JP5653346B2 - 子宮頚管の拡張の予防方法 - Google Patents
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Description
本願は、米国特許法第119条(e)の下、2008年5月16日に出願された米国特許仮出願第61/127,888号の恩典を主張し、この仮出願はあらゆる目的のために参照によりその全体が本明細書に援用される。
本開示は、リラキシンの投与によって、ヒト女性において子宮頚管の拡張(cervical dilation)および早産を低減する方法に関する。リラキシン処置は、未熟分娩になり易い被験体に特に適している。
リラキシンは、約6000ダルトンのジスルフィド架橋ポリペプチドホルモンであり、その濃度は多くの種において妊娠の間に著しい上昇を示す。いくつかの研究から、リラキシンが、生殖管を再形成(remodeling)することで妊娠および出産(parturition)の間に重要な役割を果たすことが示されている。
本開示は、リラキシンを投与することにより、子宮頚管の拡張を低減することを伴う方法を提供する。これらの方法は、早産および流産の危険性を低減し、妊娠期間を延長するために適用でき、これにより乳児の出生体重を増加させることができる。未熟分娩の数は、過去十年にわたり米国の病院において著しく増加した。そのような早産を予防する試みにも関わらず、負の副作用のない安全かつ効率的な処置はこれまでに見つかっていない。いくつかの方法は、自己療法に焦点を当てており、これは一部の事例では役に立つかもしれないが、それ以外の事例には適用できない。従って、未熟分娩を予防する安全かつ有効な新規方法を提供することが望ましく、本開示はこのニーズに応じる。このように、本開示は、リラキシンを投与することによって、未熟分娩を予防し、その危険性を低減する方法を提供する。本開示の利点の1つは、リラキシンの投与が、未熟分娩になり易い女性に対して有害な副作用がほとんどまたは全くないことである。別の利点は、リラキシンが、他の薬物(例えば、子宮収縮抑制薬またはプロゲステロン)と組み合わせて投与され、胎児の未熟を予防するのにさらにより有力な方法を提供できることである。子宮収縮抑制薬およびプロゲステロンが子宮収縮に影響を及ぼすのに対して、リラキシンは子宮頚管の拡張を予防するため、これらの処置は、組み合わせることによって、公知方法と比べて有意な改善を提供する。
全体概要
本開示は、妊娠している女性へのヒトリラキシンの静脈内投与が、子宮頚管の拡張度の有意な低減をもたらすという観察に基づいている。子宮頚管の拡張は、経膣分娩に向けての女性の身体的準備具合を決定する重要なパラメータを示す。驚くべきことに、本発明者は、リラキシンの投与が、ヒト女性の子宮頚管の拡張を抑制するために適用できることを見いだした。この知見は、リラキシンの投与が子宮頸部成熟および拡張を増強させるという動物研究で得られた結果とは全く対照的である。特に、成熟前の拡張の高まりは、早期分娩の危険性を高める。従って、子宮頚管の拡張の抑制は、妊娠の満期に達する前の未熟分娩を予防する方法、および妊娠の初期段階の間の流産を予防する方法を提供する。未熟分娩を予防することにより、乳児の完全な発達が保証されるまで、または少なくとも母胎外で乳児が生存するのに十分な乳児器官の成熟レベルまで、妊娠期間の長さを延ばすことができる。
「リラキシン」という用語は、当該分野で周知のペプチドホルモンを指す(図1を参照)。本明細書で使用する「リラキシン」という用語は、無傷の完全長ヒトリラキシン、または生物学的活性を保持するリラキシン分子の一部等のヒトリラキシンを包含する。「リラキシン」という用語はさらに、合成H2ヒトリラキシンおよび組換えH2ヒトリラキシンを含む合成ヒトリラキシンおよび組換えヒトリラキシンを意図する。本用語はさらに、リラキシン類似体および生物学的活性を保持するその一部等のリラキシン様活性を有する活性剤、ならびにLGR7またはLGR8 受容体等のリラキシン受容体に結合したリラキシンを競合的に置き換える薬剤を包含する。さらに、本明細書で使用するヒトリラキシンの核酸配列は、ヒトリラキシンH2と100%同一でなくてもよく、ヒトリラキシンH2と少なくとも約40%、50%、60%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%同一であってもよい。本明細書で使用するリラキシンは、当業者に公知の任意の方法により生成できる。そのような方法の例は、例えば、米国特許第5,759,807号、およびBullesbachら(1991) The Journal of Biological Chemistry 266(17):10754-10761に例示されている。リラキシン分子および類似体の例は、例えば、米国特許第5,166,191号に例示されている。
リラキシンは、インスリンに大きさおよび形状が似ているペプチドホルモンである(図1を参照)。より具体的には、リラキシンは、インスリン遺伝子スーパーファミリーに属する内分泌および自己分泌/傍分泌ホルモンである。コードされるタンパク質の活性型は、鎖間で2つおよび鎖内で1つのジスルフィド結合により互いと結び付いているA鎖およびB鎖で構成される。つまり、この構成は、ジスルフィド結合の配置がインスリンに酷似している。ヒトにおいては、リラキシン-1(RLN-1またはH1)、リラキシン-2(RLN-2またはH2)、およびリラキシン-3(RLN-3またはH3)の3つの非対立リラキシン遺伝子が存在する。H1およびH2は高い配列相同性を共有する。この遺伝子については、異なるイソフォームをコードする2つの選択的スプライス転写産物変異体が説明されている。ヒトにおけるH1の発現は不確かである。H2は生殖器において発現され、H3は主に脳で見とめられる。受容体におけるリラキシンペプチドファミリーの進化は一般的に当該分野で周知である(Wilkinsonら(2005) BMC Evolutionary Biology 5(14):1-17;ならびにWilkinsonおよびBathgate(2007) 第1章, Relaxin and Related Peptides, Landes Bioscience and Springer Science + Business Mediaを参照)。
一部の実施形態において、本開示は、リラキシンアゴニストの投与を含む方法を提供する。一部の方法において、リラキシンアゴニストは、RXFPl、RXFP2、RXFP3、RXFP4、FSHR(LGRl)、LHCGR(LGR2)、TSHR(LGR3)、LGR4、LGR5、LGR6、LGR7(RXFPl)およびLGR8(RXFP2)(ただしこれらに限定されない)から選択される1つ以上のリラキシン関連Gタンパク質共役型受容体(GPCR)を活性化する。一部の実施形態において、リラキシンアゴニストは、CompugenのWO2009/007848(リラキシンアゴニスト配列の教示について参照により本明細書に援用する)の式Iのアミノ酸配列を含む。
として表される。
妊娠は、強制的な子宮収縮がないことと、閉鎖された適格な子宮頸部によって維持される。子宮頸部は、微生物が侵入するのを防護するバリア、および胎児の分娩に対する構造的バリアの役目をする。子宮頸部の能力が欠如していると、陣痛の子宮収縮がなかったとしても早産が生じる。しかし、柔軟性のない子宮頸部での強制的な子宮収縮は分娩を引き起こすには不十分である。従って、妊娠期間中の子宮頸部機能のタイムリーな変化は妊娠を達成するために極めて重大である。出産の途中およびその後は、子宮頸部は劇的な結合組織再形成のプロセスを受ける。これは、4段階で起こる:すなわち、軟化、成熟、拡張および修復(Wordら, 2007 Semin. Reprod. Med. 25 (l):69-79)。最初の軟化段階は、コラーゲン合成および子宮頸部成長の上昇を特徴とするゆっくりとした漸進的なプロセスであり、コラーゲン線維ネットワークの再構成をもたらす。このプロセスは、妊娠期間の初期段階の間、軟化した子宮頸部の引張強度を提供する。子宮頸部成熟の間、主に親水性グリコサミノグリカンの合成の増加により、コラーゲン濃度は低下する。この段階では、引張強度は低下し、子宮頸部が展退(薄くなること)および拡張し始める。陣痛の間の拡張は、成熟の間のこの初期拡張プロセスとは異なり、白血球による細胞外マトリクスへのプロテアーゼおよびコラゲナーゼの放出を伴う異なるメカニズムにより生じる。子宮頸部再形成の最終段階、すなわち修復は、出産後に起こる。
未熟分娩を防ぐための現行の方法は、満期前の子宮収縮または子宮過敏性の上昇を特徴とする早期陣痛を予防する方策および処置に向いている。早期陣痛を開始する実際の生理学的メカニズムは、明確には特定されていないが、プロスタグランジン合成、オキシトシン放出、ホルモン比(プロゲステロンレベルの下降、エストラジオールレベルの上昇)、子宮組織の機械的伸張、および子宮血流量の変化等の要因により影響を受けることが示されてきた。分娩を止める非常に効率的かつ信頼できる方法がこれまでなかったため、早期陣痛はほとんどの場合に早産を生じる。従って、早期陣痛の発生を減らすことは、未熟分娩の危険性を低減するために極めて重要であると考えられている。従って、方策として、早期陣痛の危険性およびその早期検出の方法について医師および患者の両者を教育することに焦点が当てられてきた。これらには、1時間毎に6回超生じる収縮、鈍い腰痛、骨盤を圧迫される感覚、下痢、膣からの少量出血もしくは出血(vaginal spotting or bleeding)、または水様膣分泌物等の早期陣痛の典型的症状に注意を払うことを伴う。さらに、早期陣痛および分娩の危険性が高い女性に対しては、毎週の子宮頸部評価、経膣超音波検査、(胎盤組織の破壊の指標としての)胎児フィブロネクチンの検出、および自宅での子宮活動モニタリングが示唆されている(Weissmiller(1999), American Academy of Family Physicians)。現在のところ、早期陣痛の管理として、床上安静、身体活動の低減、および子宮収縮抑制剤を使用して収縮を防ぐことが挙げられ、これらは場合によっては助けになるが、それ以外の場合には不十分である。
早期陣痛、未熟分娩もしくは流産の前歴がある女性、双子もしくは多胎児を妊娠している女性、またはin vitro受精(IVF)後に単胎児を妊娠している女性は、より早産の危険性が高い。さらに、非白人女性は、18歳未満または35歳を超えた女性と同じく、早期分娩の危険性がより高い。栄養不良、肥満、妊娠前の体重不足、5フィート未満の背丈は、この危険性を高めるその他の要因である。別の重要な局面は、妊娠と妊娠との間の期間であり、出産と次の妊娠の始まりとの間が6〜9ヶ月という短い期間は、早産の高い発生率と関連付けられる。さらに、特定の子宮または子宮頸部異常を持つ女性は、未熟児を分娩することが多い。例えば、妊娠が満期に達する前に、疼痛または子宮収縮無しに子宮頸部が開口(拡張)し、細くなる(展退)症状である子宮頸部無力症を患う女性。これらの事象は、妊娠が進むにつれて子宮の圧迫の強まりと共に開口する子宮頸部の脆弱性により起こる。さらに、出産前管理が遅いかまたは全く無い、喫煙、アルコール消費、違法薬物の使用、ドメスティックバイオレンス、社会的支援の欠如、非常に高レベルのストレス、および長時間の立ち仕事を伴う長い労働時間等(ただしこれらに限定されない)の特定の生活習慣要因も早産の危険性を増進させうる。妊娠の間の特定の病状はまた、女性が満期前に出産する可能性も高めうる。これらとしては、異常胎盤形成、尿路感染症、膣感染症、性感染症そして場合により他の感染症、糖尿病、高血圧、凝固障害(血栓性素因)、膣からの出血、新生児における特定の先天性異常、およびDES(ジエチルスチルベストロール、エストロゲン欠損症状を治療するために投与される合成エストロゲン)への曝露が挙げられる。
リラキシンおよびリラキシン類似体は、本開示の方法において使用されるために医薬品として製剤化される。生物学的または医薬的に活性なリラキシン(例えば、合成リラキシン、組換えリラキシン)またはリラキシンアゴニスト(例えば、リラキシン類似体もしくはリラキシン様モジュレーター)のリラキシン受容体への結合に関連した生物学的応答を刺激できる任意の組成物または化合物が、本開示において医薬品として使用できる。処方および投与の技術についての全般的な詳細は、科学文献に詳しく記載されている(Remington's Pharmaceutical Sciences, Maack Publishing Co, Easton Pa.を参照)。医薬的に活性なリラキシンを含有する医薬製剤は、当該分野で公知の任意の医薬品製造方法に従って調製できる。本開示の方法で使用される医薬的に活性なリラキシンまたはリラキシンアゴニストを含む製剤は、静脈内、皮下、筋内、局所等(ただしこれらに限定されない)の従来の許容可能な任意の手法または脊髄注射を介した投与のために処方され得る。説明のための実施例を以下に記載する。好適な一実施形態において、リラキシンは静脈内投与される。
本開示の方法で使用する医薬的に活性なリラキシンを含有する製剤は、従来の任意の許容可能な手法で投与でき、静脈内、皮下、筋内、局所、および脊髄注射を介することが挙げられるがこれらに限定されない。投与は、薬の薬物動態および他の性質、ならびに患者の健康状態により変化する。一般的ガイドラインを以下に提示する。
以下の具体的な実施例は、本開示を例示すること意図したものであり、特許請求の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
臨床研究の概説
現研究は、2つの目的をもって設計された。第1の目的は、満期女性における組換えヒトリラキシンの静脈内投与の24時間の安全性を決定することであった。第2の目的は、本方法により24時間投与された高用量のリラキシンが、子宮頸部を成熟させるか否か、または陣痛を誘導するか否かを決定することであった。主要な効力評価項目は、子宮頸部成熟の広く認められている複合測定法であるビショップスコアにおける基準からの変化であった(Bishop, 1964)。このスコアは、5つの要素を有し、全てが新生児の経膣分娩に必要な子宮頸部の変化(すなわち、子宮頸部の拡張、展退、児頭の下降度(station)、整合性(consistency)および配置)に寄与する。驚くべきことに, リラキシンは、子宮頸部成熟または陣痛開始を促進せず、逆に, これらの被験体において子宮頚管の拡張を低減した。
研究被験体は、計画的な陣痛誘発のために入院している妊娠40週以上の健康な初産の女性であった。研究被験体の対象および除外基準は、表1に一覧している。本研究は、医薬品規制調和国際会議(International Conference on Harmonization)(ICH)、医薬品の臨床試験の実施に関する基準(Good Clinical Practices)(GCP)、FDA、自治体の条例(local regulations)、およびBAS Medical、Inc.の標準作業手順(SOP)のプロトコルの要件に応じて行った。調査員は、本研究に参加した各患者からインフォームド・コンセントを得る責任があった。インフォームド・コンセントの用紙に患者がサインする前に、本研究の全ての関連する局面を患者に説明した。インフォームド・コンセントは、地元の倫理委員会に承認され、日常的な治療の一部ではないあらゆる作業または処置を行う前に患者から得た。これには、診断的または治療的手順の遂行、および研究薬物の初回用量の投与が含まれたがこれらに限定されない。
報告および観察された有害な事象、身体的検査、および12誘導ECGの所見、バイタルサイン測定、ならびに臨床実験的評価の結果から安全性を評価した。投薬前、投薬開始から12および24時間目、分娩後2日目、1週間目および4週間目に血清臨床化学サンプルを採取した。母体バイタルサインには、体温、心拍数および血圧が含まれた。これらの評価は、スクリーニング時、投薬前、投薬中、投薬後24〜48時間、ならびに分娩後2日目、1週目および4週目に行った。投薬期間後24〜48時間の間の測定は、28、32、36、40、44および48時間目に行った。新生児バイタルサインには、体温、脈、呼吸および血圧が含まれた。全てのバイタルサイン測定を、分娩時、分娩後2日目、1週目および4週目に行った。
無作為化被験体全員で構成される全対象(Intent-to-treat)(ITT)集団、ならびに研究薬物を少なくとも18時間受け(75%コンプライアンス)、基準時点および24時間目(または処置終了時)のビショップスコア評価を有する無作為化被験体の全員で構成されるプロトコル遵守(Per-protocol)(PP)集団に対して分析を行った。有効性比較のために、パートAおよびBのプラシーボ患者全員(プールされたプラシーボ群)と同様に、パートBにおいて投与された活性用量を受けたパートAの患者はパートBの患者と共にプールした(プールされたリラキシン群)。
血清リラキシン濃度の測定は、アフィニティー精製したヤギ抗リラキシン抗体でコーティングされた96ウェルマイクロタイタープレートを用いた酵素免疫測定技術に基づく。予め希釈した対照および未知サンプルを、マイクロタイタープレートのウェルにピペットで移し、2〜8℃でインキュベートして、存在するリラキシンを抗リラキシン抗体に結合させる。一晩のインキュベーションの後、プレートを洗浄して、非反応性血清成分を全て除去した。アフィニティー精製したウサギ抗リラキシンペルオキシダーゼ共役体を添加し、室温にて振盪しながら3時間インキュベートした。添加した共役体は、結合したリラキシンを全て認識する。結合しなかったタンパク質および試薬をさらなる洗浄工程により除去し、その後基質であるテトラメチルベンジジン(TMB)溶液をウェルに添加して発色させた。20分間のインキュベーションの後、2M硫酸のアリコートを添加して、呈色反応を止め、プレート分光光度計を用いて450 nm(参照650 nm)にて吸光度を測定した。発色の強度は、サンプル中のリラキシンの濃度に比例した。20%ヒト血清マトリクス中の精製した組換えリラキシンを4-パラメータ曲線フィット方程式を利用して測定して作成した標準曲線に従って、リラキシンレベルを定量化した。このアッセイは、96 pg/mlの作用感度を有した。このELISA で分析した低レベル、中レベルおよび高レベルのリラキシンでスパイクした対照は、変動係数(CV)が7.21%〜9.16%にわたる許容可能なラン間(between-run)精度を有していた。本研究は、米国食品医薬品局(FDA)、医薬品の臨床試験の実施に関する基準(GLP)の21CFRの58章の規則に従って行った。
このアッセイは、リラキシン分子でコーティングされた96ウェルマイクロタイタープレートを用いた酵素免疫測定技術に基づく。予め希釈した対照および未知サンプルを、マイクロタイタープレートのウェルにピペットで移し、室温にて振盪しながらインキュベートして、存在する全ての抗リラキシン抗体をリラキシンに結合させた。3時間のインキュベーションの後、プレートを洗浄して、非反応性血清成分を全て除去した。あらゆるIgGまたはIgM 抗体を認識する種特異的抗IgG/IgM西洋ワサビペルオキシダーゼ共役体をリラキシン固体相に結合させた。結合しなかったタンパク質および試薬をさらなる洗浄工程により除去し、その後基質であるテトラメチルベンジジン(TMB)溶液を添加した。10分間のインキュベーションの後、2M硫酸のアリコートを添加し、プレート分光光度計を用いて450 nm(参照630 nm)にて吸光度を測定した。発色の強度は、サンプル中の抗リラキシン抗体の濃度に比例した。光学密度を、所定のカットオフ光学密度と比較することにより、抗体陽性サンプルを決定した。
40人がリラキシンで処置され、32 人がプラシーボで処置された合計72人の被験体(パートAにおいて22 人、およびパートBにおいて50人)を、研究に登録した。研究集団の平均年齢は、24歳であった(範囲:18〜32歳)。被験体の大多数は白色人種(85%、n = 61)であった。被験体は、平均妊娠前体重は60 kg(範囲:45〜80 kg)で、妊娠40 週を呈した。集団統計学データは、パートAにおいて3用量レベルに無作為に分けた被験体、およびパートBにおいて2用量群に無作為に分けた被験体に似ていた。被験体全員が、スクリーニング時および処置前評価時の両方において<4のビショップスコアを呈した。被験体全員の平均ビショップスコアは、スクリーニング時および投薬前基準時点の両方の測定において、2.1+1.5(平均値+SD)であった。
1)プールされたリラキシン群(75μg/kg/日)は、パートAおよびBにおいて同じ活性用量を受けた被験体を組み合わせた。プールされたプラシーボ群は、パートAおよびBにおいてプラシーボを受けた被験体を組み合わせた。2)本研究において無作為化した被験体(ITT集団)を本表に含めた。3)CRFで報告された合計ビショップスコアを本表で使用した。合計ビショップスコアが>13の場合には「13」を用いた。4)基準時点の値を、投薬前の合計ビショップスコアと規定した。投薬前の値が無い場合は、スクリーニング値を用いた。5)最後の観察(Last Obs.)は、基準時点より後の最後に得た値と規定した。6)変化は、視察時(visit)の値から基準時点の値を差し引いて計算した。*P値は、プールされたリラキシン群とプールされたプラシーボ群との差を評価するためだけに得た。
本発明者の研究の目的は、妊娠しているヒト女性に静脈内投与した際の組換えヒトリラキシンの安全性を判定すること、および子宮頸部成熟に対するヒトリラキシンの効果を調査することであった。本研究は、この兆候(indication)について静脈内投与されたヒトリラキシンの第1の使用を報告し、投薬範囲全体にわたりリラキシンが関連性のある有害な影響を示さなかったこと実証する。動物に対するリラキシンの効果とは対照的に、リラキシンは、妊娠満期のヒト女性においては、子宮頸部成熟についての標準的測定値であるビショップスコアの上昇をもたらすことはなかった。代わりに、本研究は、リラキシンの投与がこれらの女性において子宮頚管の拡張度を低減したことを示す。従って、リラキシンは、早過ぎる子宮頚管の拡張を低減するために使用でき、未熟分娩または流産の危険性を低減するための処置として大いに適用できることを示す。
未熟分娩の危険性のある女性におけるリラキシンの有効性を決定するための臨床研究
研究の概略および設計
子宮頚管の早期拡張を起こしている女性においてそれ以上の子宮頚管の拡張を阻むヒトリラキシンの有効性を評価するために無作為化二重盲検プラシーボ対照研究を行う。この兆候を示す女性は、通常、入院し、床上安静となる。本研究は、これらの個人を登録し、院内での静脈内点滴、または入院を必要としない皮下投与のための点滴ポンプの使用のいずれかによりリラキシンを投与する。主要有効性評価項目は、子宮頚管の早期拡張の開始、およびリラキシンまたはプラシーボ投与から、分娩までの時間の延長である。この時間の長さを、リラキシン処置群と対照群との間で比較し、統計的分析を行う。
本発明は、以下の態様を包含する。
[1]
子宮頚管の拡張度を低減する方法であって、
医薬的に活性なリラキシンを含む医薬製剤を妊娠しているヒト女性に投与して、子宮頚管の拡張度を低減する工程を含む、前記方法。
[2]
前記妊娠しているヒト女性が、早期収縮、下腹部の痙攣、腰の鈍痛、骨盤領域の圧迫、胃痙攣、膣分泌物、膣出血、および膣水状液漏れからなる群より選択される症状に直面している、上記[1]に記載の方法。
[3]
前記リラキシンがヒトH2リラキシンである、上記[1]に記載の方法。
[4]
前記リラキシンを、約0.1〜500μg/kg(被験体体重)の範囲の量で前記女性に投与する、上記[1]に記載の方法。
[5]
前記リラキシンを前記女性に投与して、リラキシンの血清中濃度を約0.5〜50ng/mlで維持する、上記[1]に記載の方法。
[6]
前記リラキシンを妊娠第1期の始めに投与する、上記[1]に記載の方法。
[7]
前記リラキシンを陣痛開始まで投与する、上記[6]に記載の方法。
[8]
前記リラキシンを妊娠第2期の始めに投与する、上記[1]に記載の方法。
[9]
前記リラキシンを陣痛開始まで投与する、上記[8]に記載の方法。
[10]
前記リラキシンを妊娠第3期の始めに投与する、上記[1]に記載の方法。
[11]
前記リラキシンを陣痛開始まで投与する、上記[10]に記載の方法。
[12]
早産の危険性を低減する方法であって、
医薬的に活性なリラキシンを含む医薬製剤を妊娠しているヒト女性に投与して、早産の危険性を低減する工程を含む、前記方法。
[13]
前記妊娠しているヒト女性が、早期収縮、下腹部の痙攣、腰の鈍痛、骨盤領域の圧迫、胃痙攣、膣分泌物、膣出血、および膣水状液漏れからなる群より選択される症状に直面している、上記[12]に記載の方法。
[14]
前記リラキシンがヒトH2リラキシンである、上記[12]に記載の方法。
[15]
前記リラキシンを、約0.1〜500μg/kg(被験体体重)の範囲の量で前記女性に投与する、上記[12]に記載の方法。
[16]
前記リラキシンを前記女性に投与して、リラキシンの血清中濃度を約0.5〜50ng/mlで維持する、上記[12]に記載の方法。
[17]
前記リラキシンを妊娠第1期の始めに投与する、上記[12]に記載の方法。
[18]
前記リラキシンを陣痛開始まで投与する、上記[17]に記載の方法。
[19]
前記リラキシンを妊娠第2期の始めに投与する、上記[12]に記載の方法。
[20]
前記リラキシンを陣痛開始まで投与する、上記[19]に記載の方法。
[21]
前記リラキシンを妊娠第3期の始めに投与する、上記[12]に記載の方法。
[22]
前記リラキシンを陣痛開始まで投与する、上記[21]に記載の方法。
[23]
乳児出生体重を増加させる方法であって、
a)未熟分娩の危険性のある妊娠しているヒト女性を選択する工程;および
b)医薬的に活性なリラキシンを含む医薬製剤を該女性に投与して妊娠期間の長さを延ばすことによって、乳児出生体重を増加させる工程
を含む、前記方法。
[24]
前記妊娠しているヒト女性が、早期収縮、下腹部の痙攣、腰の鈍痛、骨盤領域の圧迫、胃痙攣、膣分泌物、膣出血、および膣水状液漏れからなる群より選択される症状に直面している、上記[23]に記載の方法。
[25]
前記リラキシンがヒトH2リラキシンである、上記[23]に記載の方法。
[26]
前記リラキシンを、約0.1〜500μg/kg(被験体体重)の範囲の量で前記女性に投与する、上記[23]に記載の方法。
[27]
前記リラキシンを前記女性に投与して、リラキシンの血清中濃度を約0.5〜50ng/mlで維持する、上記[23]に記載の方法。
[28]
前記リラキシンを妊娠第1期の始めに投与する、上記[23]に記載の方法。
[29]
前記リラキシンを陣痛開始まで投与する、上記[28]に記載の方法。
[30]
前記リラキシンを妊娠第2期の始めに投与する、上記[23]に記載の方法。
[31]
前記リラキシンを陣痛開始まで投与する、上記[30]に記載の方法。
[32]
前記リラキシンを、妊娠第3期の始めに投与する、上記[23]に記載の方法。
[33]
前記リラキシンを陣痛開始まで投与する、上記[32]に記載の方法。
Claims (4)
- 妊娠しているヒト女性において子宮頚管の拡張度を低減するための医薬製剤であって、医薬的に活性なH2リラキシンを含む、医薬製剤。
- 前記妊娠しているヒト女性が、早期収縮、下腹部の痙攣、腰の鈍痛、骨盤領域の圧迫、胃痙攣、膣分泌物、膣出血、および膣水状液漏れからなる群より選択される症状に直面している、請求項1に記載の医薬製剤。
- 前記H2リラキシンを、0.1〜500μg/kg(被験体体重)の範囲の量で投与する、請求項1に記載の医薬製剤。
- 前記H2リラキシンを、リラキシンの血清中濃度を0.5〜50ng/mlで維持するような量で投与する、請求項3に記載の医薬製剤。
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