JP2009532047A - 慢性同種移植腎症についての予測バイオマーカー - Google Patents
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Abstract
Description
図1は、組織病理学的評価による安定した同種移植片機能(正常、N)および慢性同種移植片拒絶(CAN)の診断に関する生検試料の時間推移の詳細を示した概要図である;
図2は、バイオマーカー06週で得られたバイオマーカーデータの部分最小二乗法判別分析(PLDA)により得られた散布図である;
図3は、実測対予測バイオマーカーデータを比較するバイオマーカー06週で得られたデータのPLSDAにより得られたグラフである;
図4は、バイオマーカー06週 PLSDAモデル:Validation by Response Permutaion(応答並べ替えによるバリデーション)に関するバイオマーカーデータのグラフである;
図6は、バイオマーカー12週 OPLSモデル:「応答並べ替えによるバリデーション」に関するバイオマーカーデータのグラフである;
図7は、実測対予測バイオマーカーデータを比較するバイオマーカー12週 で得られたデータのOPLSにより得られたグラフである;
図8は、バイオマーカー06週 で得られたバイオマーカーデータのPLDAにより得られた散布図である;
図9は、バイオマーカー12週 PLSDAモデル:「応答並べ替えによるバリデーション」に関するバイオマーカーデータのグラフである;
図10は、実測対予測バイオマーカーデータを比較するバイオマーカー12週 で得られたデータのOPLSにより得られたグラフである;
図11は、バイオマーカーデータのグローバル分析における直交シグナル補正(OSC)により得られた散布図である;
図13は、実測対予測バイオマーカーデータを比較するデータのグローバル分析OSCモデリングにより得られたグラフである;
図14は、バイオマーカーデータのグローバル分析におけるOPLSにより得られた散布図であり、
図15は、実測対予測バイオマーカーデータを比較するデータのグローバル分析OPLSモデリングにより得られたグラフである;
図16は、CANの臨床/組織病理学的徴候が明らかになる4.5か月前、TX後6週目の時点を示すチャートである。
図17は、6週目(CANの4.5か月前)でのバイオマーカー同定のグラフである。患者群が明確に分離されている(49プローブセットによるPLSDAモデル)。
図19は、CANの臨床/組織病理学的徴候が明らかになる3か月前、TX後6週目の時点を示すチャートである。
図20は、6週目(t検定<0.05、1.2FC)および12週目(t検定<0.05、1.5FC)で同定されたバイオマーカーのオーバーラップを示すチャートである。06週目および12週目の生物学的遺伝子リスト間における小さなオーバーラップは、特定時点での異なる根元的生物学的プロセス/経路の存在を示し得る。
図21は、201プローブセットによるOSCモデルの図である。201プローブセットによるOSCモデルは、時点および診断により群を区別する。
図22は、経路分析および生物学的機構を示す図である。異なる時点での経路の一時的活性化。
図23は、並び替えによるモデルバリデーションを示す図である。並べ替え分析によるモデルバリデーション:100回繰り返し(すなわち、「リアルモデル」の適合度と比べた100PLSモデルの適合度)。
本発明をさらに理解しやすくするため、若干の語および句を以下に定義する:
「ダウンレギュレーション」または「ダウンレギュレーションされた」の語については、本明細書では互換的に使用しており、標的遺伝子または標的タンパク質の量の減少をいう。「ダウンレギュレーション」または「ダウンレギュレーションされた」の語はまた、標的遺伝子または標的タンパク質を伴うプロセスまたはシグナル伝達カスケードの減少をいう。
本発明は、一つには、CANでは選択された遺伝子がモジュレーションされており、これらの遺伝子は明白なCAN発症前の予測マーカーとして使用され得るという発見に基づくものである。増大している多量のヒト遺伝子配列情報と組合わせた高度並列自動化DNAハイブリダイゼーション技術の進歩により、何千もの遺伝子に関する発現レベルを同時に解析することが可能となった(例、Schena et al.、1995、Science 270:467−470;Lockhart et al.、1996、Nature Biotechnology 14:1675−1680;Blanchard et al.、1996、Nature Biotechnology 14:1649;Ashby et al.、1996年10月29日付米国特許第5569588号;Perou et al.、2000、Nature 406:747−752参照)。遺伝子ごとの定量的RT−PCRなどの方法は、非常に正確ではあるが比較的労働集約的である。定量PCRを用いて何千もの遺伝子の発現を解析することは可能であるが、それに要する労力と費用は莫大である。それに代わる大規模解析の一例では、mRNAの集団全体をcDNAに変換し、概して10〜10000またはそれ以上の遺伝子を表すプローブを規則正しく配列させたアレイとハイブリダイゼーションさせ得る。これらのプローブの各々とハイブリダイゼーションするcDNAの相対量が、対応する遺伝子の発現レベルの尺度である。次いで、データを統計分析することにより、遺伝子発現の情報的パターンを明らかにさせ得る。事実、腎臓同種移植拒絶の早期診断および新たな予後バイオマーカーは、免疫抑制を最小限にし、個人化するのに重要である。組織病理学的鑑別診断に加えて、遺伝子発現プロファイリングは、「分子シグネチャー」の特定により疾病分類を著しく改善させる。
慢性移植片機能不全は、移植後何カ月から何年間かかけて徐々に移植片機能の悪化を示す固体臓器移植片における現象であり、結局は移植片生着不全に至り、特有の組織学的特徴を伴うものである。臨床的には、腎臓移植片における慢性同種移植腎症(すなわち、CAN)は、それ自体、通常タンパク尿および動脈高血圧と共に、糸球体濾過量の緩慢な漸進的下降として症状を表わす。
結果的に、内皮細胞は酸素不含有基を産生し、それらは増量のサイトカインIL−1、IL−6、IFN−γ、TNF−αおよびケモカインIL−8、マクロファージ化学誘引性タンパク質1(MCP−1)、マクロファージ炎症性タンパク質1αおよび1β(MIP−1α、MIP−1β)、コロニー刺激因子、および多様な成長因子、例えば血小板由来増殖因子(PDGF)、インスリン様増殖因子1(IGF−1)、トランスホーミング成長因子β(TGF−β)および前血栓分子、例えば組織因子およびプラスミノーゲン活性化因子阻害剤(PAI)を放出する。これらのサイトカイン類が、損傷部位への好中球、単球/マクロファージおよびTリンパ球の移動を活性化することにより、それらはICAM−1、VCAM−1、P−およびE−セレクチンを含む接着分子を介して内皮細胞と相互作用する。これらの接着分子の発現増加は、サイトカインIL−1β、IFN−γおよびTNF−αにより誘導される。白血球の管外遊出は、活性化補体および内皮細胞間の透過性を高める酸素不含有基により促進される。
拒絶、例えばCANと移植片機能不全に関する他の病因の診断の区別および有効な治療法の設定は、(a)拒絶の診断に利用可能な最善の現行手段である、移植片の経皮的コア針生検は、通常、移植片機能不全および移植片障害(場合によっては不可逆的)が既に存在するという「事実」があって初めて実施される、(b)移植片の形態学的分析からは、所与の拒絶エピソードを後退させる可能性に関する限られた手掛かり、および再発(「リバウンド」)の尤度に関する僅かな手掛かりが得られるに過ぎない、および(c)治療戦略の設計のための前提条件である、拒絶現象の機械論的根拠は、拒絶の形態学的特徴を含む現行の診断指数により十分に定義されているわけではないため、複雑なプロセスとなっている。
本発明のバイオマーカーにより、CANによる影響を受ける選択された生物学的経路が同定され、これらの生物学的経路は、それ自体固体臓器同種移植腎症と直接的に関連している。事実、このメタアナリシスは、遺伝子クラスターを表し得る選択された生物学的経路についての堅固なバイオマーカーシグネチャーを明らかにした。上記生物学的経路には、例えばwnt経路(すなわち、NFAT(Murphy et al.、J Immunol.69(7):3717−25(2002));NE−dlg(Hanada et al.、Int.J.Cancer 86(4):480−8(2000));frizzled-9(Karasawa et al.、J.Biol.Chem.277(40):37479−86(2002));Hes-1(Deregowski et al.、J Biol Chem.281(10):6203−10(2006);Piscione et al.、Gene Expr.Patterns4(6):707−11(2004))、TGFベータ/Smadシグナリング経路(すなわち、Smad3(Saika et al.、Am.J.Pathol.164(2):651−63(2004);Smad2(Ju et al.、Mol.Cell Biol.26(2):654−67(2006);pM5/NOMO(Hafner et al.、EMBO J.2004年8月4日;23(15):3041−50;SnoN(Zhu et al.、Mol.Cell Biol.25(24):10731−44(2005);Wilkinson et al.、Mol.Cell Biol.25(3):1200−12(2005))、グルコースおよび脂肪酸輸送および代謝(すなわち、GLUT4(Linden et al.、Am J Physiol Renal Physiol.290(1):F205−13(2006))、血管平滑筋分化(すなわち、ルミカン(Onda et al.、72(2):142−9(2002);セルロプラスミン(Chen et al.、Biochem.Biophys.Res.Commun.281(2):475−82(2001)、アムニオンレス(Moestrup SK、Curr Opin Lipidol.16(3):301−6(2005);大動脈カルボキシペプチダーゼ様タンパク質(ACLP))、血管硬化(THRA(Sato et al.、Circ.Res.97(6):550−7(2005);IGFBP4;AE結合タンパク質−1(Layne et al.、J.Biol.Chem.273(25):15654−60(1998);Abderrahim et al.、Exp.Cell Res.293(2):219−28(2004));ECM(コラーゲン)、および免疫応答(NFAT(Murphy et al.、J Immunol.69(7):3717−25(2002));TNF、GM−CSF(Steinman R.M.、Annu Rev.Immunol 9:271−96(1991);Xu et al.、Trends Pharmacol.Sci.25(5):254−8(2004))があるが、これらに限定されるわけではない。Jehle および共同研究者らは、血清中におけるインスリン様増殖因子結合タンパク質4が慢性腎不全に特有なものであることを立証した。Jehle et al.、Kidney Int.57(3):1209−10(2000)。Azuma および共同研究者らは、肝細胞増殖因子(HGF)が、急性虚血損傷からの腎臓再生および保護において向腎的役割を演じること、およびHGF処置が、ラットモデルでのCANの後続的発症に対する感受性の低下に大きく貢献することを示した。Azuma et al.、J.Am.Soc.Nephrol.12(6):1280−92(2001)。
本発明のある実施態様では、発現規模を、対象から得た試料における1つまたはそれ以上のバイオマーカー遺伝子について測定する。試料は、対象から、例えば移植片生検材料から得た細胞を含み得る。他の試料には、流体試料、例えば血液、血漿、血清、リンパ液、CSF、嚢胞液、腹水、尿、糞尿および胆汁があるが、これらに限定されるわけではない。また、試料は、気管支肺胞洗浄液、胸膜液または腹膜液、または正常または異常に機能している同種移植片により分泌または排泄される他の流体、または同種移植片を通して、または同種移植片の解剖学的近位での滲出または濾出から生じる他の流体、または同種移植片との液体連通における流体から得られる。
さらに、ある種のタンパク質のレベル増加もまた、移植体に関する診断に役立つ情報を提供し得ることが予測される。ある実施態様では、表4、表5、表6、表7および表8の遺伝子によりコード化される1種またはそれ以上のタンパク質が検出され得、タンパク質レベルの上昇または減少が、移植拒絶の診断に使用され得る。好ましい実施態様では、タンパク質レベルを移植後流体試料で検出し、特に好ましい実施態様では、流体試料は、末梢血または尿である。別の好ましい実施態様では、タンパク質レベルは移植片生検材料から検出される。
本発明は、診断的検定法、予後判定法、薬理遺伝学および臨床試験のモニタリングを予後(予知)目的に用いることにより、対象を診断し、予防的に処置する予知医学分野に関するものである。したがって、本発明の一つの態様は、試料(例、血液、血清、細胞、組織)からのバイオマーカータンパク質および/または核酸発現を測定することにより、対象が移植拒絶を起こす可能性があるか否かを測定する診断的検定法に関するものである。
1.緒論および試験目的
生検組織の組織病理学的評価は慢性腎臓同種移植腎症(CAN)の診断についての最も信頼できる標準的手段であって、CANの兆候の予測は現時点では不可能である。遺伝子発現プロファイリングといった分子診断方法は、BANFF97疾病分類をさらに細かく分類する助けとなり得(Racusen LC, et al.、Kidney Int.55(2):713−23(1999))、また、他の手段では移植片機能不全がまだ検出され得ない移植後の早期時点で適用される場合には予測的または早期診断バイオマーカーとしても使用され得る。本試験では、移植後少なくとも約1年以内に移植片機能の明白な衰退を示さなかった患者、および06週目および12週目の生検材料ではなく24週目生検材料で明白な慢性同種移植腎症(CAN)と診断された患者からの連続腎臓プロトコル生検材料から抽出した生検RNAに遺伝子発現プロファイリングを適用した(図1参照)。具体的には、腎臓移植患者の腎臓生検材料から誘導したmRNA発現レベルに基づいた、慢性/硬化性同種移植腎症のゲノムバイオマーカーの同定により、同腎臓の組織病理学的検査がCANを診断し得ない時点での将来的なCANの早期検出/診断(予測)が可能となる。3種の分析法に従った:(1)TX後06週目(CANの組織病理学的診断の18週前)での早期診断(予測)に関するゲノムバイオマーカーの同定;(2)TX後12週目(CANの組織病理学的診断の12週前)での早期診断(予測)に関するゲノムバイオマーカーの同定;および(3)TX後06週目(CANの組織病理学的診断の18週前)またはTX後12週目(CANの組織病理学的診断の12週前)での早期診断(予測)、またはCAN対Nの診断のためのゲノムバイオマーカーの同定。
全3時点での腎臓移植患者からの腎臓生検サンプルを分析した。この試験において、データセットは、67生検サンプルまたはこれらのサブセットを含んでいた。異なるグレードの慢性/硬化性同種移植腎症(CAN)全体におけるサンプル分布を下表3Aに示す。
表3A:2つの臨床センターから補充した異なるグレードの疾患を伴うサンプル数
ソース:全観測期間を通して腎臓同種移植片機能が安定している患者(生検サンプル数:36)
ソース:24週目の生検材料での診断によると、腎臓同種移植片機能が下降している患者;
TX後6週目(CANの組織病理学的徴候の18週前):8サンプル
TX後12週目(CANの組織病理学的徴候の12週前):8サンプル
2.1 RNA抽出および精製
各冷凍組織片から酸性グアニジニウムチオシアネート−フェノール−クロロホルム抽出(Trizol、Invitrogen Life Technologies)により全RNAを入手し、次いで全RNAを製造業者の使用説明書に従ってアフィニティー樹脂(RNeasy、Qiagen)で精製し、定量化した。全RNAをλ=260nmでの吸光度(A260nm)により定量化し、A260nm/A280nm比により純度を評価した。非変性アガロースゲル電気泳動によりRNA分子の完全性を確認した。RNAを分析時まで約−80℃で貯蔵した。
全DNAマイクロアレイ実験を、GeneChipシステムの製造業者(Affymetrix Inc.、サンディエゴ、カリフォルニア、米国)の使用説明書に従って前記要領(Lockhart DJ et al.、Nat Biotechnol. 14(13):1675−80(1996))によりスイス国バーゼルの Genomics Factory EU で実施した。
Silicon Genetics ソフトウェアパッケージGeneSpring バージョン7.2およびスウェーデン国Umetrics ABによる SIMCA-P+(バージョン11)を用いて、データ解析を実施した。
これらのソフトウェアパッケージにおける様々なフィルタリングおよびクラスタリングツールを用いて、データセットを探索し、細胞および組織機能の改変を知らせ、化合物の作用方式に関する作業仮説を確立するのに使用され得る転写物レベルの変化を識別した。
適合度(R2)と予測精度(Q2)間のトレードオフを最小限にするという難題に取り組んだ。
部分最小二乗法(PLS)は、問題点が変数の予測であり、非常に多数の相関予測変量が存在するときの卓越した方法の一つである。多重共線性および観測値よりもかなり多数の変数があるときには、最善の統計的予測アプローチの一つであると思われる。
我々は、Wold et al.(Wold et al.、The multivariate calibration problem in chemistry solved by the PLS method、Ruhe A、Kagstrom B(編)Proc Conf Matrix Pencils、Springer、ハイデルベルグ、286−293頁(1983))により開発された欠測値を見込むアルゴリズムを使用した。PLSで意味のある答を得るための基本的必要条件は、ある程度の予備的な変数選択である。我々は、各変数に関するVIPに基づいて変数を選択することによりこれを行った。VIPは、PLS文献における平易な尺度であり、以下の通り変数jについて定義される:
として得られる。
3.1 移植後06週目のバイオマーカー
3.1.1 戦略
腎臓移植(「TX」)後少なくとも12カ月まで移植片機能が安定している12患者からTX後6週目に採取した腎臓同種移植生検サンプルの遺伝子発現プロフィールを、24週目で腎臓移植片機能が低下しており、組織病理学的にCANの診断が下された8患者の場合と比較した。重要なことに、06週目の時点で、この試験における生検材料は全て安定していると診断された。
MAS5変換データを各マイクロアレイの50パーセント点に正規化し、次いでハイブリダイゼーションのバッチにしたがって(GeneSpringバージョン7.2)、移植片機能が安定している患者からの全正常サンプルのメディアンに基づいて正規化した。1患者群当たりの遺伝子発現強度をトリム平均(Tmean)として計算し、上位および下位発現範囲に対しては外れ値サンプルとした(Windows Excel 2002)。変動係数(CV)を一群の発現範囲の20および80パーセント点の差分の6順位として計算し、その群のTmeanのパーセンテージとして表した。腎臓同種移植片が長期間安定していた患者からのサンプルの群において変動係数(CV)が20%より小さい遺伝子のみをさらなる分析に含ませた。次いで、これらの遺伝子を以下の基準によりフィルタリングした:
(1)2群のいずれかにおいてTmean>100
(2)t検定(両側検定、等分散性)のp−値<0.05
(3)2群のTmean間の変化率>1.2
このフィルターにより188プローブセットを得た。
本例では、49のプローブセットが、正しい群への各サンプルの帰属関係を予測するのに十分かつ必要であると認識された。
散布図または散布グラフは、それぞれ水平軸および垂直軸に座標をもつ有限的な多くの点のみを示すことにより2セットの関連した量的または数的データを視覚的に表示および比較するために統計で使用されるグラフである。図2において、各ドットは患者のサンプルを表す。データポイント間の相対的距離は、関連性/類似性の尺度である。「前CAN」サンプルからの「N」サンプルの分離は、49プローブセットの使用によりデータポイント間を判別するアルゴリズム/モデルの有効性を示す。
表4:バイオマーカー・06週、PLSDAモデルの遺伝子
3.2.1 戦略
腎臓TX後少なくとも12カ月まで移植片機能が安定している12患者からTX後12週目に採取した腎臓同種移植生検サンプルの遺伝子発現プロフィールを、24週目で腎臓移植片機能が低下しており、組織病理学的にCANの診断が下された8患者の場合と比較した。重要なことに、12週目の時点で、この試験における生検材料は全て安定していると診断された。
MAS5変換データを各マイクロアレイの50パーセント点に正規化し、次いでハイブリダイゼーションのバッチにしたがって(GeneSpringバージョン7.2)、移植片機能が安定している患者からの全正常サンプルのメディアンに基づいて正規化した。1患者群当たりの遺伝子発現強度をトリム平均(Tmean)として計算し、上位および下位発現範囲に対しては外れ値サンプルとした(Windows Excel 2002)。変動係数(CV)を一群の発現範囲の20および80パーセント点の差分の6順位として計算し、その群のTmeanのパーセンテージとして表した。腎臓同種移植片が長期間安定していた患者からのサンプルの群において変動係数(CV)が20%より小さい遺伝子のみをさらなる分析に含ませた。次いで、これらの遺伝子を以下の基準によりフィルタリングした:
(1)2群のいずれかにおいてTmean>100
(2)t検定(両側検定、等分散性)のp−値<0.05
(3)2群のTmean間の変化率>1.5
このフィルターにより664プローブセットを得た。正規化データを予測モデリングおよびバリデーション技術にかけることにより(2.3.2、2.3.3項)、このデータセットについて最善のモデルを同定した。
図5は、バイオマーカー・12週OPLSモデル:散布図を示す。
散布図または散布グラフは、それぞれ水平軸および垂直軸に座標をもつ有限的な多くの点のみを示すことにより2セットの関連した量的または数的データを視覚的に表示および比較するために統計で使用されるグラフである。図5において、各ドットは患者のサンプルを表す。データポイント間の相対的距離は、関連性/類似性の尺度である。「前CAN」サンプルからの「N」サンプルの分離は、これらのプローブセットの使用によりデータポイント間を判別するアルゴリズム/モデルの有効性を示す。
Y空間サンプルの予測は、散布図としてプロットされ得る。RMSE(標準誤差)は、予測残差(誤差)の標準偏差であり、(Σ(実測値−予測値)2/N)の平方根として計算される。小RMSEは、モデルの適合度の尺度である。プロットのY軸は、モデルの実測クラスを表し、X軸は、予測クラスを表す。このプロットにおけるY値およびX値のマッチは、モデルの適合度を立証する。
図8は、バイオマーカー・12週PLSDAモデル:散布図を示す。散布図または散布グラフは、それぞれ水平軸および垂直軸に座標をもつ有限的な多くの点のみを示すことにより2セットの関連した量的または数的データを視覚的に表示および比較するために統計で使用されるグラフである。図8において、各ドットは患者のサンプルを表す。データポイント間の相対的距離は、関連性/類似性の尺度である。「前CAN」サンプルからの「N」サンプルの分離は、これらのプローブセットの使用によりデータポイント間を判別するアルゴリズム/モデルの有効性を示す。
Y空間サンプルの予測は、散布図としてプロットされ得る。RMSE(標準誤差)は、予測残差(誤差)の標準偏差であり、(Σ(実測値−予測値)2/N)の平方根として計算される。小RMSEは、モデルの適合度の尺度である。プロットのY軸は、モデルの実測クラスを表し、X軸は、予測クラスを表す。このプロットにおけるY値およびX値のマッチは、モデルの適合度を立証する。
3.3.1 戦略
24週目で腎臓移植片機能が低下しており、組織病理学的にCANの診断が下された8患者からの腎臓TX後12週目に採取した連続腎臓プロトコル生検サンプルの遺伝子発現プロフィールを、TX後少なくとも12カ月まで同種移植片機能が安定している患者からの33腎臓生検サンプル、およびCANグレードIの組織学的徴候がある18生検サンプルの場合と比較した。サンプルのクラスを以下の通り定義した:
N(正常;長期間安定した腎臓同種移植片):n=33
06週(TX後12週および24週の間に明白なCANを発現している合併症のない患者からの生検材料):n=8
12週(TX後12週および24週の間に明白なCANを発現している合併症のない患者からの生検材料):n=8
CAN:慢性同種移植腎症の組織病理学的徴候:n=18
MAS5変換データを各マイクロアレイの50パーセント点に正規化し、次いでハイブリダイゼーションのバッチにしたがって(GeneSpringバージョン7.2)、移植片機能が安定している患者からの全正常サンプル(n=33)のメディアンでの時点およびバッチにより正規化した。未処理発現強度がサンプル(n=18)の少なくとも25%で少なくとも100であるプローブセットのみを、以下の分析に含ませた(20549プローブセット)。
図11は、バイオマーカーグローバル分析OSCモデル:散布図を示す。散布図または散布グラフは、それぞれ水平軸および垂直軸に座標をもつ有限的な多くの点のみを示すことにより2セットの関連した量的または数的データを視覚的に表示および比較するために統計で使用されるグラフである。図11において、各ドットは患者のサンプルを表す。データポイント間の相対的距離は、関連性/類似性の尺度である。「06週・前CAN」、「12週・前CAN」および「CAN」サンプルからの「N」サンプルの分離は、これらのプローブセットの使用によりデータポイント間を判別するアルゴリズム/モデルの有効性を示す。
図14は、バイオマーカーグローバル分析OPLSモデル:散布図を示す。散布図または散布グラフは、それぞれ水平軸および垂直軸に座標をもつ有限的な多くの点のみを示すことにより2セットの関連した量的または数的データを視覚的に表示および比較するために統計で使用されるグラフである。図2において、各ドットは患者のサンプルを表す。データポイント間の相対的距離は、関連性/類似性の尺度である。「06週・前CAN」、「12週・前CAN」、「CAN」サンプルからの「N」サンプルの分離は、これらのプローブセットの使用によりデータポイント間を判別するアルゴリズム/モデルの有効性を示す。
Y空間サンプルの予測は、散布図としてプロットされ得る。RMSE(標準誤差)は、予測残差(誤差)の標準偏差であり、(Σ(実測値−予測値)2/N)の平方根として計算される。小RMSEは、モデルの適合度の尺度である。プロットのY軸は、モデルの実測クラスを表し、X軸は、予測クラスを表す。このプロットにおけるY値およびX値のマッチは、モデルの適合度を立証する。
表11:バイオマーカーグローバル分析、OPLSモデルの遺伝子
CANの予測/早期診断用のゲノムバイオマーカーを同定することを目標として、腎臓同種移植プロトコル生検材料の遺伝子発現プロファイリングを実施した。バイオマーカーは、組織学的パラメーターによりCANが明白となる18週および/または12週前に潜在的CANグレードIを診断する分子ツールとして有用である。
−CANの臨床/組織病理学的徴候が現れる4.5か月前
−CANの臨床/組織病理学的徴候が現れる3か月前
−様々な時点および診断
について作製した。
−一時的に発現された遺伝子およびネットワーク、および
−CANで存在する遺伝子、そこでの発現および遡って早期時点までの経路の追跡
に焦点をあてて分析を実施する。
本発明は、本明細書に記載した特定実施態様に関して制限されるのではなく、それらの態様は単に本発明の個々の態様の説明に過ぎないものとする。当業者には明白なことであるが、本発明の精神および範囲から逸脱しない限り、多くの修正および変形が加えられ得る。本発明の範囲内における機能的に均等内容の方法および装置は、本明細書で列挙されているものに加えて、前述の記載内容から当業者には容易に理解できるものである。上記の修正および変形も、添付の請求の範囲内に包含されるものとする。本発明は、請求の範囲に従う均等内容事項の全範囲と一緒に、添付の請求の範囲によってのみ制限される。
Claims (24)
- 対象における移植臓器の拒絶の兆候を予測する方法であって、
(a)移植後試料を対象から入手し、
(b)PLDSAモデルおよびOPLSモデルから成る群から選択される予測モデルと組み合わせた表4、表5、表6、表7および表8の遺伝子から成る群から選択される複数遺伝子の組合わせの移植後試料における遺伝子発現レベルを測定し、
(c)移植後試料における少なくとも1個の遺伝子の遺伝子発現の規模を、対照試料における同遺伝子の遺伝子発現の規模と比較し
(d)少なくとも1個の遺伝子の発現レベルが対照試料に比べてアップレギュレーションまたはダウンレギュレーションされているか否かを測定し、その結果少なくとも1個の遺伝子がアップレギュレーションまたはダウンレギュレーションされていれば、対象が移植拒絶反応を経験している可能性があるものとし、それにより対象における移植臓器の拒絶反応の兆候を予測する
段階を含む方法。 - 試料が対象から得た細胞を含む、請求項1記載の方法。
- 試料が、移植片生検材料、血液、血清および尿から成る群から選択される、請求項1記載の方法。
- 拒絶が慢性/硬化性同種移植(allograph)腎症である、請求項1記載の方法。
- 試料における発現の規模が、対照の発現規模と少なくとも約1.5の係数による差を示す、請求項1記載の方法。
- 試料における発現の規模が、対照の発現規模と少なくとも約2の係数による差を示す、請求項1記載の方法。
- 対象における移植臓器の拒絶の兆候を予測する方法であって、
(a)移植後試料を対象から入手し、
(b)PLDSAモデルおよびOPLSモデルから成る群から選択される予測モデルと組み合わせた表4、表5、表6、表7および表8の遺伝子から成る群から選択される複数遺伝子の組合わせの移植後試料における遺伝子発現レベルを測定し、
(c)移植後試料における遺伝子組合わせの遺伝子発現パターンを、対照試料における遺伝子の同組み合わせの遺伝子発現パターンと比較し、移植後試料における遺伝子組合わせの遺伝子発現パターンを対照試料発現プロフィールにおける遺伝子の同組み合わせの発現パターンと比較した場合に発現パターンの類似性が認められれば、対象が移植拒絶を経験している可能性があるものとし、それにより対象における移植臓器の拒絶の兆候を予測する
段階を含む方法。 - 試料が対象から得た細胞を含む、請求項7記載の方法。
- 試料が、移植片生検材料、血液、血清および尿から成る群から選択される、請求項7記載の方法。
- 拒絶が慢性/硬化性同種移植(allograph)腎症である、請求項7記載の方法。
- 対象における移植拒絶のモニター方法であって、
(a)拒絶反応を起こしていないことが判明している移植対象から採取した試料における複数遺伝子の組合わせの遺伝子発現の規模を基準値とし、
(b)移植後患者から採取した試料における複数遺伝子の組合わせに対応する遺伝子発現の規模を検出し、
(c)第一の値を第二の値と比較する
段階を含み、第一の値が第二の値より低いかまたは高い場合、移植対象が拒絶反応発症の危険をはらんでいることが予測され、上記複数遺伝子が、PLDSAモデルおよびOPLSモデルから成る群から選択される予測モデルと組合わせた表4、表5、表6、表7および表8の遺伝子から成る群から選択されるものである方法。 - 対象における移植拒絶のモニター方法であって、
(a)移植当日にドナー対象から入手した試料からの複数遺伝子の組み合わせに対応する遺伝子発現パターンを検出し、
(b)移植後のレシピエント対象から得た試料からの複数遺伝子に対応する遺伝子発現パターンを検出し、
(c)第一の値を第二の値と比較する
段階を含み、第一の値が第二の値より低いかまたは高い場合、レシピエント対象が拒絶反応発症の危険をはらんでいることが予測され、上記複数遺伝子が、PLDSAモデルおよびOPLSモデルから成る群から選択される予測モデルと組合わせた表4、表5、表6、表7および表8の遺伝子から成る群から選択されるものである方法。 - 移植拒絶の危険がある対象におけるそのモニター方法であって、
(a)拒絶阻害剤の投与前に移植対象から投与前試料を入手し、
(b)投与前試料において複数遺伝子の遺伝子発現の規模を検出し、
(c)移植対象から1つまたはそれ以上の投与後試料を入手し、
投与後の一試料または複数試料における複数遺伝子の遺伝子発現パターンを検出し、
投与前試料における複数遺伝子の遺伝子発現パターンを、投与後の一試料または複数試料における遺伝子発現パターンと比較し、
それに応じて作用物質を調節する
段階を含み、上記複数遺伝子が、PLDSAモデルおよびOPLSモデルから成る群から選択される予測モデルと組合わせた表4、表5、表6、表7および表8の遺伝子から成る群から選択されるものである方法。 - 処置を必要とする対象における移植拒絶の予防、阻止、縮小または処置方法であって、PLDSAモデルおよびOPLSモデルから成る群から選択される予測モデルと組合わせた表4、表5、表6、表7および表8の遺伝子から成る群から選択される遺伝子の1個またはそれ以上の遺伝子またはそれらによりコード化される遺伝子産物の合成、発現または活性をモジュレーションする化合物を対象に投与することを含み、その結果拒絶反応の少なくとも一つの兆候が改善される方法。
- PLDSAモデルおよびOPLSモデルから成る群から選択される予測モデルと組合わせた表4、表5、表6、表7および表8の遺伝子から成る群から選択される1個またはそれ以上の遺伝子または遺伝子産物の遺伝子発現レベルをモニターすることを含む、移植拒絶の予防、阻止、縮小または処置に使用する作用物質の同定方法。
- 移植対象が腎臓移植対象である、請求項1〜15のいずれかに記載の方法。
- 遺伝子によりコード化されるタンパク質の存在を検出することにより、遺伝子発現パターンを評価する、請求項1〜16のいずれかに記載の方法。
- タンパク質に特異的に結合する試薬を用いてタンパク質の存在を検出する、請求項17記載の方法。
- ノーザン・ブロット分析、逆転写PCRおよび実時間定量的PCRから成る群から選択される技術により、遺伝子発現パターンを検出する、請求項12〜18のいずれかに記載の方法。
- 複数遺伝子の遺伝子発現の規模を検出する、請求項12〜18のいずれかに記載の方法。
- 移植拒絶に関するバイオマーカーとしてのPLDSAモデルおよびOPLSモデルから成る群から選択される予測モデルと組合わせた表2、表3または表4に列挙した複数遺伝子またはその発現産物の組合わせの使用。
- 対象における移植拒絶の予防または処置用の医薬の製造を目的とする、PLDSAモデルおよびOPLSモデルから成る群から選択される予測モデルと組合わせた表2、表3または表4に示した1個またはそれ以上の遺伝子またはその発現産物の合成、発現または活性をモジュレーションする化合物の使用。
- 移植拒絶が慢性/硬化性同種移植腎症であり、遺伝子が、PLDSAモデルおよびOPLSモデルから成る群から選択される予測モデルと組合わせた表2、表3および表4に示した遺伝子から成る群から選択される、請求項1〜22のいずれかに記載の方法。
- 試料が、血液、血清および尿から成る群から選択される、請求項11〜13のいずれかに記載の方法。
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