JP2009530235A - 神経幹細胞増殖剤および神経幹細胞分化剤の連続投与レジメン - Google Patents
神経幹細胞増殖剤および神経幹細胞分化剤の連続投与レジメン Download PDFInfo
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Abstract
Description
本願は、2006年3月17日に出願された米国仮特許出願第60/783,500号;2006年4月5日に出願された米国仮特許出願第60/789,132号;2006年10月24日に出願された米国仮特許出願第60/862,669号に対する優先権および利益を主張する。これらの出願は、本明細書中に、その全体が参考として援用される。
多能性神経幹細胞(例えば、米国特許第5,750,376号、同第5,980,885号、同第5,851,832号を参照のこと)の単離技術およびin vitro培養技術の開発により、神経変性疾患および病態の治療の見通しが著明に改善された。胎児脳を用いて、in vitroで多能性神経幹細胞を単離し培養できることが発見された。さらに、成体脳細胞は脳細胞を複製または再生することができないという長年抱かれていた考えに反して、神経幹細胞は、成体哺乳類の脳からも単離しうることが判明した。胎児脳または成体脳に由来するこれらの幹細胞は、自己複製が可能である。子孫細胞は、さらに、ニューロン、星状膠細胞、および希突起膠細胞を含む、神経細胞系列内のいずれの細胞にも増殖または分化することができる。したがって、これらの知見は、移植に用いることのできる神経細胞源を提供するだけでなく、成体脳における多能性神経幹細胞の存在、およびin situにおけるこれら幹細胞からニューロンまたはグリア細胞を産生する可能性をも示すものである。
本明細書では、神経幹細胞増殖剤および神経幹細胞分化剤のための有効な投与レジメン、キット、およびその使用を提供する。とくに、短期間における高用量投与と対照的に、神経幹細胞増殖剤は、哺乳類対象に低用量で連続的に送達する。こうした物質組成物および方法は、短期的(例えば、神経損傷後または神経症状の出現後数日以内)に用いることもでき、または長期的(例えば、持続性神経損傷または進行性神経症状用)に用いることもできる。
現在のところ、神経疾患または病態の治療における使用が臨床的に承認されている神経幹細胞増殖剤および分化剤は存在しない。これらの薬剤は、神経疾患または病態の治療に有用であるため、これらの薬剤を用いる有効な投与レジメンが必要である。神経幹細胞増殖剤のための有効な投与レジメン、神経幹細胞増殖剤のための有効な投与レジメンを含むキット、およびその使用を、本明細書で提供する。とくに、短期間における高用量投与と対照的に、神経幹細胞増殖剤は、哺乳類対象に低用量で連続的に送達する。例えば、所与の総有効用量に対して、総量の1/6を6日間毎日送達することを含む投与レジメンの方が、総量の1/3を3日間毎日送達することよりも有効であった。
神経幹細胞またはNSCとは、神経細胞系列内の幹細胞である。幹細胞とは、自己再生が可能な細胞である。言い換えれば、幹細胞分裂から生じる娘細胞は、幹細胞を含む。神経幹細胞は、最終的には、ニューロン、星状膠細胞、および希突起膠細胞を含む、神経細胞系列内のすべての細胞種別に分化することができる(星状膠細胞および希突起膠細胞は、グリアまたはグリア細胞と総称される)。こうして、本明細書で言及する神経幹細胞は、多能性神経幹細胞である。
プロラクチン用の投与レジメンを改善するため、各量のプロラクチンを6日間毎日ラットに投与し、神経幹細胞数に対する効果を検討した(実施例1)。結果は、170μg/日が、この投与スケジュールでは最適であったことを示す。次いで、6日間にわたり170μg/日の本投与レジメンを、投与期間を短縮すること(3日間にわたり170μg/日)または毎日の高用量と期間の短縮とを組み合わせて同様の総用量を実現すること(3日間にわたり396μg/日)により変化させた。結果は、長期間における低用量の連続的送達の方が、高用量と短い送達期間との組合せよりも有効であることを示す。
1.LHと呼応して作用し、LH受容体の発現を誘発することが多いために、LHシグナル伝達効果を高める濾胞刺激ホルモン(FSH)。
2.神経幹細胞増殖を刺激することができる成長ホルモン(GH)。
3.GHに応答して多数の組織から放出され、GHの成長増殖効果の多くを媒介し、神経幹細胞増殖を刺激するソマトメジンである、IGF−1を含むインスリン成長因子(IGF)。
4.視床下部から分泌され、下垂体前葉からのGH放出を誘発し、循環GHレベルの上昇を生じるホルモン放出成長ホルモン(GHRH)。
5.下垂体前葉から分泌され、神経幹細胞増殖を促進するプロラクチン(PRL)。
6.プロラクチン放出の誘因となるプロラクチン放出ペプチド(PRP)。
7.神経幹細胞の分裂促進剤である線維芽細胞成長因子(FGF)。
8.例えば視床下部内を含む神経幹細胞の増殖を促進するエストロゲン。
9.視床下部における神経幹細胞の増殖を促進するセロトニン。
10.神経幹細胞の分裂促進剤である上皮細胞成長因子(EGF)。
11.神経幹細胞の分裂促進剤である形質転換成長因子アルファ(TGFα)。
12.LH放出の誘因となるゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)。
13.gp130サブユニット経由で神経幹細胞の自己再生を刺激するシグナル伝達経路によりシグナル伝達することで、脳の神経幹細胞集団を増大させる毛様体神経栄養因子(CNTF)および白血病抑制因子(LIF)。
14.顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)。
15.顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)。
16.血管内皮細胞成長因子(VEGF)。
17.黄体形成ホルモン(LH)。
18.ヒト絨毛性ゴナドトロピン(hCG)。
19.フェロモン。
1.神経幹細胞の神経細胞系列へのコミットメントを促進し、脳卒中のマウスおよびラットモデルへの投与に有用であるエリスロポエチン(EPO)。
2.既知の生存因子であり、神経細胞系列を促進する分化剤である脳由来神経栄養因子(BDNF)。
3.神経細胞系列および特定の神経細胞表現型(例えば、脊髄における知覚介在ニューロン)の発生を促進する分化剤である形質転換成長因子ベータおよび骨形成タンパク質(BMP)。
4.希突起膠細胞の成熟および発生を促進する分化剤である甲状腺ホルモン(T3およびT4のいずれの形態をも含むTH)。例えば、Rodriguez−Pena、1999年を参照のこと。
5.下垂体前葉からのTH放出を促進し、循環THレベルを増大させる、甲状腺刺激ホルモン(TSH)および甲状腺放出ホルモン(TRH)。本剤は、LHまたはhCGと併用して、神経幹細胞からの希突起膠細胞発生を促進しうると考えられる。
6.発達段階における発達中のCNSのパターンを定め、異なる濃度で、特定の種類のニューロン(例えば、脊髄における運動ニューロン)および希突起膠細胞の発生を促進するモルフォゲンであるソニックヘッジホッグ(SHH)。本剤は、LHまたはhCGと併用して、神経幹細胞からのニューロン発生および/または希突起膠細胞発生を促進しうると考えられる。
7.神経幹細胞からの希突起膠細胞発生および分化を促進する血小板由来成長因子(PDGF)。本剤は、LHまたはhCGと併用して、神経幹細胞からの希突起膠細胞発生を促進しうると考えられる。
8.サイクリックAMP、およびニューロン産生を選択的に促進する下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド(PACAP)やセロトニンなど、cAMP経路を促進する薬剤。
℃ = 摂氏度
hr = 時間
min = 分
μM = マイクロモル濃度
mM = ミリモル濃度
M = モル濃度
ml = ミリリットル
μl = マイクロリットル
mg = ミリグラム
μg = マイクログラム
FBS = ウシ胎仔血清
PBS = リン酸緩衝生理食塩水
DMEM = ダルベッコ改変イーグル培地
MEM = 改変イーグル培地
EGF = 上皮細胞成長因子
NSC = 神経幹細胞
SVZ = 脳室下帯
PACAP = 下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド
BMP = 骨形成タンパク質
RSA = ラット血清アルブミン
(実施例1)
プロラクチンの連続的投与
雄ラット(250〜300g)を、2つのプロラクチン投与実験に用いた。プロラクチンは、ミニ浸透圧ポンプによる皮下注入(Alzetミニポンプ)−毎日1回注射−により投与した。原料のプロラクチンは、重炭酸緩衝液中で希釈し、さらに、生理食塩水中1mg/mlのラット血清アルブミン(RSA)で希釈して注射した。ラットは、虚血性損傷を受けなかった。第6日に、ラットに10時間で6回のBrdU(Sigma−Aldrich社製)注射(60mg/kg、腹腔内)を行い、最終回BrdU注射の30分後にラットを屠殺した。脳の凍結切片を作製し、1匹あたり8切片を用いて、SVZにおけるBrdU+細胞を測定した。結果は、SVZにおけるBrdU+細胞総数、または図の説明に記した通り、切片あたりの平均として示した。
ラットには6日間投与し、RSA(対照)またはラットプロラクチン(カリフォルニア州、トーランス、National Hormone and Peptide Program)の皮下注入を、以下の用量で行った(各群にラット3例ずつ)。
*10×=99ul/ポンプ(2mg/0.25ml PRL)−113μg/日
**15×=148.5ul/ポンプ(2mg/0.25ml PRL)−170μg/日
***20×=198ul/ポンプ(2mg/0.25ml PRL)−226μg/日
ここで、
*10×=脳室内注入のために投与した用量(約11μg/日)の10倍
**15×=脳室内注入のために投与した用量の15倍
***20×=脳室内注入のために投与した用量の20倍。
図1に示す通り、170μg/日が、前脳SVZ内の増殖(BrdU+細胞数)で最大の増加をもたらした。
ラットには3または6日間投与し、RSAまたはラットプロラクチン(カリフォルニア州、トーランス、National Hormone and Peptide Program)の毎日の単回腹腔内注射を、以下の用量で行った(各群にラット3例ずつ)。
3日間にわたり170μg/日
3日間にわたり396μg/日
6日間にわたり170μg/日。
図2に示す通り、6日間にわたり送達した170μg/日が、前脳SVZ内の増殖(BrdU+細胞数)で最大の増加をもたらした。
hCGの連続的投与
本試験の目的は、運動皮質に軟膜剥離による血管遮断性の虚血性損傷を与えた、成体雄ラットの前脳胚帯における細胞増殖および組織再生を最大化するhCG用量を決定することである。
動物と手術
すでに記された(GonzalezおよびKolb、「A comparison of different models of stroke on behavior and brain morphology」、Eur J Neurosci、2003年、第18巻、第7号、1950〜1962頁)通りに、250〜300gの雄ラットの運動皮質に、軟膜剥離による血管遮断性の虚血性損傷を与えた。ラットをペントバルビタールナトリウム麻酔下に置き(60mg/kg)、ブレグマから前/後方向に+4〜−2mmおよび正中線から横方向に1.5〜4.5mmの直角の穴を、ドリルで前頭骨および頭頂骨に開けた。硬膜を除去し、無菌の生理食塩水に漬けた綿棒を用いて、皮質表面から軟膜および付随の血管を除去した。
脳卒中の1日後(24時間後)から、ラットにヒト絨毛性ゴナドトロピンの単回筋肉内(i.m.)注射を行った。投与は表1に記した通りに行い、5日間に3回の注射(第1、第3、および第5日に投与)または1週間毎日の注射のいずれかにより送達し、注射は各日午前9時に行った。対照ラットには、食塩水中のラット血清アルブミン(RSA;Sigma社製、1mg/ml)の注射を行った。最終投与日において、hCG注射の30分後から、10時間に6回のBrdU注射をラットに行った。BrdU(Sigma−Aldrich社製)は、60mg/kgの用量で腹腔内投与した。4%パラホルムアルデヒドにより、心臓経由でラットを灌流した。脳を解剖し、スクロースで凍結保護し、凍結切片を作製した。スライドあたり8切片とする8スライドずつの2シリーズにより、14ミクロン厚で脳の凍結切片を作製した。ウサギ抗ホスホヒストンH3(抗pHH3、1:100、Upstate Biotechnologies社製)、ラット抗BrdU(1:100、Seralab社製)、ヤギ抗ダブルコルチン(DCX、1:100、Santa Cruz Biotechnologies社製)を用いて、免疫染色を行った。各ラットの側脳室周囲の前脳脳室下帯(SVZ)における、ホスホヒストンH3(pHH3:分裂活性細胞のマーカー)、BrdU、およびダブルコルチン(DCX:未成熟ニューロンのマーカー)に陽性の細胞数を、8切片において測定し、側脳室あたりの平均陽性細胞数として提示した。
値は、平均+平均の標準誤差(SEM)である。有意性は、一元配置ANOVAを用いた後、テューキーHSDポストホック検定により判定した(*p<0.05、**p<0.01)。各群にラット3例とした。
本試験では、hCGの筋肉内注射が、脳卒中後における成体の前脳脳室下帯(SVZ)に存在する神経幹細胞および前駆体細胞の増殖を促進する能力を検討した。ラットには、軟膜剥離による血管遮断術を行い、運動皮質に限局性の虚血性損傷を誘発し、24時間後に投与を開始した。高用量ボーラス投与法では、表1にまとめた通り、5日間にわたり第1(脳卒中の24時間後)、第3、および第5日に3回のhCG投与を行った。前脳SVZにおける増殖レベルを分析するため、第5日にラットを屠殺した。表2および図3に示す通り、本投与計画は、RSA対照注射を投与した脳卒中ラットと比べ、増殖の増大に有効であった。図4に示す通り、1000μg投与時に、増殖はほぼ2.5倍増大し、これらのラットのSVZ中で新たに産生されたダブルコルチン陽性(DCX+)ニューロン数も、同様に著明に増大した。
hCGに続くEPOの連続的投与
神経変性疾患または病態を患う哺乳類に、投与の第1、第2、および第3日における毎日1回ずつ3回の筋肉内hCG投与(10,000IU/日)の後、1日の休薬期間(第4日)を置いて、投与の第5、第6、および第7日における毎日1回ずつ3回の静脈内EPO投与(30,000IU/日)を投与することができる。初回の筋肉内hCG投与は、中等度〜高度の脳卒中事象など、神経変性病態出現の24〜48時間後に送達することができる。患者には、脳卒中の発症後6週間および3カ月など、治療期間の複数の時点において検査を行うことができる。ベースライン時の評価には、臨床/安全性状態、神経学的状態、血液学的状態、および血管状態のほか、脳MRIを含めることができる。臨床/安全性状態、神経学的状態、血液学的状態、および血管状態の評価は、治療終了の1日後、15日後、および80日後に繰り返すことができる。脳MRIは、比較のために、治療終了の80日後(神経変性疾患または病態の出現または診断の約90日後となる)に繰り返すことができる。
Claims (77)
- 哺乳類に有効量の神経幹細胞増殖剤を提供する方法であって、第1治療期間にわたり前記哺乳類に神経幹細胞増殖剤を連続的に投与するステップを含み、前記第1治療期間に投与する前記神経幹細胞増殖剤の総用量が前記有効量に等しく、前記第1治療期間が少なくとも3日間である方法。
- 前記第1治療期間の継続期間が、少なくとも4日間、少なくとも5日間、少なくとも6日間、少なくとも7日間、および少なくとも14日間からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- さらに、第2治療期間において前記哺乳類に前記神経幹細胞増殖剤を連続的に投与するステップを含み、前記第1治療期間の終了後に前記第2治療期間が始まり、前記第2治療期間が少なくとも3日間であるステップを含む、請求項1に記載の方法。
- 1日あたり少なくとも1回の全身注射により前記神経幹細胞増殖剤を投与する、請求項1、2、または3に記載の方法。
- 注入により前記神経幹細胞増殖剤を投与しない、請求項1、2、または3に記載の方法。
- 前記神経幹細胞増殖剤が、プロラクチン、hCG、成長ホルモン、IGF−1、LH、CSF、GM−CSF、VEGF、およびフェロモンからなる群から選択される、請求項1、2、または3に記載の方法。
- 前記神経幹細胞増殖剤がhCGである、請求項1に記載の方法。
- 前記哺乳類に投与するhCGの量が0.5IU/kg/日〜約3,000,000IU/kg/日である、請求項7に記載の方法。
- 前記哺乳類に投与するhCGの量が約10,000IU/日である、請求項7に記載の方法。
- 前記神経幹細胞増殖剤がプロラクチンである、請求項1に記載の方法。
- 前記哺乳類に投与する前記プロラクチンの量が0.510IU/kg/日〜約100,000IU/kg/日の範囲にある、請求項10に記載の方法。
- さらに、前記哺乳類に神経幹細胞分化剤を投与するステップを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記神経幹細胞分化剤が、EPO、PACAP、TH、TSH、およびPDGFからなる群から選択される、請求項12に記載の方法。
- 前記哺乳類が成体である、請求項1に記載の方法。
- 哺乳類における神経変性疾患または病態を治療または改善する有効量の神経幹細胞増殖剤を提供する方法であって、第1治療期間にわたり前記哺乳類に前記神経幹細胞増殖剤を連続的に投与するステップを含み、前記第1治療期間に投与する前記神経幹細胞増殖剤の総用量が前記有効量に等しく、前記第1治療期間が少なくとも3日間である方法。
- 前記第1治療期間の継続期間が、少なくとも4日間、少なくとも5日間、少なくとも6日間、少なくとも7日間、および少なくとも14日間からなる群から選択される、請求項15に記載の方法。
- さらに、第2治療期間において哺乳類に神経幹細胞増殖剤を連続的に投与するステップを含み、前記第1治療期間の終了後に前記第2治療期間が始まり、前記第2治療期間が少なくとも3日間である、請求項15に記載の方法。
- 1日あたり少なくとも1回の全身注射により前記神経幹細胞増殖剤を投与する、請求項15、16、または17に記載の方法。
- 注入により前記神経幹細胞増殖剤を投与しない、請求項15、16、または17に記載の方法。
- 前記神経幹細胞増殖剤がプロラクチン、hCG、成長ホルモン、IGF−1、LH、G−CSF、GM−CSF、VEGF、およびフェロモンからなる群から選択される、請求項15、16、または17に記載の方法。
- 前記神経幹細胞増殖剤がプロラクチンである、請求項15に記載の方法。
- 前記哺乳類に投与するプロラクチンの量が1μg/kg/日〜約300,000μg/kg/日の範囲にある、請求項21に記載の方法。
- 前記神経幹細胞増殖剤がhCGである、請求項15に記載の方法。
- 前記哺乳類に投与するhCGの量が1μg/kg/日〜約300,000μg/kg/日である、請求項23に記載の方法。
- 前記哺乳類に投与するhCGの量が約1000μg/日である、請求項23に記載の方法。
- さらに、前記哺乳類に神経幹細胞分化剤を投与するステップを含む、請求項15に記載の方法。
- 前記神経幹細胞分化剤が、EPO、PACAP、TH、TSH、およびPDGFからなる群から選択される、請求項26に記載の方法。
- 前記哺乳類が成体である、請求項15、16、または17に記載の方法。
- 前記神経変性疾患が、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋委縮性側索硬化症、パーキンソン病、CNS損傷、多発性硬化症、および統合失調症からなる群から選択される、請求項15、16、または17に記載の方法。
- 前記神経変性疾患または病態の症状の出現または診断から14日以内に、前記神経幹細胞増殖剤の初回用量を前記哺乳類に投与する、請求項15、16、または17に記載の方法。
- 前記神経変性疾患または病態の症状の出現または診断から5日以内に、前記神経幹細胞増殖剤の初回用量を前記哺乳類に投与する、請求項15、16、または17に記載の方法。
- 哺乳類における神経変性疾患または病態を治療または改善するための方法であって、第1治療期間にわたり前記哺乳類に有効量の神経幹細胞増殖剤を連続的に投与するステップを含み、前記第1治療期間が少なくとも3日間である方法。
- 前記第1治療期間の継続期間が、少なくとも4日間、少なくとも5日間、少なくとも6日間、少なくとも7日間、および少なくとも14日間からなる群から選択される、請求項32に記載の方法。
- さらに、第2治療期間において前記哺乳類に前記神経幹細胞増殖剤を連続的に投与するステップを含み、前記第1治療期間の終了後に前記第2治療期間が始まり、前記第2治療期間が少なくとも3日間である、請求項32に記載の方法。
- 1日あたり少なくとも1回の全身注射により前記神経幹細胞増殖剤を投与する、請求項32、33、または34に記載の方法。
- 注入により前記神経幹細胞増殖剤を投与しない、請求項32、33、または34に記載の方法。
- 前記神経幹細胞増殖剤が、プロラクチン、hCG、成長ホルモン、IGF−1、LH、G−CSF、GM−CSF、VEGF、およびフェロモンからなる群から選択される、請求項32、33、または34に記載の方法。
- 前記神経幹細胞増殖剤がhCGである、請求項32に記載の方法。
- 前記哺乳類に投与するhCGの量が1μg/kg/日〜約300,000μg/kg/日である、請求項38に記載の方法。
- 前記哺乳類に投与するhCGの量が約1000μg/日である、請求項38に記載の方法。
- 前記神経幹細胞増殖剤がプロラクチンである、請求項32に記載の方法。
- 前記哺乳類に投与するプロラクチンの量が1μg/kg/日〜約300,000μg/kg/日の範囲にある、請求項41に記載の方法。
- さらに、前記哺乳類に神経幹細胞分化剤を投与するステップを含む、請求項32に記載の方法。
- 前記神経幹細胞分化剤が、EPO、PACAP、TH、TSH、およびPDGFからなる群から選択される、請求項43に記載の方法。
- 前記哺乳類が成体である、請求項32、33、または34に記載の方法。
- 前記神経変性疾患がアルツハイマー病、ハンチントン病、筋委縮性側索硬化症、パーキンソン病、CNS損傷、多発性硬化症、および統合失調症からなる群から選択される、請求項32、33、または34に記載の方法。
- 前記神経変性疾患または病態の症状の出現または診断から14日以内に、前記神経幹細胞増殖剤の初回用量を哺乳類に投与する、請求項32、33、または34に記載の方法。
- 前記神経変性疾患または病態の症状の出現または診断から5日以内に、前記神経幹細胞増殖剤の初回用量を前記哺乳類に投与する、請求項32、33、または34に記載の方法。
- 前記神経幹細胞分化剤がEPOである、請求項43に記載の方法。
- 前記哺乳類に投与するEPOの量が約100IU/kg/日〜約2000IU/kg/日である、請求項49に記載の方法。
- 前記哺乳類に投与するEPOの量が約570IU/kg/日〜約950IU/kg/日である、請求項49に記載の方法。
- 前記哺乳類に投与するEPOの量が765IU/kg/日である、請求項49に記載の方法。
- 前記哺乳類に投与するEPOの量が約30,000IU/日である、請求項49に記載の方法。
- 有効量の神経幹細胞増殖剤を提供するためのキットであって、
(a)第1治療期間に連続的に投与する前記神経幹細胞増殖剤の用量であって、前記第1治療期間に投与する神経幹細胞増殖剤の総用量が、哺乳類における神経変性疾患を治療または改善するのに有効な量に等しく、前記第1治療期間が少なくとも3日間となる用量と、
(b)前記キットの使用説明書と、
を含むキット。 - 前記第1治療期間の継続期間を、少なくとも7日間および少なくとも28日間からなる群から選択する、請求項54に記載のキット。
- さらに、第2治療期間に連続的に投与する神経幹細胞増殖剤の第2用量であって、前記第2治療期間に投与する神経幹細胞増殖剤の総用量が前記有効量に等しく、前記第2治療期間が少なくとも3日間となる第2用量を含む、請求項54に記載のキット。
- さらに、少なくとも1つの薬剤送達機器を含む、請求項54、55、または56に記載のキット。
- 前記神経幹細胞増殖剤が、プロラクチン、hCG、成長ホルモン、IGF−1、LH、G−CSF、GM−CSF、VEGF、およびフェロモンからなる群から選択される、請求項54、55、または56に記載のキット。
- さらに、有効量の分化剤を含む、請求項54に記載のキット。
- 前記分化剤が、EPO、PACAP、TH、TSH、およびPDGFからなる群から選択される、請求項59に記載のキット。
- 前記分化剤がEPOである、請求項59に記載のキット。
- さらに、ヘマクリットレベルをモニターするための機器を含む、請求項54、55、または56に記載のキット。
- さらに、対象から血液試料を採取するための機器を含む、請求項54、55、または56に記載のキット。
- 医療施設において使用するための、請求項54、55、または56に記載のキット。
- 医療施設からの退院後に使用するための、請求項54、55、または56に記載のキット。
- 前記神経幹細胞増殖剤の総用量が単一の容器内にある、請求項54、55、または56に記載のキット。
- 前記神経幹細胞増殖剤の総用量が複数の容器内にある、請求項54、55、または56に記載のキット。
- 前記分化剤の総用量が単一の容器内にある、請求項54、55、または56に記載のキット。
- 前記分化剤の総用量が複数の容器内にある、請求項54、55、または56に記載のキット。
- 有効量の神経幹細胞増殖剤を提供するためのキットであって、
(a)第1治療期間に連続的に投与する前記神経幹細胞増殖剤の用量であって、前記第1治療期間に投与する神経幹細胞増殖剤の総用量が、哺乳類における神経幹細胞数を増大させるのに有効な量に等しく、前記第1治療期間が少なくとも3日間である用量と、
(b)前記キットの使用説明書と、
を含むキット。 - 前記第1治療期間の継続期間が、少なくとも7日間および少なくとも28日間からなる群から選択される、請求項70に記載のキット。
- さらに、第2治療期間に連続的に投与する神経幹細胞増殖剤の第2用量であって、前記第2治療期間に投与する神経幹細胞増殖剤の総用量が前記有効量に等しく、前記第2治療期間が少なくとも3日間となる第2用量を含む、請求項70に記載のキット。
- さらに、少なくとも1つの薬剤送達機器を含む、請求項70、71、72に記載のキット。
- 前記神経幹細胞増殖剤が、プロラクチン、hCG、成長ホルモン、IGF−1、LH、G−CSF、GM−CSF、VEGF、およびフェロモンからなる群から選択される、請求項70に記載のキット。
- さらに、有効量の分化剤を含む、請求項69に記載のキット。
- 神経幹細胞分化剤が、EPO、PACAP、TH、TSH、およびPDGFからなる群から選択される、請求項75に記載のキット。
- 分化剤がEPOである、請求項75に記載のキット。
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