BR112020017626A2

BR112020017626A2 - Tratamento e prevenção de pré-eclâmpsia

Info

Publication number: BR112020017626A2
Application number: BR112020017626-5A
Authority: BR
Inventors: Sijmen De Vries; Bruno Giannetti
Original assignee: Pharming Intellectual Property B.V.
Priority date: 2018-02-28
Filing date: 2019-02-28
Publication date: 2020-12-22
Also published as: IL276905A; KR20210005549A; WO2019166556A1; CA3092163A1; PH12020551331A1; EP3758739B1; SG11202008078QA; MA52121A; MX2020008969A; AU2019226355A1; CN111818938A; EP3758739A1; US20200390872A1; JP2021515757A; EA202092045A1

Abstract

a presente invenção se refere ao campo de medicina, especificamente à prevenção e ao tratamento da pré-eclâmpsia.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “TRATAMENTO E PREVENÇÃO DE PRÉ-ECLÂMPSIA” Campo da Invenção

[001] A presente invenção se refere ao campo de medicina, especificamente à prevenção e tratamento da pré- eclâmpsia.

Fundamentos da Invenção

[002] A pré-eclâmpsia (PE) é uma doença placentária

[1] distinguida pela insuficiência da circulação útero- placentária [2], que afeta 10 a 12% de todas as gestações e é um dos principais fatores na taxa de mortalidade perinatal.

A pré-eclâmpsia é uma complicação grave da gravidez humana distinguida pelo desenvolvimento de hipertensão e proteinúria e a mesma afeta a morbidade e mortalidade materna e fetal em todo o mundo [3]. Em países desenvolvidos, foi relatado que a pré-eclâmpsia complica 1 a 4% de todas as gestações [3], enquanto em países em desenvolvimento a prevalência pode chegar a 17% [4]. Nos países em desenvolvimento, os distúrbios hipertensivos da gestação contribuem fortemente para todas as mortes maternas e fetais

[5]. Há evidências de que um ou mais fatores derivados da placenta que são liberados na circulação materna provocam, direta ou indiretamente, disfunção endotelial materna e problemas maternos decorrentes com ativação do sistema de coagulação, permeabilidade vascular aumentada e isquemia em órgãos maternos secundária à vasoconstrição [6]. Foi postulado que a administração de um antagonista de IPG do tipo P poderia ser eficaz no tratamento da pré-eclâmpsia (WO9810791). No entanto, até o momento, não existe nenhum tratamento que seja satisfatoriamente eficaz para a prevenção ou tratamento da pré-eclâmpsia, exceto para o parto do bebê.

Sumário da Invenção

[003] A invenção fornece um composto para uso na prevenção da pré-eclâmpsia em um indivíduo em risco de pré- eclâmpsia ou para uso no tratamento de um indivíduo que sofre de pré-eclâmpsia, em que o dito composto é um inibidor de complemento.

[004] A invenção fornece adicionalmente um método para prevenção de pré-eclâmpsia em um indivíduo em risco de pré-eclâmpsia ou um método para tratamento de um indivíduo que sofre de pré-eclâmpsia, que compreende a administração de um inibidor de complemento ao indivíduo.

[005] A invenção fornece adicionalmente o uso de um inibidor de complemento para a prevenção de pré-eclâmpsia em um indivíduo em risco de pré-eclâmpsia ou para o tratamento de um indivíduo que sofre de pré-eclâmpsia, que compreende a administração de um inibidor de complemento ao indivíduo.

Descrição Detalhada da Invenção

[006] Os inventores chegaram à surpreendente constatação de que a inibição do sistema de complemento pode ser eficaz para a prevenção e tratamento da pré-eclâmpsia.

[007] Por conseguinte, em um primeiro aspecto, a invenção fornece um composto para uso na prevenção de pré- eclâmpsia em um indivíduo em risco de pré-eclâmpsia ou para uso no tratamento de um indivíduo que sofre de pré-eclâmpsia, em que o dito composto é um inibidor de complemento. No presente documento, o composto para uso é denominado como o composto de acordo com a invenção. Em todas as modalidades da invenção, um inibidor de complemento é interpretado como qualquer composto que seja capaz de inibir a via do complemento em pelo menos alguma extensão, tal como um degrau dentro da via. A pré-eclâmpsia é interpretada no presente documento como definido na seção de antecedentes aqui acima.

O composto de acordo com a invenção pode ser qualquer composto, pode ser uma pequena molécula, uma proteína, um peptídeo, um anticorpo, uma enzima, um inibidor de enzima, tal como um inibidor de protease ou um quelante. A prevenção de pré-eclâmpsia é interpretada no presente documento como um atraso no início da pré-eclâmpsia e/ou uma redução significativa da pré-eclâmpsia quando o início da pré- eclâmpsia ocorre em uma pessoa em risco de pré-eclâmpsia. O tratamento de pré-eclâmpsia é interpretado no presente documento como uma redução significativa de pré-eclâmpsia em um indivíduo que sofre de pré-eclâmpsia.

[008] Nas modalidades da invenção, o composto para uso de acordo com a invenção, o inibidor de complemento,

pode ser: um anticorpo, um agente inibidor da atividade do

Fator XII, um agente inibidor da atividade de Calicreína, um antagonista ou bloqueador do receptor de bradicinina e/ou um agente que inibe a atividade da esterase C1. Nas modalidades da invenção, o inibidor de complemento pode ser um inibidor de C1 esterase.

O inibidor de C1 esterase pode ser qualquer inibidor de C1 esterase conhecido pelo especialista no assunto da técnica.

Em uma modalidade, o inibidor de C1 esterase é um anticorpo dirigido contra o inibidor de C1

(humano). Nas modalidades da invenção, o inibidor de C1 esterase pode ser um inibidor de C1 esterase derivado de plasma.

Nas modalidades da invenção, o inibidor de C1 esterase pode ser um inibidor de C1 esterase recombinante,

de preferência um inibidor de C1 esterase que tem uma sequência de aminoácidos que é substancialmente idêntica à sequência de aminoácidos do inibidor de C1 esterase derivado de plasma humano.

O inibidor de C1 esterase recombinante pode ser qualquer inibidor de C1 esterase recombinante conhecido pelo especialista no assunto da técnica.

O mesmo pode ser produzido de forma recombinante em células microbianas, tais como células de cultura de tecidos.

A célula de cultura de tecido pode ser célula de cultura de tecido de mamífero, tal como uma célula de Ovário de Hamster

Chinês (CHO) ou uma célula de cultura de tecido humano (consultar, por exemplo, o documento WO2016/081889, que é incorporado ao presente documento a título de referência).

O inibidor de C1 esterase recombinante pode ser produzido em animais transgênicos, tal como em um mamífero não humano transgênico, de preferência um camundongo, cabra, bovino, ovelha, porcino ou um animal da ordem Lagomorpha, tal como um Leporadae, incluindo um coelho. Em uma modalidade, o inibidor de C1 esterase recombinante é aquele produzido de acordo com os métodos no documento WO01/57079, que é incorporado ao presente documento a título de referência.

[009] Nas modalidades da invenção, o inibidor de C1 esterase pode ser um inibidor de C1 esterase modificado em comparação com o inibidor de C1 esterase derivado de plasma humano. O mesmo pode ser modificado para modular a meia-vida plasmática do inibidor de C1 esterase. Um inibidor de C1 esterase modificado específico é conjugado para aumentar a meia-vida plasmática. Um inibidor de C1 esterase conjugado exemplificativo para aumentar a meia-vida é um inibidor de C1 esterase conjugado de acordo com o documento WO2017/176798, que é incorporado ao presente documento a título de referência, tal como um inibidor de C1 esterase conjugado com ácido polissiálico (PSA), mais preferencialmente um inibidor de C1 esterase conjugado com polietilenoglicol (PEG). A modificação do inibidor de C1 esterase pode ser uma estrutura de carboidrato modificada em comparação com o inibidor de C1 esterase derivado de plasma humano. Um inibidor de C1 esterase modificado específico tem um nível reduzido de resíduos de ácido siálico terminais em comparação com o inibidor de C1 esterase derivado de plasma, em que o dito nível reduzido de resíduos de ácido siálico terminais pode resultar em uma redução da meia-vida plasmática para menos de 6 horas. Um inibidor de C1 esterase específico que tem um nível reduzido de resíduos de ácido siálico terminais em comparação com o inibidor de C1 esterase derivado de plasma é um inibidor de C1 esterase de acordo com os documentos WO01/57079, WO2004/100 982 e WO2007/073186 que são incorporados ao presente documento a título de referência.

[010] O composto de acordo com a invenção pode ser administrado como tal e pode ser administrado compreendido em uma composição farmacêutica. A composição farmacêutica pode compreender um excipiente aceito farmaceuticamente e/ou pode compreender um composto farmacêutico adicional. O composto de acordo com a invenção pode ser administrado por quaisquer meios conhecidos para o especialista no assunto da técnica, tais como, porém, sem limitação, a via de administração intravenosa, transdérmica e subcutânea. A administração intravenosa é descrita amplamente nos documentos WO01/57079, WO2004/100982 e WO2007/073186. A administração subcutânea é preferencialmente realizada como nos documentos WO2014/145519, US9616111B2 e EP2968434B1, que são incorporados ao presente documento a título de referência.

[011] Nas formas de realização da invenção, o composto de acordo com a invenção pode ser administrado ao indivíduo pelo menos uma vez por mês, ou, pelo menos, uma vez por semana. O composto de acordo com a invenção pode ser administrado pelo menos uma, duas, três ou quatro vezes por mês, pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco, seis ou sete vezes por semana ou pode ser administrado, dia sim, dia não, diariamente, ou duas vezes por dia.

[012] Quando o composto de acordo com a invenção é um inibidor de C1 esterase, o composto pode ser administrado em uma dose que varia de 25 unidades/kg de peso corporal a 100 unidades/kg de peso corporal por administração, preferencialmente variando de 50 unidades/kg de peso corporal a 100 unidades/kg de peso corporal por administração. Por administração, a dose pode ser de 25 unidades/kg de peso corporal, 50 unidades/kg de peso corporal, 100 unidades/kg de peso corporal. A dose total por administração pode ser 1.000 unidades, 1.400 unidades, 1.500 unidades, 2.000 unidades, 2.100 unidades, 2.800 unidades,

3.000 unidades, 3.500 unidades, 4.000 unidades, 4.200 unidades, 4.500 unidades, 4.900 unidades, 5.000 unidades,

5.600 unidades, 6.000 unidades, 6.300 unidades, 7.000 unidades, 7500 unidades, 8.000 unidades, 8.400 unidades ou

9.000 unidades de inibidor de C1.

[013] Nas modalidades da invenção, o indivíduo pode ser uma fêmea de mamífero gestante, de preferência uma fêmea de ser humano gestante.

[014] Nas modalidades da invenção, o indivíduo que sofre de pré-eclâmpsia pode estar sofrendo de pré-eclâmpsia de início precoce de (<34 semanas de idade gestacional ou de pré-eclâmpsia de início tardio (>34 semanas de idade gestacional).

[015] O diagnóstico de pré-eclâmpsia ou de um risco de pré-eclâmpsia pode ser feito por qualquer meio e ensaio conhecido do especialista no assunto da técnica. O diagnóstico pode, por exemplo, ser feito avaliando se há ocorrência de hipertensão e proteinúria. O diagnóstico pode ser feito por medição de inositolfosfoglicanos do tipo P (IPG do tipo P) em um fluido corporal, tal como no sangue ou urina.

[016] Por conseguinte, a invenção fornece um composto para uso de acordo com a invenção, em que o indivíduo é diagnosticado com pré-eclâmpsia ou em risco de pré-eclâmpsia por medição de inositolfosfoglicanos tipo P (IP G tipo P) em um fluido corporal, tal como no sangue ou urina. Em uma modalidade, a invenção fornece um composto para uso de acordo com a invenção, em que o indivíduo é diagnosticado com risco de pré-eclâmpsia por medição de inositolfosfoglicanos tipo P (IP tipo P G) em um fluido corporal, tal como no sangue ou urina. De preferência, os inositolfosfoglicanos do tipo P (IPG do tipo P) são inositolfosfoglicanos do tipo P derivados da placenta (IPG do tipo P). Nas modalidades da invenção, a medição pode ser realizada por qualquer meio conhecido pelo especialista no assunto da técnica, tal como com o uso do método descrito no documento WO9810791, o qual é incorporado ao presente documento a título de referência. De preferência, a medição é realizada de acordo com os experimentos A-1, A-2, A-5 e A- 6 do documento WO9810791. Para referência, as partes do documento WO9810791 mencionadas no presente documento são copiadas no presente documento abaixo.

[017] A atividade dos IPGs do tipo P e A em extratos de urina e placenta foi estudada com o uso de procedimentos de bioensaios específicos. O tipo P de IPG foi determinado com o uso da ativação de fosfatase PDH [7]. O complexo PDH e fosfatase PDH (forma dependente de metal) foram preparados a partir de coração de boi conforme descrito por Lilley et al. [7] e o ensaio de ativação da fosfatase foi realizado pela variante espectrofotométrica do sistema de dois estágios descrito por esses autores. Este ensaio é considerado como um recurso característico do IPG do tipo P

(consultar Lamer et al. [8]). O IPG do tipo A foi determinado pela estimulação da lipogênese medida pela incorporação de glicose [U14C] nos lipídios de adipócitos isolados das camadas de gordura epididimal pelo método para Rodbell [9].

Um alto grau de especificidade para IPG do tipo A foi encontrado para esse bioensaio.

[018] Foi obtida uma relação em linha reta entre IPGs adicionados e a estimulação da atividade de fosfatase de PDH (IPG do tipo P) e lipogênese em adipócitos intactos (IPG do tipo A); esta relação manteve pelo menos uma estimulação de 1 a 250%. Essas observações forneceram uma base para uma unidade a ser definida e usada para fins de comparação de rendimentos de IPGs de diferentes tecidos e amostras de urina. A linearidade entre o IPG adicionado e a mudança percentual na resposta foi observada por outros (consultar Lilley et al. [7] e Newman et al. [10]), embora Asplin et al. [11] não tenham mostrado linearidade em seu estudo sobre IPGs em urina humana de indivíduos normais e diabéticos, um efeito que foi particularmente marcado com o IPG do tipo A (fração de pH 1,3).

[019] A extração de IPG do tipo P e IPG do tipo A da urina foi realizada conforme descrito por Asplin et. al.

[11]. As frações finais foram liofilizadas e armazenadas a -20 °C. Para uso, as frações de IPG foram ressuspensas em água, imediatamente antes do ensaio, de modo que 10 l de

IPG redissolvido correspondessem a 10 ml de urina.

[020] Em vista da possibilidade de que quantidades altas e variáveis de IPGs possam ser excretadas nos diferentes grupos de gestantes e pacientes com pré- eclâmpsia, e a fim de garantir que a capacidade da resina fosse bem superior à carga aplicada, testes preliminares foram feitos para determinar a razão ótima entre resina e o volume inicial de urina. A linearidade de recuperação foi obtida até 100 ml de urina por 18g de resina. No presente estudo, a razão entre 30 ml de urina e 18g de resina foi mantida para permitir a variação no conteúdo de IPG.

[021] Expressão dos resultados: Uma unidade de IPG é definida como a quantidade que provoca uma ativação de 50% no nível basal do sistema de teste.

[022] O rendimento de IPGS na urina é dado em três bases diferentes: (i) Percentual de estimulação do sistema de teste por 10 µl de extrato de urina final (Col 1), que permite comparação direta com os dados de Asplin et. al. [11] (ii) Unidades de IPG por 1 mmol de creatinina.

(iii) Unidades de IPG encontradas em uma amostra de uma coleta de 24 horas de urina; ou seja: a produção diária total nessa fase da gestação.

[023] Em um segundo aspecto, a invenção fornece um método para prevenção de pré-eclâmpsia em um indivíduo em risco de pré-eclâmpsia e um método para tratamento de um indivíduo que sofre de pré-eclâmpsia, que compreende a administração de um inibidor de complemento para o indivíduo.

As características desse aspecto da invenção podem ser aquelas do primeiro aspecto da invenção.

[024] Nesse aspecto da invenção, o indivíduo pode ser diagnosticado com pré-eclâmpsia ou em risco de pré- eclâmpsia por medição de inositolfosfoglicanos do tipo P derivados da placenta (IPG do tipo P) em um fluido corporal, tal como em sangue ou urina. Nas modalidades da invenção, a medição pode ser realizada com o uso do método descrito no documento WO9810791, que é incorporado ao presente documento a título de referência. De preferência, a medição é realizada de acordo com os experimentos A-1, A-2, A-5 e A-6 do documento WO9810791.

[025] Em um terceiro aspecto, a invenção fornece o uso de um inibidor de complemento para a prevenção de pré- eclâmpsia em um indivíduo em risco de pré-eclâmpsia e para o tratamento de um indivíduo que sofre de pré-eclâmpsia, que compreende a administração de um inibidor de complemento para o indivíduo. As características desse aspecto da invenção podem ser aquelas dos primeiro e segundo aspectos da invenção. Nesse aspecto da invenção, o indivíduo pode ser diagnosticado com pré-eclâmpsia ou em risco de pré-eclâmpsia por medição de inositolfosfoglicanos do tipo P derivados da placenta (IPG do tipo P) em um fluido corporal, tal como em sangue ou urina. Nas modalidades da invenção, a medição pode ser realizada com o uso do método descrito no documento WO9810791, que é incorporado ao presente documento a título de referência. De preferência, a medição é realizada de acordo com os experimentos A-1, A-2, A-5 e A-6 do documento WO9810791.

[026] Em um quarto aspecto, a invenção fornece um inibidor de complemento para a fabricação de um medicamento para a prevenção de pré-eclâmpsia em um indivíduo em risco de pré-eclâmpsia e para o tratamento de um indivíduo que sofre de pré-eclâmpsia, que compreende a administração do inibidor de complemento para o indivíduo. As características desse aspecto da invenção podem ser aquelas dos primeiro, segundo e terceiro aspectos da invenção. Nesse aspecto da invenção, o indivíduo pode ser diagnosticado com pré- eclâmpsia ou em risco de pré-eclâmpsia por medição de inositolfosfoglicanos do tipo P derivados da placenta (IPG do tipo P) num fluido corporal, tal como em sangue ou urina.

Nas modalidades da invenção, a medição pode ser realizada com o uso do método descrito no documento WO9810791, que é incorporado ao presente documento a título de referência. De preferência, a medição é realizada de acordo com os experimentos A-1, A-2, A-5 e A-6 do documento WO9810791.

[027] A menos que indicado de outra forma, cada modalidade como descrita no presente documento pode ser combinada com outra modalidade como descrita no presente documento.

Definições

[028] Neste documento e em suas reivindicações, o verbo "compreender" e suas conjugações são usados em seu sentido não limitativo para significar que os itens após a palavra estão incluídos, mas os itens não mencionados especificamente não são excluídos. Além disso, o verbo "consistir" pode ser substituído por "consistir essencialmente em", que significa que um produto ou uma composição ou uma molécula de ácido nucleico ou um peptídeo ou polipeptídeo de um construto de ácido nucleico ou vetor ou célula como definido no presente documento pode compreender componente (ou componentes) adicional diferente dos especificamente identificados; o dito componente (ou componentes) adicional não altera a característica única da invenção. Além disso, a referência a um elemento pelo artigo indefinido "um" ou "uma" não exclui a possibilidade de que mais do que um dos elementos esteja presente, a menos que o contexto exija claramente que exista um e apenas um dos elementos. O artigo indefinido "um" ou "uma" normalmente significa "pelo menos um".

[029] No presente documento, uma unidade (U) de inibidor de C1 esterase, é a quantidade de inibidor de C1 esterase presente em um mililitro de plasma humano. Uma dessas unidades corresponde a aproximadamente 275 microgramas de inibidor de C1 esterase derivado de plasma.

[030] Todas as referências de patentes e literatura citadas no presente relatório descritivo são incorporadas em sua totalidade ao presente documento a título de referência.

Modalidades da Invenção

[031] 1. Um composto para uso na prevenção de pré- eclâmpsia em um indivíduo em risco de pré-eclâmpsia ou para uso no tratamento de um indivíduo que sofre de pré-eclâmpsia, em que o dito composto é um inibidor de complemento.

[032] 2. Composto para uso de acordo com a modalidade 1, em que o inibidor de complemento é: um anticorpo, um agente que inibe a atividade do Fator XII, um agente que inibe a atividade da Calicreína, um agente que inibe a atividade da bradicinina e/ou um agente que inibe a atividade da C1 esterase.

[033] 3. Composto para uso de acordo com a modalidade 1 ou 2, em que o inibidor de complemento é um inibidor de C1 esterase.

[034] 4. Composto para uso de acordo com a modalidade 4, em que o inibidor de C1 esterase é um anticorpo.

[035] 5. Composto para uso de acordo com a modalidade 4, em que o inibidor de C1 esterase é um inibidor de C1 esterase derivado de plasma.

[036] 6. Composto para uso de acordo com a modalidade 4, em que o inibidor de C1 esterase é um inibidor de C1 esterase recombinante, tal como um inibidor de C1 esterase que tem uma sequência de aminoácidos que é substancialmente idêntica à sequência de aminoácidos de inibidor de C1 esterase derivado de plasma humano.

[037] 7. Composto para uso de acordo com a modalidade 4, em que o inibidor de esterase recombinante é produzido em um mamífero não humano transgênico, tal como um camundongo, cabra, bovino, ovelha, porcino ou um animal da ordem Lagomorpha, tal como um Leporadae, incluindo um coelho.

[038] 8. Composto para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 5 a 7, em que o inibidor de C1 esterase tem uma estrutura de carboidrato modificada em comparação com o inibidor de C1 esterase derivado de plasma humano.

[039] 9. Composto para uso de acordo com a modalidade 8, em que o inibidor de C1 esterase tem um nível reduzido de resíduos de ácido siálico terminal em comparação com o inibidor de C1 derivado de plasma, em que o dito nível reduzido de resíduos de ácido siálico terminal preferencialmente resulta em uma meia-vida plasmática de menos de 6 horas.

[040] 10. Composto para uso de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o composto é administrado ao indivíduo pelo menos uma vez por mês, ou pelo menos uma vez por semana.

[041] 11. Composto para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 5 a 10, em que o composto é administrado em uma dose que varia de 25 unidades/kg de peso corporal a 100 unidades/kg de peso corporal por administração, ou que varia de 50 unidades/kg de peso corporal peso a 100 unidades/kg de peso corporal por administração.

[042] 12. Composto para uso de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o indivíduo é uma fêmea de mamífero gestante, de preferência uma fêmea de ser humano gestante.

[043] 13. Composto para uso de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o indivíduo que sofre de pré-eclâmpsia está sofrendo de pré-eclâmpsia de início precoce (<34 semanas de idade gestacional) ou de pré- eclâmpsia de início tardio (>34 semanas idade gestacional).

[044] 14. Composto para uso de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o indivíduo é diagnosticado com pré-eclâmpsia ou com risco de pré- eclâmpsia por medição de inositolfosfoglicanos tipo P (IPG tipo P) em um fluido corporal, preferencialmente no sangue ou urina.

[045] 15. Composto para uso de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o indivíduo é diagnosticado com pré-eclâmpsia ou com risco de pré- eclâmpsia por medição de inositolfosfoglicanos tipo P derivados de placenta (IPG tipo P) em um fluido corporal, preferencialmente no sangue ou urina.

[046] 16. Composto para uso de acordo com a modalidade 14 ou 15, em que a medição é realizada com o uso do método descrito no documento WO 9810791.

[047] 17. Um método para prevenção de pré-eclâmpsia em um indivíduo em risco de pré-eclâmpsia ou um método para tratamento de um indivíduo que sofre de pré-eclâmpsia, que compreende a administração de um inibidor de complemento ao indivíduo.

[048] 18. Um método para prevenção de pré-eclâmpsia em um indivíduo em risco de pré-eclâmpsia ou um método para tratamento de um indivíduo que sofre de pré-eclâmpsia de acordo com a modalidade 17, em que o indivíduo é diagnosticado com pré-eclâmpsia ou em risco de pré-eclâmpsia por medição de inositolfosfoglicanos do tipo P derivados da placenta (IPG do tipo P) em um fluido corporal, tal como no sangue ou urina.

[049] 19. Um método para prevenção de pré-eclâmpsia em um indivíduo em risco de pré-eclâmpsia ou um método para tratamento de um indivíduo que sofre de pré-eclâmpsia, de acordo com a modalidade 17 ou 18, em que a medição é realizada com o uso do método como descrito no documento WO9810791.

[050] 20. Uso de um inibidor de complemento para a prevenção de pré-eclâmpsia em um indivíduo em risco de pré- eclâmpsia ou para o tratamento de um indivíduo que sofre de pré-eclâmpsia, que compreende a administração de um inibidor de complemento ao indivíduo.

[051] 21. Uso de acordo com a modalidade 20, em que o indivíduo é diagnosticado com pré-eclâmpsia ou em risco de pré-eclâmpsia por medição de inositolfosfoglicanos do tipo P derivados da placenta (IPG do tipo P) em um fluido corporal, tal como no sangue ou urina.

[052] 22. Uso de acordo com a modalidade 20 ou 21, em que a medição é realizada com o uso do método descrito no documento WO9810791.

[053] Os exemplos a seguir são oferecidos apenas para fins ilustrativos e não se destinam a limitar o escopo da presente invenção de forma alguma.

Exemplos Exemplo 1

[054] Inibidor de C1 esterase de coelhos transgênicos, preparado como no documento WO01/57079 (Ruconest™, Pharming, Países Baixos) é administrado em base diária em uma dose de 50 unidades/kg de peso corporal para indivíduos humanos gestantes que sofrem de pré-eclâmpsia de início precoce (<34 semanas de idade gestacional) ou de pré- eclâmpsia de início tardio (>34 semanas de idade gestacional). Um grupo de controle recebe nenhum tratamento, exceto pela hospitalização no estado da técnica. Em média, os grupos tratados demonstram efeitos positivos significativos do tratamento, como demonstrado pela redução da pressão arterial e proteinúria mais baixa.

Exemplo 2

[055] O inibidor de C1 esterase de coelhos transgênicos preparado como no documento WO01/57079 (Ruconest™, Pharming, Países Baixos) é administrado em base diária em uma dose de 50 unidades/kg de peso corporal para mulheres gestantes em risco de pré-eclâmpsia (>34 semanas de idade gestacional). Um grupo de controle recebe nenhum tratamento, exceto pela hospitalização no estado da técnica.

Em média, o grupo tratado demonstra efeitos positivos significativos do tratamento, como demonstrado por nenhum aparecimento de pré-eclâmpsia, ou aparecimento posterior, e pressão arterial e proteinúria inferiores quando pré- eclâmpsia ocorre.

Exemplo 3 Sinopse de Estudo Clínico de Pré-Eclâmpsia

[056] Título do Estudo: Um estudo de Prova de Conceito Aberto de Fase I/II, para investigar a Tolerabilidade e Segurança do Tratamento com Inibidor C1 Humano Recombinante (conestate alfa) em pacientes com pré- eclâmpsia.

[057] Fase de Estudo: Estudo de prova de conceito Fases I/II

[058] Número de Pacientes: Até 30 pacientes podem ser inscritos. O recrutamento será interrompido assim que 20 pacientes completarem o período de tratamento ou 30 pacientes forem inscritos, o que ocorrer primeiro. Os pacientes já inscritos concluirão o estudo de acordo com o protocolo.

Justificativa:

[059] O ensaio atual se destina a avaliar a tolerabilidade e segurança do inibidor da esterase C1 humana recombinante (rhC1INH) conestate alfa - no paciente com pré- eclâmpsia e explorar adicionalmente a eficácia desse tratamento.

Objetivos: Primário:

[060] Avaliar a tolerabilidade e segurança do tratamento com rhC1INH (conestate alfa) sobre os Cuidados Padrão, para pacientes com pré-eclâmpsia.

Secundário:

[061] Avaliar a eficácia do tratamento com rhC1INH (conestate alfa) sobre os Cuidados Padrão, para pacientes com pré-eclâmpsia.

Exploratório:

[062] Caracterizar adicionalmente a segurança clínica do tratamento com rhC1INH (conestate alfa) sobre os

Cuidados Padrão, para pacientes com pré-eclâmpsia medindo- se a evolução de parâmetros laboratoriais como contagem de plaquetas, LDH, ALAT, ASAT, Kreat, Hb, Ht, proteína na urina, creatinina na urina.

[063] Identificar alterações em biomarcadores de pré-eclâmpsia (PIGF, VEGF, sFlt-1, IPG, nível de podócitos) após o tratamento com rhC1INH (conestate alfa).

[064] Para analisar a ativação do complemento e outras características imunológicas no sangue e urina da mãe (C4, C1q, C5b e fator H) e na placenta e sangue do cordão (C4, C1q, C5b e fator H, contagem de leucócitos e análise FACS).

[065] Avaliar o sistema imunológico no sangue do bebê após o nascimento medindo-se a contagem de leucócitos da ativação do complemento (C4, C1q, C5b, fator H) e realizando-se uma análise FACS.

[066] Avaliar o perfil farmacocinético plasmático de rhC1INH (conestate alfa) em mulheres gestantes.

Projeto do estudo:

[067] Este é um estudo de prova de conceito aberto sobre o tratamento com rhC1INH (conestate alfa) de pacientes com pré-eclâmpsia entre 27 a 34 semanas de gestação. O estudo consistirá em uma visita de triagem, uma visita de inscrição, um período de tratamento e um período de acompanhamento.

População do estudo:

[068] São elegíveis para participação no estudo até 30 mulheres gestantes entre 27 e 34 semanas de gestação encaminhadas a centros de atendimento hospitalar para manejo de sua gestação com pré-eclâmpsia, atendendo aos critérios de inclusão.

Intervenção:

[069] Tratamento intravenoso aberto duas vezes por semana com conestate alfa na dose de 50 unidades/kg (com base no peso corporal no início do tratamento) até um máximo de 4200 unidades sobre os Cuidados Padrão.

Parâmetros/Desfechos do Estudo Principal: Desfecho Primário:

[070] • Incidência e gravidade dos eventos adversos

[071] • Número e percentual de pacientes que descontinuam o produto sob investigação ou se retiram do estudo Desfechos Secundários:

[072] • Tempo desde o início do conestate alfa até o dia do parto

[073] • Proporção de pacientes que atingem a 37ª semana de gestação Desfechos Exploratórios: Mãe:

[074] • Parâmetros bioquímicos e hematológicos ao longo do tempo, incluindo parâmetros de segurança como contagem de plaquetas, LDH, ALAT, ASAT, creatinina, Hb, Ht.

[075] • Nível de proteína e creatinina na urina

[076] • Número de mulheres que desenvolvem síndrome HELLP, eclâmpsia.

[077] • Número de mulheres com descolamento prematuro da placenta

[078] • Concentração plasmática de C1INH - análise do perfil farmacocinético

[079] • Biomarcadores no sangue sFlt-1, VEGF e PlGF

[080] • Biomarcadores na urina: IPG e níveis de podócitos

[081] • Idade gestacional no nascimento

[082] • Incidência de admissão em uma unidade de terapia intensiva neonatal, como aplicável

[083] • Tempo passado na unidade de terapia intensiva neonatal

[084] • Normalização de perfis de fluxo Doppler uterino

[085] • Normalização de perfis Doppler da artéria umbilical e/ou artéria cerebral medial

[086] • Quantificação de ativação do complemento no tecido placentário (C1q)

[087] • Quantificação de ativação do complemento em amostras de sangue e urina maternas (C4, C1q, C5b, fator H)

[088] • Proporção de pacientes que alcançam a semana de gestação 34 ou 30 Bebê:

[089] • Peso ao nascer

[090] • Parto de bebê saudável, definido como: bebê no prazo, peso normal (= por país/parte do mundo), pontuação APGAR normal, sem anormalidades congênitas, perímetro cefálico normal

[091] • Incidência neonatal: o Enterocolite necrosante o Síndrome de dificuldade respiratória, o Hemorragia cerebral, o Hemorragia intraventricular de grau 3 a 4, o Displasia broncopulmonar

[092] • Sistema imunológico normal no sangue do bebê e no sangue do cordão medindo-se a ativação do complemento (C4, C1q, C5b, fator H), contagem de leucócitos e realização de uma análise FACS

[093] • Ecocardiografia pediátrica normal após o parto Análises de eficácia: As Análises de Eficácia Serão Realizadas Para o Seguinte:

[094] • Tempo do início do tratamento até o parto

[095] • Pacientes que atingem a 37ª semana de gestação

[096] Análises de perfil farmacocinético

[097] As concentrações plasmáticas médias de C1INH ao longo do tempo serão traçadas e analisadas visualmente.

Biomarcadores para PE

[098] • Biomarcadores para pré-eclâmpsia (sFlt-1, PlGF, VEGF, níveis de podócitos e IPG)

[099] • Quantificação de ativação do complemento em tecido placentário e sangue do cordão umbilical (C4, C1q, C5b, fator H)

[100] • Quantificação de ativação do complemento em amostras de sangue e urina maternas (C4, C1q, C5b, fator H)

[101] • Quantificação da ativação do complemento no sangue do bebê (C4, C1q, C5b, fator H) na visita de acompanhamento de 3 meses Referências

1. Redman, C.W.G., 1991. Pre-eclampsia and the placenta. Placenta, 12(4), páginas 301 a 308.

2. Robertson, W.B., Brosens, I. and Dixon, H.G., 1967.

The pathological response of the vessels of the placental bed to hypertensive pregnancy. The Journal of Pathology, 93(2), páginas 581 a 592.

3. Steegers, E.A., von Dadelszen, P., Duvekot, J.J. e Pijnenborg, R., 2010. Pre-eclampsia. The Lancet, 376(9741), páginas 631 a 644.

4. Osungbade, K.O. e Ige, O.K., 2011. Public health perspectives of preeclampsia in developing countries: implication for health system strengthening. Journal of pregnancy, 2011.

5. The world health report 2005 - make every mother and child count. WHO, Geneva. Available at: www.who.int/whr/2005/en/.

6. Romero, G., 1991. Inositolglycans and cellular signalling. Cell biology international reports, 15(9), páginas 827 a 852.

7. Lilley, K., Zhang, C., Villar-Palasi, C., Larner, J.

and Huang, L., 1992. Insulin mediator stimulation of pyruvate dehydrogenase phosphatases. Archives of biochemistry and biophysics, 296(1), páginas 170 a 174.

8. Larner, J., Huang, L.C., Suzuki, S., Tang, G., Zhang, C., Schwartz, C.F.W., Romero, G., Luttrell, L. and Kennington, A.S., 1989. Insulin mediators and the control of pyruvate dehydrogenase complex. Annals of the New York Academy of Sciences, 573(1), páginas 297 a 305.

9. Rodbell, M., 1964. The metabolism of isolated fat cells. Comprehensive Physiology.

10. Newman, J., Armstrong, J.M. and Bornstein, J., 1985.

Assay of insulin mediator activity with soluble pyruvate dehydrogenase phosphatase. Endocrinology, 116(5), páginas 1912 a 1919.

11. Asplin, I., Galasko, G. and Larner, J., 1993. Chiro-

inositol deficiency and insulin resistance: a comparison of the chiro-inositol and the myo-inositol-containing insulin mediators isolated from urine, hemodialysate, and muscle of control and type II diabetic subjects.

Proceedings of the

National Academy of Sciences, 90(13), páginas 5924 a 5928.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto para uso na prevenção de pré-eclâmpsia em um indivíduo em risco de pré-eclâmpsia ou para uso no tratamento de um indivíduo que sofre de pré-eclâmpsia, caracterizado pelo fato de que o dito composto é um inibidor de complemento.

2. Composto para uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o inibidor de complemento é: um anticorpo, um agente que inibe a atividade do Fator XII, um agente que inibe a atividade da Calicreína, um agente que inibe a atividade da bradicinina e/ou um agente que inibe a atividade da C1 esterase.

3. Composto para uso, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o inibidor de complemento é um inibidor de C1 esterase.

4. Composto para uso, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o inibidor de C1 esterase é um anticorpo.

5. Composto para uso, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o inibidor de C1 esterase é um inibidor de C1 esterase derivado de plasma.

6. Composto para uso, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o inibidor de C1 esterase é um inibidor de C1 esterase recombinante, tal como um inibidor de C1 esterase que tem uma sequência de aminoácidos que é substancialmente idêntica à sequência de aminoácidos de inibidor de C1 esterase derivado de plasma humano.

7. Composto para uso, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o inibidor de esterase recombinante é produzido em um mamífero não humano transgênico, tal como um camundongo, cabra, bovino, ovelha, porcino ou um animal da ordem Lagomorpha, tal como um Leporadae, incluindo um coelho.

8. Composto para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 7, caracterizado pelo fato de que o inibidor de C1 esterase tem uma estrutura de carboidrato modificada em comparação com o inibidor de C1 esterase derivado de plasma humano.

9. Composto para uso, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o inibidor de C1 esterase tem um nível reduzido de resíduos de ácido siálico terminal em comparação com o inibidor de C1 derivado de plasma, em que o dito nível reduzido de resíduos de ácido siálico terminal preferencialmente resulta em uma meia-vida plasmática de menos de 6 horas.

10. Composto para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o composto é administrado ao indivíduo pelo menos uma vez por mês, ou pelo menos uma vez por semana.

11. Composto para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 10, caracterizado pelo fato de que o composto é administrado em uma dose que varia de 25 unidades/kg de peso corporal a 100 unidades/kg de peso corporal por administração, ou que varia de 50 unidades/kg de peso corporal peso a 100 unidades/kg de peso corporal por administração.

12. Composto para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é uma fêmea de mamífero gestante, de preferência uma fêmea de ser humano gestante.

13. Composto para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que o indivíduo que sofre de pré-eclâmpsia está sofrendo de pré- eclâmpsia de início precoce (<34 semanas de idade gestacional) ou de pré-eclâmpsia de início tardio (>34 semanas idade gestacional).

14. Composto para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é diagnosticado com pré-eclâmpsia ou com risco de pré-eclâmpsia por medição de inositolfosfoglicanos tipo P (IPG tipo P) em um fluido corporal, tal como no sangue ou urina.

15. Composto para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é diagnosticado com pré-eclâmpsia ou com risco de pré-eclâmpsia por medição de inositolfosfoglicanos tipo P derivados de placenta (IPG tipo P) em um fluido corporal, tal como no sangue ou urina.

16. Composto para uso, de acordo com a reivindicação 14 ou 15, caracterizado pelo fato de que a medição é realizada com o uso do método descrito no documento WO 9810791.