JP2009531438A - 合成脂質ラフトおよび使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2006年3月24日に出願された米国仮特許出願第60/785,800号に対する優先権および利益を主張する。許容される場合、米国仮特許出願第60/785,800号は、その全体が本明細書中に援用される。
本発明の態様は、一般に、カーゴを細胞に送達する方法及び組成物を対象とし、特に、低分子、ポリペプチド又はポリヌクレオチドを細胞の内部に送達する脂質ラフトを含有する合成小胞を対象とする。
核酸の細胞への移動の促進は、最も重要であり、頻繁に使用されている近代生物科学の技術の一つである。現在の実験室において、この技術は、遺伝子治療研究、遺伝子制御の研究、タンパク質構造/機能分析、並びに組み換えタンパク質の産生を含む多数の目的のために実施される。現在、多種多様な遺伝子移動方法が利用可能であるが、それぞれ特定の欠点を有する。
脂質ラフトを含有する合成ビヒクルが提供される。ビヒクル又は小胞は、カーゴを、細胞、細胞内膜又はオルガネラのような膜結合構造体へ送達するのに適している。代表的なビヒクルは、1つ以上の脂質を、小胞を形成する配列番号1(カベオリン1)と少なくとも約80%の配列同一性を有する1つ以上のポリペプチド又はそのフラグメントと組み合わせて含む。カベオリン1は、典型的には、小胞において脂質ラフトを形成し、細胞の細胞内領域へのカーゴの送達を、例えば約5nMから約100μMに促進するのに有効な量で小胞内に存在する。カーゴは、薬剤若しくは低分子治療剤、ポリヌクレオチド、ポリペプチド又はこれらの組み合わせであることができる。
定義
特に指示のない限り、技術用語は、従来の用法に従って使用される。分子生物学における一般的用語の定義は、Lewin, Genes VII, Oxford University Press, 2000発行; Kendrew et al. (編), The Encyclopedia of Molecular Biology, Wiley−Interscience., 1999発行; 及び Robert A. Meyers (編), Molecular Biology and Biotechnology, a Comprehensive Desk Reference, VCH Publishers, Inc., 1995発行; Ausubel et al. (1987) Current Protocols in Molecular Biology, Green Publishing; Sambrook and Russell. (2001) Molecular Cloning: A Laboratory Manual 3rd. editionにおいて見出すことができる。
カベオリン1を含む脂質ラフトは、小胞、オルガネラ及び他の膜結合領域の間の細胞内輸送に寄与することが発見されている。更に、カベオリン1又はそのフラグメントを1つ以上の脂質、例えばカチオン性脂質と組み合わせて含む合成カーゴ送達ビヒクルは、カーゴを、細胞外空間から細胞内空間へ、細胞膜の間で、並びにミトコンドリア、核若しくは他のオルガネラのような特定のオルガネラへ又はその間で送達するのに有用であることが発見されている。一つの実施態様は、脂質ラフトを含有する合成ビヒクルを提供する。合成ビヒクルは、脂質ラフトを含有する合成小胞又はリポソームであることができる。脂質ラフトは、ビヒクルに挿入された1つ以上のタンパク質と、ビヒクルを形成する脂質とを相互作用させることによって形成することができる。代表的なタンパク質は、カベオリン1、その脂質ラフト形成フラグメント、又はその変種である。小胞が、二重層である場合、脂質ラフトは、外側層、内側層、又は両方にあることができる。
一つの実施態様において、合成小胞は1つ以上の脂質ラフトを含む。一つの実施態様において、人工脂質ラフト組成物は、コレステロール、並びにスフィンゴミエリン、ガングリオシド、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルイノシトール及びセラミドからなる群より選択される1つ以上の脂質を含む。代表的な脂質組成物は、表1に提示されている(Smart EJ, et al. Caveolins, liquid−ordered domains, and signal transduction. MoI Cell Biol. 19(11):7289−304 (1999))。
別の実施態様は、カーゴを細胞間オルガネラ又は小胞に送達することができる合成小嚢を提供する。小嚢は、原形質膜内に陥入活性マイクロドメインを形成する小胞オルガネラ(直径50〜100nm)であり、ポトサイトーシスと呼ばれるプロセスである、分子のレセプター仲介取込に関与すると考えられている。カベオリンは、小嚢膜ドメインの形成のために必要かつ十分な構造タンパク質である。カベオリン1及び2は、大部分の細胞型において共発現するが、カベオリン3の発現は、筋肉特異的である。小嚢のマイクロドメイン内において、カベオリンは、Srfファミリーチロシンキナーゼ、p42/44、マイトジェン活性化タンパク質(MAP)キナーゼ及び内皮酸化窒素シンターゼ(eNOS)を含む多様な下流シグナル伝達分子と相互作用し、これらのシグナルトランスデューサーを、適切な刺激により活性化されるまで、不活性立体構造に保持する。カベオリンは、また、小嚢の細胞レベル下標的に関与し、特定のシグナロソームを、ゴルジ体、ER又は核の標的にすることができる。ミトコンドリアは、かなりの量のカベオリン1を有することが示されているが、それがミトコンドリア内でどのような役割を果たしているかは不明である。事実、カベオリン1ノックアウトマウスの組織は、正常な酸化代謝を有するにもかかわらず、拡張した、マトリックス材料及びクリスタがほとんどないミトコンドリアにおいて、著しい摂動を有する(Cohen et al., 2005)。
細胞又はオルガネラに送達されるカーゴは、典型的にはポリヌクレオチド、ポリペプチド、有機低分子又はこれらの組み合わせを含む。ポリヌクレオチドは、機能的タンパク質、例えば、ミトコンドリア呼吸鎖成分、治療タンパク質、siRNA、アンチセンスDNA、又はこれらの組み合わせをコードすることができる。ポリペプチドカーゴは、酵素、抗体、抗原結合抗体フラグメント、転写因子、成長因子、ペプチドホルモン及びこれらの組み合わせを含むことができる。ポリヌクレオチドカーゴは、DNA、RNA又はこれらの組み合わせを含むことができる。幾つかの実施態様において、ポリヌクレオチドカーゴは、アンチセンスDNA、siRNA、マイクロRNA又はこれらの組み合わせを含む。ポリヌクレオチドカーゴは、発現ベクターのようなベクター、及び細胞翻訳機構により翻訳されるmRNAを産生するように転写することができるDNA構築物を含む。ベクターは、誘導性プロモーター、組織特異的プロモーター、及びベクターによりコードされるタンパク質又は核酸の発現を制御するために必要であることが当該分野において公知の他の調節エレメントを含むことができる。
a)水混和性有機溶媒中に小胞を形成するのに適している脂質のような両親和性物質を混合すること、
b)固体支持体の存在下で溶媒を除去すること、あるいは乾燥両親和性物質又はその混合物を任意の形態(粉末、顆粒など)で直接使用すること、
c)工程b)の産物を取り出して、生理学的に適合する溶液中のバイオポリマー物質の溶液の中に入れること、
d)可溶性又は分散性を有する有機溶媒を加えること、並びに
e)工程d)で得た画分を、バイオポリマー物質の機能を保持する条件下で乾燥すること。
代表的な抗生物質には、限定することなく、過酸化ベンゾイル、オクトピロキス、エリスロマイシン、亜鉛、テトラサイクリン、トリクロサン、アゼライン酸及びその誘導体、フェノキシエタノール及びフェノキシプロポノール、酢酸エチル、クリンダマイシン及びメクロサイクリン、フラビノイドのようなセボスタット、アルファ及びベータヒドロキシ酸、シムノールスルフェート及びその誘導体のような胆汁酸塩、デオキシコレート、並びにコール酸塩が含まれる。抗生物質は、抗真菌剤であることができる。適切な抗真菌剤には、クロトリマゾール、エコナゾール、ケトコナゾール、イトラコナゾール、ミコナゾール、オキシコナゾール、スルコナゾール、ブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン、ウンデシレン酸、トルナフテート及びナイスタチンが挙げられるが、これらに限定されない。
非ステロイド性抗炎症剤の代表的な例には、限定することなく、ピロキシカム、イソキシカム、テノキシカム、スドキシカムのようなオキシカム;アスピリン、ジサルシド、ベノリレート、トリリセート、サファプリン、ソルプリン、ジフルニサール及びフェンドサールのようなサリチレート;ジクロフェナク、フェンクロフェナク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、イソキセパク、フロフェナク、チオピナク、ジドメタシン、アセマタシン、フェンチアザク、ゾメピラック、クリンダナク、オキセピナク、フェルビナク及びケトロラクのような酢酸誘導体;メフェナム酸、メクロフェンアミド酸、フルフェナム酸、ニフルム酸及びトルフェナム酸のようなフェンナメート;イブプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、インドプロペン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ミロプロフェン、チオキサプロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェン及びチアプロフェンのようなプロピオン酸誘導体;フェニルブタゾン、オキシフェニルブタゾン、フェプラゾン、アザプロパゾン及びトリメタゾンのようなピラゾールが挙げられる。これらの非ステロイド性抗炎症剤の混合物、並びにこれらの作用物質の皮膚科学的に許容される塩及びエステルの混合物を用いることもできる。例えば、フルフェナム酸誘導体であるエトフェナメートは局所適用に特に有用である。
ステロイド性抗炎症薬の代表的な例には、限定することなく、ヒドロコルチゾン、ヒドロキシルトリアムシノロン、アルファ−メチルデキサメタゾン、リン酸デキサメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、吉草酸クロベタゾール、デソニド、デソキシメタゾン、酢酸デソキシコルチコステロン、デキサメタゾン、ジクロリゾン、二酢酸ジフロラゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルアドレノロン、フルクロロロンアセトニド、フルドロコルチゾン、フルメタゾンピバレート、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルコルチンブチルエステル、フルオコルトロン、酢酸フルプレドニデン(フルプレドニリデン)、フルランドレノロン、ハルシノニド、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、コルチゾン、コルトドキソン、フルセトニド、フルドロコルチゾン、二酢酸ジフルロゾン、フルラドレノロン、フルドロコルチゾン、二酢酸ジフルロゾン、フルラドレノロンアセトニド、メドリゾン、アムシナフェル、アムシナフィド、ベクロメタゾン及びそのエステルの残余、クロロプレドニゾン、酢酸クロロプレドニゾン、クロコルテロン、クレシノロン、ジクロリゾン、ジフルルプレドネート、フルクロロニド、フルニソリド、フルオロメタロン、フルペロロン、フルプレドニゾロン、吉草酸ヒドロコルチゾン、シクロペンチルプロピオン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルタメート、メプレドニゾン、パラメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロン及びこれらの混合物のようなコルチコステロイドが挙げられる。
適切な抗微生物剤には、ベータラクタム系薬剤、キノロン系薬剤、シプロフロキサシン、ノルフロキサシン、テトラサイクリン、エリスロマイシン、アミカシン、トリクロサン、 ドキシサイクリン、カプレオマイシン、クロルヘキシジン、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、 クリンダマイシン、エタンブトール、メトロニダゾール、ペンタミジン、ゲンタマイシン、カナマイシン、リネオマイシン、メタサイクリン、メテナミン、ミノサイクリン、ネオマイシン、ネチルマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン及びミコナゾールのような抗菌剤、抗真菌剤、抗ざ瘡剤及び抗ウイルス剤が含まれるが、これらに限定されない。また含まれるものは、塩酸テトラサイクリン、ファメゾール、エリスロマイシンエストレート、ステアリン酸エリスロマイシン(塩)、硫酸アミカシン、塩酸ドキシサイクリン、グルコン酸クロルヘキシジン、塩酸クロルヘキシジン、塩酸クロルテトラサイクリン、塩酸オキシテトラサイクリン、塩酸クリンダマイシン、塩酸エタンブトール、塩酸メトロニダゾール、塩酸ペンタミジン、硫酸ゲンタマイシン、硫酸カナマイシン、塩酸リネオマイシン、塩酸メタサイクリン、馬尿酸メテナミン、マンデル酸メテナミン、塩酸ミノサイクリン、硫酸ネオマイシン、硫酸ネチルマイシン、硫酸パラモマイシン、硫酸ストレプトマイシン、硫酸トブラマイシン、塩酸ミコナゾール、塩酸アマンファジン、硫酸アマンファジン、トリクロサン、オクトピロキス、ナイスタチン、トルナフテート、クロトリマゾール、アニデュラファンギン、ミカファンギン、ボリコナゾール、 ラノコナゾール、シクロピロクス及びこれらの混合物である。
脂質ラフトを含有するビヒクルは、リポソーム又は脂質小胞を生成する従来の方法を使用して生成することができる。例えば、脂質成分をクロロホルムのような適切な溶媒に溶解して、都合のよい処理濃度(1〜10mg/mL)にする。代表的な脂質には、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、スフィンゴミエリン、コレステロール、イオレオイルホスファチジルエタノールアミン、ジオレオイジメチルアンモニウムクロリド(DODAC)、コレステリルヘミスクシネート、3−〔N−(N′,N′−ジメチルアミノエタン)−カルバモイル〕コレステロール塩酸塩(DC−Chol)、ジオレオイルホスファチジン酸(DOPA)、1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(DOPE)、ジメチルジオクタデシルアンモニウムブロミド(DDAB)、1,2−ジオレオイル−3−トリメチルアンモニウム−プロパン(DOTAP)、1,2−ジオレオイル−3−ジメチルアムモニウム−プロパン(DODAP)、3β−〔[N−(N′,N′−ジメチルアミノエタン)−カルバモイル〕コレステロール(DC−コレステロール)、1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−N−(グルタリル)(DOPE−グルタル酸)又はこれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
開示されているカーゴ送達ビヒクルを使用して、低分子、特に治療化合物を細胞の内部に送達することができる。特定の実施態様において、送達ビヒクルは、薬剤又は化合物をオルガネラ、例えばミトコンドリア、葉緑体又は核に送達する。典型的には、送達される低分子は、電荷、サイズ又はこれらの組み合わせのために、細胞外膜を容易に横切ることができない。カーゴを、溶媒、担体又は可溶化剤に懸濁することができ、得られた組み合わせを、送達ビヒクルに装填することができる。開示されているビヒクルは、対照と比較して、特定のオルガネラへ送達されるカーゴの量を増加させることができる。
ミトコンドリア疾患:アルパース病;バルト症候群;β酸化異常;カルチニン−アシル−カルチニン欠損症;カルチニン欠損症;コエンザイムQ10欠損症;複合体I欠損症;複合体II欠損症;複合体III欠損症;複合体IV欠損症;複合体V欠損症;チトクロームcオキシダーゼ(COX)欠損症、LHON−レーベル遺伝性視神経症;MM−ミトコンドリア筋疾患;LIMM−致死性小児ミトコンドリア筋疾患;MMC−母性筋疾患及び心筋症;NARP−神経原性筋虚弱、運動失調症及び網膜色素変性症;リー病;FICP−致死性小児心筋症プラス、MELAS関連心筋症;MELAS−乳酸アシドーシス及び脳卒中様発作を有するミトコンドリア脳筋症;LDYT−レーベル遺伝性視神経症及び異緊張症;MERRF−赤色ぼろ筋線維を伴うミオクローヌスてんかん;MHCM−母系遺伝性肥大型心筋;CPEO−慢性進行性外眼筋麻痺;KSS−カーンズセイアー症候群;DM−真性糖尿病;DMDF 真性糖尿病+聴覚消失;CIPO−筋疾患及び眼筋麻痺を有する慢性腸管仮性閉塞症;DEAF−母系遺伝性聴覚消失又はアミノグリコシド誘発性聴覚消失;PEM−進行性脳症;SNHL−感音性難聴;脳筋症;ミトコンドリア細胞症;拡張型心筋症;GER−胃腸逆流;DEMCHO−認知症及び舞踏病;AMDF−運動失調症、ミオクローヌス;運動不耐性;ESOC てんかん、卒中、視神経萎縮及び認知低下;FBSN 家族性両側性線条体壊死;FSGS 巣状分節性糸球体硬化症;LIMM 致死性小児ミトコンドリア筋症;MDM 筋症及び真性糖尿病;MEPR ミオクローヌスてんかん及び精神運動退縮;MERME MERRF/MELAS重複疾患;MHCM 母系遺伝性肥大型心筋症;MICM 母系遺伝性心筋症;MILS 母系遺伝性リー症候群;ミトコンドリア脳心筋症;多系ミトコンドリア障害(筋症、脳症、視覚消失、聴力損失、末梢神経障害);NAION 非動脈炎性虚血性視神経症;NIDDM インスリン非依存型糖尿病;PEM 進行性脳症;PME 進行性ミオクローヌスてんかん;RTT レット症候群;SIDS 乳児突然死症候群;MIDD 母系遺伝性糖尿病及び聴覚消失;並びにMODY 若年発症の成人型糖尿病。
一つの実施態様は、レポーター及び場合により標的ポリペプチドに機能的に結合している配列番号1のアミノ酸配列又はそのフラグメントを含む融合タンパク質を提供する。適切なレポーターには、蛍光タンパク質、発光タンパク質、又はこれらの組み合わせが含まれる。例示的なレポーターは緑色蛍光タンパク質又はその変種である。適切な標的ポリペプチドは、リンゴ酸デヒドロゲナーゼからのミトコンドリアマトリックス局在化シグナルを含む。他のミトコンドリア標的ポリペプチドを使用できることが理解される。融合タンパク質は、細胞の小胞輸送機構によるCav1の移動を追跡するのに有用である。
別の実施態様は、1つ以上の開示されているカーゴ送達ビヒクル、融合タンパク質、又は、1つ以上の開示されている融合タンパク質をコードする1つ以上の核酸を含むキットを提供する。キットは、場合により、ビヒクルを含有する溶液のpH及び/又は塩濃度を緩衝する緩衝担体溶液を含む。別の実施態様は、1つ以上の開示されている融合タンパク質を発現する細胞を含むキットを提供する。緩衝溶液及び細胞培地もキットに含めることができる。
本明細書で提供される送達ビヒクルを、生理学的に許容される担体で宿主に投与することができる。典型的な宿主には、哺乳動物、好ましくはヒトが含まれる。投与の好ましい方法には、全身的又は細胞への直接的な投与が含まれる。小胞組成物を、細胞又は患者に投与することができ、そのことは遺伝子治療用途では一般に知られている。遺伝子治療用途では、オルガネラに形質移入するために、組成物を細胞に導入する。
以下の例示的な方法及び材料は、付随する実施例の表されるデータを提供するために使用した。
まず、ミトコンドリアと脂質ラフトの関係を認識するために、細胞を、FITCに共有結合しているコレラ毒素の脂質ラフト結合ベータサブユニット(CTB−FITC)と共にインキュベートした。Mitotracker Redで染色すると、細胞は、共局在領域を有した。この共局在化は、ベクタータンパク質/DNA複合体の添加の際にも見られ、これは、ミトコンドリアと共局在化する脂質ラフトの亜集団が存在すること及びこの共局在化は、特定の刺激により見ることができることを意味している。ミトコンドリア膜による脂質ラフトの組み込みは、この組み込みを支持する融合機構が存在しうることを示唆している。
ミトコンドリアCav−1の動力学をより良好に理解するために、リンゴ酸デヒドロゲナーゼからのミトコンドリアマトリックス局在化シグナルを使用してGFPに融合したミトコンドリア標的カベオリン1(MLS−Cav1−GFP)を生成した。この構築物をSH−SY5Y細胞に形質移入することによって、サイトゾル局在化と原形質膜局在化の両方を生じ、これは、いったんミトコンドリアに移入されると、MLS−Cav1−GFPは原形質膜に転位できることを意味した。
原形質膜における脂質ラフトは、細胞外環境と相互作用することが知られており、ウイルス及び細菌を含む大型の複合体のエンドサイトーシスに関与する。以前に、Clark及びShay(1982)は、インサイチュでミトコンドリアを形質移入し、rhoゼロ表現型をレスキューする手段として、細胞への全ミトコンドリアの取り込みを示した(Clark and Shay, 1982)。ミトコンドリア及びそれらの構成成分が形質移入可能であるかを確認するために、MLS−Cav1−GFPを発現する細胞を、DsRed2−Mitoで形質移入した細胞と共に同時培養した。細胞を、MLS−Cav1−GFP又はDsRed2−Mitoの構築物により別々の皿で形質移入し、24時間回復させた。次に細胞を収集し、洗浄し、同じ培養皿にプレーティングした。陰性対照には、両方のDNA構築物の存在下でプレーティングした疑似形質移入細胞が含まれた。24時間後、同時培養細胞を黄色蛍光の領域について共焦点下で可視化し、一方の細胞型(例えば、DsRed2−Mito)が別の(MLS−Cav1−GFP)ミトコンドリアに侵入したことを示した。驚くべきことに、同時培養は、抗体染色により確認された黄色の領域を生じ、一方、対照細胞は、どのような蛍光も示さなかった。この時点では、細胞融合を排除することはできないが、文献は、細胞融合は希な事象であり、本所見を説明するには不十分であることを示唆している。
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表2
ミトコンドリアを標的にする局在化シグナル。
(ミトコンドリアプロジェクトMITOPデータベースを使用して確認−http://mips.gsf.de/proj/medgen/mitop/)
Claims (18)
- 1つ以上の脂質を、配列番号1(カベオリン1)と少なくとも約80%の配列同一性を有する1つ以上のポリペプチド又はそのフラグメントと組み合わせて含み、該1つ以上の脂質、ポリペプチド又はそのフラグメントが、合成小胞において脂質ラフトを形成するのに有効な量で存在する、
合成小胞。 - 前記1つ以上の脂質がカチオン性脂質を含む、請求項1記載の小胞。
- 前記1つ以上の脂質が、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、スフィンゴミエリン、コレステロール、イオレオイルホスファチジルエタノールアミン、ジオレオイジメチルアンモニウムクロリド(DODAC)、コレステリルヘミスクシネート、3−〔N−(N′,N′−ジメチルアミノエタン)−カルバモイル〕コレステロール塩酸塩(DC−Chol)、ジオレオイルホスファチジン酸(DOPA)、1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(DOPE)、ジメチルジオクタデシルアンモニウムブロミド(DDAB)、1,2−ジオレオイル−3−トリメチルアンモニウム−プロパン(DOTAP)、1,2−ジオレオイル−3−ジメチルアムモニウム−プロパン(DODAP)、3β−〔[N−(N′,N′−ジメチルアミノエタン)−カルバモイル〕コレステロール(DC−コレステロール)、1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−N−(グルタリル)(DOPE−グルタル酸)又はこれらの組み合わせを含む、請求項1記載の小胞。
- 標的シグナルを更に含む、請求項1記載の小胞。
- 前記ビヒクルが、ポリヌクレオチオ、ポリペプチド、有機低分子又はこれらの組み合わせを含む、請求項1記載の小胞。
- 前記ポリヌクレオチドが、DNA、RNA又はこれらの組み合わせを含む、請求項5記載の小胞。
- 前記ポリヌクレオチドが、アンチセンスポリヌクレオチド、酵素ポリヌクレオチド、siRNA、マイクロRNA又はこれらの組み合わせを含む、請求項6記載の小胞。
- 細胞内領域が、ミトコンドリア、核、ゴルジ体、小胞体、リソソーム及びペルオキシソームからなる群より選択される、請求項1記載の小胞。
- 標的ポリヌクレオチドを細胞に形質移入する方法であって、
該細胞を請求項1記載の小胞と接触させることを含み、ビヒクルが標的ポリヌクレオチドを含む
方法。 - 標的ポリヌクレオチドを細胞に形質移入する方法であって、
該細胞を、ミトコンドリア融合を促進する条件下で組み換えミトコンドリアと接触させることを含み、該組み換えミトコンドリアが、該標的ポリヌクレオチドを含む、
方法。 - 前記標的ポリヌクレオチドが、アンチセンス核酸、siRNA又はポリペプチドをコードする、請求項10記載の方法。
- レポーター及び標的ポリペプチドに機能的に結合している配列番号1のアミノ酸配列又はそのフラグメントを含む、融合タンパク質。
- 前記レポーターが、緑色蛍光タンパク質又はその検出可能なフラグメントを含む、請求項12記載の融合タンパク質。
- 小胞輸送のインヒビターをスクリーニングする方法であって、
請求項12記載の融合タンパク質を発現する細胞と、試験化合物とを接触させること;
レポーターからのシグナルを検出することによって、該融合タンパク質の位置を決定すること;及び
該試験化合物に接触された細胞における融合タンパク質の位置と、対照細胞における融合タンパク質の位置とを比較すること
を含み、対照細胞に対して該融合タンパク質の分布が減少していることが、該試験化合物が小胞輸送のインヒビターであることを示す、
方法。 - 小胞輸送のアゴニストをスクリーニングする方法であって、
請求項12記載の融合タンパク質を発現する細胞と、試験化合物とを接触させること;
レポーターからのシグナルを検出することによって、該融合タンパク質の位置を決定すること;及び
該試験化合物に接触された細胞における融合タンパク質の位置と、対照細胞における融合タンパク質の位置とを比較することを含み、対照細胞に対して該融合タンパク質の分布が増加していることが、該試験化合物が小胞輸送のアゴニストであることを示す、
方法。 - ミトコンドリア障害を治療する方法であって、
請求項4記載の小胞を、その必要性のある宿主に投与することを含み、ポリヌクレオチドがミトコンドリアポリペプチドをコードする、
方法。 - 細胞の細胞内領域にカーゴを送達する方法であって、
該カーゴを請求項1記載の小胞に装填すること;及び
該装填小胞を細胞に投与すること、
を含む方法。 - 前記カーゴが、担体又は可溶化剤を含む、請求項17記載の方法。
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