KR20090023574A

KR20090023574A - 이온영동요법적 약물 전달을 위한 약제학적 제형

Info

Publication number: KR20090023574A
Application number: KR1020087028460A
Authority: KR
Inventors: 필립 엠. 프라이덴; 비레스워 차크라볼티; 디나 버코비츠
Original assignee: 트랜스포트 파마슈티컬스, 인코포레이티드
Priority date: 2006-04-20
Filing date: 2007-04-19
Publication date: 2009-03-05
Also published as: EP2012705A2; WO2007124358A3; JP2009534417A; CA2652752A1; WO2007124358A2; CN101466329A; AU2007240389A1; US20070248629A1; EP2012705A4

Abstract

본 발명은 하나 이상의 타겟 조직에 아시클로버(ACV)의 증강된 이온영동요법적 전달을 제공하는 이온영동요법에 적합한 약제학적 제형을 제공한다. 본 발명은 또한 환자의 감염된 타겟 조직에 본 발명의 제형을 이온영동요법적으로 전달함으로써 환자의 하나 이상의 타겟 조직에서 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다.

Description

이온영동요법적 약물 전달을 위한 약제학적 제형{PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR IONTOPHORETIC DRUG DELIVERY}

관련 출원

본원은 2006년 4월 20일에 출원된, 미국 가특허 출원 제60/793,673호에 대한 우선권을 주장한다. 상기 특허출원의 전체 교시내용은 참고문헌으로써 본원에 포함된다.

이온영동요법적(Iontophoretic) 전달 시스템은, 예를 들어, 적용시 조절된 속도로 타겟 조직에 약물을 방출시키는 약물 전달 시스템이다. 약물이 이온영동요법을 통해 국소적으로 전달되는 시스템은 사용이 간편하고, 비교적 안정하며, 과다투여가 예상되는 경우 언제라도 피부로부터 단순히 떼어내거나 제거함으로써 투약의 중단할 수 있다는데 이점이 있다. 성인의 전체 피부 표면적은 약 2 ㎡이다. 최근 몇해에, 약물의 이온영동요법적 전달이 국소적 효과를 비롯한 전신적 효과를 위한 약물 투여의 보다 나은 방법으로써 폭넓은 관심을 끌어 왔다. 이온영동요법적 전달 시스템은 대개 통상적인 투약 형태의 투여에 따라 일반적으로 나타나는 부작용이 최소화되는 식으로 설계될 수 있다.

이온영동요법법(Iontophoresis)은 수년 동안 환자의 피부를 통하여 국소적으로 투약을 적용하기 위한 수단 및 눈 및 귀로의 약물의 전달을 위한 수단으로써 사 용되어 왔다. 피부에 전기장의 인가는 타겟 조직을 뚫고 들어가는 약물의 능력을 아주 크게 향상시키는 것으로 알려져 있다. 이온영동요법적 경피 전달 기술의 사용은 몇몇 약물의 피하주사(hypodermic injection)에 대한 필요성을 없앴으며, 그에 따라 환자에게서 외상, 통증 및 감염 위험의 수반되는 문제점을 제거시켰다.

이온영동요법은 이온을 진피층(dermal layers)을 통하여 타겟 조직으로 유도하거나 제거(repel)시키기 위해 기전력(electromotive force)의 적용을 포함한다. 특히, 적합한 타겟 조직은 국소 치료를 위한 전달 부위에 인접한 그러한 조직을 포함한다. 비하전된 분자들은 이온영동요법을 이용하여 전기침투(electroosmosis)로 칭해지는 과정을 통해 전달될 수도 있다.

투여될 약물의 하전에 관계없이, 이온영동요법적 전달 장치는 환자의 피부와 관련하여 2개의 전극(음극 및 양극)을 사용하여, 약물 전달 부위에 위치되는, 전극들 중 하나(본원에서 달리 "작동(working)" 또는 "적용(application)" 또는 "애플리케이터" 전극으로 지칭됨)와 전극에 인접한 피부로의 약물의 투과 속도를 향상시키기 위해 피부 상의 제 2 부위에 고정되는 수동(passive) 또는 "접지(grounding)" 전극 사이에 폐회로(closed circuit)를 형성시킨다.

연구자들은 아시클로버(ACV)의 이온영동요법적 촉진성 경피 전달에 대한 가능성에 대해 조사하였다. 문헌[Lashmar and Manger, International Journal of Pharmaceutics 111(1994) 73-82]은, 이온영동요법적 침투를 향상시키기 위해 ACV의 양극 및 음극 이온영동요법적 전달과 관련하여, 투과 증강제(enhancers)인, 나트륨 라우릴 설페이트(음이온 계면활성제) 및 센트리미드(centrimide)(양이온 계면활성 제)의 사용에 대해 개시하고 있다. 문헌[Volpato et al. Pharmaceutical Research, 12 (1995) 1623-1627]은, 시험관내 ACV의 경피 전달에 관여하는 메카니즘 규명을 겨냥한 연구에 대해 개시하고 있다. 문헌[Stagni et al. International Journal of Pharmaceutics 274 (2004) 201-211]은, 래빗에서의 이온영동요법, IV 볼루스 및 국소 연고 투여에 의한 ACV의 전달후, 피부 및 혈장에서의 ACV의 약력동력학을 비교하고 있다. 주사 투여용 표준 ACV 나트륨의 이온영동요법적 전달은 시판중인 ACV 국소 제형을 능가하는 래빗 피부로의 ACV의 전달율의 현저한 증가를 보여주었다. 이온영동요법에 의한 타겟 조직으로의 ACV의 우수한 전달 특성을 양호하게 보유하는 ACV의 안정한 제형을 확보하는 것이 바람직할 것이다.

발명의 요약

본 발명은 하나 이상의 타겟 조직으로의 ACV의 증강된 이온영동요법적 전달을 제공하는 이온영동요법(iontophoresis)에 적합한 약제학적 제형을 제공한다. 이러한 제형은 우수한 안정도를 양호하게 보유한다는 점을 추가적인 특징으로 한다. 본 발명은 또한 환자의 감염된 타겟 조직으로 본 발명의 제형을 이온영동요법적으로 전달함으로써 환자의 하나 이상의 타겟 조직 내 바이러스 감염의 치료 방법을 제공한다.

도면의 간단한 설명

도 1은 미세투석(microdialysis) 연구를 통한 본 발명에 따른 제형 및 대조군의 상대적 투과를 도시한다.

도 2는 래빗 미세투석 연구를 통한 글리세린 대 프로필렌 글리콜과 함께 아시클로버의 투과를 도시한다.

도 3은 각각의 중화 수준에서 다양한 수준의 글리세린과 함께 아시클로버의 용해도를 도시한다.

도 4는 각각의 중화 수준에서 다양한 수준의 프로필렌 글리콜과 함께 아시클로버의 용해도를 도시한다.

도 5는 각각의 글리세린 겔 대 프로필렌 글리콜 함량에 대한 측정된 pH 곡선(plot)을 보여준다.

도 6은 각각의 프로필렌 글리콜 겔 대 프로필렌 글리콜 함량에 대한 측정된 pH 곡선을 보여준다.

도 7은 크림 및 5% pH 11 글리세린 겔 둘 모두에 대한 능동(active) 전달 및 수동 전달의 생체내 결과를 보여준다.

발명의 상세한 설명

일 양태에서, 본 발명은 이온영동요법에 적당하며, 치료가 요망되는, 환자, 바람직하게는 인간 환자의 하나 이상의 타겟 조직 내의 바이러스 감염을 치료하기 위하여 환자에게 치료적 수준의 ACV를 전달하는 약제학적 제형을 제공한다. 본 발명의 제형은 바람직하게는 점성 제형이며 ACV, 바람직하게는 이의 나트륨 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하며, 여기서 상기 제형의 pH는 약 10 이상이다. 대안적으로 또는 추가적으로, 본 발명의 제형은, 실질적으로 불용성 ACV가 존재하지 않는, 가용성 ACV 염 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 점성 제형이다. 본원에서 사용된, 용어 "점성 제형"은 콜로이드 및 겔 제형을 포함한다. 대안적으로 또는 추가적으로, 본 발명의 제형은 ACV 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하며, 여기서 상기 제형의 pH는 약 10 이상이며, 추가로 우수한 안정도 특성을 양호하게 보유하는 것을 특징으로 한다. 본원에서 사용된, "안정한 제형"은 아시클로버가 5 내지 30℃의 온도에 저장되는 경우 5일 이상 동안, 실질적인 분해(degradation) 없이, 용해된 형태로 유지되는 제형을 포함한다. 본원에서 사용된, 용어 "약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제"는 무독성, 희석제 또는 이온영동요법에 사용하기에 적합한 기타 제형 보조물질을 의미한다. 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제의 일예는 하기를 포함하나 이로만 제한되는 것은 아니다: 희석제, 예컨대, 물, 또는 기타 용매, 보조용매; 가용화제, 예컨대, 소르비탈 및 글리세린; 완충제, 예컨대, 인산 완충 용액; 약제학적으로 허용되는 염기; 및 점도 조절제(viscosity modulationg agents), 예컨대, 셀룰로오즈와 이의 유도체.

일 구체예에서, 제형은 주사용 ACV 나트륨이 아니다. 다른 구체예에서, 제형은 겔 제형이다.

본원에서 사용된, 용어 "타겟 조직"은 진피, 표피, 손톱, 눈과 체공(body cavity)을 포함하나 이로만 국한되지 아니하는 점막피부성 막(mucocutaneous membranes) 및 도관부(canal sites), 예컨대, 입, 귀, 코, 질, 및 직장을 포함하다.

바람직한 구체예에서, 본 발명은 ACV를 포함하는 이온영동요법에 적합한 약제학적 제형을 제공하는데, 여기서 상기 제형의 pH은 10 이상이다. ACV는 이의 염 형태로 또는 유리 염기로서 첨가될 수 있다. 후자의 구체예에서, ACV 염은 본래 위치에서(in situ) 형성될 수 있다. 본 명세서 전반에 걸쳐, 당업자는 지칭된 ACV가 이의 유리 염기 또는 염 형태로 존재하는지 여부를 용이하게 구별 또는 결정할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 제형 중에 가용성 ACV 염을 첨가하거나 생성되도록 하는 것이 바람직할 수 있다. 제형은 점성 및/또는 안정한 제형 또는 용액일 수 있다. 일 구체예에서, 제형은 완충제, 예컨대, 인산 완충제를 포함한다. 일 구체예에서, 제형은 약 0.3 내지 약 10 중량%, 바람직하게는 약 3 내지 6 중량%의 ACV 및/또는 약 1 내지 약 10 중량%의 완충제를 포함한다. 대안적으로, 제형은 완충제가 결여되어 있는데, 이는 이온영동요법 과정에서 경쟁 이온의 갯수가 적다는데 이점이 있다.

본 발명은, 부분적으로, 가용화제로서 글리세린의 선택이 프로필렌 글리콜과 비교하여, 실질적으로 개선된 흡수를 초래한다는 발견에 기초한다. 이론에 의해 제한됨이 없이, 이 효과는 글리세린의 개선된 수화 특성에 기인하는 것으로 생각된다. 바람직한 구체예에서, 본 발명은 ACV, 수화제(hydrating agents), 예컨대, 글리세린, 및 용매(예를 들어, 물)을 포함하는, 이온영동요법에 적합한 약제학적 제형을 제공하는데, 상기 제형의 pH는 10 이상이다. 제형은 점성 제형일 수 있다. 일 구체예에서, 제형은 약 3 내지 6 중량%의 ACV(바람직하게는 약 4%) 및 약 10 내지 약 80 중량%의 글리세린(바람직하게는 약 50%)을 포함한다. 제형은 약 20 내지 약 99 중량%의 물(바람직하게는 약 40%)을 포함할 수 있다.

바람직한 구체예에서, 본 발명은 ACV, 글리세린 및 하나 이상의 완충제를 포함하는 이온영동요법에 적합한 약제학적 제형을 제공하는데, 여기서 상기 제형의 pH는 10 이상이며 제형은 점성 제형의 형태이다. 바람직하게는, 상기 완충제는 인산 완충 용객이며 약 1 내지 약 10 중량%의 Na₂HPO₄/Na₃PO₄(바람직하게는 약 2%)의 양으로 첨가된다. 일 구체예에서, 추가의 염기가 제형에 첨가된다. 예를 들어, NaOH, 예를 들어, 5N NaOH가 요망되는 pH를 달성하는데 충분한 양으로 첨가될 수 이 있다. 예를 들어, 일 구체예에서, 약 4 중량%의 5.0N NaOH가 첨가된다.

일 양태에서, 본 발명은 담체 또는 희석제를 포함하는 약 10 이상의 pH를 갖는 이온영동요법에 적합한 약제학적 제형을 제공하는데, 여기서 제형은 25℃에서 약 400cp를 초과하는 점도, 예컨대 약 500cp 이상의 점도를 갖는 점성 제형이다. 일 구체예에서, 점도는 약 590cp이다. 점도 개질제(modifying agents)는 요망되는 점도를 달성하기 위해 제형에 첨가될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제는 약 0.1 내지 10 중량%의 점도 조절제를 포함할 수 있다.

일 양태에서, 본 발명은 이온영동요법에 적합한 약제학적 제형을 제공하는데, 상기 제형은 추가로 하나 이상의 항산화제, 안정화제, 킬레이트제(chelator), 보존제(preservative), 알데히드 스캐빈져 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 부형제는 아시클로버 운반과 경쟁하지 아니하도록 전하를 띠지 아니하여야 한다.

용어 "항산화제"는 산화를 억제하여 그에 따라 산화 과정에 의하여 제조물의 품질 저하를 막기 위해 사용되는 물질을 의미하려는 의도이다. 그러한 화합물은 예시의 일환으로, 아세톤, 나트륨 비설페이트, 아스코브산, 알파-토코페롤, 아스코빌 팔미테이트, 시트르산, 부틸화된 히드록시아니솔, 부틸화된 히드록시톨루엔, 히드로포스포러스산, 모노티오글리세롤, 프로필 갈레이트, 아스코브산나트륨, 시트르산나트륨, 나트륨 설피드, 나트륨 설파이트, 나트륨 비설파이트, 나트륨 포름알데히드 설폭실레이트, 티오글리콜산, 나트륨 메타비설파이트, EDTA(에데테이트(edetate)), 펜테테이트(pentetate) 및 당업자에게 공지된 다른 것들을 포함하나, 이로만 제한되는 것은 아니다.

용어 "안정화제"는 사용치 아니하면 해당 물질의 치료 활성을 감소시키게 될 물리적, 화학적, 또는 생화학적 과정에 대하여 치료 제제를 안정화시키기 위해 사용되는 화합물을 의미하고자 의도된 것이다. 적당한 안정화제는, 예시의 일환으로, 알부민, 시알산, 크레아틴, 글리신 및 기타 아미노산, 니아신아미드, 나트륨 아세틸트립토포네이트, 산화아연, 수크로오스, 글루코오스, 락토오스, 소르비톨, 만니톨, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 카프릴산나트륨 및 사카린나트륨 및 당업자에게 공지된 다른 것들을 포함하나, 이로만 제한되는 것은 아니다.

본원에서 사용된, 용어 "킬레이트제"는 대개 해당 분자 내에서 2개 이상의 착물형성 기(complexing groups)에 결함함으로써, 금속 이온에 결합하는 분자를 의미한다. 킬레이트제는 당업계에 널리 공지되어 있고, 특정 단백질 및 폴리펩티드를 비롯한 소분자, 예컨대, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 에틸렌 글리콜-비스(β-아미노에틸 에테르)-N,N,N',N'-테트라아세트산(EGTA), 니트릴로트리아세트산, 옥살레이트, 시트르산, 1,2-디아미노시클로헥산-N,N,N,N'-테트라아세트산, 4,5-디히드록시벤젠-1,3-디설폰산, 피로카테콜-3,5-디설포네이트, 살리실산, 5-설포살리실산, 자일레놀 오렌지, 아우린트리카르복시산(aurintricarboxylic acid), 2,2'-피리딜 에틸렌 디아민, 글리신, 8-히드록시퀴놀린-5-설폰산, 락트산, 1,10-페난트롤린(phenanthroline), 피리딘, 피리딘-2,6-디카르복시산, 8-퀴놀리놀, 숙신산, 타르타르산, 티오글리콜산, 1,1,1-트리플루오로-3,2'-테노일아세톤, 트리에틸렌테트라아민 등을 포함한다.

보존제는 미생물(microbes), 특히, 박테리아, 진균 및 효모의 증식 및/또는 성장을 사멸 및/또는 억제시키는 항미생물제를 포함한다. 보존제는 합성 화합물, 반합성 화합물, 및 천연적으로 생산된 화합물일 수 있다. 진피로 흡수가능한 적당한 보존제는 에리쓰로마이신, 바시트라신, 아연 바시트라신, 폴리마이신, 네오마이신, 클로람페니콜, 테트라사이클린, 설프아세트아미드, 미노사이클린, 실린다마이신, 독시사이클린, 운데실레산 및 이의 염, 프로피온산 및 이의 염, 카프릴산 및 이의 염, 사이프로플록사신, 세팔라스포린, 벤조산, 시클로피록솔라민, 클로트리마졸, 질산 엑코나졸, 메트로니자돌, 질산 미코나졸, 케타카나졸, 옥시코나졸, 톨나프테이트, 염화 벤잘코늄, 파라벤, 메틸 파라벤, 염화 벤즈에토늄, 네오론(Neolone) 950, 벤조산나트륨, 나트륨 비설파이트, 페놀, 파라히드록시벤조산의 알킬 에스테르, o-페닐페놀 벤조산 및 이의 염, 붕산 및 이의 염, 소르브산 및 이의 염, 클로로부탄올, 벤질 알코올, 티메로살, 페닐머큐릭 아세테이트 및 질산, 니트로메르솔, 및 염화 세틸피리디늄을 포함한다.

본원에서 사용된, 용어 "알데히드 스캐빈져"는 아시클로버의 아미노기와 함께 부가 생성물을 형성하는 능력이 감소된 중화된 알데히드를 형성하도록 알데히드와 반응하며 그 자체는 아시클로버와 반응하지 아니하는 물질이다. 알데히드 스캐빈져는, 예를 들어, 알데히드 작용기(들)과 반응하는 1차 아민기를 내포하는 물질을 포함한다. 알데히드 스캐빈져는 또한 설파이트를 포함한다. 적당한 알데히드 스캐빈져는 우레아, 메티오닌 및 메티온아미드를 포함하나, 이로만 제한되는 것은 아니다.

용어 "염기"는 이의 통상적인 의미로 사용되는데, 즉, 물 중에서 분해되어 수산화 이온을 생성하는 물질이다. 해당 화합물이 물 존재하에 유리 수산화 이온을 제공한다면 어떤 염기라도 사용될 수 있다. 그러한 염기는 약제학적으로 허용되는 무기 또는 유기 염기를 포함한다. 바람직한 무기 염기는 무기 히드록시드, 예컨대, 알칼리 금속 히드록시드, 카보네이트, 무기 옥사이드, 약산의 무기 염 및 이의 조합물을 포함한다. 바람직한 유기 염기는 질소함유(nitrogenous) 염기, 예컨대, 아민 및 4차 암모늄 염기이다. 바람직한 구체예에서, 염기는 NaOH이다.

용어 "중화된" 또는 "중화"는 아시클로버 염의 형성을 의미한다. 바람직한 구체예에서, 염은 나트륨 아시클로버이다.

달리 명시되지 아니하는 한, 아시클로버의 중량 백분율은, 염 형태와 비교하였을 때, 유리 염기 형태의 화합물을 의미한다. 제형 중의 "가용성" 아시클로버의 양 또는 ACV 염의 중량%는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.

점성 제형의 점도는 점도 조절제에 의해 조절될 수 있다. 점도 조절제는 겔이 점도를 조절할 수 있는 임의의 물질을 포함한다. 본 발명의 실시에 유용한 점도 조절제는 이온성 및 비이온성, 고 점도, 수용해성 폴리머; 가교된 아클리산 폴리머, 예컨대, "카보머(carbomer)" 패밀리에 속하는 폴리머, 예를 들어, 상표명 Carbopol^®으로 시중에서 구매가능한 카르복시폴리알킬렌; 친수성 폴리머, 예컨대, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공폴리머, 및 폴리비닐알코올; 셀룰로오즈계 폴리머 및 셀룰로오즈계 폴리머 유도체, 예컨대, 히드록시프로필 셀룰로오즈, 히드록시에틸 셀룰로오즈, 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈, 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈 프탈레이트, 메틸 셀룰로오즈, 카르복시메틸 셀룰로오즈, 및 에테르화된 셀룰로오즈; 껌, 예컨대, 트래거캔스 및 크산탄 껌; 알긴산나트륨; 젤라틴, 히알루론산 및 이의 염, 키토산, 젤란 또는 이의 임의의 조합을 포함하나, 이로만 제한되는 것은 아니다. 균일한 겔이 바람직한 경우, 분산제, 예컨대, 알코올, 소르비톨 또는 글리세린이 첨가될 수 있거나, 겔화제가 마쇄, 기계적 혼합 또는 교반, 또는 이의 조합에 의해 분산될 수 있다. 일 구체예에서, 점도 증강제가 상기에 논의된, 염기를 제공할 수도 있다.

바람직한 구체예에서, 점도 조절제는 예컨대, 에테르화 또는 에스테르화에 의해 변형된 셀룰로오즈이다. 이와 같은 에테르화된 셀룰로오즈 폴리머 중 하나는 상표명 Natrosol^®(Hercules-Aqualon, Wilmington, DE)로 판매되고 있다.

추가적으로, 계면활성제 또는 습윤제(wetting agent)가 이온영동요법용 패드 물질, 또는 약물 카트리지 패드에 제형의 적용 또는 보습을 촉진하기 위해 첨가될 수 있다. 예로 제시될 수 있는, 적당한 계면활성제 또는 습윤제의 일예는 계면활성제, 예컨대, 폴리옥시에틸렌 수소화된 카스토르 오일 60, 폴리옥시에틸렌소르비탄 모노올레이트, 폴리옥시에틸렌소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌라우릴 에테르, 폴리옥시에틸렌옥틸 페닐 에테르, 폴리옥시에틸렌노닐 페닐 에테르, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜, 폴리소르베이트 및 사카로오스 지방산 에스테르; 사카로오스, 예컨대, 글루코오스, 말토오스, 프럭토오스, 갈락토오스, 만니톨, 소르비놀, 만노오스, 글루코사민, 락토오스, 수크로오스 및 트레할로스; 수-용해성 시클로덱스트린(천연 시클로덱스트린, 예컨대, 알파-시클로덱스트린, 베타-시클로덱스트린 및 감마-시클로덱스트린을 포함), 수-용해성 시클로덱스트린 유도체(히드록시프로필, 글리콜일, 말토실, 설페이트, 포스페이트, 카르복실, 카르복시메틸, 카르복시메틸에틸 및/또는 아미노를 포함하는 치환기를 지님), 및 시클로덱스트린 폴리머; 수-용해성 폴리머, 예컨대, 전분, 덱스트란, 덱스트란 설페이트, 이눌린 및 폴리비닐피롤리돈; 및 습윤제, 예컨대, 글리세롤, 에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 부틸렌글리콜, 우레아, 에틸우레아, 우레아 유도체, 메틸피롤리돈 및 피롤리돈 유도체를 포함한다.

바람직한 구체예에서, 본 발명의 이온영동요법용 제형은 약 4 중량%의 ACV; 약 87 중량%의 소르비톨(70%); 약 8 중량%의 5.0N 수산화나트륨; 및 약 1 중량%의 하나 이상의 점도 조절제, 바람직하게는 하나 이상의 셀룰로오즈계 폴리머를 포함하며, 추가로 물을 포함하거나 포함하지 아니한다.

또 다른 바람직한 구체예에서, 본 발명의 이온영동요법용 제형은 약 4 중량%의 ACV; 약 87 중량%의 소르비톨(70%); 약 6 중량%의 5.0N 수산화 나트륨; 약 1 중량%의 하나 이상의 점도 조절제, 바람직하게는 하나 이상의 셀룰로오즈계 폴리머; 약 1 중량%의 Na₂HPO₄; 및 약 1 중량%의 Na₃PO₄를 포함하며, 추가로 물을 포함하거나 포함하지 아니한다.

또 다른 바람직한 구체예에서, 본 발명의 이온영동요법용 제형은 약 5 중량%의 ACV; 약 48 중량%의 글리세린; 약 5 중량%의 5.0N 수산화 나트륨; 약 1 중량%의 하나 이상의 점도 조절제, 바람직하게는 하나 이상의 셀룰로오즈계 폴리머; 및 약 41 중량%의 물을 포함한다.

또 다른 바람직한 구체예에서, 본 발명의 이온영동요법용 제형은 약 2 중량%의 ACV; 약 93 중량%의 글리세린; 약 2 중량%의 5.0N 수산화 나트륨; 약 1 중량%의 하나 이상의 점도 조절제, 바람직하게는 하나 이상의 셀룰로오즈계 폴리머; 및 2 중량%의 물을 포함한다.

아직 또 다른 구체예에서, 본 발명의 이온영동요법용 제형은 약 2 중량%의 ACV; 약 49 중량%의 소르비톨(70%); 약 2 중량%의 5.0N 수산화 나트륨; 약 1 중량%의 하나 이상의 점도 조절제, 바람직하게는 하나 이상의 셀룰로오즈 폴리머; 및 약 47 중량%의 물을 포함한다.

일 구체예로, 조성물의 제형 B, C, D, E, 및 F가 하기 표 1에 제시되어 있다:

표 1

5개의 제형으로부터 4 내지 8 시간 동안 피부의 단위 면적 당 투과된 ACV의 전체 누적 양은 대조군(5% ACV)과 비교하였다. 표 2에 나타낸 바와 같이, 제형 B, C, D 및 F 모두는 4 내지 8 시간에 대조군 제형 보다 큰 ACV 투과를 나타내었다.

표 2

¹ HPLC에 의한

² 200 마이크로암페어/cm2의 전류 밀도에서 60분 이온영동요법.

다른 바람직한 구체예에서, 본 발명의 대표적인 제형은 하기 표 3에 기술되어 있다:

표 3

바람직한 구체예에서, 이온영동요법에 요망되는 용액은 모두 용액 중에 약물을 가지며, 약물의 농도는 약물 용해도 한계 부근으로 존재하지 않을 것이다. 약물 농도가 용해도 한계에 가까운 경우, 온도 또는 조성에서의 작은 변화로 약물 침전을 초래할 수 있다.

다른 구체예에서, 본 발명의 이온영동요법용 제형은 2 내지 약 6 중량%의 ACV, 글리세린 및 EDTA를 포함하며, 여기서 제형의 pH는 10을 초과한다. 다른 구체예에서, 제형은 약 0.05 내지 약 0.15 중량% EDTA를 포함한다. 또다른 구체예에서, 제형은 약 0.1% EDTA를 포함한다.

다른 구체예에서, 본 발명의 이온영동요법용 제형은 약 2 내지 약 6 중량%의 ACV, 글리세린 및 우레아를 포함하며, 여기서 제형의 pH는 10을 초과한다. 일 구체예에서, 제형은 약 0.1 내지 약 0.6 중량%의 우레아를 포함한다. 다른 구체예에서, 제형은 약 0.2% 우레아를 포함한다.

추가적인 일 구체예에서, 본 발명의 이온영동요법용 제형은 약 2 내지 약 6 중량%의 ACV, 글리세린 및 메티오닌을 포함하며, 여기서 제형의 pH는 10을 초과한다. 일 구체예에서, 메티오닌은 L-메티오닌이다. 일 구체예에서, 제형은 약 0.1 내지 약 0.6 중량%의 메티오닌을 포함한다. 다른 구체예에서, 제형은 약 0.2 중량%의 메티오닌을 포함한다.

다른 구체예에서, 본 발명의 이온영동요법용 제형은 약 2 내지 약 6 중량%의 ACV, 글리세린 및 벤즈알코늄 클로라이드를 포함하며, 여기서 제형의 pH는 10을 초과한다. 일 구체예에서, 제형은 약 0.01 중량% 내지 약 0.03 중량%의 벤즈알코늄 클로라이드를 포함한다.

다른 구체예에서, 이온영동요법용 제형은 약 2 내지 약 6 중량%의 ACV, 글리세린, 나트륨 설파이트, EDTA, 우레아 및 메티오닌을 포함하며, 여기서 제형의 pH는 10을 초과한다. 다른 구체예에서, 제형은 겔이다. 또다른 구체예에서, 이온영동요법용 제형은 약 2 내지 약 6 중량%의 ACV, 약 0.05 내지 0.15 중량%의 EDTA, 약 0.1 내지 약 0.6 중량%의 우레아, 약 0.1 내지 약 0.6 중량%의 메티오닌 및 약 0.01 중량%의 내지 약 0.03 중량%의 벤즈알코늄 클로라이드를 포함하며, 여기서 제형의 pH는 10을 초과한다.

또다른 구체예에서, 이온영동요법용 제형은 약 5 중량%의 ACV, 글리세린, 약 0.1 중량%의 EDTA, 약 0.2 중량%의 우레아, 약 0.2 중량%의 L-메티오닌 및 약 0.02 중량%의 벤즈알코늄 클로라이드를 포함하며, 여기서 제형의 pH는 10을 초과한다.

중성의 비이온화된 아시클로버의 용해도는 매우 낮다. 실온 및 중성 pH에서 수중 아시클로버(pKa 2.27 및 9.25)의 용해도는 1.3 mg/mL이다. 최적화된 프로필렌 글리콜 수용액에서도, 용해도는 단지 3 mg/mL이다. 중성 pH에서, 크림 제형에서 비이온화된 아시클로버의 용해도는 또한 3 mg/mL이다. 5% 아시클로버 크림이 5 중량%의 아시클로버를 함유하도록 제형화되지만, 벌크한 아시클로버는 전달하는데 도움이 되지 않는 결정형 고체의 형태를 갖는다. 0.3 중량%의 아시클로버를 함유한 프로필렌 클리콜 수용액(연속상의 크림)은 거의 5% 크림과 동일한 전달을 제공한다.

나트륨 아시클로버는 물에 우수한 용해도를 갖는다(>100mg/mL). 그러나, 수중 나크륨 아시클로버의 용액은 단독으로 냉동되고 냉각 시에 나트륨 아시클로버를 침전시킨다. 나트륨 아시클로버의 여러 물/보조용매 용액은 아시클로버를 1 당량의 나트륨 히드록사이드로 중화시키므로써 제조된다. 나트륨 아시클로버의 용해도는 실온 및 5℃ 모두에서 글리세린과 물, 또는 프로필렌 글리콜과 물, 30 내지 70%의 임의의 혼합물에서 5.7%를 초과한다. 아시클로버(중성 분자)의 용해도는 상기 경우 모두에서 0.5% 미만이다.

바람직한 구체예에서, 나트륨 아시클로버 용액의 제조에서 중성 분자의 침전을 방지하기 위하여 아시클로버를 거의 완전하게 중화시키는 것이 중요하다. 예를 들어, 나트륨 아시클로버의 5% 용액의 제조에서, 아시클로버가 단지 90% 중화되는 경우, 0.5% 아시클로버(중성)가 용액에 존재할 수 있다. 그러나, 이러한 용액은 비교적 불안정하여, 작은 온도 변화 및 적은 양의 증발로 아시클로버(중성)의 침전을 초래할 것이다.

바람직한 방법은 대략 1 당량 또는 약간 과량의 염기를 첨가하는 것이며, 이는 pH가 예상되는 범위인 것을 확인한다. 아시클로버를 염기, 예를 들어 나트륨 히드록사이드로 중화시키는 동안 pH를 모니터링하는 것은 적절치 않을 수 있는데, 이는 작은 pH 변화가 나트륨 아시클로버의 농도의 큰 변화와 관련이 있기 때문이다.

다른 바람직한 구체예는 하기 표 4에 기재되어 있다:

표 4

* 20 rpm, 25℃에서 브룩필드 스핀들(Brookfield spindle) #3

본 발명의 제형은 추가로 우수한 안정성에 대해 만족할 만한 특징을 갖는다. 즉, 제형의 형태(칼라, 투명도 등)는 표 5에 나타낸 바와 같이 5℃에서 3 내지 7일에 걸쳐 실질적으로 일정하게 유지된다.

표 5

본 발명은 또한 본 발명의 제형을 환자의 감염된 타겟 조직에 이온영동요법적으로 전달함을 포함하여, 환자의 타겟 조직에서의 바이러스 감염증을 치료하는 방법을 포함한다. 바이러스 감염증은 병소(구강 또는 생식기) 및 수두대상 포진, 즉 대상포진을 포함한 포진성 증상 및 재발 포진성 증상을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 환자는 바람직하게는 타겟 조직의 항바이러스 치료를 필요로 하는 인간 환자이다.

본 발명의 조성물 및 방법에 유용한 바람직한 이온영동요법적 전달 디바이스는 미국특허번호 6,148,231, 6,385,487, 6,477,410, 6,553,253, 및 미국특허공개번호 2004/0111051, 2003/0199808, 2004/0039328, 2002/0161324, 및 미국특허출원번호 60/743,528에 기술된 것을 포함하지만, 이에 제한되지 않으며, 이들 모두는 본원에 참고문헌으로 포함된다. 바람직한 어플리케이터(applicator)는 반대 면을 지니고 활성 전극 및 다공성 패드(예를 들어, 직포 또는 부직포 폴리머, 예를 들어 폴리프로필렌 패드); 이에 따라 다수의 이격된 돌출부를 갖는 활성 전극 주변의 어플리케이터 해드의 가장자리; 다공성 패드 하부에 전극을 갖는 해드의 가장자리 주변에서 서로 초음파적으로 용접된 어플리케이트 해드 및 다공성 패드; 및 약제 또는 전극와 전기적 접촉으로 다공성 패드에 의해 운반되는 전기적 전도성 담체 및 약제를 포함하는 치료 부위에 약제를 동전기적으로 전달하기 위한 디바이스에 사용하기 위해 개발된 것이다. 대안적으로 또는 부가적으로, 어플리케이터는 반대면을 가지고 활성 전극 및 활성 전극 위에 다공성 패드를 포함하는 어플리케이터 해드; 약제 또는 전극과 전기적 접촉하고 패드에 의해 운반되는 전기전도성 담체 및 약제; 어플리케이트 해드에 방출가능하게 고정되고 전극으로부터 떨어진 다공성 패드의 측면 상에 다공성 패드 위의 뚜껑; 및 상이한 물질의 층을 포함하고 하나 이상의 탭(tab)을 포함하며, 이의 층들 중 하나 및 탭이 금속성 물질로 이루어지고, 탭의 금속성 물질과 뚜껑의 금속성 물질 사이의 경계면의 적어도 일부가 불연속점을 갖는 뚜껑을 포함하는, 치료 부위에 약제를 동전기적으로 전달하기 위한 디바이스에 사용하기 위해 개발된다. 다른 구체예에서, 뚜껑은 환형 탭으로 구성된 림(rim)을 갖는 특대형(oversized) 디스크일 수 있다. 추가적으로, 또는 대안적으로, 어플리케이터는 반대의 제 1 및 제 2 면을 가지고 활성 전극 및 상기 전극 위에 다공성 패드를 포함하는 어플리케이터 해드; 약제 또는 패드에 의해 운반되는 전기전도성 담체와 약제; 활성 전극 주변의 카트리지 가장자리 및 서로 고정되는 다공성 패드의 가장자리; 다공성 패드로부터 떨어진 어플리케이터 해드의 제 1 면을 통해 노출된 제 1 부분을 갖는 활성 전극; 및 약제 또는 전기전도성 담체와 약제와 전기적 접촉을 위한 어플리케이터 해드의 제 2 면을 따라 다공성 패드에 노출된 활성 전극의 다른 부분을 포함하는, 치료 부위에 약제를 동전기적으로 전달하기 위한 디바이스에 사용하기 위해 개발된다.

또다른 구체예에서, 적합한 제형은 이온영동요법용 디바이스의 도움 없이 국소적으로 투여될 수 있다.

하기 실험은 추가로 본 발명을 예시하지만, 임의의 방법으로 이의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않을 것이다.

실험부:

실시예 1: 아시클로버 나트륨 겔의 특징분석:

글리세린 또는 프로필렌 글리콜의 양(30, 40, 50, 60 또는 70%)을 바꾸면서 32개의 5.7 중량%의 아시클로버 나트륨 겔을 제조하였다. 이들 베이스 아시클로버 나트륨 겔 각각을 아시클로버에 대해 88, 105, 및 116%의 수준으로 화학양론적으로 중화시켰다. 이러한 아시클로버 나트륨 겔을 0.40% 나트로졸 250 HHX(Natrosol 250 HHX, 히드록시에틸 셀룰로오즈)를 이용하여 농후해지게 하였으며, 이는 나트륨 포스페이트를 함유하지 않았다. 두개의 추가 아시클로버 나트륨 겔을 50% 용매 및 105% 중화 수준으로 제조하였으며, 하나를 글리세린으로 제조하고, 다른 하나를 프로필렌 글리콜로 제조하였다. 이에, 두개의 아세클로버 나트륨 겔, 0.80% 나트륨 포스페이트 2염기 및 1.35% 나트륨 포스페이트 3염기 12수화물을 첨가하였다. 이에 또한 증점제로서 0.40% 나트로졸 250 HHX가 포함되었다. 제조된 아시클로버 나트륨 겔을 하룻밤 동안 회전시켜, 임의의 분석 전에 양호하게 혼합되게 하였다. 각각의 최종 아시클로버 나트륨 겔의 형태는 하기 표 6에서 확인될 수 있다.

표 6

32개의 아시클로버 나트륨 겔을 HPLC로 분석하여 각 겔에서 가용성 아시클로버의 양을 결정하였다. 1 ml 분취액의 각 아시클로버 나트륨 겔을 마이크로원심분리 튜브로 옮기고, 13,200 RPM에서 5 분 동안 회전시켰다. 펠렛의 존재 또는 부재를 확인하고, 분취액의 상청액을 HPLC에 의한 희석 분석을 위해 제거하였다. 각 아시클로버 나트륨 겔의 pH 및 전도도를 측정하였다. 하기 표 7은 각 아시클로버 나트륨 겔의 분석에 대한 결과의 요약을 제공한 것이다.

표 7

완전한 아시클로버 중화(105 및 116 mol% 나트륨 히드록사이드)의 경우 모두에서, 모든 아시클로버는 용액이었다. 따라서, 이러한 용액에서 아시클로버의 용해도는 5.7 중량%를 초과한다. 글리세린 용액 중 일부 중화(88 mol% 나트륨 히드록사이드)의 경우에서, 가용성 아시클로버는 5.3%이다. 이러한 결과는 염기 충전물을 기준으로 가용성 나트륨 아시클로버 5.0%와, 차액에 의해 계산된 가용성 중성 아시클로버 0.3%의 합이다. 필수적으로 동일한 수치는 프로필렌 글리콜/물 제형으로부터 얻어진다. 아시클로버 나트륨 겔에서 중성 아시클로버의 용해도는 중성 pH에서 프로필렌 글리콜/물 제형에서 관찰된 용해도와 유사하다. 88% 중화된 용액의 관찰된 pH는 물에 대한 보조용매의 비율에 의해 약하게 영향을 미친다. 프로필렌 글리콜 시스템에서의 관찰된 pH, 11.2는 글리세린/물 시스템에서 관찰된 pH, 11.0 보다 약간 높다. 산으로서 아시클로버의 pKa는 묽은 수용액에서 9.25인 것으로 보고되었다. 나트륨 아시클로버 대 아시클로버의 비율(5.0/0.3) 및 글리세린/물의 pH 수치(11.0)를 이용하여, 글리세린 제형에서 아시클로버의 겉보기 pKa는 9.8이다.

실험적 프로토콜:

재료 및 장치

*. 아시클로버는 수용한 것으로서 사용하였다. 운송 표준 지침에 따라, 아시클로버는 분석 수치의 증명서(부록 참조)가 4.0 내지 6.0%인 경우 5.0%의 수분함량을 갖는 것으로 가정한다. 이러한 양의 아시클로버에 대한 CoA 수분 함량이 5.4%이기 때문에, 모든 아시클로버 충전물은 이러한 5.0% 물 수치에 의해 보정된다. 이러한 양에 대한 검정 수치는 100%이며, 순도 보정은 요구되지 않는다.

아틀라스 워터시스템스(Atlas Watersystems)에 의해 제작된 물 시스템은 17 MΩ 초과의 저항 및 1 내지 5 ppb의 TOC 함량을 갖는 증류수를 제공할 수 있다.

모델 P-10, P-20, P-200, P-1000, M-50, 및 M10000 길슨 피페트먼 앤드 마이크로먼(Gilson Pipetmen and Micromen), 및 라민 인트스트루먼트 코 앤드 길슨(Ramin Instrument Co. and Gilson)으로부터의 보증된 1회용 피펫 첨단.

부피측정 유리기수, 클래스 A: 5 ml, 10 ml 및 2L.

보텍스(Vortex), 라브네트(Labnet) VK100

분석 저울(Analytical Balances, OHau Analytical Plus and Mettler Toledo AX105 and MX5)

저울 접시(OHaus C52000)

오버해드 혼합기(7.5 cm 직경의 2-날 프로펠러를 구비한 Eastern Mixer s model 5VE-C)

pH 계측기(Orion 420A)

pH 프로브(VWR Symphony Gel Epoxy Semi-Micro Electrode (cat #14002-766)

전도성 측정기(Themo Orion 4 Star)

전도성 프로브(Thenno Dura Probe 4-Electrode Conductivity Cell( #013605MD))

실험실 회전기(Lab Rotator, Barnstead Models 41521 10 and 415110)

HPLC/UV 장치:

크로마토그래피 : Shimadzu Prominence LC- 20 AT

검출기 : Shimadzu Prominence SPD-20A

소프트웨어 시스템 : Shimadzu Class VP Software Autosampler Vial VWR 1.8 ml 깨끗한 유리

컬럼 : Waters Atlantis dC18 4.6 x2 50 mm, 5㎛, Part No. 1860001346, lot 0127360821

HPLC 분석을 위한 아시클로버 나트륨 겔의 제조

30 ㎕의 아시클로버 나트륨 겔을 부피측정용 플라스크에서 희석액 B로 5 ml의 최종 부피까지 희석시켰다. 아시클로버 나트륨 겔의 점도로 인해 포지티브 이동 피펫을 이용하였다. 희석된 샘플을 전체적으로 혼합하고, HPLC 분석을 위해 10배 희석하였다.

과정

480 ㎍/ml 아시클로버 모용액

입수된 바와 같은 4.8 mg 아시클로버의 타겟 중량을 계측하고, 10 ml 부피측정용 플라스크에 옮겼다. 약 5 ml의 희석액 B(0.04N NaOH)를 첨가하고, 플라스크를, 아시클로버가 완전하게 용해될 때까지 교반하였다. 플라스크에 희석액 B를 일정 부피로 채웠다.

선형 곡선 작성

아시클로버 선형 곡선을 상기 480 ㎍/ml 아시클로버 모용액으로부터 작성하였다. 여러 크기의 정도에 따른 모용액의 여러 희석액을 하기 표에 나타낸 바와 같이 제조하였다.

이동상 제조

메탄올: 사용하기 전에 0.45 ㎛ 나일론 필터를 통해 메탄올을 여과하였다.

25 mM 시트르산 pH 4.7: 10.507 g 시트르산의 타겟 중량을 계측하고, 2L 부피측정용 플라스크로 옮겼다. 고체를 용해시키고, 플라스크를 물로 거의 일정한 부피까지 채웠다. 10N NaOH로 pH를 4.7로 조절하고, 플라스크를 물로 일정한 부피까지 채웠다. 용액을 사용하기 전에 0.45 ㎛ 나일론 필터를 통해 여과하였다.

희석액 제조 - 0.04N NaOH

400 ml 0.1N NaOH를 500 ml 눈금이 매겨진 실린더를 통해 1L 부피측정용 플라스크에 첨가하고, 플라스크를 물로 일정한 부피까지 채웠다.

32개의 아시클로버 나트륨 겔의 제조

하기 표는 본 보고서에서 기술된 실험을 위해 제조된 32개의 아시클로버 나트륨 겔 중의 각 구성성분에 대한 실제 중량을 제공한다.

글리세린/나트로졸 분산액: 197 g 글리세린 및 3.2018 g 나트로졸 250 HHX

PG/나트로졸 분산액: 197 g PG 및 3.2049 g 나트로졸 250 HHX.

HPLC 분석을 위한 아시클로버 나트륨 겔의 제조

30 ㎕ 분취액의 각 아시클로버 나트륨 겔을 부피측정용 플라스크에서 희석액 B로 5 ml의 총 부피까지 희석시켰다. 아시클로버 나트륨 겔의 점도로 인해 포지티브 이동 피펫을 이용하였다. 희석된 샘플을 전체적으로 혼합하고, HPLC 분석을 위해 10배 희석하였다.

HPLC 분석 방법

전도성 측정

전도성 프로브 및 계측기를 1.413, 12.9 및 99,038 m5/cm를 이용하여 사용하는 날에 보정하였다. 측정 및 보정을 실온에서 수행하였다. 측정에 대하여, 프로브를 측정되는 용액에 배치시키고, 계측기에 의해 지시되는 표시가 안정할 때(약 10초 후에) 전도도를 획득하였다. 용액을 측정하는 동안 교반하지 않았다.

실시예 2: 누드 랫트 피부를 통한 아시클로버의 시험관내 이온영동요법적 전달

제형을 철저하게 혼합하고, 충분한 양(약 2 ml)의 제형을 시린지로 취하고, 약물 카트리지 패드로 서서히 주입하였다. 약물 카트리지는 종래 미국특허번호 6,148,231, 6,385,487, 6,477,410, 6,553,253, 및 미국특허공개번호 2004/0111051, 2003/0199808, 2004/0039328, 2002/0161324(이들 모두는 참고문헌으로 본원에 통합된다)에 기술되어 있다. 약물 카트리지 패드를 제조한 후에, 이들을 장갑낀 손가락으로 가압하여 패드에 균일하게 제형을 분포시켰다. 약물 카트리지에서의 타겟 중량은 160 내지 200mg이다.

무모 랫트(hairless rat)로부터 새롭게 절개된 피부를 프란즈(Franz) 확산 전지 상에 탑재시켜, 피부의 각질층 측면이 전지의 공여체 구획에 접하게 하였다. 전지를 일정한 전류 전력 공급기에 직렬로 연결하고, 0.2mA/cm² (0.64 cm²의 표면적에 대한 0.13mA)의 전류를 인가하였다. 샘플을 HPLC로 분석하였다. 미세투석에 의한 분석으로 래빗에서 생체내 이온영동요법적 전달은 예상치 못하게 글리세린에서의 아시클로버(5% 29C)가 프로필렌 글리콜에서의 아시클로버(5% 29C-PG)에 비해 대략 5배 큰 정도로 피부를 통과하는 것으로 나타났다.

미세투석 연구를 위해 기술된 방법은 문헌[Stagni et al., supra]에 기재되어 있으며, 이는 본원에 참고문헌으로 포함된다.

실시예 3 : 제형에서의 ACV의 안정성 증가

글리세린 제형에서의 5% ACV의 분해 분석을 HPLC로 수행하였다. 6개의 분해물을 확인하였다. 이러한 분해물에 상응하는 피크는 글리세린의 산화적 분해에 의한 아시클로버 분자에 대한 추가를 나타나는 것으로 여겨진다.

다음으로 하기 표에 지시된 다양한 양의 첨가제를 첨가하므로써 5% ACV 제형의 안정성을 증가시킬 수 있는지의 여부를 각 샘플을 40℃에서 4주 동안 저장하여 시험하므로써 결정하였다. 4주 후에 제형에 잔류하는 손상되지 않은 ACV의 백분율을 하기 표에 나타내었다.

표

상기 표에 나타낸 바와 같이, 단지 5% ACV를 함유한 대조군 제형은 첨가제, 나트륨 설파이트, EDTA, 우레아 및/또는 메티오닌을 포함한 제형과 비교하여 감소된 안정성을 갖는다.

pH 11에서 겔로서 0.1% EDTA, 0.2% 우레아, 0.2% L-메티오닌 및 0.02% 벤즈알코늄 클로라이드를 함유한 5% ACV를 포함한 제형의 안정성을 재형을 40℃에서 8 주 동안 저장하여 추가적으로 시험하였다. 8 주 후에, 제형은 99.8% 비-분해된 ACV로 이루어졌다. 이와 같이, 이러한 제형은 최소 분해를 초래하는 것으로 결정되었다.

본원에 언급된 특허 및 과학적 문헌은 당업자에게 입수가능한 지식을 확립한다. 본원에 인용된 모든 미국특허 및 공개되거나 비공개된 미국특허 출원은 본원에 참고문헌으로 포함된다. 본원에 인용된 모든 공개된 외국 특허 및 특허 출원은 본원에 참고문헌으로 포함된다. 본원에 인용된 모든 기타 공개된 문헌, 문서, 원고 및 과학적 문헌은 본원에 참고문헌으로 포함된다.

본 명세서 및 첨부된 청구항에서 사용되는, 단수 형태는 문맥에서 달리 명확하게 지시하지 않는 한 복수 형태를 포함한다.

본 발명이 이의 바람직한 구체예를 참고로 하여 구체적으로 도시하고 기술하고 있지만, 당업자에게는 여러 형태의 변형예 및 설명이 첨부된 청구항에 의해 포함되는 본 발명의 범위를 벗어나지 않으면서 이루어질 수 있는 것으로 이해될 것이다.

Claims

아시클로버(acyclovir) 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 이온영동요법(iontophoresis)에 적합한 점성 제형으로서, 제형의 pH가 약 10 이상인 점성 제형.
제 1항에 있어서, 제형의 점도가 25℃에서 약 500 cp 이상인 제형.
제 1항에 있어서, 제형이 셀룰로오즈 폴리머 및 이의 유도체, 가교된 아크릴산 폴리머, 친수성 폴리머, 검, 나트륨 알기네이트, 젤라틴 및 이의 임의의 조합으로부터 선택된 점도 조절제를 포함하는 제형.
제 1항에 있어서, 0.1 내지 10 중량%의 점도 조절제를 포함하는 제형.
제 1항에 있어서, 수화제(hydrating agent)를 포함하는 제형.
제 5항에 있어서, 수화제가 글리세린인 제형.
제 6항에 있어서, 조성물이 실질적으로 완충제를 함유하지 않는 제형.
제 1항에 있어서, 물을 포함하는 제형.
제 8항에 있어서, 약 20 내지 약 80 중량%의 물을 포함하는 제형.
제 1항에 있어서, 완충제를 포함하는 제형.
제 1항에 있어서, 항산화제, 안정화제, 킬레이트제, 보존제 및 알데히드 스캐빈져(scavenger)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 첨가제를 추가로 포함하는 제형.
제 10항에 있어서, 약 10 내지 약 80 중량%의 글리세린을 포함하는 제형.
제 1항에 있어서, 염기를 포함하는 제형.
제 13항에 있어서, 아시클로버에 대해 1 당량 이상의 염기가 사용되는 제형.
제 14항에 있어서, 염기가 나트륨 히드록사이드인 제형.
제 1항에 있어서, 아시클로버, 글리세린, 나트륨 히드록사이드 및 에테르화된 셀룰로오즈 폴리머를 포함하는 제형.
제 16항에 있어서, 물을 추가로 포함하는 제형.
제 17항에 있어서, 아시클로버에 대해 1 당량 이상의 나트륨 히드록사이드가 사용되는 제형.
제 1항에 있어서, 아시클로버, 소르비톨, 나트륨 히드록사이드 및 에테르화된 셀룰로오즈 폴리머를 포함하는 제형.
제 1항에 있어서, 아시클로버, 글리세린, 나트륨 히드록사이드, 물 및 에테르화된 셀룰로오즈 폴리머를 필수적으로 포함하는 제형.
제 20항에 있어서, 아시클로버에 대해 1 당량 이상의 나트륨 히드록사이드가 사용되는 제형.
제 1항에 있어서, 아시클로버, 프로필렌 글리콜, 나트륨 히드록사이드 및 에테르화된 셀룰로오즈 폴리머를 포함하는 제형.
제 22항에 있어서, 물을 추가로 포함하는 제형.
제 23항에 있어서, 아시클로버에 대해 1 당량 이상의 나트륨 히드록사이드가 사용되는 제형.
제 1항에 있어서, 아시클로버, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 나트륨 히드록사이드 및 에테르화된 셀룰로오즈 폴리머를 포함하는 제형.
제 25항에 있어서, 물을 추가로 포함하는 제형.
제 26항에 있어서, 아시클로버에 대해 1 당량 이상의 나트륨 히드록사이드가 사용되는 제형.
제 1항에 있어서, 약 4 중량%의 아시클로버; 약 87 중량%의 소르비톨 (70%); 약 8 중량%의 나트륨 히드록사이드; 및 약 1 중량%의 하나 이상의 셀룰로오즈 폴리머를 포함하는 이온영동요법용(iontophoretic) 제형.
제 1항에 있어서, 약 4 중량%의 아시클로버; 약 87중량%의 소르비톨 (70%); 약 6 중량%의 5.0N 나트륨 히드록사이드; 약 1 중량%의 하나 이상의 셀룰로오즈 폴리머; 약 1 중량%의 Na₂HPO₄; 및 약 1 중량%의 Na₃PO₄를 포함하는 이온영동요법용 제형.
제 1항에 있어서, 약 5 중량%의 아시클로버; 약 48 중량%의 글리세린; 약 5 중량%의 5.0N 나트륨 히드록사이드; 약 1 중량%의 하나 이상의 셀룰로오즈 폴리머; 및 약 41 중량%의 물을 포함하는 이온영동요법용 제형.
제 1항에 있어서, 약 2 중량%의 아시클로버; 약 93 중량%의 글리세린; 약 2 중량%의 5.0N 나트륨 히드록사이드; 약 1 중량%의 하나 이상의 셀룰로오즈 폴리머를 포함하는 이온영동요법용 제형.
제 1항에 있어서, 약 2 중량%의 아시클로버; 약 49 중량%의 소르비톨 (70%); 약 2 중량%의 5.0N 나트륨 히드록사이드; 약 1 중량%의 하나 이상의 셀룰로오즈 폴리머를 포함하는 이온영동요법용 제형.
아시클로버 및 완충제를 포함하는 용액 형태의, 이온영동요법에 적합한 제형으로서, 제형의 pH는 약 10 이상인 제형.
제 33항에 있어서, 완충제가 포스페이트 완충제인 제형.
제 1항에 있어서, 약 4 중량%의 아시클로버; 약 50 중량%의 글리세린; 약 2 중량%의 포스페이트 완충제; 약 4 중량%의 5.0N 나트륨 히드록사이드; 약 0.4 중 량%의 하나 이상의 셀룰로오즈 폴리머, 약 40 중량%의 물을 포함하는 이온영동요법용 제형.
제 1항에 있어서, 약 5 중량%의 아시클로버; 약 50 중량%의 글리세린; 약 0.9 중량%의 나트륨 히드록사이드; 약 0.35 중량%의 하나 이상의 셀룰로오즈 폴리머, 약 43.75 중량%의 물을 포함하는 이온영동요법용 제형.
제 1항에 있어서, 약 4 중량%의 아시클로버; 약 50 중량%의 글리세린; 약 1.78 중량%의 나트륨 히드록사이드; 약 0.40 중량%의 하나 이상의 셀룰로오즈 폴리머; 약 41.67 중량%의 물 및 약 2.15 중량%의 나트륨 포스페이트 용액을 포함하는 이온영동요법용 제형.
제 1항에 있어서, 약 4 중량%의 아시클로버; 약 50 중량%의 프로필렌 글리콜; 약 1.78 중량%의 나트륨 히드록사이드; 약 0.40 중량%의 하나 이상의 셀룰로오즈 폴리머, 약 43.82 중량%의 물을 포함하는 이온영동요법용 제형.
제 1항에 있어서, 약 2 내지 약 6 중량%의 아시클로버, 약 0.05 내지 0.15% 중량%의 EDTA, 약 0.1 내지 약 0.6 중량%의 우레아, 약 0.1 내지 약 0.6 중량%의 L-메티오닌 및 약 0.01 중량% 내지 약 0.03 중량%의 벤즈알코늄 클로라이드를 포함하는 이온영동요법용 제형.
제 1항에 있어서, 약 5 중량%의 아시클로버, 약 0.1 중량%의 EDTA, 약 0.2 중량%의 우레아, 약 0.2 중량%의 L-메티오닌 및 약 0.02 중량%의 벤즈알코늄 클로라이드를 포함하며, pH는 10을 초과하는 제형.
제 1항에 있어서, 다공성 패드를 추가로 포함하는 제형.
다공성 패드 상으로 흡수된 제 1항에 따른 제형을 포함하는 이온영동요법용 디바이스(iontophoretic device).
포진의 치료를 필요로 하는 환자의 신체 표면에, 제 1항의 제형을 이온영동요법적으로(iontophoretically) 투여함을 포함하여, 포진을 치료하는 방법.