ES2559107T3 - H2 relaxina para uso en el tratamiento de la dilatación prematura del cuello uterino - Google Patents
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Abstract
Una relaxina H2 farmacéuticamente activa para uso en un método para tratar la dilatación prematura del cuello uterino, que comprende administrar la relaxina a una mujer embarazada.
Description
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Administración y régimen de administración
Las formulaciones que contienen relaxina farmacéuticamente activa descrita en esta memoria se pueden administrar de cualquier modo convencionalmente aceptable incluyendo, pero sin limitarse a intravenosamente, subcutáneamente, intramuscularmente, tópicamente, y mediante inyección raquídea. La administración variará con la farmacocinética y otras propiedades de los fármacos y la salud del paciente. Las directrices generales se presentan a continuación.
La invención como se define en las reivindicaciones 1-7 reduce la dilatación del cuello uterino las mujeres proclives al parto prematuro. Se describen aquí medios para reducir el riesgo de parto prematuro y de aborto en mujeres proclives al parto prematuro o al aborto así como para aumentar la duración a término del embarazo y aumentar el peso al nacer del recién nacido en estas pacientes. La cantidad de relaxina sola o en combinación con otro agente o fármaco (p. ej., progesterona o agentes tocolíticos) que sea adecuada para conseguir esto se considera la dosis terapéuticamente eficaz. La pauta posológica y las cantidades eficaces para este uso, esto es, el "régimen de administración" dependerá de una variedad de factores, incluyendo la etapa de embarazo, el grado de dilatación del cuello uterino pretérmino, la gravedad del parto pretérmino, la gravedad de los efectos secundarios adversos, el estado general de salud de la paciente, el estado físico de la paciente, la edad y similares. En el cálculo del régimen de administración para una paciente, también se tiene en consideración el modo de administración. La pauta posológica también debe tener en consideración la farmacocinética, esto es, la velocidad de absorción, biodisponibilidad, metabolismo, aclaramiento, y similares. Basándose en estos principios, se puede utilizar la relaxina para reducir la dilatación del cuello uterino en las mujeres, preferiblemente mujeres embarazadas, proclives al parto prematuro.
Los conocimientos actuales permiten al clínico determinar el régimen de administración de relaxina para cada paciente individual. Como un ejemplo ilustrativo, las directrices proporcionadas a continuación para la relaxina se pueden utilizar como guía para determinar el régimen de administración, esto es, la pauta posológica y los niveles de dosis, de las formulaciones que contienen relaxina farmacéuticamente activa administrada cuando se practican los métodos de la descripción. Como una directriz general, se espera que la dosis diaria de relaxina H2 humana farmacéuticamente activa (p. ej., sintética, recombinante) sea típicamente una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0,1 a 500 µg/kg de peso corporal de la paciente al día, y más típicamente en un intervalo de aproximadamente 1 a 500 µg/kg de peso corporal de la paciente al día. Las pacientes pueden recibir también relaxina H2 humana farmacéuticamente activa (p. ej., sintética, recombinante) en una cantidad en un intervalo de aproximadamente 10 a 1000 µg/kg de peso corporal de la paciente al día. En una realización, las dosis de relaxina son 10, 30, 100 y 250 µg/kg/día. En otra realización, estas dosis dan como resultado concentraciones de relaxina en suero de aproximadamente 3, 10, 30 y 75 ng/mL, respectivamente. En otra realización, la administración de relaxina se continúa para mantener una concentración de relaxina en suero de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 500 ng/ml, más preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 300 ng/ml, y lo más preferiblemente de aproximadamente 3 a aproximadamente 75 ng/ml. En otra realización, la administración de relaxina se continúa para mantener una concentración de relaxina en suero de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 ng/ml, más preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 30 ng/ml, y lo más preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 ng/ml., dependiendo de la paciente y condición. La administración de relaxina se mantiene durante un período de tiempo específico o durante tanto tiempo como sea necesario para inhibir la dilatación del cuello uterino y el parto pretérmino. Por ejemplo, la duración del tratamiento con relaxina se puede mantener en un intervalo de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 96 horas dependiendo de la paciente, y repetir uno o más tratamientos opcionales según se necesite. Alternativamente, la relaxina se puede administrar durante varias semanas. Por ejemplo, se pueden utilizar bombas portátiles de perfusión para la administración subcutánea de relaxina a una mujer en riesgo de parto prematuro a lo largo de varias semanas sin requerir su estancia en el hospital.
Las administraciones únicas o múltiples de formulaciones de relaxina se pueden administrar dependiendo de la dosis y frecuencia requerida y tolerada por la mujer que está en riesgo de parto prematuro. Las formulaciones deben proporcionar una cantidad suficiente de relaxina para reducir de forma eficaz la dilatación prematura del cuello uterino. Una formulación farmacéutica típica para administración intravenosa de relaxina dependerá de la terapia específica. Por ejemplo, la relaxina se puede administrar a una paciente como monoterapia (esto es, con ningún otro medicamento concomitante) o en terapia de combinación con otro medicamento tal como progesterona, un agente tocolítico u otro fármaco. En particular, las dosis de relaxina administradas a una paciente pueden variar dependiendo de la edad, etapa de embarazo, tolerancia al fármaco, y medicamentos concomitantes y condiciones.
Parte experimental
Los siguientes ejemplos específicos se pretende que ilustren la descripción y no deben ser considerados como limitantes del alcance de las reivindicaciones.
Ejemplo 1
Estudio clínico para evaluar la seguridad y el efecto de la relaxina humana sobre la maduración del cuello uterino
12
Perspectiva del estudio clínico. Este estudio fue diseñado con dos objetivos. El primero fue determinar la seguridad de la administración intravenosa de relaxina humana recombinante en mujeres a término durante 24 horas. El segundo objetivo fue determinar si una dosis alta de relaxina administrada por este método durante 24 horas podría madurar el cuello uterino o inducir el parto. El criterio principal de valoración de la eficacia fue el cambio desde la
5 línea base en la puntuación de Bishop, que es una medida compuesta, bien aceptada de maduración del cuello uterino (Bishop, 1964). La puntuación tiene 5 componentes, todos los cuales contribuyen a los cambios cérvicouterinos necesarios para la salida vaginal del niño: dilatación, borramiento, situación, consistencia y posición del cuello uterino. Sorprendentemente, la relaxina no adelantó la maduración del cuello uterino ni el inicio del parto, sino que en contraste redujo la dilatación del cuello uterino en estas pacientes.
10 Pacientes del estudio. Las pacientes del estudio fueron mujeres primíparas sanas en ≥ 40 semanas de gestación que fueron admitidas en el hospital para inducción programada del parto. Los criterios de inclusión y exclusión para las pacientes del estudio se listan en la Tabla 1. Este estudio fue realizado cumpliendo los requisitos del protocolo de la Conferencia Internacional de Armonización (ICH), Buenas Práctica clínicas (GCP), FDA, regulaciones locales y los procedimientos estándar de operación (SOP) de BAS Medical, Inc.'s. Los investigadores fueron responsables de
15 obtener el consentimiento informado de cada paciente que participa en el estudio. Todos los aspectos pertinentes del estudio fueron explicados a la paciente antes de que firmara el formato de consentimiento informado. El consentimiento informado fue aprobado por los comités éticos locales y se obtuvo de la paciente antes de que cualquier actividad o tratamiento fuera asumido lo que no era parte del cuidado rutinario. Esto incluía, pero no se limitaba a, la realización de diagnóstico o procedimientos terapéuticos y la administración de la primera dosis del
20 medicamento de estudio.
Tabla 1 Pacientes del estudio
- Inclusiones clave Mujeres primíparas sanas con > 40 semanas de gestación Puntuación de Bishop < 4 Membranas intactas, presentación de vértice del feto y menos de 8 contracciones uterinas por hora Prueba reactiva de no sufrimiento fetal Embarazo de feto único 18 -40 años de edad BMI (índice de masa corporal) pre-embarazo < 29 y ganancia de peso < 18 kg durante el embarazo
- Exclusiones clave
- Hemoglobina < 8,5 gm/dL
- Diagnóstico actual de hipertensión (presión arterial sistólica (SBP) sostenida > 140 mmHg o presión arterial diastólica (DBP) > 90 mmHg)
- Diagnóstico de toxicosis gestacional (manifestada por náuseas, vómitos, edema y/o proteinuria)
- Peso < 50 kg
- Enfermedad renal maternal crónica
- Enfermedad autoinmune maternal o de colágeno vascular
- Diabetes pre-gestacional maternal o diabetes gestacional que requiere tratamiento con insulina
- Historia de endometriosis
- Signos electrocardiográficos de cualquier anormalidad de conducción cardíaca
- Cardiopatía maternal severa que requiere monitorización en unidad de cuidados intensivos (UCI)
- Parto planificado y/o cesárea anterior, o incisión uterina clásica anterior
- Placenta o vasa previa
- Mala presentación del feto, incluyendo posición transversal
- Cordón umbilical prolapsado
- Infección activa de herpes genital
- Anomalía fetal conocida
- Restricción del crecimiento intrauterino (IUGR); peso por debajo del percentil 10 para la edad gestacional y cuya circunferencia abdominal es inferior al percentil 2,5
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estudio. Hubo un informe de sufrimiento fetal agudo de moderada gravedad en el grupo placebo. Se administró medicación y el feto se recuperó del suceso. Se comunicaron graves sucesos adversos en 8 neonatos. uno en el grupo de dosis de 7,5 mcg/kg/día, 4 en el grupo de relaxina y 3 en el grupo placebo. Ninguno fue relacionado con el fármaco de estudio y todos los neonatos se recuperaron del suceso adverso. Estos sucesos incluyeron 2 informes de enfermedad hemolítica y un informe cada uno de asfixia neonatal severa, ganancia de peso corporal deficiente, macrostomía, hiperbilirubinemia, isquemia cerebral, falta de respiración espontánea adecuada, cardiopatía congénita, aspiración de meconio, y conjuntivitis.
Análisis estadístico. Se realizaron análisis sobre la población que se intenta tratar (ITT), que consistía en todas las pacientes aleatorias y sobre la población del protocolo Per (PP), que consistía en todas las pacientes aleatorias que recibieron el medicamento de estudio durante al menos 18 horas (75 % de cumplimiento) y se tuvieron las evaluaciones en la línea base y a las 24 horas (o final de tratamiento) de la puntuación de Bishop. Para comparaciones de eficacia, los pacientes de la parte A que recibieron la dosis activa administrada en la parte B se reunieron con las pacientes de la parte B (grupo de relaxina reunido) que son todas las pacientes placebo de las partes A y B (grupo placebo reunido).
Relaxina por ELISA. La medida de las concentraciones de relaxina en suero se basa en una técnica de inmunoensayo con enzimas utilizando placas de microtitulación de 96 pocillos recubiertas con anticuerpos de afinidad de cabra antirelaxina purificados. Se pipetearon los controles prediluidos y las muestras desconocidas en los pocillos de la placa de microtitulación y se incubaron a 2-8 °C dejando que cualquier relaxina presente se una a los anticuerpos anti-relaxina. Después de una incubación de una noche se lavaron las placas para eliminar cualquier componente del suero no reactivo. Se añadió un conjugado de afinidad de peroxidasa de conejo anti-relaxina purificado y se dejó incubar durante 3 horas a temperatura ambiente con agitación. El conjugado añadido reconoce cualquier relaxina unida. La proteína no unida y los reactivos se eliminaron mediante otra etapa de lavado seguida por la adición de un sustrato, solución de tetrametilbencidina (TMB), a los pocillos para desarrollo del color. Después de 20 minutos de incubación, se añadió una alícuota de ácido sulfúrico 2 M para detener la reacción de color y se midió la absorbancia a 450 nm (referencia 650 nm) utilizando un espectrofotómetro para placas. La intensidad del color producido era proporcional a la concentración de relaxina en la muestra. Se cuantificaron los niveles de relaxina según una curva estándar generada midiendo la relaxina recombinante purificada en una matriz de suero humana al 20 % utilizando una ecuación de ajuste de curvas de cuatro parámetros. Este ensayo tenía una sensibilidad de trabajo de 96 pg/ml. Los controles salpicados con relaxina a un nivel bajo, medio, y alto se analizaron en este ELISA que tenía una precisión entre determinaciones aceptable, que variaba de 7,21 % a 9,16 % de coeficiente de variación (CV). Este estudio se realizó cumpliendo con las Buenas Prácticas de Laboratorio (GLP) de la Food and Drug Administration (FDA), regulaciones 21 CFR, Part 58.
Ensayo de anticuerpo anti-relaxina. Este ensayo se basa en la técnica de inmunoensayo ligado a enzimas utilizando placas de microtitulación de 96 pocillos recubiertas con moléculas de relaxina. Se pipetearon los controles prediluidos y las muestras desconocidas en los pocillos de la placa de microtitulación y se incubaron con agitación a temperatura ambiente dejando que cualquier anticuerpo anti-relaxina presente se una a la relaxina Después de tres horas de incubación se lavó la placa para eliminar cualquier componente sérico no reactivo. Una especie específica de conjugado de peroxidasa de rábano anti-IgG/IgM que reconoce cualquier anticuerpo IgG o IgM se unió a la relaxina en fase sólida. La proteína no unida y los reactivos se separaron mediante otra etapa de lavado seguido por la adición de un sustrato, solución de tetrametilbencidina (TMB). Después de diez minutos de incubación, se añadió una alícuota de ácido sulfúrico 2 M y se midió la absorbancia a 450 nm (referencia 630 nm) utilizando un espectrofotómetro para placas. La intensidad del color producido era proporcional a la concentración de anticuerpos antirelaxina en la muestra. Se determinaron las muestras positivas a anticuerpos comparando la densidad óptica con una densidad óptica de corte predeterminada.
Hallazgos. Un total de 72 pacientes (22 en la parte A y 50 en la parte B), de las cuales 40 fueron tratadas con relaxina y 32 con placebo, se inscribieron en el estudio. La edad media de la población de estudio fue de 24 años (intervalo: 18 -32 años). La mayoría de las pacientes eran caucasianas (85 %, n = 61). las pacientes presentaban una media de peso pre-embarazo de 60 kg (intervalo: 45 -80 kg) y tenían 40 semanas de gestación. Los datos demográficos eran similares entre las pacientes distribuidas aleatoriamente a 3 niveles de dosis en la parte A y a 2 grupos de dosis en la parte B. Todas las pacientes presentaban una puntuación de Bishop < 4 tanto en la evaluación de selección como en la evaluación de pretratamiento. La puntuación media de Bishop entre todas las pacientes fue de 2,1 + 1,5 (media + SD) tanto en la selección como en la medida en la línea base pre-administración.
Parte A: Siete pacientes recibieron 7,5 µg/kg/día de relaxina y 3 pacientes recibieron placebo en la primera cohorte de la parte A. Los datos de seguridad de estas pacientes se revisaron en sistema ciego y se encontraron aceptables de forma que seis pacientes fueron distribuidas aleatoriamente a la cohorte 2 y fueron inscritas para recibir 25 mcg/kg/día de relaxina o de placebo. Una vez que se afirmó la seguridad en estas pacientes, tuvo lugar la inscripción en la tercera cohorte y a cuatro y dos pacientes se les administraron 75 mcg/kg/día de relaxina y de placebo, respectivamente. Basándose en los datos de las 22 pacientes de la parte A, se seleccionó la dosis de 75 mcg/kg/día de relaxina como la dosis para estudio en la parte B.
Parte B: Un total de 50 pacientes, igualmente distribuidas entre los grupos de 75 mcg/kg/día y de placebo, se inscribieron en este segmento del estudio. Un total de 9 de las 72 pacientes recibieron menos de 18 horas de
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perfusión del fármaco de estudio. Se interrumpió la perfusión brevemente en 4 pacientes debido a problemas técnicos con el sistema de administración de bomba de perfusión y se terminó en 16 pacientes debido al inicio del parto (n=12) o ruptura de membranas (n=4). La exposición media al tratamiento en el grupo de relaxina reunido fue de 22,3 + 4,2 h (n = 29) y la exposición media al tratamiento en el grupo de placebo reunido fue de 21,4 + 6,1 h (n = 32). Las concentraciones medias en suero en la línea base en los grupos de relaxina y de placebo fueron 0,293 y 0,561 ng/mL, reflejando los niveles endógenos de relaxina. La concentración de relaxina en el grupo de relaxina aumentó rápidamente hasta un pico de 13,0 ng/mL a las 12 horas de administración, mientras que los niveles en el grupo placebo permanecían constantes. A los 2 días después del parto, las concentraciones en ambos grupos cayeron a niveles justo por encima de los niveles de detección (véase la Figura 2).
Las puntuaciones medias de Bishops en los grupos reunidos de relaxina y de placebo en la línea base y a las 6, 12, y 24 horas de tratamiento con el fármaco de estudio se representan en la Figura 3. En la línea base las puntuaciones medias de Bishops fueron 2,2 y 1,9 en los grupos reunidos de relaxina y de placebo, respectivamente. La Tabla 2 que sigue resume las puntuaciones de Bishops en la línea base y los cambios desde la línea base hasta las 6, 12 y 24 horas en los grupos reunidos de placebo y en los grupos reunidos de relaxina. Ambos grupos de tratamiento demostraron aumentos en la puntuación de Bishop desde la línea base hasta las 6, 12 y 24 horas de perfusión del fármaco de estudio. El aumento medio varió de 1,55 a 3,26 en el grupo reunido de relaxina y de 1,77 a 4,19 en el grupo de placebo.
No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos reunidos de relaxina y de placebo en cualquiera de los tiempos de observación. Los componentes individuales de la puntuación de Bishop fueron también similares entre los grupos reunidos de relaxina y los grupos reunidos de placebo excepto para un parámetro, la dilatación del cuello uterino.
El grupo reunido de placebo y el grupo reunido de relaxina empezaron con el mismo grado de dilatación del cuello uterino, y los cambios en la dilatación se midieron con el tiempo (Figura 4). El grupo de placebo demostró un aumento continuo en la dilatación del cuello uterino, cambiando en 1,39 cm desde la dilatación inicial hasta el punto de tiempo de 24 horas. En contraste, el grupo de relaxina presentó solamente un ligero aumento durante las primeras horas de administración de relaxina, que se niveló con el tiempo. A las 24 horas la dilatación del cuello uterino había aumentado solamente 0,69 cm desde la dilatación inicial en este grupo. Por lo tanto, la dilatación del cuello uterino fue significativamente reducida en el grupo de relaxina comparado con el grupo de placebo (p < 0,024 por el test t), lo que indica que la relaxina detiene la dilatación del cuello uterino. Las puntuaciones totales de Bishops en los grupos de dosis de relaxina inferiores (7,5 y 25 µg/kg/día) comprobadas en la parte A tampoco fueron diferentes de las vistas en el grupo reunido de placebo (no se muestran los datos). Los criterios secundarios de valoración relacionados con el parto se muestran en la Tabla 3. La perfusión de relaxina no afectó significativamente la incidencia ni el tiempo del parto vaginal, la incidencia del parto espontáneo o el tiempo para el inicio del parto. No hubo ningún efecto del tratamiento de relaxina sobre el ritmo cardiaco fetal.
Tabla 2 Puntuación total de Bishop -Cambio desde la línea base
- Cambio desde la línea base hasta
- Parámetro 75 µ/kg/día (n = 29) Placebo reunido Valor P*
- 6 horas
-
N
29
30
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- Media
- 1,55 1,77 0,2407
- SD
-
2,13
1,45
imagen13
- Mediana
-
1,00
2,00
imagen14
- Mínimo
-
0
0
imagen15
- Máximo
-
9
4
imagen16
- 12 horas
-
N
28
28
imagen17
- Media
- 2,11 2,64 0,1085
- SD
-
2,02
1,64
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- Mediana
-
2,00
3,00
imagen19
- Mínimo
-
0
0
imagen20
- Máximo
-
7
7
imagen21
- 24 horas
-
N
23
26
imagen22
- Media
- 3,26 4,19 0,2507
- SD
-
2,26
1,90
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- Mediana
-
4,00
4,00
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-
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