JP2009520815A - 虚血再灌流障害を予防するためのc1インヒビターの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
De Simoni et al., 2003, J Cereb Blood Flow Metab. 23: 232-9 Akita et al., 2003, Neurosurgery 52: 395-400 De Simoni et al., 2004, Am J Pathol. 164: 1857-63 Storini et al., 2005, Neurobiol Dis. 19: 10-7
本発明のC1INHは、例えばオリゴマンノース型又は高マンノース型のグリカンを有してもよい。C1INHのグリカンの末端残基の少なくとも約5、10、15、20、40又は60%は、ガラクトース、N−アセチルガラクトサミン、N−アセチルグルコースアミン、マンノース、フコース及びマンノースリン酸残基から選択されることが好ましい。例えば本発明に使用するための好ましいC1INHが含むシアル酸は、その対応する天然C1INHと比較して、約1/2、1/4、1/5、又は1/6未満であり、かつ/又は該C1INHのN−結合型グリカンの少なくとも約5、10、15、20、40又は60%が、エクアトリアルな3−及び4−OH基を有する末端ヘキソース(例えばマンノース及びN−アセチルグルコサミン)を有する中性グリカンである。対照的に、血漿由来C1INHでは、オリゴマンノース型のグリコシル化は見られない。本発明における使用に好ましいC1INHは、例えば、対応する天然物の1/5〜1/6未満のシアル酸を含み、そのN−結合型グリカンの約15%が末端マンノース残基を有する中性グリカンである、ウサギの乳腺で産生された組換えヒトC1INHである。
−薬理学的な血栓溶解(脳卒中、急性冠不全症候群、末梢動脈閉塞、肺動脈塞栓、腎動脈閉塞に対する静脈内療法及び血管内療法を含む)
−物理的な血栓溶解(例えば経皮的冠動脈インターベンション、末梢血管形成術、内臓血管形成術)
−冠動脈バイパス術
−頸動脈血管内膜切除術
−腸間膜虚血
−出血性ショック、心原性ショック、神経原性ショック、アナルフィラキシー(analphylactic)ショックなどのショック
−皮弁の失敗(例えば形成手術)
−指及び肢の再移植
−絞扼性腸
等を挙げることができる。
−心肺バイパス
−大動脈瘤や脳動脈瘤などの動脈瘤修復
−手術中にクランプを用いる頸動脈血管内膜切除術
−超低体温循環停止
−止血帯の使用(すなわち外傷時における)
−固形臓器移植
−その他の医原性の血流の乱れ
実施例
1.1 一過性局所脳虚血
以前に報告があるように、虚血は中大脳動脈閉塞(MCAO)によって起こる(前述のDe Simoni et al., 2003 and 2004)。麻酔をN2O/O2(70/30%)混合物中の5%イソフルランによって誘導し、同じ混合物中の1.5〜2%イソフルランによって維持した。各動物における血管閉塞の妥当性(adequacy)を確かなものにするために、脳表面に配置して頭蓋骨上に印象材で固定(座標はAP=−1mm、L=−3.5mm)した0.5mmのフレキシブル光ファイバープローブ(Transonic社製、タイプM、直径0.5mm)を用いたレーザードップラー流量計(Transonic社製、BLF−21)により、血流を測定した。簡潔には、右総頸動脈を露出させ、シリコーン処理をしたフィラメント(7−0)を総頸動脈の切開部を通して内頸動脈内に導入し、前大脳動脈とMCAへの分岐部を塞ぐように前大脳動脈へと進めた。血流が虚血前のベースラインに対して70%を超えて減少するまでフィラメントを進めた。虚血30分後、ナイロンフィラメントを慎重に除去して血流を回復させた。
虚血からの様々な時点で、15U/マウスの用量でrhC1INHを150μl又は同体積の生理食塩水をマウスに単回iv注射した:
−虚血期間の初め(rhC1INH−pre)
−虚血期間の終り(rhC1INH−post)
−虚血期間開始1時間後(rhC1INH 1h−post)
この実験で使用したrhC1INHは、乳腺中にヒトC1INHを発現するトランスジェニックウサギを用いて産生し、国際公開第01/57079号パンフレットに記載されているようにして、これらの動物から得られた乳から精製した。
虚血の48時間後に、マウスに固有な2つの神経機能を基準にして各マウスを評価した。評価は、実験条件を知らされていない訓練を受けた研究者が行った。、全体障害については、以下のカテゴリーの各々についてマウスに0〜28のスコアを付けた:毛、耳、目、姿勢、自発的活動、てんかん性の行動。局所障害については、以下のカテゴリの各々についてマウスに0〜28のスコア付けた:体の対称性、歩行、クライミング、旋回行動、前肢の対称性、強制旋回、感覚反応。データは中央値及び25パーセンタイル〜75パーセンタイルにて示す。
虚血の48時間後に、マウスにEquitensinで深く麻酔を施し(120μl/マウス、ip)、0.1モル/lのPBS(pH7.4)を30ml、続いてPBS中冷却パラホルムアルデヒド(paraformaldheyde)(4%)を60ml経心臓的に灌流した。頭蓋骨から脳を慎重に取り出し、凍結保護のために、PBS中の30%スクロースに4℃で一晩移した。その後、イソペンタン中に−45℃で3分間浸漬することで脳を急速に凍結し、その後、バイアル中に密封し、使用時まで−70℃で保存した。病変サイズを決定するために、脳の20μmの冠状切片を240μm間隔で連続切断し、ニュートラルレッド(Neutral Red Gurr Certistain、BDH社製、England)で染色した。各薄片について、盲検で梗塞領域を評価し、組織学的染色の相対的薄さにより表した。梗塞領域は、各切片の対側半球の領域から同側半球中の健康組織の領域を引くことで決定した。梗塞体積は、コンピュータ支援画像分析機で定量して分析画像システム(Analytical Image System)で算出した各脳薄片の梗塞領域を統合することで算出した。
虚血の7日後に、マウスの行動をオープンフィールド試験により評価した。この試験は、長期虚血マウスの不安行動及び探索行動、並びに自発運動活性(locomor activity)の有用な試験となり得る。オープンフィールドは、4つの異なる物体を含むプラスチック製ボックス(41×41×41cm)からなる。オープンフィールド領域は、28×28cmの中心ゾーンとそれを囲む周辺ゾーン(border zone)に分けた。マウスを個別にオープンフィールドの中心に置き、実験条件を知らされていない研究者がその行動を5分間観察した。内部横断(inside crossing)(主に不安行動に関係)、外部横断(outside crossing)(主に自発運動に関係)、立ち上がり行動(主に探索行動に関係)、及び物体との接触(主に感覚/自発的行動に関係)の回数を数えた。
虚血の7日後に、マウスを前述のように経心臓的に灌流した。神経細胞の数は、脳の20μmの冠状切片を640μm間隔で連続切断し、クレシルバイオレット(クレシルバイオレット酢酸、Sigma社製、St. Louis、MO)で染色して決定した。同側半球及び対側半球の3つの20μm切片を神経細胞の計数のために選択した。第1の切片はブレグマからの定位座標前後方向+0.86のものである。神経細胞の消失量は、両半球の3つの切片で生存する神経細胞の数をプールすることで算出し、体側半球の百分率で示した。Soft Imaging System社製のColorviewビデオカメラとAnalySISソフトウェアとにインターフェースで連結されたオリンパス社製BX61顕微鏡を用いた。定量分析は、40倍の倍率で、処置について知らされていない研究者が行った。
虚血の7日後に、経心臓的に灌流した虚血マウスの厚さ20μmの冠状切片を作製し、アストロサイト及びミクログリア/マクロファージ免疫染色の評価に用いた。簡潔には、切片をPBS(0.1モル/L)中の0.4%トリトンX100で30分間すすぎ、続いてPBS中の0.1%トリトンX100及び3%正常ヤギ血清(NGS)で15分すすいだ。その後、アストロサイト及びミクログリアに対する抗体(抗GFAP抗体1:1500、Chemicon社製;抗CD11b抗体1:250、Dr. A. Doni, Mario Negri Instituteの好意により寄贈された)と一緒に切片を一晩インキュベートした。次の日、PBSで切片を洗浄し、ビオチン化2次抗体と一緒に1時間インキュベートし、洗浄し、アビジン−ビオチン−ペルオキシダーゼと一緒にインキュベートした。3’−3−ジアミノベンジジン四塩酸塩と反応させた後、光学顕微鏡解析の前に、切片を洗浄し、乾燥させ、段階希釈アルコール(graded alcohol)で脱水し、キシレンで固定し、DPX mountantを用いてカバーガラスに封入した。
2.1 効果の時間枠
2.1.1 神経障害の評価
虚血の48時間後に、rhC1INH又は生理食塩水を受けた虚血マウスにおける神経障害を評価した。生理食塩水処置した虚血マウスと比較して、rhC1INH処置マウスは全ての群で、有意ではないがわずかな減少が観察された(rhC1INH−pre:9及び12;rhC1INH−post:7及び11;rhC1INH 1h−post:9及び13、生理食塩水:10及び12.5、それぞれ全体障害及び局所障害の中央値)(データ示さず)。
虚血の48時間後に、生理食塩水処置マウス(41.51±7.01mm3)と比較して、rhC1INH処置マウスは、用量15U/マウス、−pre、−post、及び1h−postにおいて虚血容積の大幅な減少を示した(それぞれ13.67±2.59mm3、9.06±0.77mm3及び8.24±1.00mm3)(図1、データは平均値±SEMで表す)。
2.2.1 オープンフィールド試験
虚血は、虚血処置していない動物と比較して、立ち上がり行動の回数を有意に減少させたが、rhC1INH処置群ではこのパラメータは非虚血マウスと変わらなかった。評価したその他のパラメータについては、3つの群で差はなかった。
rhC1INHの保護効果が長く続くかを評価するために、虚血誘発及び薬物処置の7日後の神経細胞の喪失を評価した。その結果、生理食塩水処置マウスの平均が14%±2.18%であるに対し、rhC1INH処置マウスの平均は4%±1.24%(データ示さず)であり、この時点においてもまだrhC1INHの保護効果があることが示された。
虚血の7日後に、生理食塩水を受けた虚血マウスの損傷を受けた海馬及び線条体において、活性化されたミクログリア及び浸潤されたマクロファージが大量に観察された(データ示さず)。15ユニットのrhC1INH−preにより、検討したこれら両部分において、この活性化及び浸潤を抑制(counteract)することができた(データ示さず)。
本発明のデータは、用量15U/マウスのrhC1INHが、虚血期間の開始時(−pre)に与えられた場合と虚血期間の最後(−post、すなわち再灌流時)に与えられた場合とで、虚血容積を減少させるのに同様に有効であることを示している。もっと重要なことは、このインヒビターが、虚血発症の1時間後(1h−post)に注射されたときでも神経保護効果を発揮することができるということである。その上、rhC1INHの保護作用は虚血の7日後でも存在する。これらの結果は、血漿由来hC1INHと著しい対照を成しており、血漿由来hC1INHは虚血の1時間後に注射された場合、その神経保護効果を発揮する能力をほとんど完全に失っていた(図2参照)。
1.マウス血漿中におけるrhC1INHの半減期は、(用量15U/マウスにおいて)約3時間である。抗原と機能的活性が良く相関しており、これは組換えタンパク質が活性型でのみ血漿中を循環していることを示している。組織分布が血漿レベルの減少に寄与した可能性もある。
本研究者らは、15UのrhC1−INHが、マウス脳虚血/再灌流のモデルにおいて、虚血/再灌流発症の1時間後に投与された場合であっても顕著な神経保護作用を有する(これは処置後のこのような時間においてはもはや効果をもたないpdC1−ENHとは異なる)ことを以前に実証している。この神経保護は長時間続き、実際、rhC1−INHで処置したマウス虚血脳は、虚血及び処置の7日後においてもまだ梗塞サイズの減少を示す。以下の実験で、本発明者らは、虚血容積に対するrhCl−INHの神経保護活性について、その有効性の時間枠(1時間後を超える)及び用量反応を決定する。さらに、本発明者らは同じプロトコールを用いて、pdCl−INH、ウサギrhCl−INH及びウシrhCl−INH間で(ウサギrhCl−INHの最も効果的な量及び時点において)直接比較を行った。
動物
動物及び動物の世話に関する手順は、国内の法律及び政策(D.L. n.116, G.U. suppl. 40, 18 February 1992)並びに国際法及び国際政策(EEC Council Directive 86/609, OJ L 358,1; Dec.12,1987; NIH Guide for the Care and Use of Laboratory Animals, U.S. National Research Council 1996)に準拠した施設ガイドラインに沿って行った。C57B1/6雄マウス(26〜28g、Charles River、Calco, Italy)を1ケージ当たり5頭収容し、一定の温度(21±1℃)及び相対湿度(60%)下で、規則的な明暗スケジュール(7am〜7pm)に置いた。飼料(マウス用のAltromin社製固形飼料)及び水は適宜与えられた。
以前に記載されている通りに、中大脳動脈閉塞(MCAO)によって虚血を生じさせた1、3。麻酔を、NaO/Oa(70/30%)混合物中の5%イソフルランによって誘導し、同じ混合物中の1.5〜2%イソフルランによって維持した。各動物における血管閉塞の妥当性を確かなものにするために、脳表面に配置して頭蓋骨上に印象材で固定(座標はAP=−1mm、L=−3.5mm)した0.5mmのフレキシブル光ファイバープローブ(Transonic社製、タイプM、直径0.5mm)を用いたレーザードップラー流量計(Transonic社製、BLF−21)により、血流を測定した。簡潔には、右総頸動脈を露出させ、シリコーン処理をしたフィラメント(7−0)を総頸動脈の切開部を通して内頸動脈内に導入し、前大脳動脈とMCAへの分岐部を塞ぐように前大脳動脈へと進めた。血流が虚血前のベースラインに対して70%を超えて減少するまでフィラメントを進めた。虚血から30分後に、ナイロンフィラメントを慎重に除去して血流を回復させた。
虚血からの様々な時点で様々な用量のC1−INH(ウサギrhCl−INH、ウシrhCl−INH又はpdCl−INH)をマウスに単回iv注射した。対照マウスは同体積の生理食塩水を受けた。
虚血の48時間後に、マウスに固有な2つの神経機能を基準にして各マウスを評価した。評価は、実験条件を知らされていない訓練を受けた研究者が行った。全体障害については、以下のカテゴリーの各々についてマウスに0〜28のスコアを付けた:毛、耳、目、姿勢、自発的活動、てんかん性の行動。局所障害については、以下のカテゴリーの各々についてマウスに0〜28のスコアを付けた:体の対称性、歩行、クライミング、旋回行動、前肢の対称性、強制旋回、感覚反応.データは中央値及びパーセンタイルで示す。
虚血の48時間後に、Equitensin(120jil/マウス、ip)でマウスに深く麻酔を施し、0.1モル/lのPBS(pH7.4)を30ml、続いて冷却PBS中パラホルムアルデヒド(paraformaldheyde)(4%)を60ml経心臓的に灌流した。頭蓋骨から脳を慎重に取り出し、凍結保護のために、PBS中の30%スクロースに4℃で一晩移した。その後、イソペンタン中に−45℃で3分間浸漬することで脳を急速に凍結し、その後バイアル中に密封し、使用時まで−70℃で保存した。病変サイズの決定については、脳の20μmの冠状切片を240(j,m間隔で連続切断し、ニュートラルレッド(Neutral Red Gurr Certistain、BDH社製、England)で染色した。各薄片について、盲検で梗塞領域を評価し、組織学的染色の相対的薄さにより表した。梗塞領域は、各切片の対側半球の領域から同側半球中の健康組織の領域を引くことで決定した。梗塞体積は、コンピュータ支援画像分析機で定量して分析画像システムで算出した各脳薄片の梗塞領域を統合することで算出した。
神経細胞の変性のマーカーであるFluoro-Jade4を用いた染色により、厚さ20jamの切片上で神経変性の有無を評価した。簡潔には、切片を乾燥させ、蒸留水及びエタノール(100%〜75%)中で再水和した。次いで、切片を0.06%過マンガン酸カリウム中で15分間インキュベートし、蒸留水で洗浄し、0.001%Fluoro-Jade染色液に30分間移した。染色後、蛍光顕微鏡解析の前に、切片を蒸留水ですすぎ、乾燥させ、キシレンに浸漬し、DPX mountant(BDH, Poole, UK)を用いてカバーガラスに封入した。
一過性虚血における有効性の時間枠
有効性の時間枠を評価するために、虚血の開始から3、6、9、18及び24時間目に、15UのウサギrhC1−INH又は生理食塩水を与えた。48時間後、虚血発症の3及び6時間後にウサギrhCl−INHで処置した虚血マウスは、生理食塩水で処置した虚血マウス(44.43±5.94mm3)と比較して、虚血容積の顕著な減少を示した(それぞれ、11.71±0.63mm3及び20.38±2.37mm3)。ウサギrhCl−INHは、虚血の9及び18時間後に投与された場合も、少し効果は低いものの有効であった(それぞれ23.63±4.11mm3及び27.13±2.58mm3)。虚血の24時間後では、インヒビターはその有益な作用を失っていた(41.92±2.76mm3)。(図3)。Fluoro-Jade染色で、生理食塩水処置マウスの線条体皮質及び海馬において神経変性が起こっていることが示された。rhCl−INHを早い時点で投与した場合、海馬(3時間まで)及び皮質(9時間まで)における神経変性を抑制することができた。マウスを虚血の6及び9時間後にこのインヒビターで処置した場合、海馬内に変性している神経細胞がいくらか観察された。虚血容積がより大きい、処置のより遅い時点(18及び24時間)では、Fluoro-Jade染色は、皮質内に神経変性を起こしている神経細胞が存在することを示していた。検討した全ての時点において、線条体は、生理食塩水処置動物及びrhCl−INH処置動物の両方で、広範囲な神経変性を示した(図5、6及び7)。各動物について、実験条件について知らされていない研究者によるFluoro-Jade染色の半定量的評価を行った(図4)。
ヒトの遺伝性血管浮腫に対して用いるC1−INHの用量が本発明者らがマウスの脳卒中に対して用いた用量より少ないことから、本発明者らの虚血モデルにおいて用いる用量を少なくした。以前の実験結果に基づき、3h post処置を用量反応実験に選んだ。虚血及び再灌流の発症3時間後に、異なる用量のウサギrhCl−INH(5及び10ユニット)を与えた。10U/マウスの用量でもまだ虚血容積を減少させるのに有効であった(22.10±3.65mm3)が、一方、5UのウサギrhCl−INHでは脳のダメージの程度は変わらなかった(47.39±4.08mm3)。これらのデータは、ウサギrhCl−INHが虚血病変を用量依存的に変え得ることを示している(図8)。
pdC1−INHについての本発明者らの以前のデータは、異なる一過性脳虚血モデルを用いて得られたものである。pdCl−INH、ウシrhCl−INH及びウサギrhCl−INHを直接比較するために、これらの化合物を同じ実験プロトコール(シリコーンコーティングしたフィラメント)で虚血を誘発したマウスに与えた。インヒビターは虚血発症3時間後に15U/マウスの用量で投与された。
本研究の最も関心のあるデータは、ウサギrhCl−INHの有効性の時間枠である。虚血から3時間後には既に神経保護効果を失ってしまっているpdCl−INHとは異なり、用量15U/マウスのウサギrhCl−INHは、虚血発症の18時間後まで虚血容積を有意に減少させることができた。この驚くべき特徴により、rhCl−INHはヒトの脳卒中治療のための候補となり得る。pdCl−INHとrhCl−INHの効果が異なるのは、2つの分子のグリコシル化が異なるために、rhCl−INHのマンノース結合タンパク質(MBP)への親和性が、血漿由来のものと比較して高くなっているからであると考えられる。MBPに結合することで、rhCl−MHは心臓、腎臓及び胃腸の虚血/再灌流におけるダメージの原因に関与する補体レクチン経路を阻害する7,9。このほとんど特徴解析されていない経路の脳虚血における役割はまだ分かっておらず、rhCl−INHによる神経保護のメカニズムを明らかにするためにはさらなる実験が必要である。
2種類の異なる血清源を用い、Wieslab(商標)complement system Screen(Euro-Diagnostica社製、Malmf、Sweeden)により、古典経路及びレクチン経路の機能に対するrhC1INH及びpdC1INH(Cetor、Sanquin社製、Amsterdam、The Netherlands)の効果を調べた。1つの血清源はキットに含まれており、この血清源はキット中で陽性対照として使用される(以下、血清試料1と呼ぶ)。もう一方の血清試料は市販のヒト血清プール(25人の異なるドナーのプール;Kordia社製、Leiden、The Netherlands)から入手した(以下、血清試料2と呼ぶ)。両方の血清試料を、独立に3連で(in independent triplo’s)、0、15、30及び75μmolのrhC1INH又はpdC1INHと一緒に室温で30分間インキュベートした。したがって、pdC1INH及びrhC1INHのストック溶液を適切な濃度に水で希釈した。15、30及び75μmolのrhC1INH又はpdC1INHに相当する体積を取り、水で15μlに調整した。Wieslab Complement Systemとの干渉の対照とするために、rhC1INHを溶解する緩衝液(20mMクエン酸塩、0.19Mスクロース(pH6.8);0.22μmフィルター処理済)をrhC1INHと同じ希釈系列で用意した。(キットと共に提供された)古典経路及びMBL経路両方の陽性対照(PC)及び陰性対照(NC)並びに両方の血清試料を、メーカーの取扱説明書に従って、古典経路用はDiluent CP中に、MBL経路用はDiluent MP中に1/101に希釈した。これらの希釈血清のうち、127.5μlに22.5μlの水、pdC1INH、rhC1INH又は緩衝液を添加し、室温で30分間インキュベートした。次に、100μl/ウェルのPC、NC、Diluent CP又はDiluent MP(ブランク)と試料を適当なプレートにピペットで取り、37℃で1時間インキュベートした。インキュベート後、ウェルを300μl/ウェルの洗浄溶液で3回洗浄し、続いて100μl/ウェルのコンジュゲートと一緒に室温で30分間インキュベートした。もう一度洗浄した後、ウェルを100μl/ウェルの基質と共にインキュベートし、再度、室温で30分間インキュベートした。100μl/ウェルの5mM EDTAを添加して反応を停止させ、405nmにおける吸光度を読み取った。
Wielisaを用いて分析した古典経路に対するrhC1INH及びpd−C1INHの効果
古典経路活性化に対するrhC1INH及びpdC1INHの両方の阻害特性を、2種類の異なる血清試料で解析した。図12、13及び16に示すように、両方の血清試料においてrhC1INH及びpdC1INHはどちらも、古典経路を介するC5b−9の堆積を用量依存的に減少させた。濃度75μMのrhC1INHは、血清1において古典経路活性化をpdC1INHよりわずかに強く阻害しているようであるが、このような効果は血清試料2では見られなかった。テストしたその他のすべての濃度において、rhC1INHとpdC1INHの間で阻害特性の差は観察されなかった。したがって、ヒト血清における古典経路活性化の阻害において、rhC1INH及びpdC1INHはどちらも等しく有効であると結論付けられた。
同じ実験の組合せにおいて、MBL経路活性化に対するrhC1INH及びpdC1INHの阻害特性も解析した。図14、15及び16に示すように、rhC1INH及びpdC1INHは両方とも、MBL経路活性化も用量依存的に減少させた。しかし、差の見られなかった古典経路とは対照的に、rhC1INHはpdC1INHと比較してMBL経路のより協力なインヒビターのようであった。テストした3種類の濃度全てにおいて、また、両方の血清試料において、rhC1INHが介するMBL経路の阻害は、pdC1INHと比較して約20%高い。したがって、rhC1INHはpdC1INHよりも効果的なMBL経路のインヒビターであると結論付けられた。
結果は、古典経路の阻害についてrhC1INH及びpdC1INHがどちらも等しく有効であること、しかし、rhC1INHはMBL経路のより強力なインヒビターであることを示している。テストした全ての濃度で、rhC1INHが介するMBL経路阻害はpd1INHと比較して約20%高かった。
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Claims (20)
- 虚血及び再灌流障害の少なくとも1つを予防、軽減又は処置するための医薬組成物の製造における、血漿中濃度半減期が6時間未満であるC1インヒビターの使用であって、前記C1インヒビターが前記虚血及び再灌流の後に投与される、使用。
- C1インヒビターが、血漿由来ヒトC1インヒビターと比較して少ない末端シアル酸残基を有する、請求項1に記載の使用。
- C1インヒビターが、ガラクトース、N−アセチルガラクトサミン、N−アセチルグルコサミン、マンノース及びフコースから選択される末端残基を有するグリカンを含む、請求項1又は2に記載の使用。
- C1インヒビターが、配列番号1のアミノ酸配列に少なくとも65%の同一性を有するアミノ酸配列を有する、請求項1〜3いずれかに記載の使用。
- C1インヒビターが、遺伝子操作された細胞又は生物から得られる、請求項1〜4いずれかに記載の使用。
- C1インヒビターが、トランスジェニック非ヒト動物から得られる、請求項5に記載の使用。
- C1インヒビターが、トランスジェニック非ヒト動物の乳から得られる、請求項6に記載の使用。
- トランスジェニック非ヒト動物が、ウシ又はウサギ目の動物、好ましくはウサギである、請求項6又は7に記載の使用。
- C1インヒビターが、体重1kg当たり50〜2000ユニットの範囲内の量で使用される、請求項1〜8いずれかに記載の使用。
- C1インヒビターが、虚血及び/又は再灌流の少なくとも1時間後、好ましくは少なくとも3時間後、より好ましくは少なくとも6時間後、より好ましくは9時間後、さらにより好ましくは18時間後に投与される、請求項1〜9いずれかに記載の使用。
- 医薬組成物が、血栓溶解剤も含むか又は血栓溶解剤と併用されるか若しくはその後のそのような薬剤での処置の後に使用されるものである、請求項1〜10いずれかに記載の使用。
- 医薬組成物が、少なくとも1つの虚血及び再灌流障害の予期されない突発性又は急性の発生を予防、軽減又は処置するためのものである、請求項1〜11いずれかに記載の使用。
- 医薬組成物が、脳卒中又は周産期脳卒中後の虚血及び再灌流障害の少なくとも1つを予防、軽減又は処置するためのものである、請求項12に記載の使用。
- 医薬組成物が、少なくとも1つの予期される、好ましくは臓器移植後の、虚血及び再灌流障害の発生を予防、軽減又は処置するためのものである、請求項1〜11いずれか記載の使用。
- 虚血及び再灌流障害の少なくとも1つを予防、軽減又は処置するための医薬組成物の製造における、請求項1〜9いずれか記載のC1インヒビターの使用であって、前記C1インヒビターが、少なくとも1つの虚血及び再灌流障害の予期される発生前又は発生中に投与される、使用。
- C1インヒビターが、少なくとも1つの虚血及び再灌流障害の予期される発生の最大3時間前、好ましくは最大2時間前、より好ましくは最大1時間前、最も好ましくは最大30分前に投与され、かつ/又は本発明の前記C1インヒビターが、持続投与が必要な対象に及び/若しくは臓器移植の場合には移植される臓器に持続投与される、請求項15に記載の使用。
- 虚血及び再灌流障害の予期される発生が臓器移植である、請求項15又は16に記載の使用。
- 医薬組成物が、レクチン経路を介して生じることが知られている虚血及び再灌流障害、好ましくは心筋、腎臓、胃腸の虚血及び再灌流障害又は脳卒中の少なくとも1つを予防、軽減又は処置するためのものである、請求項1〜17いずれか記載の使用。
- C1インヒビターが、好ましくは海馬及び/又は皮質において、神経保護効果を発揮する、請求項13に記載の使用。
- C1インヒビターが、虚血及び/又は再灌流により誘発された病変を軽減させる、請求項1〜20いずれかに記載の使用。
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