Toledo AX105 and MX5
天秤、OHaus CS2000
オーバーヘッドミキサーEastern Mixersモデル5VB-C、7.5cm直径の2-ブレードプロペラを有する
pHメーター、Orion 420A
pHプローブ、VWR Symphony Gel Epoxy Semi-Micro Electrode (カタログ番号14002-766)
導電率メーター、Themo Orion 4 Star
導電率プローブ、Thenno DuraProbe 4-Electrode Conductivity Cell (番号013605MD)
研究室用回転装置、Barnstead Models 4152110および415110
HPLC/UV装置：
クロマトグラフ：Shimadzu Prominence LC-20AT
検出器：Shimadzu Prominence SPD-20A
ソフトウェアシステム：Shimadzu Class VP Software
自動試料採取装置バイアル：VWR 1.8ml透明ガラス
カラム：Waters Atlantis dC18 4.6×250mm、5μm、パーツ番号186001346、ロット0127360821
手順
480μg/mlアシクロビルストック溶液
受け取った状態で、4.8mgのアシクロビルの目的重量を秤量し、10ml容量測定フラスコに移した。約5mlの希釈剤B(0.04N NaOH)を添加し、フラスコをアシクロビルが完全に溶解するまでボルテックスにかけた。フラスコを容量まで希釈剤Bで満たした。
直線の作成
アシクロビルの直線を、上記の480μg/mlのアシクロビルストック溶液から作成した。以下の表に示すような数次数にわたるストック溶液の種々の希釈液を調製した。
移動相の調製
メタノール：使用前に0.45μmナイロンフィルターでメタノールを濾過した。
25mMクエン酸pH4.7：目的重量10.507gのクエン酸を秤量し、2L容量測定フラスコに移した。固形物を溶解させ、フラスコをほぼ容量まで水で満たした。10N NaOHでpHを4.7に調整し、フラスコを容量まで水で満たした。使用前に0.45μmナイロンフィルターで溶液を濾過した。
希釈剤の調製-0.04N NaOH
400mlの容量の0.1N NaOHを500mlメスシリンダーによって1L容量測定フラスコに添加し、フラスコを容量まで水で満たした。
32種類のアシクロビルナトリウムゲルの調製
以下の表に、この報告に記載された研究用に調製した32種類のアシクロビルナトリウムゲル中の各成分の実際の重量を示す。
グリセリン/Natrosol分散液：197gのグリセリンおよび3.2018gのNatrosol 250 HHX
PG/Natrosol分散液：197gのPGおよび3.2049gのNatrosol 250 HHX
HPLC分析用のアシクロビルナトリウムゲルの調製
各アシクロビルナトリウムゲルの30μlのアリコートを、容量測定フラスコ内で、希釈剤Bにより総容量5mlまで希釈した。アシクロビルナトリウムゲルの粘性のため、容積式ピペットを使用した。希釈試料を充分に混合し、HPLC分析用に10倍に希釈した。
HPLC分析のための方法
導電率測定
導電率プローブおよび導電率メーターを、1.413、12.9および99.038mS/cm導電率標準を用いて使用日ごとに較正した。測定および較正は室温で行なった。測定のため、測定される溶液中にプローブを配置し、メーターにより示される目盛りが安定したら(約10秒後)、導電率を得た。測定中、溶液は攪拌しなかった。
実施例2：ヌードラットの皮膚を介するアシクロビルのインビトロイオン導入送達
製剤を充分に混合し、充分な量(約2ml)の製剤をシリンジから出し、ゆっくりと薬物カートリッジパッド内に注入した。薬物カートリッジは、以前に、米国特許第6,148,231号、同第6,385,487号、同第6,477,410号、同第6,553,253号、および米国特許出願公開公報第2004/0111051号、同第2003/0199808号、同第2004/0039328号、同第2002/0161324号に記載されており、これらはすべて、参照により本明細書に援用される。薬物カートリッジパッドを作製した後、これを手袋をした指で押さえ、製剤をパッド内に均一に分布させた。薬物カートリッジにおける目的重量は160〜200mgであった。
無毛のラットから新たに切除した皮膚を、皮膚の角質層側がセルのドナー区画に向くようにFranz拡散セル上に載せた。セルを定電流電源に直列に連結し、0.2mA/cm2(0.64cm2の表面積おいて0.13mA)の電流を負荷した。試料をHPLCによって分析した。微量透析法による分析でのウサギにおけるインビボイオン導入送達により、意外なことに、グリセリン(5%29C)中のアシクロビルは、プロピレングリコール(5%29C-PG)中のアシクロビルよりもほぼ5倍良好に皮膚に浸透することが示された。
微量透析研究について記載された方法は、上記のStagni et al.に記載されており、参照により本明細書に援用される。
実施例3：製剤中のACVの安定性の増大
グリセリン製剤中の5%ACVの分解の分析をHPLCによって行なった。6種類の分解生成物(degradant)が同定された。これらの分解生成物に対応するピークは、グリセリンの酸化性分解生成物によるアシクロビル分子への付加物であると考えられた。
次に、以下の表に指定した種々の量の添加剤を添加し、各試料を40℃で4週間保存して試験することにより、5%ACV製剤の安定性を増大させることが可能であるかどうかを調べた。4週間後、製剤中にそのままの状態であったACVの割合を以下の表に示す。

上記の表に示されるように、5%ACVのみを含有する対照製剤は、添加剤、硫酸ナトリウム、EDTA、尿素および／またはメチオニンを含む製剤と比べて安定性が減少した。
pH11でゲルとして5%ACVを含み、0.1%EDTA、0.2%尿素、0.2%L-メチオニンおよび0.02%塩化ベンザルコニウムを含有する製剤の安定性を、製剤を40℃で8週間保存することによりさらに試験した。8週間後、製剤は99.8%の非分解ACVを含んだ。そのため、この製剤によってもたらされる分解は最小限であると決定された。
本明細書で言及する特許および科学文献は、当業者に利用可能な知識を確立する。本明細書に挙げたすべての米国特許および公開または非公開米国特許出願は、参照により本明細書に援用される。本明細書に挙げたすべての外国の特許公開公報および特許出願は、参照により本明細書に援用される。本明細書に挙げたすべての他の公開された参考文献、文献、原稿および科学文献は、参照により本明細書に援用される。
本明細書および添付の特許請求の範囲に使用されるように、単数形「a」、「an」および「the」は、文中でそうでないことが明白に示されていない限り、複数形を含む。
本発明を、その好ましい態様を参照して具体的に示し、記載したが、形態および詳細における種々の変形が、添付の特許請求の範囲によって包含される本発明の範囲から逸脱せずに本明細書においてなされ得ることは、当業者によって理解されよう。
図1は、微量透析研究による本発明による製剤および対照の相対浸透を示す。 図2は、ウサギ微量透析研究によるグリセリン対プロピレングリコールでのアシクロビルの浸透を示す。 図3は、各中和レベルでの種々のレベルのグリセリンによるアシクロビルの可溶性を示す。 図4は、各中和レベルでの種々のレベルでのプロピレングリコールによるアシクロビルの可溶性を示す。 図5は、各グリセリンゲル対グリセリン含量について測定されたpHのプロットを示す。 図6は、各プロピレングリコールゲル対プロピレングリコール含量について測定されたpHのプロットを示す。 図7は、クリームおよび5%pH11グリセリンゲルの両方に関する能動および受動送達のインビボ結果を示す。

Claims (43)

  1. アシクロビルおよび薬学的に許容され得る担体または賦形剤を含み、pHが少なくとも約10である、イオン導入法に適した粘性製剤。
  2. 粘度が25℃で約500cp以上である、請求項１記載の製剤。
  3. セルロース系ポリマーおよびその誘導体、架橋アクリル酸ポリマー、親水性ポリマー、ガム、アルギン酸ナトリウム、ゼラチンならびにその任意の組合せから選択される粘度調整剤を含む、請求項１記載の製剤。
  4. 0.1〜10重量パーセントの粘度調整剤を含む、請求項１記載の製剤。
  5. 水和剤を含む、請求項１記載の製剤。
  6. 水和剤がグリセリンである、請求項５記載の製剤。
  7. その組成にバッファーが実質的に含まれない、請求項６記載の製剤。
  8. 水を含む、請求項１記載の製剤。
  9. 約20〜約80重量パーセントの水を含む、請求項８記載の製剤。
  10. バッファーを含む、請求項１記載の製剤。
  11. 抗酸化剤、安定化剤、キレート化剤、保存剤およびアルデヒド捕捉剤からなる群より選択される１種類以上の添加剤をさらに含む、請求項１記載の製剤。
  12. 約10〜約80重量パーセントのグリセリンを含む、請求項１０記載の製剤。
  13. 塩基を含む、請求項１記載の製剤。
  14. アシクロビルに関して少なくとも1当量の塩基が使用される、請求項１３記載の製剤。
  15. 塩基が水酸化ナトリウムである、請求項１４記載の製剤。
  16. アシクロビル、グリセリン、水酸化ナトリウムおよびエーテル化セルロースポリマーを含む、請求項１記載の製剤。
  17. 水をさらに含む、請求項１６記載の製剤。
  18. アシクロビルに関して少なくとも1当量の水酸化ナトリウムが使用される、請求項１７記載の製剤。
  19. アシクロビル、ソルビトール、水酸化ナトリウムおよびエーテル化セルロースポリマーを含む、請求項１記載の製剤。
  20. 本質的にアシクロビル、グリセリン、水酸化ナトリウム、水およびエーテル化セルロースポリマーからなる、請求項１記載の製剤。
  21. アシクロビルに関して少なくとも1当量の水酸化ナトリウムが使用される、
    、請求項２０記載の製剤。
  22. アシクロビル、プロピレングリコール、水酸化ナトリウムおよびエーテル化セルロースポリマーを含む、請求項１記載の製剤。
  23. 水をさらに含む、請求項２２記載の製剤。
  24. アシクロビルに関して少なくとも1当量の水酸化ナトリウムが使用される、請求項２３記載の製剤。
  25. アシクロビル、グリセリン、プロピレングリコール、水酸化ナトリウムおよびエーテル化セルロースポリマーを含む、請求項１記載の製剤。
  26. 水をさらに含む、請求項２５記載の製剤。
  27. アシクロビルに関して少なくとも1当量の水酸化ナトリウムが使用される、請求項２６記載の製剤。
  28. 約4重量パーセントのアシクロビル；約87重量パーセントのソルビトール(70%)；約8重量パーセントの水酸化ナトリウム；および約1重量パーセントの少なくとも１種類のセルロース系ポリマーを含む、請求項１記載のイオン導入用製剤。
  29. 約4重量パーセントのアシクロビル；約87重量パーセントのソルビトール(70%)；約6重量パーセントの5.0N水酸化ナトリウム；約1重量パーセントの少なくとも１種類のセルロース系ポリマー；約1重量パーセントのNa2HPO4；および約1重量パーセントのNa3PO4を含む、請求項１記載のイオン導入用製剤。
  30. 約5重量パーセントのアシクロビル；約48重量パーセントのグリセリン；約5重量パーセントの5.0N水酸化ナトリウム；約1重量パーセントの少なくとも１種類のセルロース系ポリマー；および約41重量パーセントの水を含む、請求項１記載のイオン導入用製剤。
  31. 約2重量パーセントのアシクロビル；約93重量パーセントのグリセリン；約2重量パーセントの5.0N水酸化ナトリウム；約1重量パーセントの少なくとも１種類のセルロース系ポリマーを含む、請求項１記載のイオン導入用製剤。
  32. 約2重量パーセントのアシクロビル；約49重量パーセントのソルビトール(70%)；約2重量パーセントの5.0N水酸化ナトリウム；約1重量パーセントの少なくとも１種類のセルロース系ポリマーを含む、請求項１記載のイオン導入用製剤。
  33. アシクロビルおよびバッファーを含む溶液の形態であり、pHが少なくとも約10である、イオン導入法に適した製剤。
  34. バッファーがリン酸バッファーである、請求項３３記載の製剤。
  35. 約4重量パーセントのアシクロビル；約50重量パーセントのグリセリン；約2重量パーセントのリン酸バッファー；約4重量パーセントの5.0N水酸化ナトリウム；約0.4重量パーセントの少なくとも１種類のセルロース系ポリマー、約40重量パーセントの水を含む、請求項１記載のイオン導入用製剤。
  36. 約5重量パーセントのアシクロビル；約50重量パーセントのグリセリン；約0.9重量パーセントの水酸化ナトリウム；約0.35重量パーセントの少なくとも１種類のセルロース系ポリマー、約43.75重量パーセントの水を含む、請求項１記載のイオン導入用製剤。
  37. 約4重量パーセントのアシクロビル；約50重量パーセントのグリセリン；約1.78重量パーセントの水酸化ナトリウム；約0.40重量パーセントの少なくとも１種類のセルロース系ポリマー；約41.67重量パーセントの水および約2.15重量パーセントのリン酸ナトリウム溶液を含む、請求項１記載のイオン導入用製剤。
  38. 約4重量パーセントのアシクロビル；約50重量パーセントのプロピレングリコール；約1.78重量パーセントの水酸化ナトリウム；約0.40重量パーセントの少なくとも１種類のセルロース系ポリマー、約43.82重量パーセントの水を含む、請求項１記載のイオン導入用製剤。
  39. 約2〜約6重量パーセントのアシクロビル、約0.05〜0.15%重量パーセントのEDTA、約0.1〜約0.6重量パーセントの尿素、約0.1〜約0.6重量パーセントのL-メチオニンおよび約0.01重量パーセント〜約0.03重量パーセントの塩化ベンザルコニウムを含む、請求項１記載のイオン導入用製剤。
  40. 約5重量パーセントのアシクロビル、約0.1重量パーセントのEDTA、約0.2重量パーセントの尿素、約0.2重量パーセントのL-メチオニンおよび約0.02重量パーセントの塩化ベンザルコニウムを含み、10より大きいpHを有する、請求項１記載のイオン導入用製剤。
  41. 多孔質パッドをさらに含む、請求項１記載の製剤。
  42. 多孔質パッド上に吸着された、請求項１記載の製剤を含む、イオン導入用デバイス。
  43. 請求項１記載の製剤を、治療を必要とする患者の身体表面にイオン導入法により投与することを含む、疱疹の治療方法。

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