CN101466329A - 用于电离子透入传递药物的药物制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了适合于离子电渗疗法的药物制剂，所述离子电渗疗法能够向至少一个目标组织提供提高的无环鸟苷(ACV)电离子透入传递。本发明还提供了用于治疗在病人的至少一个目标组织发生的病毒感染的方法，本方法通过电离子透入作用将本发明制剂传递到病人被感染的目标组织中。

Description

用于电离子透入传递药物的药物制剂
相关申请
本申请要求2006年4月20日递交的美国临时申请第60/793,673的优先权。上述申请的全部教导通过引证在此全部并入本文。
发明背景
电离子透入传递系统是，例如，一种药物传递系统，这种药物传递系统能够按照控制的速率在应用过程中向目标组织释放药物。药物基本上通过离子电渗疗法传递的系统的优点在于易于使用，相对比较安全，并且一旦怀疑服药过量时，可以通过简单地剥落或从皮肤上取出去从而中断治疗。成年人的皮肤表面面积总数大约是2平方米。近年来，药物的电离子透入传递作为一种更好的局部给药方法而受到广泛的关注，并且这种传递方法产生了系统的效果。药物的电离子透入传递系统通常被设计为按照传统的剂量形式给药时，可以观察到最小的副作用的形式。
离子电渗疗法已经被使用多年，离子电渗疗法一直作为一种通过病人皮肤给药的方法被使用，用于向眼睛和耳朵传递药物。对皮肤应用的电场已知能够极大的提高药物穿透目标组织的能力。电离子透入透皮传递方法的使用避免了对一些药剂进行皮下注射的必要，从而消除了与此相伴随的对病人产生外伤、疼痛的问题并减少病人感染的风险。
离子电渗疗法包括应用电动力驱使或者推动离子穿过外胚层从而进入目标组织。尤其适当的目标组织包括接近局部治疗传递位点的目标组织。不带电荷的分子还可以使用离子电渗疗法通过一种叫做电渗作用的过程而传递。
无论将要被给药的药物的电荷是多少，电离子透入传递装置使用二电极(一种阳极和一种阴极)与病人的皮肤相连从而在两个电极中的一个之间形成一种闭合电路(在这里，形成闭合电路的电极也可以叫做“工作”电极或“应用”电极或“敷料器”电极)，所述电极位于药物传递位点，且收集电极或者“接地”电极附着于皮肤的第二位点上，从而提高药物穿透靠近敷料器电极处皮肤的穿透速率。
研究人员已经研究了离子电渗疗法对于无环鸟苷(ACV)透皮传递能力的促进作用。文献Lashmar and Manger，InternationalJournal of Pharmaceutics 111(1994)73-82(Lashmar和Manger在“国际制药学杂志”第111期(1994年)73-82页所发表的文献)描述了穿透能力加强剂十二烷基硫酸钠、一种阴离子型表面活化剂和centrimide、一种阳离子型表面活性剂与无环鸟苷(ACV)的阴极和阳极电离子透入传递相结合从而提高电离子透入穿透作用的应用。文献Volpato et al.Pharmaceutical Research，12(1995)1623-1627(Volpato等人在“药物研究”第12期(1995年)1623-1627页发表的文献)描述了一种研究，这种研究以确定负责无环鸟苷(ACV)体外透皮传递的机制为目的。文献Stagni et al.International Journal of Pharmaceutics 21A(2004)201-211(Stagni等人在＂国际制药学杂志＂第21A期(2004年)201-211页所发表的文献)比较了通过对兔子进行离子电渗疗法、静脉注射和局部软膏给药传递无环鸟苷(ACV)之后，无环鸟苷(ACV)在皮肤和血浆中的药代动力学。标准无环鸟苷(ACV)钠注射制剂的电离子透入传递与市售无环鸟苷(ACV)局部制剂相比显示了显著增加的无环鸟苷(ACV)通过实验兔皮肤的传递速度。这里理想的情况是获得一种稳定的无环鸟苷(ACV)制剂，这种制剂通过离子电渗疗法对目标组织具有良好至优秀的无环鸟苷(ACV)传递特征。
发明内容
本发明提供了适合于离子电渗疗法的药物制剂，所述离子电渗疗法能够向至少一个目标组织提供提高的无环鸟苷(ACV)电离子透入传递。所述制剂进一步以良好甚至优秀的稳定性为特征。本发明还提供了用于治疗在病人的至少一个目标组织发生的病毒感染的方法，本方法通过电离子透入作用将本发明制剂传递到病人被感染的目标组织中。
附图说明
图1表示了本发明制剂的相对穿透能力以及通过微量渗析研究的控制方式。
图2表示了通过兔子微量渗析研究所得的无环鸟苷与甘油一起使用时相对于与丙二醇一起使用时的穿透作用。
图3表示了在每个平衡水准面上具有多种甘油水平的无环鸟苷的可溶性。
图4表示了在每个平衡水准面上具有多种丙二醇水平的无环鸟苷的可溶性。
图5表示了每种甘油凝胶与甘油含量相比较测得的pH曲线。
图6表示了每种丙二醇凝胶与丙二醇含量相比较测得的pH曲线。
图7表示了乳剂和5％ pH值为11的甘油凝胶在主动运输和被动运输的体内试验结果。
具体实施方式
在一个方面，本发明提供了一种药物制剂，所述药物制剂适用于离子电渗疗法而且能够向病人传递治疗水平的无环鸟苷(ACV)，从而治疗病人的至少一个目标组织中的病毒性传染，其中所述病人优选的是需要治疗的人类病人。本发明的制剂优选是一种粘性制剂，该制剂包括无环鸟苷(ACV)和一种药学上可接受的载体或者赋形剂，其中，所述无环鸟苷(ACV)优选它的钠盐，且制剂的pH值至少是大约10。作为选择或者另外，本发明的制剂是一种粘性制剂，该制剂包括一种可溶性的无环鸟苷(ACV)盐和一种药学上可接受的载体或赋形剂，基本上不含有不可溶性的无环鸟苷(ACV)。如这里使用的术语“粘性制剂”包括胶体制剂和凝胶制剂。作为选择或另外，本发明的制剂包括无环鸟苷(ACV)和一种药学上可接受的载体或者赋形剂，其中所述制剂的pH至少是大约10，并且所述制剂进一步的以具有良好的到优秀的稳定性性质为特征。如这里使用的，“稳定的制剂”包括一种制剂，在这种制剂中无环鸟苷以一种可溶解的形式存在，且在5℃到30℃之间的温度条件下储存时，至少五天的时间里没有本质上的退化。如这里使用的术语“药学上可接受的载体或赋形剂”是指任意无毒性的稀释剂或者其他的适合于在离子电渗疗法中使用的制剂辅助剂。药学上可接受的载体或者赋形剂的例子包括但是不局限于：稀释剂，所述稀释剂例如水或者其他的溶剂、共溶剂；增溶剂，所述增溶剂例如山梨糖醇和甘油；缓冲液，所述缓冲液例如磷酸盐缓冲液；药学上可接受的碱；和粘度调节剂，所述粘度调节剂例如纤维素及其衍生物。
在一个实施方案中，所述制剂不是适合于注射的无环鸟苷(ACV)钠。在另一个实施方案中，所述制剂是一种凝胶制剂。
如这里使用的术语“目标组织”包括所述病人的真皮、表皮、指甲、粘膜皮肤的薄膜，包括但不限于眼睛和身体的内腔，和管道位点，例如口腔、耳朵、鼻腔、阴道和直肠。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了一种药物制剂，所述药物制剂适用于离子电渗疗法，所述药物制剂包括无环鸟苷(ACV)，该制剂的pH值最少是10。所述无环鸟苷(ACV)可以以其盐的形式或者以其游离碱的形式被加入。在随后的实施方案中，无环鸟苷(ACV)盐可以以其原来的形式存在。在整个说明书中，本发明所述领域的普通技术人员可以容易地辨别或者决定无环鸟苷(ACV)是否以其游离碱的形式或者盐的形式被使用。总的来讲，理想的情况是在本发明的制剂中加入或者生产一种可溶解性的无环鸟苷(ACV)盐。本发明的制剂可能是一种粘性的和/或稳定的制剂，或者一种溶液。在一个实施方案中，所述制剂包括一种缓冲也，例如一种磷酸盐缓冲液。在一个实施方案中，本发明制剂包括大约0.3重量百分数到大约10重量百分数、优选在大约3重量百分数到大约6重量百分数之间的无环鸟苷(ACV)和/或大约1重量百分数到大约10重量百分数的缓冲液。做为选择，本发明制剂不含有缓冲液，这种制剂具有的优点在于在离子电渗疗法期间具有较少的竞争性离子。
本发明部分地基于一种发现，所述发现是选择甘油作为一种增溶剂与丙二醇相比能够实质上的改善吸收。不希望被任何原理所束缚，应该相信的是这种效果的产生是由于甘油改善的氢氧化物性质。在一种优选的实施方案中，本发明提供了一种适用于离子电渗疗法的药物制剂，所述药物制剂包括无环鸟苷(ACV)、氢氧化剂，例如甘油、和一种溶剂(例如，水)，其中，所述制剂的pH值最少是10。所述制剂可以使一种粘性制剂。在一个实施方案中，所述制剂包括大约3重量百分数到大约6个重量百分数的无环鸟苷(ACV)(优选大约4％)和大约10重量百分数到大约80重量百分数的甘油(优选大约50％)。所述制剂还可以包含大约20重量百分数到大约99重量百分数的水(优选大约40％)。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了一种适用于离子电渗疗法的药物制剂，所述药物制剂包括无环鸟苷(ACV)、甘油和一种或一种以上缓冲液，其中所述制剂的pH值至少是10，并且所述制剂以粘性制剂形式存在。优选的缓冲液是一种磷酸盐缓冲液，并且所述磷酸盐缓冲液的添加量是大约1重量百分数到大约10重量百分数的磷酸氢二钠/磷酸三钠(Na2HPO4/Na3PO4)(优选大约2％)。在一个实施方案中，向所述制剂中加入另外的碱。例如，可以向制剂中加入氢氧化钠，例如，浓度为5N的氢氧化钠，加入量要足够使制剂达到所需的pH值。例如，在一个实施方案中，加入大约4重量百分数的浓度为5.0N的氢氧化钠。
在一个方面中，本发明提供了一种适用于离子电渗疗法药物制剂，所述药物制剂具有的pH值至少是10，所述药物制剂包括无环鸟苷(ACV)和一种药学上可接受的载体或者稀释剂，其中所述制剂是一种粘性制剂，在25℃条件下，该粘性制剂具有大于大约400cp的粘度，例如具有至少大约500cp的粘度。在一个实施方案中，粘度大约是590cp。可以在所述制剂中加入一种粘度调节剂从而达到所需的粘性。所述药学上可接受的载体或者赋形剂可以包含大约0.1重量百分数到10重量百分数的粘度调节剂。
在一个方面，本发明提供了一种适用于离子电渗疗法的药物制剂，所述药物制剂包括至少一个抗氧化剂、稳定剂、螯合剂、防腐剂、醛类净化剂或者它们的混合物。优选的是，所述赋形剂应该是不带电荷的，从而不会与无环鸟苷运输发生竞争。
所述术语“抗氧化剂”的意思是指一种试剂，这种试剂能够防止氧化作用并且因此能够用于防止氧化过程所产生的产物的变质。这样的化合物包括举例来讲，但不仅限于丙酮、硫酸氢钠、抗坏血酸、阿尔法麦胚酚、抗坏血酸棕榈酸酯、柠檬酸丁羟基大茴香醚、2，6-二叔丁基对甲酚、氢亚磷酸、单硫代甘油、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、柠檬酸钠、硫化钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛合次硫酸氢钠、氢硫基乙酸、焦亚硫酸钠、乙二胺四乙酸(edetate)、三胺五乙酸和其他本发明所属领域普通技术人员已知的化合物。
术语＂稳定剂＂的意思是指一种能够在物理反应、化学反应或者生物化学反应过程中稳定治疗剂的化合物，如果没有此化合物存在的话，治疗剂的活性将会被减少。适当的稳定剂包括，举例来说并且不仅限于，白蛋白、唾液酸(sialic acid)、肌酸酐(creatinine)、甘氨酸及其他氨基酸、烟酰胺(niacinamide)、乙酰基色氨酸(acetyltryptophonate)钠、氧化锌、蔗糖、葡萄糖、乳糖、山梨糖醇(sorbitol)、甘露糖醇、甘油、聚乙二醇、辛酸钠(sodium caprylate)和糖精钠等等其他本发明所属领域普通技术人员所知的稳定剂。
在这里使用的术语“螯合剂”的意思是指一种结合金属离子的分子，该分子通常在其分子内部结合两个或者两个以上的络合基团。螯合剂在本领域内是已知的，包括某些蛋白质和多肽，以及小分子物质，例如乙二胺四乙酸(EDTA)、乙二醇-二(β-氨乙基醚)-N，N，N′，N′-乙二醇双乙胺醚(EGTA)、次氮基三乙酸(nitrilotriacetic acid)、乙二酸盐(oxalate)、柠檬酸、1，2-二氨基环己胺-N，N，N′，N′-四乙酸、4，5-对苯二酚-1，3-二磺酸、邻苯二酚-3，5-二磺酸盐、水杨酸、5-磺基水杨酸、二甲酚橙、三羧酸、2，2′-吡啶基乙二胺、甘氨酸、8-羟基喹啉-5-磺酸、乳酸、1，10-菲绕啉(phenanthroline)、吡啶、吡啶-2，6-二羧酸、8-羟基喹啉、琥珀酸、二羟丁二酸、氢硫基乙酸、1，1，1-三氟代-3，2′-酚基丙酮(thenolyacetone)、三乙烯四胺等等。
所述防腐剂包括抗微生物剂，这些抗微生物剂能够杀死和/或防止微生物的增长和/或生长，所述微生物尤其是细菌、真菌和酵母。防腐剂可以是一种合成化合物，半合成化合物、和天然存在的化合物。适当的皮肤病学上容易被吸收的防腐剂包括红霉素、杆菌肽素(bacitracin)、杆菌肽素(bacitracin)锌、多链丝霉素(polymycin)、新链丝菌素、氯乙酸、四环素、磺醋酰胺、二甲胺环素、氯脱氧林肯霉素(clindamycin)、强力霉素(doxycycline)、十一碳烯酸及其盐类、丙酸及其盐类、辛酸及其盐类、环丙沙星(ciprofloxacin)、头孢菌素(cephlasporins)、安息香酸、环吡司胺(ciclopiroxolamine)、抗真菌I号(clotrimazole)、氯苯咪(econazole)硝酸盐、甲硝唑(metronizadole)、霉康唑硝酸盐、酮康唑(ketacanazole)、奥昔康唑(oxiconazole)、发癣退(tolnaftate)、氯化苯甲烃铵、对羟苯甲酸、对羟基苯甲酸甲酯、氯化苄乙氧铵、甲基-氯-异噻唑啉酮及甲基异噻唑啉酮(Neolone950)、苯甲酸钠、亚硫酸氢钠、石炭酸、对羟基苯甲酸烷基酯、o-苯基苯酚安息香酸以及他们的盐类、硼酸以及它的盐类、山梨酸及其盐类、三氯叔丁醇、苯甲醇、硫柳汞、醋酸苯汞酯和硝酸盐、硝基汞甲酚(nitromersol)和氯化十六烷基吡啶。
这里使用的术语“醛类净化剂”是一种能够与一种醛类化合物反应从而形成一种中性醛类化合物的物质，所形成的中性醛类化合物与无环鸟苷氨基团形成加合物的能力被减弱了，因此其本身并不与无环鸟苷发生反应。醛类净化剂包括，例如，包含伯胺基团的物质，所述伯胺基团能够与醛官能团发生反应。醛类净化剂还包括亚硫酸盐。适当的醛类净化剂包括但不仅限于，尿素、甲硫氨酸和乙硫磷氨基化合物(methionamide)。
术语“碱”具有其传统的意义，即溶解于水中从而产生氢氧基离子的物质。任何一种碱都可以被使用，前提是这种化合物在有水存在的条件下能够提供游离的氢氧基离子。这些碱包括药学上可接受的无机碱或者有机碱。优选的无机碱包括无机氢氧化物，例如碱金属氢氧化物、碳酸盐、无机氧化物、弱酸的无机盐及其结合物。优选的有机碱是含氮碱，例如胺类碱和季铵类碱。在一个优选的实施方案中，所述碱是氢氧化钠。
术语“中性”或者＂中和作用＂涉及一种无环鸟苷盐的形成。在一种优选的实施方案中，所述盐是无环鸟苷钠。
除非另有说明，与盐形式相比，无环鸟苷的重量百分数涉及本化合物的自由碱形式。本发明所属领域普通技术人员可以容易的确定制剂中“可溶解性”无环鸟苷的量或者无环鸟苷(ACV)盐的重量百分数。
所述粘性制剂的粘度可以通过一种粘度调节剂进行控制。一种粘度调节剂包括任何一种能够调节凝胶粘度的试剂。在本发明应用中使用的粘度调节剂包括但不仅限于离子型的和非离子型的高粘度、水溶性的聚合体；交联丙烯酸聚合物例如“卡波姆”族聚合体，例如，在市场上以
Figure A200780021741D00151
为商标出售的羰基聚烯类聚合物；亲水聚合物例如聚环氧乙烷、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物和聚乙烯基醇；纤维素聚合物和纤维素聚合物衍生物，例如羟基丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素酞酸盐、甲基纤维素、羧甲基纤维素和醚化纤维素；胶质，例如黄芪胶和黄原胶；海藻酸钠；白明胶、透明质酸及其盐类、聚氨基葡糖、结冷胶(gellans)或者上述任意结合物。如果需要一种单一的凝胶，可以加入分散剂，例如乙醇、山梨糖醇或者甘油，或者所述成胶剂可以通过研磨分散、机械混合、或者搅拌、或者其结合。在一个实施方案中，粘度增加剂还可以提供上面论述到的碱。
在一个优选的实施方案中，所述粘度调节剂是经过修饰的纤维素，所述修饰是通过醚化作用或者酯化作用完成的。这种醚化的纤维素聚合物以
Figure A200780021741D0016100904QIETU
为商标被出售的(Hercules-Aqualon，Wilmington，DE)。
另外，向离子电渗疗法垫片材料上或者药物装载垫上可以加入一种表面活性剂或者润湿剂从而促进本制剂的应用或者加湿。适当的表面活性剂或者润湿剂的例子包括表面活性剂，例如聚氧化乙烯氢化的蓖麻油60、聚氧乙烯基山梨聚糖单油酸、聚氧乙烯基山梨聚糖单月桂酸酯、聚氧乙烯基月桂醇醚、聚氧乙烯基辛基苯基醚、聚氧乙烯基壬基苯基醚、聚氧化乙烯聚丙二醇、多山醇酯和蔗糖脂族酯；糖类例如葡萄糖、麦芽糖、果糖、半乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇、甘露糖、葡萄糖胺、乳糖、蔗糖和海藻糖；水溶性的环化糊精包括天然环糊精，例如，α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精、水溶性环糊精衍生物，所述水溶性衍生物具有一种取代基，包括氢氧基丙基、羟乙酸基、麦芽糖基、硫酸盐、磷酸盐、羧基、羧甲基、羰基甲基乙基和/或氨基和环糊精聚合物；水溶性聚合物例如淀粉、右旋糖酐、葡聚糖硫酸酯、菊粉和聚乙烯吡咯烷酮；和润湿剂例如甘油、乙烯基乙二醇、聚乙二醇、丙烯基乙二醇、丁烯基乙二醇、尿素、乙基尿素、尿素衍生物、甲基吡咯烷酮和吡咯烷酮衍生物。
在一种优选的实施方案中，本发明的电离子透入制剂包括大约4重量百分数的无环鸟苷(ACV)；大约87重量百分数的山梨糖醇(70％)；大约8重量百分数的5.0N氢氧化钠；和大约1重量百分数的一种或者一种以上的粘度调节剂，所述粘度调节剂优选一种或一种以上纤维素聚合物，任选地包括水。
在另一个优选的实施方案中，本发明的电离子透入制剂包括大约4重量百分数的无环鸟苷(ACV)；大约87重量百分数的山梨糖醇(70％)；大约6重量百分数的5.0N氢氧化钠；大约1重量百分数的一种或者一种以上的粘度调节剂，所述粘度调节剂优选一种或一种以上纤维素聚合物；大约1重量百分数的Na2UPθ4；和大约1重量百分数的磷酸钠；任选地进一步包括水。
在另一个优选的实施方案中，本发明的电离子透入制剂包括大约5重量百分数的无环鸟苷(ACV)；大约48重量百分数的甘油；大约5重量百分数的浓度为5.0N氢氧化钠；大约1重量百分数的一种或一种以上的粘度调节剂，所述粘度调节剂优选一种或一种以上纤维素聚合物；和大约41重量百分数的水。
在另一个优选的实施方案中，本发明的电离子透入制剂包括大约2重量百分数的无环鸟苷(ACV)；大约93重量百分数的甘油；大约2重量百分数的浓度为5.0N氢氧化钠；大约1重量百分数的一种或一种以上的粘度调节剂，所述粘度调节剂优选一种或一种以上纤维素聚合物；和2重量百分数的水。
在依旧另一个实施方案中，本发明的电离子透入制剂包括大约2重量百分数的无环鸟苷(ACV)；大约49重量百分数的山梨糖醇(70％)；大约2重量百分数的浓度为5.0N的氢氧化钠；大约1重量百分数的一种或一种以上的粘度调节剂，所述粘度调节剂优选一种或一种以上纤维素聚合物；和大约47重量百分数的水。
在一个实施方案中，制剂B、C、D、E和F的成分表示在表1中：
表1
 
制剂 无环鸟苷(ACV) 水 甘油 山梨糖醇(70％) 浓度为5N的氢氧化钠 pH值 磷酸氢二钠 磷酸钠
1849-B
γ 9.40 0 0 185.2 15.34 11.0 2.0 0 0
％ww 4.44 0 0 87.4 7.24 11.0 0.94 0 0
1849-C
γ 9.35 0 0 184.0 12.79 11.0 2.0 1.70 2.88
％ww 4.40 0 0 86.5 6.01 11.0 0.94 0.80 1.35
1849-D
γ 9.42 82.8 100.0 0 9.28 11.0 2.0 0 0
％ww 4.63 40.7 49.1 0 4.58 11.0 0.98 0 0
1849-E
γ 4.20 3.71 0 192.8 4.81 10.5 2.0 0 0
％ww 2.03 1.79 0 93.0 2.22 10.5 0.98 0 0
1849-F
γ 3.00 94.9 100.0 0 2.83 10.5 2.0 0 0
％ww 1.48 46.9 49.4 0 1.4 10.5 1.0 0 0
将五种制剂在4到8小时期间渗透入皮肤每一单位面积中的无环鸟苷(ACV)的总累积数值与参照物(5％的无环鸟苷(ACV))的相对累积数值相比较。如表2所述，制剂B、C、D、和F的全部无环鸟苷(ACV)在4和8小时的穿透率都大于参照制剂的穿透率。
表2
 
制剂 组合物 无环鸟苷(ACV)浓度1(毫克/毫升) 4小时2(微克/平方厘米) 8小时2(微克/平方厘米)
5％霜剂 2.2 4.4
B 山梨糖醇pH值为11 56.1 5.5 10.3
C 山梨糖醇pH值为11，缓冲液 64.1 10.6 26.3
D 甘油，pH值是11 42.7 4.0 12.2
E 山梨糖醇pH值为10.5 35.2 3.2 4.4
F 甘油，pH值是10.5 15.2 6.3 13.6
1 通过高效液相色谱测定的
2 在电流密度为200微安培/平方厘米的条件下进行60分钟离子电渗疗法
在另一个优选的实施方案中，下面的表3列出了本发明代表性的制剂：
表3
 
成分 TPI-DF-500 TPI-DF-501 TPI-DF-502
活性成分
无环鸟苷(ACV) 4.00 4.00 5.00
 
其他成分
甘油 50.00 50.00
丙二醇 50.00
纯化的水 41.67 43.82 43.75
氢氧化钠 1.78 1.78 0.90
氢氧基乙基纤维素 0.40 0.40 0.35
在一种优选的实施方案中，适用于离子电渗疗法的理想溶液在溶液中具有全部的药物，并且药物浓度不能太接近药物的溶解度极限。如果药物浓度接近其溶解度极限的话，温度或者组合物的微小变化就可能导致药物沉淀。
在依旧另一个实施方案中，本发明的电离子透入制剂包括大约2重量百分数到大约6重量百分数的无环鸟苷(ACV)、甘油和乙二胺四乙酸，其中所述制剂所具有的pH值大于10。在另一个实施方案中，所述制剂包括大约0.05重量百分数到大约0.15％重量百分数的乙二胺四乙酸。在依旧另一个实施方案中，所述制剂包括大约0.1％的乙二胺四乙酸。
在另一个实施方案中，本发明的电离子透入制剂包括大约2重量百分数到大约6重量百分数的无环鸟苷(ACV)、甘油和尿素，其中，所述制剂具有的pH值大于10。在一个实施方案中，所述制剂包括大约0.1重量百分数到大约0.6重量百分数的尿素。在另一个实施方案中，所述制剂包括大约0.2％的尿素。
在一种另外的实施方案中，本发明电离子透入制剂包括大约2重量百分数到大约6重量百分数的无环鸟苷(ACV)、甘油和甲硫氨酸，其中所述制剂具有的pH值大于10。在一个实施方案中，所述甲硫氨酸是L-甲硫氨酸。在一个实施方案中，所述制剂包括大约0.1重量百分数到大约0.6重量百分数的甲硫氨酸。在另一个实施方案中，所述制剂包括大约0.2％重量百分数的甲硫氨酸。
在另一个实施方案中，本发明的电离子透入制剂包括大约2重量百分数到大约6重量百分数的无环鸟苷(ACV)、甘油和氯化苯甲烃铵，其中，所述制剂具有的pH值大于10。在一个实施方案中，所述制剂包括大约0.01重量百分数到大约0.03重量百分数的氯化苯甲烃铵。
在一种进一步的实施方案中，所述电离子透入制剂包括大约2重量百分数到大约6重量百分数的无环鸟苷(ACV)、甘油、亚硫酸钠、乙二胺四乙酸、尿素和甲硫氨酸，其中所述制剂具有的pH值大于10。在另一个实施方案中，所述制剂是一种凝胶。在依旧另一个实施方案中，所述电离子透入制剂包括大约2重量百分数到大约6重量百分数的无环鸟苷(ACV)、大约0.05重量百分数到0.15％重量百分数的乙二胺四乙酸、大约0.1重量百分数到大约0.6重量百分数的尿素、大约0.1重量百分数到大约0.6重量百分数的甲硫氨酸和大约0.01重量百分数到大约0.03重量百分数的氯化苯甲烃铵、其中所述制剂具有的pH值大于10。
在更进一步的实施方案中，所述电离子透入制剂包括大约5重量百分数的无环鸟苷(ACV)、甘油、大约0.1重量百分数的乙二胺四乙酸、大约0.2重量百分数的尿素、大约0.2重量百分数的L-甲硫氨酸和大约0.02重量百分数的氯化苯甲烃铵，其中所述制剂具有的pH值大于10。
中性未电离的无环鸟苷的溶解度是非常低的。在室温条件和中性pH条件下，无环鸟苷在水中的溶解度(pKa为2.27和9.25)是1.3毫克/毫升。即使在最优化的丙二醇水溶液中，无环鸟苷的溶解度也仅仅是3毫克/毫升。中性pH值条件下，未电离的无环鸟苷在乳剂中的溶解度也是3毫克/毫升。虽然5％的无环鸟苷乳剂被配置成包含5重量百分数的无环鸟苷，大部分的无环鸟苷以结晶固体的形式存在，所述结晶固体对药物传递没有贡献。包含0.3重量百分数的无环鸟苷丙二醇水溶液(所述乳剂的连续相)提供了与5％乳剂本身相同的传递。
无环鸟苷钠在水中具有极优的溶解性，大于100毫克/毫升。然而，无环鸟苷钠在水中的溶液在冷却过程中单独凝固并且沉淀出无环鸟苷钠。通过使用中性无环鸟苷与1等量的氢氧化钠制备多种无环鸟苷钠在水/共溶剂中的溶液。在室温和50℃条件下，在任何一种甘油和水的混合物或者丙二醇和水的混合物中，无环鸟苷钠的浓度为30到70％时，无环鸟苷钠的溶解度超过5.7％。在上述所有的情况下，无环鸟苷(中性分子)的溶解度大于0.5％。
在一种优选的实施方案中，重要的是几乎完全地中和无环鸟苷，从而避免中性分子在制备无环鸟苷钠溶液中的沉淀。例如，在制备无环鸟苷钠5％溶液的过程中，如果无环鸟苷只是90％中和的话，在溶液中可能存在0.5％的无环鸟苷(中性)。但是，由于温度的微小变化或者少量的蒸发作用会导致无环鸟苷(中性)的沉淀，所以所得溶液是相对不稳定的。
一种优选的方式是向其中加入大约一个当量或者稍微过量的碱基，并且证实所得pH值处于所需的范围内。由于微小的pH值变化与较大的无环鸟苷钠浓度变化有关，因此在无环鸟苷中和作用期间，使用一种碱，例如氢氧化钠来调节pH值是不够的。
其他优选的实施方案在下面的表4中进行了阐述：
表4
 
样品编号： NB2000-26A NB2000-26A NB2000-28B NB2000-28B NB2000-29C NB2000-29C NB2000-30D NB2000-30D
γ ％ γ ％ γ ％ γ ％
水 276.13 91.42 271.48 90.17 124.69 41.46 118.91 39.59
甘油 0 0 0 0 150 49.88 150 49.94
磷酸氢二钠 0 0 2.407 0.80 0 0 2.407 0.80
磷酸钠 0 0 4.051 1.35 0 0 4.055 1.35
无环鸟苷 12.04 3.99 12.03 4.00 12.01 3.99 12.01 4.00
5.0NNaOH 11.79 3.90 9.037 3.00 12.613 4.19 11.334 3.77
HEC250HHX 2.10 0.70 2.08 0.69 1.205 0.40 1.201 0.40
18.5％盐酸 0 0 0 0 0.211 0.07 0.468 0.16
pH值 11.02 11.02 11.00 10.96
粘度(cP)＊ 625 672 555 590
总数 302.06 100.00 301.09 100.00 300.73 100.00 300.39 100.00
*使用粘度计brookfield spindle #3在25℃、20rpm条件下测定
本发明的制剂进一步的以具有良好到优秀的稳定性为特征。这就是说，在三天到七天的时间内，在50℃条件下，本制剂的状态(颜色、透明度，等等)基本上可以维持不变，如下面表5所示。
表5
无环鸟苷凝胶(A-L)-5/11/05
储存温度＝5℃
Figure A200780021741D00251
Figure A200780021741D00261
本发明进一步包括治疗病人的目标组织中病毒性传染的方法，所述方法包括向病人受感染的目标组织中通过离子电渗疗法传递本发明的制剂。所述病毒性传染包括但是不仅限于，疱疹症状和周期性的疱疹症状，所述症状包括损害(口部的损害或者生殖器损害)和水痘带状疱疹，即，带状疮疹。所述病人优选是需要抗病毒治疗其目标组织的人类病人。
在本发明所述组合物和方法中有效使用的优选的电离子透入传递装置包括但是不仅限于美国专利第6,148,231、6,385,487、6,477,410、6,553,253号的描述，以及美国专利公开号2004/0111051、2003/0199808、2004/0039328、2002/0161324的描述，以及美国申请系列第60/743,528号的描述，上述所有专利通过引证在此全部并入本文。已经开发出一种撒药机，这种撒药机与一种适合于电动传递药剂到治疗位点的装置一起使用，所述撒药机包括一种撒药机头部，该头部具有相对的表面并且包括一种有源电极和一种有气孔的垫片(例如一种编织或者非编织聚合物，例如，垫片)；在有效电极附近，沿着所述撒药机头部的边缘具有许多间隔的突出物；将所述有气孔的垫片和撒药机头部使用超声波彼此焊接在一起，使头部带有电极的边缘位于垫片下面；由垫片携带的一种药剂或者包括药剂和一种电传导载体，与电极电连接在一起；在有气孔的垫片侧面上包括一种覆盖该垫片的盖子，将该垫片与电极相分离，并可以安全释放到撒药机头部；并且这个盖子包括不同的材料层，并且包括一种或一种以上短小的突出物，盖子的一层和所述突出物形成一种金属材料，该金属材料与该突出物的分界面的至少一部分以及盖子的金属材料具有不连续性。在另一个实施方案中，这种盖子可以是一种尺寸过大的圆片，该圆片具有一种由环形的突出物组成的边缘。另外或者作为选择，已经开发出一种撒药机，这种撒药机与一种适合于电动传递药剂到治疗位点的装置一起使用，所述撒药机包括一种撒药机头部，该头部具有相对的第一和第二表面并且包括一种有源电极和一种覆盖所述电极的有气孔的垫片；由垫片携带的一种药剂或者包括药剂和一种电传导载体；所述载药体在有源电极附近的边缘和有气孔的垫片边缘固定在一起；所述有源电极具有一种暴露的第一部分，这种第一部分通过撒药机头部的第一表面与有气孔的垫片分开，所述有源电极还具有另一种部分，这部分沿着撒药机头部第二表面暴露于有气孔的垫片，并且与所述药剂或者所述药剂和电传导载体电连接。
在依旧另一个实施方案中，所述稳定的制剂可以在没有电离子透入装置帮助的情况下局部给药。
下面的实施例进一步的对本发明进行了说明，但是不应当以任何方式将这些实施例看作对本发明范围的限制。
实施例
实施例1：无环鸟苷钠凝胶的定性
通过使用变化量的甘油或者丙二醇(30、40、50、60、或者70％)制备三十二种重量百分比为5.7％的无环鸟苷钠凝胶。这些碱性无环鸟苷钠凝胶中的每一种按照化学剂量的比例以相对于无环鸟苷来讲88、105和116％的水平被中和。利用0.40％纤维素羟乙基醚250 HHX(羟乙基纤维素)浓缩无环鸟苷钠凝胶并且其中不包含磷酸钠。在50％的溶剂和105％的中和水平条件下制备另外两种无环鸟苷钠凝胶，一个利用甘油来制备，另一个使用丙二醇来制备。向这两个无环鸟苷钠凝胶中加入0.80％的磷酸二氢钠和1.35％的磷酸三钠十水合物。其中也包括作为一种增稠剂的0.40％纤维素羟乙基醚250 HHX。在进行任意分析之间先将制备的无环鸟苷钠凝胶旋转整夜，从而确保较好的混合。每种所得的无环鸟苷钠凝胶的状态可以在下面的表6中发现：
表6
 
无环鸟苷钠凝胶 特征 状态
1 5.7％无环鸟苷(ACV)，30％甘油，88％中和水平 不透明的、白色溶液
2 5.7％无环鸟苷(ACV)，30％甘油，105％中和水平 清澈的无色溶液
3 5.7％无环鸟苷(ACV)，30％甘油，116％中和水平 清澈的无色溶液
4 5.7％无环鸟苷(ACV)，40％甘油，88％中和水平 不透明的、白色溶液
 
5 5.7％无环鸟苷(ACV)，40％甘油，105％中和水平 清澈的无色溶液
6 5.7％无环鸟苷(ACV)，40％甘油，116％中和水平 清澈的无色溶液
7 5.7％无环鸟苷(ACV)，50％甘油，88％中和水平 不透明的、白色溶液
8 5.7％无环鸟苷(ACV)，50％甘油，105％中和水平 清澈的无色溶液
9 5.7％无环鸟苷(ACV)，50％甘油，116％中和水平 清澈的无色溶液
10 5.7％无环鸟苷(ACV)，60％甘油，88％中和水平 不透明的、白色溶液
11 5.7％无环鸟苷(ACV)，60％甘油，105％中和水平 清澈的无色溶液
12 5.7％无环鸟苷(ACV)，60％甘油，116％中和水平 清澈的无色溶液
13 5.7％无环鸟苷(ACV)，70％甘油，88％中和水平 不透明的、白色溶液
14 5.7％无环鸟苷(ACV)，70％甘油，105％中和水平 清澈的无色溶液
15 5.7％无环鸟苷(ACV)，70％甘油，116％中和水平 清澈的无色溶液
16 5.7％无环鸟苷(ACV)，30％丙二醇，88％中和水平 不透明的、白色溶液
17 5.7％无环鸟苷(ACV)，30％丙二醇，105％中和水平 清澈的无色溶液
18 5.7％无环鸟苷(ACV)，30％丙二醇，116％中和水平 清澈的无色溶液
19 5.7％无环鸟苷(ACV)，40％丙二醇，88％中和水平 不透明的、白色溶液
20 5.7％无环鸟苷(ACV)，40％丙二醇，105％中和水平 清澈的无色溶液
21 5.7％无环鸟苷(ACV)，40％丙二醇，116％中和水平 清澈的无色溶液
22 5.7％无环鸟苷(ACV)，50％丙二醇，88％中和水平 不透明的、白色溶液
23 5.7％无环鸟苷(ACV)，50％丙二醇，105％中和水平 清澈的无色溶液
24 5.7％无环鸟苷(ACV)，50％丙二醇，116％中和水平 清澈的无色溶液
25 5.7％无环鸟苷(ACV)，60％丙二醇，88％中和水平 不透明的、白色溶液
26 5.7％无环鸟苷(ACV)，60％丙二醇，105％中和水平 清澈的无色溶液
27 5.7％无环鸟苷(ACV)，60％丙二醇，116％中和水平 清澈的无色溶液
28 5.7％无环鸟苷(ACV)，70％丙二醇，88％中和水平 不透明的、白色溶液
29 5.7％无环鸟苷(ACV)，70％丙二醇，105％中和水平 清澈的无色溶液
30 5.7％无环鸟苷(ACV)，70％丙二醇，116％中和水平 清澈的无色溶液
31 5.7％无环鸟苷(ACV)，50％甘油，105％中和水平，以及0.80％的磷酸二氢钠和1.35％的磷酸三钠十水合物 清澈的无色溶液
32 5.7％无环鸟苷(ACV)，50％丙二醇，105％中和水平，以及0.80％的磷酸二氢钠和1.35％的磷酸三钠十水合物 混浊的无色溶液
通过高效液相层析法分析所述32种无环鸟苷钠凝胶，从而确定可溶无环鸟苷在每种凝胶中的量。将1毫升每种无环鸟苷钠凝胶转入一种微离心试管中，并且在13,200转每分的条件下旋转5分钟。标记是否存在小球并且移出上清液的一部分进行稀释，并通过高效液相层析法分析。测定每种无环鸟苷钠凝胶的pH值和电导率。下面的表7提供了对每种无环鸟苷钠凝胶的分析结果的概括。
表7
在无环鸟苷中和作用完成的所有情况下(105和116摩尔％氢氧化钠)，所有的无环鸟苷都处于溶液中。因此，无环鸟苷钠在所得溶液的溶解度大于5.7重量百分数。在甘油溶液中部分中和的情况下(88摩尔％氢氧化钠)，可溶无环鸟苷是5.3％。这一结果是根据碱量计算为5.0％的可溶无环鸟苷钠与通过差异计算出溶解度为0.3％的可溶中性无环鸟苷的加和。从丙二醇/水制剂中可以获得基本上相同的值。中性无环鸟苷在无环鸟苷钠凝胶中的溶解度与在中性pH值条件下，在丙二醇/水溶液中观察到的溶解度相类似。88％中和溶液所观察到的pH值受到含水率共溶剂的轻微影响。在丙二醇系统中观察到的pH值为11.2，该数值比在甘油/水系统中观察到的pH值略高，在甘油/水系统中所观察到的pH值是11.0。据报道，作为一种酸，在稀释的水溶液中无环鸟苷的pKa值为9.25。使用无环鸟苷钠与无环鸟苷的比率(5.0/0.3)和甘油/水溶液的pH值(11.0)时，无环鸟苷在甘油制剂中所表现的pKa值是9.8。
试验方案
材料和等价物
 
Figure A200780021741D0031155832QIETU
*使用收到的无环鸟苷，按照输送标准操作规程，如果分析值说明(参见附录)在4.0-6.0％以下，就假定无环鸟苷具有5.0％的含水率。由于这批无环鸟苷中CoA含水率是5.4％，所有的无环鸟苷电荷被校正为5.0％的水值。这批材料的分析数值为100％，因此，不需要进行校正。
Atlas水系统股份有限公司出售的水系统能够提供电阻率大于17MQcm且TOc含量在1到5ppb之间的去离子水
鉴定模型P-10、P-20、P-200、P-1000、M-50和M10000 GilsonPipetmen和Micromen，易处理的移液管顶端，得自Ramin Instrument公司和Gilson
玻璃量具，A类：5毫升、10毫升和2升
Vortex，Labnet VK100
分析天平，OHau分析和Mettler Toledo AX105和MX5比例尺，OHausC52000
Overhead混合器，具有两片螺旋桨直径为7.5厘米的pH计的Eastern混合器模型5VE-C，Orion 420A pH探针
VWR Symphony环氧凝胶半微米电极(产品编目号14002-766)
电导率计，Themo Orion 4星
电导探示器，Thenno Dura探针4-电极电导池(产品编目号013605MD)
实验室旋转器，Barnstead模型4152110和415110
高效液体色谱/紫外线设备：
色谱：Shimadzu Prominence液相色谱-20AT
检测器：Shimadzu Prominence SPD20A
软件系统：Shimadzu VP类软件
自动取样管：VWR1.8毫升透明玻璃
柱：Waters Atlantis dC 18，4.6x250毫米，5微米。零件编号1860001346，批次编号0127360821
Figure A200780021741D00331
用于高效液相色谱分析的无环鸟苷钠凝胶的制备
在容量瓶中使用稀释剂B将30微升的无环鸟苷钠凝胶烯释到体积为5毫升。基于无环鸟苷钠凝胶的粘度使用正向位移移液管。稀释的样品彻底的混合并且稀释10倍用于高压液相色谱分析。
过程
480微克/毫升无环鸟苷储备溶液
从收到的产品中称出目标重量为4.8毫克的无环鸟苷并放入体积为10毫升的烧瓶中。加入体积为5毫升的稀释剂B(0.04N的氢氧化钠)，旋转烧瓶使无环鸟苷完全溶解。使用稀释剂B将烧瓶充满。
线形曲线的制备
从上述480微克/毫升的无环鸟苷储备溶液中制备无环鸟苷线性曲线。按照集中不同的数量级稀释储备溶液，从而制得不同稀释程度的储备溶液，如下图所示。
 
无环鸟苷浓度(微克/毫升) 无环鸟苷储备溶液-微升(480微克/毫升无环鸟苷) 稀释剂B-微升(0.04N的氢氧化钠) 稀释因数
480 200 0 1
240 400 400 2
96 160 640 5
60 100 700 8
48 100 900 10
24 40 760 20
9.6 16 784 50
上述48微克/毫升溶液
4.8 80 720 100
0.96 16 784 500
0.48 8 792 1000
流动相制备
甲醇：在使用前使用0.45微米的尼龙滤膜过滤甲醇
25毫摩柠檬酸pH值为4.7：称出目标重量为10.507克的柠檬酸并转入2升的容量瓶中。将固体溶解并用水将烧瓶差不多加满。使用浓度为10N的氢氧化钠将pH值调节到4.7，并使用水将烧瓶加满。在使用前，用0.45微米的尼龙滤膜过滤所述溶液。
稀释液的制备—浓度为0.04N的氢氧化钠
使用500毫升的量筒将400毫升浓度为0.1N的氢氧化钠加入到1升的烧瓶中，并用水将烧瓶填满。
32种无环鸟苷钠凝胶的制备
下表中描述了制备用于本报道的工作所需的32种无环鸟苷钠凝胶的各种成分的精确重量。
甘油/纤维素羟乙基醚分散体：197克甘油和3.2018克纤维素羟乙基醚250HHX
丙二醇/纤维素羟乙基醚分散体：197克丙二醇和3.2049克纤维素羟乙基醚250HHX
Figure A200780021741D00351
*无环鸟苷以收到的形式被使用
*％无环鸟苷按照与水的重量比计算
用于高效液相色谱分析的无环鸟苷钠凝胶的制备
在烧瓶中使用稀释剂B将30微升份的每种无环鸟苷凝胶稀释到5毫升。基于无环鸟苷钠凝胶的粘度使用正向位移移液管。稀释的样品彻底的混合并且稀释10倍用于高压液相色谱分析。
高效液相色谱分析方法
Figure A200780021741D00361
导电率测定
使用1.413、12.9和99.038mS/cm电导率标准在使用的每天校对电导测定探针和电导测定仪。在室温条件下进行测定和校准。为了进程测量，将探针置于被测溶液中并且在电导测定仪的读数稳定之后再记录电导率(在大约10秒之后)。在测定期间不搅拌溶液。
实施例2：无环鸟苷通过裸体鼠皮肤的体外电离子透入传递
将所得制剂充分混合并且用注射器取出足量(大约2毫升)的制剂并将这些制剂缓慢的注入药物载药体垫中。所述药物载药体已经在美国专利第6,148,231号、第6,385,487号、第6,477,410号、第6,553,253号和美国专利公开号2004/0111051、2003/0199808、2004/0039328、2002/0161324中公开了，这些专利在此通过引证并入本文。在制成药物载药体垫之后，用戴手套的手指按压从而使所述制剂均匀地分布在所述垫中，在所述药物载药体中的目标重量是160-200毫克。
将刚刚从无毛鼠上切出的皮肤安装在Franz扩散器上，从而使皮肤的角质层侧面面对所述扩散器的供体室。所述扩散器与一种恒流电源串联连接并接收0.2毫安/平方厘米(在0.64平方厘米的表面面积上应用0.13毫安)的电流。通过高效液相色谱分析样品。通过微量渗析分析兔子体内电离子透入传递，出乎意料的，结果显示在甘油中的无环鸟苷(浓度为5％，29C)对皮肤的渗透比在丙二醇中的无环鸟苷(5％ 29C-PG)对皮肤的渗透好大约五倍。前述Stagni等人的文献中描述了为了进行微量渗析研究所描述的方法，该方法通过引证在此并入本文。
实施例3：无环鸟苷(ACV)在制剂中稳定性的增加
通过高效液相色谱进行5％无环鸟苷(ACV)在甘油中所得制剂的降解分析。识别六种降解剂。相对于这些降解剂的峰值被认为代表了甘油的氧化降解剂实现的无环鸟苷分子的加入。随后，通过加入下表中指定的变化量的添加剂来确定是否有可能来增加5％无环鸟苷(ACV)制剂的稳定性通过在40℃下存储样品4星期对每种样品进行测试。下表中表示了4星期后在所述制剂中保存完好的无环鸟苷(ACV)的百分比。
表
 
亚硫酸钠(％) 乙二胺四乙酸(％) 尿素(％) 甲硫氨酸(％) 无环鸟苷(ACV)面积(％)
0 0.1 0.25 0.5 99.9
0 0.05 0.25 0.25 99.89
0 0 0.5 0.5 99.89
0 0 0.5 0.5 99.89
0 0.05 0 0.5 99.88
0 0.1 0 0.25 99.87
0.25 0.1 0.5 0.5 99.86
0.25 0.05 0.25 0.5 99.86
0 0 0 0 95.85
如上表所示，只包含5％无环鸟苷(ACV)的参照制剂与包括所述添加剂、亚硫酸钠、乙二胺四乙酸、尿素和/或甲硫氨酸的制剂相比，具有减少的稳定性。
在pH值为11的条件下包括5％凝胶状态无环鸟苷(ACV)、包含0.1％乙二胺四乙酸、0.2％尿素、0.2％ L-甲硫氨酸和0.02％氯化苯甲烃铵的制剂的稳定性通过在40℃下储存制剂8星期之后另外进行测定。在八星期之后，所述制剂包含99.8％未降解的无环鸟苷(ACV)。因此，可以确定所述制剂能够产生最小限度的退化。
在这里涉及到的专利和科学文献建立起了本发明所属领域普通技术人员可以使用的知识。这里所引用的所有的美国专利和出版的或者未出版的美国专利申请通过引证在此全部并入本文。这里引用的所有发表的外国专利和专利申请在此通过引证全部并入本文。这里引用的所有其它的出版参考文献、文件、原稿和科学文献通过引证在此全部并入本文。
如本申请说明书和所附权利要求书中所使用的单数形式“一个(a)”“一种(an)”和“该(the)”包括复数形式，除非上下文另有明确定义。尽管本发明已经参考其优选的实施方案进行了具体的显示和描述，本领域普通技术人员应该理解，在不脱离本发明范围的情况下，本发明在形式和细节方面可以进行多种变化，所述本发明的范围由所附权利要求书进行确定。

Claims (43)

1.一种适用于离子电渗疗法的粘性制剂，该制剂包括无环鸟苷和一种药学上可接受的载体或者赋形剂，其中所述制剂的pH值至少是大约10。
2.根据权利要求1所述的制剂，其中所述制剂的粘度在25℃条件下不少于大约500cp。
3.根据权利要求1所述的制剂，其中所述制剂包括一种粘度调节剂，所述粘度调节剂选自：纤维素聚合物及其衍生物、交联丙烯酸聚合物、亲水聚合物、胶质、海藻酸钠、白明胶及其结合物。
4.根据权利要求1所述的制剂，所述制剂包括0.1重量百分数到10重量百分数的粘度调节剂。
5.根据权利要求1所述的制剂，所述制剂包括一种氢氧化剂。
6.根据权利要求5所述的制剂，其中所述氢氧化剂是甘油。
7.根据权利要求6所述的制剂，其中所述组合物基本上不含缓冲液。
8.根据权利要求1所述的制剂，所述制剂包括水。
9.根据权利要求8所述的制剂，所述制剂包括大约20重量百分数到大约80重量百分数的水。
10.根据权利要求1所述的制剂，所述制剂包括一种缓冲液。
11.根据权利要求1所述的制剂，该制剂进一步包括一种或一种以上添加剂，所述添加剂选自由一种抗氧化剂、一种稳定剂、一种螯合剂、一种防腐剂和一种醛类净化剂所组成的组中。
12.根据权利要求10所述的制剂，该制剂包括大约10重量百分数到大约80重量百分数的甘油。
13.根据权利要求1所述的制剂，该制剂包括一种碱。
14.根据权利要求13所述的制剂，其中相对于无环鸟苷至少使用一个当量的碱。
15.根据权利要求14所述的制剂，其中所述碱是氢氧化钠。
16.根据权利要求1所述的制剂，其中所述制剂包括无环鸟苷、甘油、氢氧化钠和一种醚化的纤维素聚合物。
17.根据权利要求16所述的制剂，该制剂进一步包括水。
18.根据权利要求17所述的制剂，其中相对于无环鸟苷至少使用一个当量的氢氧化钠。
19.根据权利要求1所述的制剂，该制剂包括无环鸟苷、山梨糖醇、氢氧化钠和一种醚化的纤维素聚合物。
20.根据权利要求1所述的制剂，基本上由无环鸟苷、甘油、氢氧化钠、水和一种醚化的纤维素聚合物组成。
21.根据权利要求20所述的制剂，其中相对于无环鸟苷至少使用1个当量的氢氧化钠。
22.根据权利要求1所述的制剂，该制剂包括无环鸟苷、丙二醇、氢氧化钠和一种醚化的纤维素聚合物。
23.根据权利要求22所述的制剂，该制剂进一步包括水。
24.根据权利要求23所述的制剂，其中相对于无环鸟苷至少使用1个当量的氢氧化钠。
25.根据权利要求1所述的制剂，该制剂包括无环鸟苷、甘油、丙二醇、氢氧化钠和一种醚化的纤维素聚合物。
26.根据权利要求25所述的制剂，该制剂进一步包括水。
27.根据权利要求26所述的制剂，其中相对于无环鸟苷至少使用1个当量的氢氧化钠。
28.根据权利要求1所述的制剂，该制剂包括大约4重量百分数的无环鸟苷；大约87重量百分数的山梨糖醇(70％)；大约8重量百分数的氢氧化钠；和大约1重量百分数的至少一种纤维素聚合物。
29.根据权利要求1所述的制剂，该制剂包括大约4重量百分数的无环鸟苷；大约87重量百分数的山梨糖醇(70％)；大约6重量百分数的5.0N的氢氧化钠；大约1重量百分数的至少一种纤维素聚合物；大约1重量百分数的Na2HPO4；和大约1重量百分数的Na3PO4。
30.根据权利要求1所述的制剂，该制剂包括大约5重量百分数的无环鸟苷；大约48重量百分数的甘油；大约5重量百分数的5.0N氢氧化钠；大约1重量百分数的至少一种纤维素聚合物；和大约41重量百分数的水。
31.根据权利要求1所述的制剂，该制剂包括大约2重量百分数的无环鸟苷；大约93重量百分数的甘油；大约2重量百分数的5.0N的氢氧化钠；大约1重量百分数的至少一种纤维素聚合物。
32.根据权利要求1所述的制剂，该制剂包括：大约2重量百分数的无环鸟苷；大约49重量百分数的山梨糖醇(70％)；大约2重量百分数的5.0N的氢氧化钠；大约1重量百分数的至少一种纤维素聚合物。
33.一种适用于离子电渗疗法的制剂，所述制剂以一种溶液的形式存在，包括无环鸟苷和缓冲液，其中所述制剂的pH值至少是大约10。
34.根据权利要求33所述的制剂，其中所述缓冲液是磷酸盐缓冲液。
35.根据权利要求1所述的制剂，该制剂包括大约4重量百分数的无环鸟苷；大约50重量百分数的甘油；大约2重量百分数的磷酸盐缓冲液；大约4重量百分数的5.0N的氢氧化钠；大约0.4重量百分数的至少一种纤维素聚合物、大约40重量百分数的水。
36.根据权利要求1所述的制剂，该制剂包括大约5重量百分数的无环鸟苷；大约50重量百分数的甘油；大约0.9重量百分数的氢氧化钠；大约0.35重量百分数的至少一种纤维素聚合物、大约43.75重量百分数的水。
37.根据权利要求1所述的制剂，该制剂包括大约4重量百分数的无环鸟苷；大约50重量百分数的甘油；大约1.78重量百分数的氢氧化钠；大约0.40重量百分数的至少一种纤维素聚合物；大约41.67重量百分数的水和大约2.15重量百分数的磷酸钠溶液。
38.根据权利要求1所述的制剂，该制剂包括大约4重量百分数的无环鸟苷；大约50重量百分数的丙二醇；大约1.78重量百分数的氢氧化钠；大约0.40重量百分数的至少一种纤维素聚合物、大约43.82重量百分数的水。
39.根据权利要求1所述的制剂，该制剂包括大约2重量百分数到大约6重量百分数的无环鸟苷、大约0.05重量百分数到0.15％重量百分数的乙二胺四乙酸、大约0.1重量百分数到大约0.6重量百分数的尿素、大约0.1重量百分数到0.6重量百分数的L-甲硫氨酸和大约0.01重量百分数到大约0.03重量百分数的氯化苯甲烃铵。
40.根据权利要求1所述的制剂，该制剂包括大约5重量百分数的无环鸟苷、大约0.1重量百分数的乙二胺四乙酸、大约0.2重量百分数的尿素、大约0.2重量百分数的L-甲硫氨酸和大约0.02重量百分数的氯化苯甲烃铵，其中所述制剂具有的pH值大于10。
41.根据权利要求1所述的制剂，该制剂进一步包括一种有气孔的垫片。
42.一种电离子透入装置，该装置包括权利要求1所述的制剂，该制剂吸附在一种有气孔的垫片上。
43.一种适合于治疗疱疹的方法，该方法包括通过离子电渗法向需要其治疗的身体表面给药根据权利要求1所述的制剂。
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