JP2009522209A - 心機能改善のためのニューレグリンの徐放 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
本出願は、2005年12月30日出願の米国特許仮出願第60/755,124号及び2006年1月13日出願の第60/758,626号の優先権の利益を主張する。
本発明は、哺乳動物へのニューレグリンの徐放によって、様々な心臓の疾患又は障害を予防、治療又は遅延させるための組成物及び方法に一般に関する。
心臓(心室)肥大は、ストレス増加又は心仕事量に対する需要の増加への重要な適応性生理反応である。肥大への刺激の後に起こる早期の細胞変化の1つは、ミトコンドリアの合成及び筋原線維質量の増大(壁肥厚)であり、個々の細胞のサイズの比例的増加を伴うが、細胞数の増加は全く(又は、最小限しか)伴わない。
NRGの徐放は、他の方法によって投与されるNRGと比較して、心不全及び心肥大の治療におけるNRGの効果を大きく改善する。NRGの徐放は、他の方法によって投与されるNRGと比較して、NRGの有害副作用を減少させる利点も有する。ゆえに、本発明は、NRGタンパク質若しくはその機能的断片、又はNRGタンパク質をコードする核酸若しくはその機能的断片、又は前記NRGの生成及び/又は機能を強化する剤の放出を延長することにより、哺乳動物、特にヒトの様々な心臓の疾患又は障害を予防、治療又は遅延させる組成物及び方法に関する。
哺乳動物の心不全を予防、治療又は遅延させるための方法の一実施形態では、哺乳動物へのNRGの徐放は、心細胞内のERKシグナル伝達経路の持続的活性化をもたらす。
それを必要とする哺乳動物の心不全を予防、治療又は遅延させるための方法の他の実施形態では、哺乳動物へのNRGの徐放は、心細胞内のAKTシグナル伝達経路の持続的活性化をもたらす。
それを必要とする哺乳動物の心不全を予防、治療又は遅延させるための方法の他の実施形態では、哺乳動物へのNRGの徐放は、心肥大を予防する。
それらに限定されないが、浸透ポンプ若しくはシリンジポンプ、ポリエチレングリコール(「PEG」)結合及び/又はリポソーム若しくはマイクロスフェアパッケージングを含む、当技術分野で公知である任意の徐放技術を、本発明で用いることができる。
本発明の第4の態様では、筋細胞のサルコメア及び細胞骨格の構造のリモデリング、又は細胞間接着を誘導するための方法であって、それを必要とする哺乳動物にNRGを徐放し、それにより心臓細胞のMAPキナーゼ経路を活性化し、細胞構造のリモデリング又は細胞間接着を引き起こすことを含む方法が提供される。
本発明の第5の態様では、それを必要とする哺乳動物の心筋細胞間接着の分離及び/又はサルコメア構造の乱れを治療又は予防するための方法であって、哺乳動物へのNRGの徐放を含む方法が提供される。
本発明のそれら及び他の態様、目的、利点並びに特徴は、下でより完全に記載される本発明の開示を読むと、当分野の技術者に明らかとなる。
本発明の実施において、本明細書で記載されているものと類似若しくは同等の任意の方法を使用できるが、好ましい方法及び材料は次に記載する。
本発明は、持続的又は変動する量のNRGの徐放によって、哺乳動物の心不全又は心肥大を治療又は予防する方法を提供する。好ましくは、哺乳動物は心不全に患っているか又はそれの発症リスクのあるヒト患者である。
限定を目的としないが開示を明確にするために、以降の本発明の詳しい記載を以下のサブセクションに分割する。本明細書で指摘される全ての刊行物は、それらと関連して刊行物が引用される方法及び/又は材料を開示、記載するために、参照により組み込まれる。
特に定義されていない場合は、本明細書で用いる全ての技術用語及び学術用語は、本発明が属する分野の技術者が通常理解するのと同じ意味を有する。本明細書で参照した全ての特許、出願、公表出願及び他の刊行物は、その全体において参照により組み込まれる。このセクションで示す定義が本明細書で参照により組み込まれる特許、出願、公表出願及び他の刊行物で示される定義と反するかさもなければ矛盾する場合は、このセクションで示す定義が本明細書で参照により組み込まれる定義に優先する。
ニューレグリンタンパク質は、ニューレグリンタンパク質及びペプチドを包含する。ニューレグリン核酸は、ニューレグリン核酸及びニューレグリンオリゴヌクレオチドを包含する。
本明細書で用いるように、「活性剤」は、ヒト及び他の動物で疾患の診断、治癒、緩和、治療若しくは予防を目的とするか、さもなければ肉体的及び精神的な健康を高めるための任意の物質を意味する。
本明細書で用いるように、特定の活性剤の投与による特定の障害の症状の「改善」は、その剤の投与に帰すること又は関連付けることができる、恒久的若しくは一時的であれ、永続的若しくは一過性であれ、任意の減少を指す。
本明細書で用いるように、「フラクショナル短縮」又は「FS」は、収縮状態及び弛緩状態の間の左心室の直径の変化の比を意味する。それは、以下の式、(LV拡張末期直径-LV収縮末期直径)/LV拡張末期直径、で定義することができる。
本明細書で用いるように、本文で明らかに別途指示がない限り、「マイクロスフェア」は「微小粒子」、「マイクロカプセル」、「ナノスフェア」、「ナノ粒子」及び「ナノカプセル」と同義である。
本明細書で用いるように、「PEG化する」は、少なくとも1つのポリ(エチレングリコール)分子又はポリ(エチレングリコール)の少なくとも1つの誘導体を活性剤又は他の分子に結合することを意味する。
本明細書で用いるように、「MAPキナーゼの持続的活性化」は、MAPキナーゼのリン酸化された状態p42/44が、細胞内で少なくとも21時間維持されることを意味する。さらなる議論はWO00/37095で提供され、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、持続的又は変動する量のNRGの徐放によって、哺乳動物の心不全又は心肥大を治療又は予防する方法を提供する。任意のNRG(例えばNRG-1、NRG-2、NRG-3及びNRG-4、及びそのアイソフォーム)タンパク質、ペプチド又は断片を、本発明の実施で用いることができる。
Ser His Leu Val Lys Cys Ala Glu Lys Glu Lys Thr Phe Cys Val Asn Gly Gly Glu Cys Phe Met Val Lys Asp Leu Ser Asn Pro Ser Arg Tyr Leu Cys Lys Cys Pro Asn Glu Phe Thr Gly Asp Arg Cys Gln Asn Tyr Val Met Ala Ser Phe Tyr Lys Ala Glu Glu Leu Tyr Gln (配列番号1)を含む。この断片をコードするヒト核酸配列は、
agccatcttg taaaatgtgc ggagaaggag aaaactttct gtgtgaatgg aggggagtgc ttcatggtga aagacctttc aaacccctcg agatacttgt gcaagtgccc aaatgagttt actggtgatc gctgccaaaa ctacgtaatg gcgagcttct acaaggcgga ggagctgtac cag(配列番号2)である。
本発明は、ニューレグリンの徐放のための組成物及びそれを用いて心不全などの様々な疾患を予防、治療又は遅延させる方法を提供する。ニューレグリンの徐放は、投与スキームの簡略化を可能にし、臨床効果を改善し、例えばニューレグリンの高い血中濃度に関係する、有害事象を軽減する。ある期間にわたるニューレグリンの徐放は、心筋細胞の増殖及び/若しくは分化、筋細胞サルコメア及び細胞骨格構造のリモデリング、又は、細胞間接着のためのある遺伝子の発現を誘導又は維持することができるであろうと考える。
本発明の一実施形態では、血液中へのNRGの徐放は、浸透ポンプの使用を含む。浸透圧装置は、有益な活性剤を、制御された方法で長期間目標領域に送達する際の有用性を証明した。公知の装置には、錠剤、ピル、カプセル及び植込型装置が含まれる。錠剤及びピルは経口的に摂取することができるが、他のポンプは皮下若しくは腹腔内に移植されるか、又は、静脈内、大脳内若しくは動脈内への注入のためにカテーテルに付着される。
本発明の一実施形態では、血液中へのNRGの徐放は、ポリ(エチレングリコール)(以下、「PEG」と称す)などのポリマーへの活性剤の結合を含む。PEGを生物活性剤に結合することは、活性剤を、制御された方法で長期間目標領域に送達する際の有用性を証明した。特に、PEGによるタンパク質の修飾は、治療的活性剤の抗原性を減少させ、それらのインビボ有効性を延長させるために、バイオテクノロジー産業内で広く用いられてきた。例えば、塩化シアヌルを用いてウシのアデノシンデアミナーゼにPEGを結合させることは、免疫原性の低下をもたらす。同様に、ヒト成長ホルモン及び大腸菌L-アスパラギナーゼのPEG付加物は、延長した循環内半減期を有することが示された。
本発明の他の実施形態では、血液中へのNRGの徐放は、リポソームへのNRGのパッケージングを含み、それは、有益な活性剤を制御された方法で長期間送達するときの有用性を証明した。リポソームは、封入された水量を含む完全に閉じた二分子膜である。リポソームは、単一の膜二重層を有する単膜小胞又は複数の膜二重層を有する多重膜小胞であることができ、それぞれは水層によって隣接するものから分離される。生じる膜二重層の構造は、脂質の疎水性(無極性)テールが二重層の中心に向き、親水性(極性)ヘッドは水相の方へ向くようになっている。
一般に、リポソームドラッグデリバリーシステムにおいて、活性剤はリポソーム内に封入され、その後、治療される患者に投与される。しかし、活性剤が親油性である場合、それは脂質二重層と結合する可能性がある。
本発明の他の実施形態では、血液中へのNRGの徐放は、NRGをマイクロスフェア内へパッケージングすることを含む。マイクロスフェアは、有益な活性剤を、制御された方法で長期間目標領域に送達する際の有用性を証明した。マイクロスフェアは一般に生物分解性であり、皮下、筋肉内及び静脈内の投与のために用いることができる。
本発明で用いるニューレグリンの量は、疾患又は病状の性質及び重症度、並びに有効成分が投与される経路によって異なる。頻度及び投薬量は、投与される特定の療法(例えば治療剤又は予防剤)、障害、疾患又は病状の重症度、投与経路、並びに患者の年齢、体重、応答及び過去の病歴によって、各患者に特異的な因子に従っても異なる。有効用量は、インビトロ又は動物モデル試験系から導かれた用量反応曲線から推定できる。
ある実施形態では、ニューレグリンは治療周期の各日のために、毎日投与される。ある実施形態では、ニューレグリンは、治療周期内で3、4、5、6、7、8、9、10、11又は12日の間、連続して投与される。
ある実施形態では、治療周期においてニューレグリンは周期の1日目に投与され、周期は、1日以上のニューレグリンを投与しない日で終わる。一部の実施形態では、ニューレグリンは治療周期内で3、5、7又は10日の間毎日投与され、その後休止期が続く。
一実施形態では、本発明は、心肥大又は心不全を引き起こす薬剤、例えば酢酸フルドロコルチゾン又はherceptinで治療中の患者において、心不全及び心筋症を予防することに役立つ。NRGは、そのような心臓疾患を引き起こす薬剤の前に、同時に又は後に投与することができる。
本発明の他の実施形態では、NRGは、NRGとは異なる肥大誘導経路を抑制する作用をする化合物の有効量と併用投与される。代わりの実施形態では、NRGは、そのような肥大サプレッサー及び/又は追加の成分、それらに限定されないが、うっ血性心不全の場合は、心臓栄養阻害剤、例えばCt-1 (カルディオトロフィン-1)アンタゴニスト、ACE阻害剤、例えばカプトプリル(Capoten(登録商標))及び/又はヒト成長ホルモン及び/又はIGF-I(インスリン様成長因子I)と一緒に、或いは、他の型の心不全若しくは心臓障害の場合は、他の抗肥大性、筋心臓栄養因子、抗不整脈剤又は変力性因子と一緒に投与される。
本発明の他の実施形態では、NRGは、心不全の治療のための現行の治療手段、例えばそれらに限定されないが、ACE阻害剤及び他の血管拡張薬、利尿薬、ジギタリス製剤、β遮断薬、血液抗凝結薬、アンギオテンシンII受容体遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬又はカリウムと併用投与される。
β遮断薬は、より速く拍動しようとする心臓の傾向を弱め、例としては、それらに限定されないが以下の薬剤が含まれる:カルベジロール(Coreg(登録商標))メトプロロール(Lopressor(登録商標)又はToprol XL(登録商標)、アテノロール、ビソプロロール、ラベタロール、プロプラノロール、ソタロール、ピンドロール、ペンブトロール、アセブトロール、チモロール、ナドロール及びベタキソロール。
本発明の実施形態はアンギオテンシンII受容体遮断薬を用いることもでき、それは、(ACE阻害剤がそうするように)アンギオテンシンIIのレベルを低下させるのではなく、アンギオテンシンIIが心臓及び血管に影響を及ぼすことを阻止する。本発明での使用に適当なアンギオテンシンII受容体遮断薬には、それらに限定されないが、イオサルタン(Cozaar(登録商標))、バルサルタン(Diovan(登録商標))、イルベサルタン(Avapro(登録商標))、カンデサルタン、エプロサルタン、テルミサルタン及びオルメサルタンが含まれる。
本発明の代わりの実施形態では、NRGの徐放は、高血圧症などの心疾患の治療のための薬物療法の投与と併用することもできる。例えば、NRGは、エンドセリン受容体に対する抗体などのエンドセリン受容体アンタゴニスト、及びペプチド若しくは他のそのような小分子アンタゴニスト;カルベジロールなどの3-アドレナリン受容体アンタゴニスト; x、-アドレナリン受容体アンタゴニスト;抗酸化剤;複数の活性(例えば3-遮断薬/a-遮断薬/抗酸化剤)を有する化合物;カルベジロールで見られる複数の機能を提供するカルベジロール様化合物又は化合物の組合せ;成長ホルモン、その他と一緒に投与することができる。
ニューレグリンアゴニストは、単独で又は他の肥大サプレッサー経路アゴニスト若しくは既知の肥大誘導経路に拮抗する分子との併用で、心不全の影響を予防又は軽減するために、心不全の哺乳動物のインビボ治療のための薬剤として役立つ。
治療アゴニスト組成物は、一般に、無菌取出口を有する容器、例えば皮下注射針によって貫通可能な栓を有する静注液バッグ又はバイアルに入れる。アゴニストの投与は、緩慢方式だけであり、例えば、以下の経路の1つである:静脈内、腹腔内、大脳内、筋肉内、眼内、動脈内若しくは病巣内経路による注射又は注入、経口投与又は上記の持続放出システムの使用。
具体的な実施形態で示すように、広義に記載するように、本発明の精神又は範囲から逸脱することなく多数の変更及び/又は修正を本発明に加えることができることが、当分野の技術者によって理解される。現在の実施形態は、したがって、あらゆる点で例示的であり、限定的ではないと考えるべきである。
本発明は、本発明の治療計画を実施するためのキットも提供する。そのようなキットは、本明細書で記載のNRGの治療有効量を、単独で又は他の剤と組み合わせて、医薬として許容し得る形態で、及び、本明細書で記載の徐放技術と組み合わせて1つ以上の容器に含む。医師又は患者による徐放NRG組成物の投与のために、説明書が任意選択で含まれる。
実施例で示すように、本発明は、NRGの徐放が他の方法によって送達されるNRGと同じくらい効果的にAKT又はERKシグナル伝達経路を活性化し、他の方法によって送達されるNRGよりも大きく梗塞心臓の機能を改善するという発見に存す。しかし、NRGのErbB受容体との相互作用が他の疾患及び障害、例えば中枢及び末梢の神経系の疾患と関連付けされていることを考えると、本発明は、他の疾患及び障害にもより広い適用を有する。他の疾患及び障害の例には、様々な心血管疾患、癌、神経系疾患及び/又は筋疾患、例えば筋ジストロフィー(例えばデュシェンヌ、肢帯)及び多発性硬化症、脊髄損傷、目及び耳の疾患、糖尿病、統合失調症並びにアルツハイマー病が含まれる。
NRGを異なる方法によって注入した後の正常ラットの左心室におけるAKT及びERKのリン酸化。
左心室の心筋細胞中のシグナル伝達に及ぼすNRGの影響を様々な治療方法と比較するために、静脈内(以下「IV」と称す)、筋肉内(以下「IM」と称す)及びIVグルコース負荷試験(以下「IVGTT」と称す)によってNRGを注入した。
異なる方法によりニューレグリンで治療した後の左心室冠状動脈結紮ラット心臓の機能
浸透ポンプは(IVGTTのように)継続的にNRGを送達する方法であるので、浸透ポンプによって注入されたNRGが心筋梗塞(MI)心臓の機能の回復において従来のIV注射と同程度に有効かどうかを試験した。
体重が200±20グラムのウィスター雄ラット(Shanghai Animal Center of Chinese Academy of Science)を、100mg/kg(薬剤/体重)のケタミンの腹腔内注射により麻酔をかけた。首及び胸部を脱毛し、清潔にした。中央前部の首を切開して気管を露出させた。18G套管針を、気管の第3及び第5の軟骨の間の気管に挿入した。針を引き抜いた後、プラスチックカニューレを1〜2cm気管に押し込み、固定してローデントベンチレータ(SAR-830/Pベンチレータ-吸気流速、1ml/100g/呼吸;呼吸数、60呼吸/分)を連結した。左前胸部も切開した。皮膚を遠慮なく切開して第4及び第5本目の肋骨を露出させ、次に、第4肋骨を肘状のモスキート鉗子で切断した。ベンチレータ(先に述べたもの)をカニューレに連結し、オンにし、心臓を露出させて肺及び心臓の状態を確認した。心臓を切開を通して露出させた後に、心膜を引き裂き、左心房及び肺動脈円錐を特定した。それらの間の左心室冠動脈前下行枝を6/0医学縫合糸で強く結紮した後、心臓を胸郭に戻した。胸壁を縫合した。ベンチレータをブロックして肺を満たした。胸腔内の空気を穏やかに引き出した後、胸部の筋肉及び皮膚を縫合した。継続的自発呼吸が再開するまで、ベンチレータをラットから取り出した。
次に、結紮後14日目に、ラットの心機能を心エコー検査(Philips Sonos 7500 S4 probe)によって検査した。30〜50%の駆出分画(以下「EF」)値を有するラットを分離して、グループ分けした(群につき15ラット)。
左心室冠状動脈結紮の後15日目にラットを計量して、必要とされるNRGの量を決定した。溶媒群のラットは、IV注射により0.4ml/100g(量/体重)の溶媒を投与した。溶媒は5日間1日に1回注射し、2日間停止し、次にまた5日間注射した。
IM及びIV群のラットは、それぞれNRGのIM及びIV注射を投与した(NRGの量は149.3U/kg(タンパク質/体重)であり、量は0.4ml/100gであった)。NRGは5日間1日に1回注射し、2日間停止し、次にまた5日間注射した。
7日後、全てのラットの心機能を心エコー検査(Philips Sonos 7500 S4 probe)によって再度検査した。その翌日、ラットの心機能をさらに確認するために、血液動態パラメータ検査及び解剖学的検査も実施した。
1mlの滅菌水及び1mlの滅菌0.9%生理食塩水を、フード内で連続してNRGのバイアルに注入した(993.1U、62.5μg)。NRG溶液を滅菌注射器に引き抜いた。注射器の先の鈍くなった針は交換し、注射器内の泡は除去した。ポンプを直立に保持し、針を、直立ポンプの上端の小径孔を通して行けるところまで挿入した。プランジャーをゆっくり押し、溶液がポンプからオーバーフローし始めるまでポンプにNRG溶液を加えた。針を抜き、ポンプを清潔に拭いた。流量調節器の透明キャップをはずし、短いステンレス鋼管を露出させた。次に鋼管を5cmのPE60管の一端に挿入した。注射器針をPE60管の他の端に挿入した。注射器のプランジャーを押して、それが満ちるまでNRG溶液を流量調節器に加えた。次に、流量調節器の長い管を、その白色のフランジがポンプに付くまで、ポンプに挿入した。針を流量調節器から引き抜いてから、ポンプを37℃で一晩、滅菌0.9%生理食塩水に浸した。
IVGTT及びIVによるNRG注入後のMI心臓の機能を、下の表1で示す。表1で、「IVS」、「LVEDD」、「PW」、「LVESD」、「EF」、「FS」及び「CC」は、それぞれ心室中隔、左心室拡張終期寸法、後部肉厚、左心室収縮終期寸法、駆出分画、分画短縮及び心臓周期を表す。ここでは、EF及びFSは、心臓の、特に左心室の収縮性を反映する。
EF=(拡張終期容積-収縮終期容積)/拡張終期容積
FS=(拡張終期の寸法-収縮終期の寸法)/拡張終期の寸法
ニューレグリンをシリンジポンプ(Zhejiang University Medical Instrument Co. LTD. WZS 50-F2)によって継続的に静脈内注入した後の心筋梗塞性ラットの心臓機能
この例では、ヒト患者でニューレグリンの徐放のためにシリンジポンプが用いられる。シリンジポンプは、ラット尾部の静脈に刺した針によって、溶液を一定の速度で連続的に血流に送ることができる。シリンジポンプでは、注入時間及び速度を制御することは簡単である。治療のための時間及び速度を改善するために、ニューレグリンを1日につき異なる速度で異なる時間シリンジポンプによってMIラットに静脈内注入した。
浸透ポンプによるNRGの徐放皮下注入の後のMIラットの心機能
左心室冠状動脈結紮及びラットへの浸透ポンプの移植は実施例2の場合と同様に実施したが、ポンプに注入したNRGの量は1791.3U(125μg)であり、ポンプは、NRG注入を皮下にするために管を静脈に連結せずに包埋した。注入速度は、37.33U/kg/時間である。
徐放皮下及びIVによるNRG注入後のMI心臓の機能を、表3で示す。表3で、溶媒群のそれらの対応物と比較してIVGTT及びIV群のLVEDD、LVESD、EF及びFSについてはP<0.01であり、非常に有意な差を示す。
ニューレグリンをシリンジポンプによって継続的に皮下注入した後の心筋梗塞性ラットの心臓機能
ニューレグリンを1日につき異なる速度で異なる時間、シリンジポンプによってMIラットにさらに注入した。
NRGのPEG結合及びPEG結合NRGの活性
A、PEG結合及びPEG結合NRGの単離
PEG(mPEG-SPA-5000、NEKTAR)を1mg/ml NRG(PEG:NRG=1:1、モル比)を含有する10mlの20mM PBS(pH8.0)に加え、速やかに混合し、混合物を室温で30分間穏やかに撹拌し、次に、氷酢酸の一定量を加えて結合反応を停止させた。次に、成分を分離するために、混合物をゲル濾過カラム(S100、Pharmacia)に加えた。各ピークの分画を収集し、SDS-PAGEのためにその試料を調製した。電気泳動の後、ゲルをBaI2及びクーマシーブリリアントブルーによって順番に染色し、PEG及びNRGを別々に検出した。
図3のクマシー染色ゲルは、ピーク1及びピーク2がPEGに結合したNRGを含み、ピーク3がNRGだけを含むことをさらに確認した。
MCF-7細胞を収集、計数、ペレット化し、DMEM(10%血清及び9μg/mlインスリンを含む)で5×104細胞/mlに再懸濁した。100μl細胞懸濁液を96穴プレートの各ウェルに加え、プレートを37℃で一晩インキュベートした。次に細胞をPBSで3回洗浄し、さらに24時間無血清DMEMで増殖させた。
ErbB2抗体H4(Zensun、抗ErbB2モノクローナル抗体)をコーティング緩衝液(50mM Na2CO3-NaHCO3、pH9.6)で6μg/mlに希釈し、96穴プレートに50μl/ウェルで加えた。プレートを4℃で一晩放置し、抗体でコーティングした。
コーティング抗体を有するプレートを洗浄緩衝液(10mM PBS、pH7.4、0.05%ツイーン20)で5回洗浄してから、脱脂乳の5%洗浄緩衝液溶液200μl/ウェルを加えた。プレートを37℃で2時間インキュベートした後、洗浄緩衝液で再び3回洗浄した。
NRG、NRG-モノPEG及びNRG-ジPEGのEC50値は、表5で示した。
ニューレグリンの徐放は、ニューレグリン投与の副作用を減少させる
この実施例は、長期又は高用量投与と比較して、ニューレグリンの徐放は、ニューレグリン投与に付随する胃腸障害又は心外膜滲出液などの副作用を軽減することができることを示す。
NRG-1βを、それぞれ24匹の健康なアカゲザル(雄12匹雌12匹、体重約5〜7kg)からなる2群のサルに、シリンジポンプによって静脈内投与した。第I群には、14日間、NRG-1βを1μg/kg/時間の速度で1日12時間注入した。この群では、副作用は観察されなかった。第II群には、14日間、1μg/kg/時間の速度で1日24時間注入した。第II群では、サルの心臓で約3〜5mlの心外膜滲出液が観察された。
これらの結果は、ニューレグリンの徐放が、長期又は高用量のニューレグリン投与に付随する有害副作用を軽減することができることを示す。これらの結果は、短期又は低い日用量の静脈内又は皮下注入が、24時間ニューレグリン注入の副作用を軽減することができることを示唆する。
心筋梗塞ラットの左心室における徐放されたNRGによる遺伝子発現
この実施例では、心筋梗塞ラットにNRG-1βを注入し、これらのラットの左心室における遺伝子発現パターンをマイクロアレイによって分析した。溶媒を注入した心筋梗塞ラットと比較して、NRGを注入したラットは異なる遺伝子発現パターンを有する。NRGの徐放の後、サイモシンβ様タンパク質のmRNAレベルは、3.10倍増加し;デフェンシンβ1のmRNAレベルは、2.87倍増加し;増殖関連タンパク質のmRNAレベルは、2.16倍増加し;サイモシンβ4、ラミニンγ1、ミオカルジン、PI3Kγ調節サブユニットのmRNAレベルは、ほとんど全て2倍になり、エラスチン及びPI3KγのmRNAレベルは前とほとんど同じであった。それは、ニューレグリンが心臓の様々なタンパク質の発現レベルを変化させることを示す。
Claims (103)
- 哺乳動物の疾患又は障害を予防、治療又は遅延させるための方法であって、哺乳動物へのニューレグリンの徐放を含む、前記方法。
- 前記哺乳動物へのニューレグリンの徐放が心細胞でERKシグナル伝達経路の持続的活性化を誘導する、請求項1記載の方法。
- 前記哺乳動物へのニューレグリンの徐放が心細胞でAKTシグナル伝達経路の持続的活性化を誘導する、請求項1記載の方法。
- 前記疾患が心不全である、請求項1記載の方法。
- 前記哺乳動物へのNRGの徐放が前記哺乳動物のEF値を高める、請求項1記載の方法。
- 前記哺乳動物へのNRGの徐放が前記哺乳動物のFS値を高める、請求項5記載の方法。
- 前記哺乳動物へのNRGの徐放が心肥大を予防する、請求項6記載の方法。
- 前記哺乳動物へのニューレグリンの徐放が浸透ポンプ又はシリンジポンプの使用によって達成される、請求項1記載の方法。
- 前記哺乳動物へのニューレグリンの徐放がポリマーをニューレグリンに結合することによって達成される、請求項1記載の方法。
- 前記ポリマーがポリ(エチレングリコール)である、請求項9記載の方法。
- 前記ポリマーがポリ(エチレングリコール)誘導体である、請求項9記載の方法。
- 前記哺乳動物へのニューレグリンの徐放がリポソームの使用によって達成される、請求項1記載の方法。
- 前記哺乳動物へのニューレグリンの徐放がマイクロスフェアの使用によって達成される、請求項1記載の方法。
- 心臓でAKTシグナル伝達経路を活性化する方法であって、哺乳動物へのニューレグリンの徐放を含む、前記方法。
- 前記哺乳動物へのニューレグリンの徐放が心細胞でERKシグナル伝達経路の持続的活性化も誘導する、請求項14記載の方法。
- 前記哺乳動物へのNRGの徐放が前記哺乳動物のEF値を高める、請求項14記載の方法。
- 前記哺乳動物へのNRGの徐放が前記哺乳動物のFS値を高める、請求項14記載の方法。
- 前記哺乳動物へのNRGの徐放が心肥大を予防する、請求項14記載の方法。
- 前記哺乳動物へのニューレグリンの徐放が浸透ポンプ又はシリンジポンプの使用によって達成される、請求項14記載の方法。
- 前記哺乳動物へのニューレグリンの徐放がポリマーをニューレグリンに結合することによって達成される、請求項14記載の方法。
- 前記ポリマーがポリ(エチレングリコール)である、請求項20記載の方法。
- 前記ポリマーがポリ(エチレングリコール)誘導体である、請求項20記載の方法。
- 前記哺乳動物へのニューレグリンの徐放がリポソームの使用によって達成される、請求項14記載の方法。
- 前記哺乳動物へのニューレグリンの徐放がマイクロスフェアの使用によって達成される、請求項14記載の方法。
- 心臓でERKシグナル伝達経路を活性化する方法であって、哺乳動物へのニューレグリンの徐放を含む、前記方法。
- 前記哺乳動物へのニューレグリンの徐放が心細胞でAKTシグナル伝達経路の持続的活性化も誘導する、請求項25記載の方法。
- 前記哺乳動物へのNRGの徐放が前記哺乳動物のEF値を高める、請求項25記載の方法。
- 前記哺乳動物へのNRGの徐放が前記哺乳動物のFS値を高める、請求項25記載の方法。
- 前記哺乳動物へのNRGの徐放が心肥大を予防する、請求項25記載の方法。
- 前記哺乳動物へのニューレグリンの徐放が浸透ポンプ又はシリンジポンプの使用によって達成される、請求項25記載の方法。
- 前記哺乳動物へのニューレグリンの徐放がポリマーをニューレグリンに結合することによって達成される、請求項25記載の方法。
- 前記ポリマーがポリ(エチレングリコール)である、請求項31記載の方法。
- 前記ポリマーがポリ(エチレングリコール)誘導体である、請求項31記載の方法。
- 前記哺乳動物へのニューレグリンの徐放がリポソームの使用によって達成される、請求項25記載の方法。
- 前記哺乳動物へのニューレグリンの徐放がマイクロスフェアの使用によって達成される、請求項25記載の方法。
- 哺乳動物のEF値を高める方法であって、哺乳動物へのNRGの徐放を含む、前記方法。
- 前記哺乳動物へのニューレグリンの徐放が心細胞でERKシグナル伝達経路の持続的活性化を誘導する、請求項36記載の方法。
- 前記哺乳動物へのニューレグリンの徐放が心細胞でAKTシグナル伝達経路の持続的活性化を誘導する、請求項36記載の方法。
- 前記哺乳動物へのNRGの徐放が前記哺乳動物のFS値を高める、請求項36記載の方法。
- 前記哺乳動物へのNRGの徐放が心肥大を予防する、請求項36記載の方法。
- 前記哺乳動物へのニューレグリンの徐放が浸透ポンプ又はシリンジポンプの使用によって達成される、請求項36記載の方法。
- 前記哺乳動物へのニューレグリンの徐放がポリマーをニューレグリンに結合することによって達成される、請求項36記載の方法。
- 前記ポリマーがポリ(エチレングリコール)である、請求項42記載の方法。
- 前記ポリマーがポリ(エチレングリコール)誘導体である、請求項42記載の方法。
- 前記哺乳動物へのニューレグリンの徐放がリポソームの使用によって達成される、請求項36記載の方法。
- 前記哺乳動物へのニューレグリンの徐放がマイクロスフェアの使用によって達成される、請求項36記載の方法。
- 哺乳動物のFS値を高める方法であって、哺乳動物へのNRGの徐放を含む、前記方法。
- 前記哺乳動物へのニューレグリンの徐放が心細胞でERKシグナル伝達経路の持続的活性化を誘導する、請求項47記載の方法。
- 前記哺乳動物へのニューレグリンの徐放が心細胞でAKTシグナル伝達経路の持続的活性化を誘導する、請求項47記載の方法。
- 前記哺乳動物へのNRGの徐放が前記哺乳動物のEF値を高める、請求項47記載の方法。
- 前記哺乳動物へのNRGの徐放が心肥大を予防する、請求項47記載の方法。
- 前記哺乳動物へのニューレグリンの徐放が浸透ポンプ又はシリンジポンプの使用によって達成される、請求項47記載の方法。
- 前記哺乳動物へのニューレグリンの徐放がポリマーをニューレグリンに結合することによって達成される、請求項47記載の方法。
- 前記ポリマーがポリ(エチレングリコール)である、請求項53記載の方法。
- 前記ポリマーがポリ(エチレングリコール)誘導体である、請求項53記載の方法。
- 前記哺乳動物へのニューレグリンの徐放がリポソームの使用によって達成される、請求項47記載の方法。
- 前記哺乳動物へのニューレグリンの徐放がマイクロスフェアの使用によって達成される、請求項47記載の方法。
- 心肥大を予防する方法であって、哺乳動物への一定低用量NRGの不断の徐放を含む、前記方法。
- 前記哺乳動物への一定低用量ニューレグリンの徐放が心細胞でERKシグナル伝達経路の持続的活性化を誘導する、請求項58記載の方法。
- 前記哺乳動物への一定低用量ニューレグリンの徐放が心細胞でAKTシグナル伝達経路の持続的活性化を誘導する、請求項58記載の方法。
- 前記哺乳動物への一定低用量NRGの徐放が前記哺乳動物のFS値を高める、請求項58記載の方法。
- 前記哺乳動物への一定低用量NRGの徐放が前記哺乳動物のEF値を高める、請求項58記載の方法。
- 前記哺乳動物へのニューレグリンの徐放が浸透ポンプ又はシリンジポンプの使用によって達成される、請求項58記載の方法。
- 前記哺乳動物へのニューレグリンの徐放がポリマーをニューレグリンに結合することによって達成される、請求項58記載の方法。
- 前記ポリマーがポリ(エチレングリコール)である、請求項64記載の方法。
- 前記ポリマーがポリ(エチレングリコール)誘導体である、請求項64記載の方法。
- 前記哺乳動物へのニューレグリンの徐放がリポソームの使用によって達成される、請求項58記載の方法。
- 前記哺乳動物へのニューレグリンの徐放がマイクロスフェアの使用によって達成される、請求項58記載の方法。
- 心筋細胞の増殖及び分化を引き起こす方法であって、哺乳動物に一定低用量ニューレグリンを徐放し、それにより心細胞でMAPキナーゼ経路を活性化し、かつ心筋細胞の増殖及び/又は分化を引き起こすことを含む、前記方法。
- 心筋細胞の増殖及び分化を引き起こす方法であって、哺乳動物に一定低用量ニューレグリンを徐放し、それにより心細胞でERK経路を活性化し、かつ心筋細胞の増殖及び分化を引き起こすことを含む、前記方法。
- 心筋細胞の増殖及び分化を引き起こす方法であって、哺乳動物に一定低用量ニューレグリンを徐放し、それにより心細胞でAKT経路を活性化し、かつ心筋細胞の増殖及び分化を引き起こすことを含む、前記方法。
- 左心室の内径を低減させるための方法であって、哺乳動物へのニューレグリンの徐放を含む、前記方法。
- 前記哺乳動物へのニューレグリンの徐放が心細胞でERKシグナル伝達経路の持続的活性化を誘導する、請求項72記載の方法。
- 前記哺乳動物へのニューレグリンの徐放が心細胞でAKTシグナル伝達経路の持続的活性化を誘導する、請求項72記載の方法。
- 前記哺乳動物へのNRGの徐放が前記哺乳動物のEF値を高める、請求項72記載の方法。
- 前記哺乳動物へのNRGの徐放が前記哺乳動物のFS値を高める、請求項72記載の方法。
- 前記哺乳動物へのNRGの徐放が心肥大を予防する、請求項72記載の方法。
- 前記哺乳動物へのニューレグリンの徐放が浸透ポンプ又はシリンジポンプの使用によって達成される、請求項72記載の方法。
- 前記哺乳動物へのニューレグリンの徐放がポリマーをニューレグリンに結合することによって達成される、請求項72記載の方法。
- 前記ポリマーがポリ(エチレングリコール)である、請求項79記載の方法。
- 前記ポリマーがポリ(エチレングリコール)誘導体である、請求項80記載の方法。
- 前記哺乳動物へのニューレグリンの徐放がリポソームの使用によって達成される、請求項72記載の方法。
- 前記哺乳動物へのニューレグリンの徐放がマイクロスフェアの使用によって達成される、請求項72記載の方法。
- 前記疾患又は障害が心血管疾患、癌、神経系疾患、筋疾患、筋ジストロフィー(例えばデュシェンヌ、肢帯)、多発性硬化症、脊髄損傷、卒中、目及び耳の疾患、糖尿病、統合失調症及びアルツハイマー病からなる群から選択される、請求項1記載の方法。
- 前記ニューレグリンがNRG1、NRG2、NRG3及びNRG4を含む群から選択される、請求項1記載の方法。
- 前記ニューレグリンが上皮成長因子様(EGF様)ドメインを含み、前記EGF様ドメインがニューレグリン1遺伝子によってコードされる、請求項1記載の方法。
- ニューレグリンの前記徐放が1日に1分間から24時間のニューレグリンの連続的注射又は注入を含む、請求項1記載の方法。
- ニューレグリンの前記徐放が1日に4時間以上のニューレグリンの連続的静脈内注入又は注射を含む、請求項1記載の方法。
- ニューレグリンの前記徐放が1日に6時間以上のニューレグリンの連続的皮下注入又は注射を含む、請求項1記載の方法。
- 哺乳動物の疾患又は障害を予防、治療又は遅延させるための徐放組成物であって、浸透ポンプ及びニューレグリンの治療有効量を含む、前記組成物。
- 哺乳動物の疾患又は障害を予防、治療又は遅延させるための徐放組成物であって、PEG及びニューレグリンの治療有効量を含む、前記組成物。
- 哺乳動物の疾患又は障害を予防、治療又は遅延させるための徐放組成物であって、リポソーム及びニューレグリンの治療有効量を含む、前記組成物。
- 哺乳動物の疾患又は障害を予防、治療又は遅延させるための徐放組成物であって、マイクロスフェア及びニューレグリンの治療有効量を含む、前記組成物。
- 哺乳動物の心不全を予防、治療又は遅延させるための方法であって、哺乳動物へのニューレグリンの徐放を含む、前記方法。
- 前記哺乳動物へのNRGの徐放が前記哺乳動物のEF値を高める、請求項94記載の方法。
- 前記哺乳動物のEF値が約20%超、約30%超、約40%超、約50%超及び約60%超からなる群から選択される割合で高められる、請求項95記載の方法。
- 前記哺乳動物へのNRGの徐放が前記哺乳動物のFS値を高める、請求項94記載の方法。
- 前記哺乳動物のFS値が約20%超、約30%超、約40%超、約50%超及び約60%超からなる群から選択される割合で高められる、請求項97記載の方法。
- 前記哺乳動物へのNRGの徐放が左心室の内径(LVEDD又はLVESD)を低減させる、請求項94記載の方法。
- 前記LVEDD値が約2%超、約5%超、約10%超及び約15%超からなる群から選択される割合で低減される、請求項99記載の方法。
- 前記LVESD値が約2%超、約5%超、約10%超、約15%超及び約20%超からなる群から選択される割合で低減される、請求項99記載の方法。
- ニューレグリン治療を受ける哺乳動物の副作用を低減させるための方法であって、哺乳動物へのニューレグリンの徐放を含む、前記方法。
- 前記副作用が胃腸障害又は心外膜滲出液である、請求項102記載の方法。
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