JP2009525867A - 物質の核形成を誘導する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本方法において有用な、実例となる物質は、純粋物質、気体、懸濁物、ゲル、液体、溶液、混合物、又は溶液又は混合物中の成分を包含する。本方法において使用する適切な物質は、例えば、薬剤物質、生物薬剤物質、食品、化学物質を包含してよく、また、創傷処置製品、化粧品、獣医製品、及び体内/体外診断関連製品等の製品を包含してよい。物質が液体である場合、その液体中に気体を溶解させることが望ましいかもしれない。制御された気体環境中の液体は、一般的に、それらの中に気体を溶解させるであろう。
物質が相転移温度の近辺、又はその下の所望の温度に到達したとき、室は素早く又は急速に減圧される。この減圧は、バイアル瓶又は容器内の溶液の核形成及び相転移を誘発する。好ましい態様において、室の減圧は、高圧の室を大気環境、又はより低圧の室若しくは環境から隔てている大きな制御バルブを開放する、又は部分的に開放することによって達成される。高くなっていた圧力は、室からの気体雰囲気の質量流によって、素早く下げられる。減圧は、核形成を誘導するために、相当早いことが必要である。減圧は、数秒間以下、好ましくは40秒間以下、より好ましくは20秒間以下、最も好ましくは10秒間以下で終わらせるべきである。
4個の別々のバイアル瓶に、5重量%のマンニトール溶液を2.5mL注入した。5重量%のマンニトール溶液の、予見される熱力学的凝固点は、ほぼ−0.5℃である。4個のバイアル瓶を、互いに接近させて、凍結乾燥機の棚に置いた。4個のバイアル瓶の温度を、表面に搭載した熱電対を用いて監視した。凍結乾燥機を、アルゴンで14psigに加圧した。
この例において、95個のバイアル瓶に、5重量%のマンニトール溶液を2.5mL注入した。5重量%のマンニトール溶液の熱力学的凝固点は、ほぼ−0.5℃である。95個のバイアル瓶を、互いに接近させて、凍結乾燥機の棚に置いた。凍結乾燥機の棚の、別々の位置に置いた6個のバイアル瓶の温度を、表面に搭載した熱電対を使用して連続的に監視した。凍結乾燥機を、アルゴン雰囲気中で約14psigに加圧した。次いで、凍結乾燥機の棚を冷却して、バイアル瓶の温度を−5℃近辺にした。次いで、凍結乾燥機を、5秒かけないで約14psigから約大気圧まで減圧し、バイアル瓶中の溶液の核形成を誘導した。95個全てのバイアル瓶が、減圧直後に核形成すること及び凍結を開始することが視覚的に観察された。監視した6個のバイアル瓶に関する熱電対データは、視覚的な観察を裏書した。結果を表2に纏めた。
この例では、複数のバイアル瓶に5重量%のマンニトール溶液を2.5mL注入した。今度も、5重量%のマンニトール溶液の予見される熱力学的凝固点は、ほぼ−0.5℃である。各テストの作業において、バイアル瓶を、相互に接近させて凍結乾燥機の棚に置いた。先に記載した実施例と同様に、バイアル瓶の温度は、表面に搭載した熱電対を使用して監視した。凍結乾燥機中のアルゴン雰囲気を相異なる圧力に加圧し、凍結乾燥機の棚を、バイアル瓶の温度が約−5℃になる様に冷却した。各テストの作業において、次いで、凍結乾燥機を、選択された圧力から大気圧まで、素早く(即ち、5秒かけずに)減圧し、バイアル瓶内の溶液の核形成を誘導することを目指した。結果を表3に纏めた。
この実施例に対して、複数のバイアル瓶に、予見される熱力学的凝固点がほぼ−0.5℃である5重量%のマンニトール溶液、2.5mLを注入した。減圧時間をばらつかせた各テスト作業において、バイアル瓶を、相互に接近させて凍結乾燥機の棚に置いた。先に記載した実施例と同様に、バイアル瓶の温度は、表面に搭載した熱電対を使用して監視した。上記の実施例の様に、凍結乾燥機中のアルゴン雰囲気を約14psigに加圧し、棚を冷却して、バイアル瓶の温度をほぼ−5℃にした。各テスト作業において、次いで、凍結乾燥機を14psigから大気圧まで異なる減圧速度で減圧し、バイアル瓶内の溶液の核形成を誘導することを目指した。
今度も、複数のバイアル瓶の各々に5重量%のマンニトール溶液約2.5mLを注入し、相互に接近させて凍結乾燥機の棚に置いた。先に記載した実施例と同様に、テストバイアル瓶の温度は、表面に搭載した熱電対を使用して監視した。異なるテスト作業に対して、常に約14psigの正の圧力を維持しながら、凍結乾燥機中の気体雰囲気を変化させた。この例において、凍結乾燥機の棚を冷却して、バイアル瓶の温度をほぼ−5℃から−7℃にした。各テスト作業において、次いで、凍結乾燥機を約14psigから大気圧まで急速に減圧させ、バイアル瓶内の溶液の核形成を誘導させることを目指した。結果を表5に纏めた。
この例では、6本の凍結乾燥瓶(容量60mL)に、予見される熱力学的凝固点がほぼ−0.5℃である、5重量%のマンニトール溶液を約30mL注入した。6本の凍結乾燥瓶を、相互に接近させて凍結乾燥機の棚に置いた。凍結乾燥機の棚の異なる位置に置いた6本の瓶の温度を、表面搭載熱電対で監視した。凍結乾燥機を、アルゴン雰囲気中で約14psigに加圧した。次いで、凍結乾燥機の棚を冷却して、瓶の温度を−5℃近辺にした。次いで、凍結乾燥機を、5秒かけずに14psigから約大気圧まで減圧し、瓶内の溶液の核形成を誘導した。結果を表6に纏めた。
本核形成の制御方法は、種々の形態で使用することができる。上記した実施例1−6は、各々、熱力学的凝固点より低い温度で本質的に平衡化されている凍結乾燥溶液の核形成温度(即ち、非常にゆっくり変化している温度)を制御することの側面を、実証している。この例は、動的冷却環境にある(即ち、溶液が急速な温度変化を経ている)、熱力学的凝固点より低い温度でも、核形成が生起できることを実証している。
この、物質中の核形成の制御又は誘導方法は、異なる凍結乾燥賦形剤を含有する過冷却された溶液の核形成温度の制御に使用できる。この実施例は、以下の賦形剤を伴う本方法の使用を実証する:マンニトール、ヒドロキシエチル澱粉(HES)、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリビニルピロリドン(PVP)、デキストラン、グリシン、ソルビトール、スクロース、及びトレハロース。各賦形剤に関し、2個のバイアル瓶に5重量%の賦形剤を含有する溶液2.5mLを注入した。これらのバイアル瓶を、相互に接近させて、凍結乾燥機の棚に置いた。凍結乾燥機を、アルゴン雰囲気中で約14psigに加圧した。凍結乾燥機の棚を冷却してバイアル瓶の温度を−3℃近辺とし、次いで、急速に減圧して核形成を誘導した。結果を表8に纏めた。
本明細書に開示された方法を、蛋白質の溶解度又は酵素活性に対するマイナス又は逆効果を伴わずに、過冷却された蛋白質溶液の核形成温度の制御に使用することができる。この実施例において、2種の蛋白質、ウシ血清アルブミン(BSA)と乳酸脱水素酵素(LDH)を使用した。
マンニトール約10.01gを水約190.07gと混合して、5重量%のマンニトール溶液を調製した。バイアル瓶に、5重量%のマンニトール溶液2.5mLを注入した。空の、及び溶液を入れたバイアル瓶を秤量して、バイアル瓶に加えられた水の質量を決定した。20個のバイアル瓶を、相互に接近させて、凍結乾燥機の棚上のラックの中に置いた。6個のバイアル瓶の温度を表面搭載熱電対を使用して監視した。全ての監視したバイアル瓶を他のバイアル瓶によって囲み、バイアル瓶の挙動の均一性を向上させた。凍結乾燥機を、アルゴンガスの制御された気体雰囲気中で約14psigに加圧した。凍結乾燥機の棚を室温から約−6℃に冷却して、バイアル瓶の温度を、ほぼ−1℃と−2℃の間にした。次いで、凍結乾燥機を、5秒かけずに約14psigから約大気圧まで減圧し、バイアル瓶内の溶液の核形成を誘導した。目視観察した、又は熱電対で監視した全てのバイアル瓶は、減圧直後に核形成し、凍結し始めた。
Claims (33)
- 物質を相転移温度の近辺又は該相転移温度よりも下の温度にもって行く段階と、
前記物質の直近の圧力を降下させて、前記物質中に相転移の核形成を誘導する段階と、
を含む物質中に相転移の核形成を誘導する方法。 - 前記物質を冷却して準安定状態にする請求項1に記載の方法。
- 減圧後に前記核形成した物質を、最終又はそれより低い温度に冷却し続けて、その物質の相転移を確実に完成させる段階を更に含む請求項1に記載の方法。
- 減圧を、前記物質が所望の核形成温度に到達した時に開始する請求項1に記載の方法。
- 減圧を、前記冷却段階の開始後所望の時間、及び前記物質の温度が前記相転移温度より下の時に開始する請求項1に記載の方法。
- 前記物質を液体状に戻す段階を更に含む請求項1に記載の方法。
- 前記物質が、気体、液体、溶液、懸濁物、混合物、又は懸濁物、溶液、若しくは混合物の構成要素から成る群から選択される請求項1に記載の方法。
- 前記物質が溶液であり、及び前記相転移温度が前記溶液の熱力学的凝固点である請求項1に記載の方法。
- 前記物質が一以上の溶解された材料を伴う溶液であり、また、前記相転移温度が、溶解された材料が前記溶液から析出又は結晶化するであろう飽和温度である請求項1に記載の方法。
- 前記物質が生物薬剤物質、薬剤物質、化学物質、生体物質、食材、又はこれらの組合せを更に含む請求項7に記載の方法。
- 前記物質を気体雰囲気の存在下に閉じ込める請求項1に記載の方法。
- 前記気体雰囲気がアルゴン、窒素、ヘリウム、空気、水蒸気、酸素、二酸化炭素、ネオン、キセノン、クリプトン、水素、又はそれらの混合物を含む請求項11に記載の方法。
- 前記物質を取り囲む前記雰囲気を加圧する段階を更に含む請求項11に記載の方法。
- 減圧に先立って、前記物質を、先ず、前記相転移温度から相転移温度よりも20℃下の範囲の温度に冷却する請求項1に記載の方法。
- 減圧に先立って、前記物質を、前記相転移温度から相転移温度よりも約5℃下の範囲の温度に冷却する請求項1に記載の方法。
- 前記圧力を約14psi以上の量降下させる請求項1に記載の方法。
- 前記圧力を約7psiより大きい量降下させる請求項1に記載の方法。
- 前記圧力を、絶対圧力比、Pi/Pfが約1.2以上である様に降下させる請求項1に記載の方法。
- 前記圧力を、秒当たり約0.2psiより大きい圧力落下速度、△P/△tで降下させる請求項1に記載の方法。
- 前記圧力を40秒以下で降下させる請求項1に記載の方法。
- 前記物質が、生きている又は弱毒化したウイルス;核酸;モノクローナル又はポリクローナル抗体;生体分子;非ペプチド類縁体;ペプチド;及び蛋白質を含む成分を含有する請求項6に記載の方法。
- 前記液体状に戻された物質の成分が、出発物質の成分に付随する機能又は活性に類似する機能又は活性を示す請求項21に記載の方法。
- 前記液体状に戻された物質の成分が、確率論的に核形成した物質の成分に付随する機能又は活性に対して改良された機能又は活性を示す請求項21に記載の方法。
- 前記液体状に戻された物質の成分が、出発物質の成分に付随する構造に類似する構造を示す請求項21に記載の方法。
- 前記物質が複数の容器中に保持され、全ての容器に由来する前記液状に戻された物質が均一な特性を示す請求項21に記載の方法。
- 物質を所定の冷却速度で冷却する段階と、
圧力を急速に降下させて物質を核形成させる段階と、
前記核形成された物質の冷却を所定の最終温度まで継続して、前記物質を完全に凍結させる段階と、
を含む物質の凍結過程の制御方法。 - 前記物質が所望の核形成温度に到達したとき減圧を開始する請求項26に記載の方法。
- 減圧を、前記冷却段階の開始後所望の時間で、かつ前記物質の温度が前記相転移温度より下のときに開始する請求項26に記載の方法。
- 物質を相転移温度の近辺又は該相転移温度よりも下の温度に冷却する段階と、
前記物質直近の圧力を降下させて前記物質の核形成を誘導する段階と、
前記核形成された物質の冷却を所定の最終温度まで継続して、前記物質の固化を促進する段階と、
を含む固化方法。 - 前記物質が一以上の溶解された材料を有する溶液であり、及び、前記物質に直近の圧力を降下させる段階が、前記溶液に直近する圧力を降下させて、前記溶液中の一以上の材料の相転移の核形成を誘導することを更に含む請求項29に記載の固化方法。
- 気体を相転移温度の近辺又は該相転移温度よりも下の温度に冷却する段階と、
圧力を降下させて、前記気体内に相転移の核形成を誘導する段階と、
前記核形成された気体の冷却を所定の最終温度まで継続して前記気体を凝縮させる工程と、
を含む気体の凝縮過程の制御方法。 - 物質を相転移温度の近辺又は該相転移温度よりも上の温度に温める段階と、
前記物質に直近の圧力を降下させて前記物質の相転移を誘導する段階と、
を含む物質の相転移の誘導方法。 - 加圧された気体雰囲気中で、物質を相転移温度近辺の温度にもってゆく段階と、
前記圧力を降下させて前記物質の相転移を誘導する段階と、
を含む物質の相転移方法。
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