JP2009519241A - 血管新生作用を有するチロシルtRNAシンテターゼ組成物及び方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2005年12月2日に出願された米国仮特許出願第60/741,580号(参照により、本明細書に組み込まれる。)の利益を主張する。
本明細書に記載されている研究の一部は、国立衛生研究所からのグラント番号CA92577によって支援された。合衆国政府は、本発明に一定の権利を有する。
本発明は、血管新生作用を有するチロシルtRNAシンテターゼ(TyrRS)組成物に関する。より具体的には、本発明は、血管新生作用を有するTyrRSタンパク質バリアント及び血管新生作用を有するその断片並びにこれらを用いて血管新生を刺激する方法に関する。
本発明は、哺乳動物の組織中の血管新生を刺激するのに適している生物学的に活性なTyrRSタンパク質バリアント及び血管新生作用を有するその断片(本明細書において、「TyrRSポリペプチドバリアントと総称される。)を提供する。本発明の単離されたチロシルtRNA合成酵素(TyrRS)ポリペプチドバリアントは、Rossmann折り畳みドメイン又はその一部、アンチコドン認識ドメイン又はその一部を含み、及びヒトTyrRSのアミノ酸残基配列(配列番号3)に対して、少なくとも1つの非保存的アミノ酸残基置換を含む。バリアントは、固有のヒトTyrRSの血管新生活性より大きい血管新生活性を示す。好ましくは、本発明のTyrRSポリペプチドバリアントは、ヒトTyrRSのアミノ酸残基配列(配列番号3)と比べて少なくとも50%のアミノ酸残基配列同一性、より好ましくは少なくとも80%の配列同一性、最も好ましくは、配列番号3と比べて少なくとも約95%の配列同一性を有する。好ましくは、TyrRSポリペプチドバリアントは、配列番号3の位置46、340及び341に対応する位置の1つ又はそれ以上にアミノ酸残基の非保存的残基置換を含む。
タンパク質中のアミノ酸残基は、主として、アミノ酸の側鎖によって付与される物理化学的特性に基づいて、様々な方法で分類されてきた。例えば、1つの一般的な分類には、(1)グリシン、アラニン、バリン、フェニルアラニン、プロリン、メチオニン、イソロイシン及びロイシンなどの疎水性(非極性)アミノ酸;(2)アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン及びアルギニンなどの帯電したアミノ酸;(3)並びにセリン、スレオニン、チロシン、ヒスチジン、システイン、アスパラギン、グルタミン及びトリプトファンなどの極性アミノ酸というアミノ酸の3つのカテゴリーが含まれ、グリシンは、それ自体、第四のカテゴリーに含まれることがある(Chapter 1 of Branden and Tooze, Introduction to Protein Structure, Second Edition, Garland Publishing, Inc. 1998, pages 3−12を参照されたい。参照により、本明細書に組み込まれる。)。
プラスミドの構築。TyrRS−341A及びミニ−TyrRS−Y341Aプラスミドは、QuikChange位置指定突然変異誘発キット(Stratagene, La Jolla, CA)を用いて構築した。テンプレートは、それぞれ、野生型TyrRS及びミニ−TyrRSを含有するpET20b(+)(Novagen,Masdison,WI)ベクターであった。全てのタンパク質は、ポリペプチドの単離を促進するために、C末端His−タグとともに発現された。合成オリゴヌクレオチドは、Invitrogen Corporation(Carlsbad,CA)から購入した。
TyrRSの残基YS41は、ELRモチーフ周囲の構造を保護した。ミニ−TyrRS(すなわち、ヒトTyrRSのアミノ酸残基1から364)は、血管新生促進性サイトカインとして作用するが、完全長TyrRSは作用しないことが知られている。血管新生促進活性は、IL−8などのCXCケモカイン中にも存在し、その活性に必要とされるELRモチーフの存在に依存する。Rossmann折り畳み触媒ドメイン(黄色、残基1から230)、アンチコドン認識ドメイン(緑、残基231から364)及びC末端ドメイン(紫、残基364から528)という3つのドメインから構成されるTyrRSのアミノ酸配列の模式図が、図3の上部パネルに示されている。第一の2つのドメインは、活性なコア酵素を形成し、これは、ミニTyrRS(残基1から364)と呼ばれる。ミニ−TyrRSの最近解明された三次構造は、ELRモチーフの周囲に、タンパク質のアンチコドン認識と活性部位ドメインを係留する水素結合ネットワークを明らかにしている(図3、下部パネル参照)。ELRモチーフのR93の側鎖とアンチコドン認識ドメインの主鎖A340の間に、α5コイルをα14コイルに係留する2つの水素結合相互作用が存在する。さらに、Y341の芳香環と主鎖G46の積層的相互作用は、これらのドメインの間に接触を作り出す。これら4つの残基のうち、これまで同定された全ての真核生物のTyrRSタンパク質中で、R93、G46及びY341が保存されている。図3(下部パネル)に示されているように、各断片の表面静電電位の相補性が、α5コイルとα14コイル間の係留に対する証拠を与える。(へリックスα5上)のELRモチーフは、Cドメインによって遮蔽されており、Cドメインが除去されると露出される。この理由のため、ミニTyrRSは血管新生に対して活性であるのに対して、完全長TyrRSは血管新生に対して不活性である。(ヘリックスα14上のアンチコドン認識ドメインからの)Tyr341残基はELRと相互作用し、ELRを封鎖するためにCドメインを係留する上で重要な役割を果たしている。A340も高度に保存されており、S.セレビシアエにおいて、別の小さなアミノ酸であるグリシンによってのみ置換されている。
Claims (36)
- (a)Rossmann折り畳み領域又はその一部;及び
(b)アンチコドン認識ドメイン又はその一部;
を含み、
ヒトTyrRSのアミノ酸残基配列(配列番号3)に比べて少なくとも1つの非保存的アミノ酸残基置換を含み、及び固有のヒトTyrRSの血管新生活性より大きい血管新生活性を示す、
単離されたチロシルtRNAシンテターゼ(TyrRS)ポリペプチドバリアント。 - ヒトTyrRSのアミノ酸残基配列(配列番号3)と比較して少なくとも50%のアミノ酸残基配列同一性を有する、請求項1に記載のTyrRSポリペプチドバリアント。
- ヒトTyrRSのアミノ酸残基配列(配列番号3)と比較して少なくとも80%のアミノ酸残基配列同一性を有する、請求項1に記載のTyrRSポリペプチドバリアント。
- ヒトTyrRSのアミノ酸残基配列(配列番号3)と比較して少なくとも95%のアミノ酸残基配列同一性を有する、請求項1に記載のTyrRSポリペプチドバリアント。
- 配列番号3の位置46、340及び341に対応する位置の1つ又はそれ以上にアミノ酸残基の非保存的残基置換を含む、請求項1に記載のTyrRSポリペプチドバリアント。
- 配列番号3の残基341に対応する位置に非極性アミノ酸残基を含む、請求項1に記載のTyrRSポリペプチドバリアント。
- (a)Rossmann折り畳み領域又はα5コイルを含むその一部;及び
(b)アンチコドン認識ドメイン又はα14コイルを含むその一部
を含み;
前記バリアントが、ヒトTyrRSのアミノ酸残基配列(配列番号3)に比べて少なくとも50%のアミノ酸残基配列同一性を有し、ヒトTyrRSのアミノ酸残基配列に対して少なくとも1つの非保存的アミノ酸残基置換を含み、並びに前記バリアントの三次構造中のα5コイルとα14コイルの間に、固有のヒトTyrRS中のα5コイルとα14コイルの分離より大きい分離を有する、
単離されたチロシルtRNAシンテターゼ(TyrRS)ポリペプチドバリアント。 - ヒトTyrRSのアミノ酸残基配列(配列番号3)と比較して少なくとも80%のアミノ酸残基配列同一性を有する、請求項7に記載のTyrRSポリペプチドバリアント。
- ヒトTyrRSのアミノ酸残基配列(配列番号3)と比較して少なくとも95%のアミノ酸残基配列同一性を有する、請求項7に記載のTyrRSポリペプチドバリアント。
- 配列番号3の位置46、340及び341に対応する1つ又はそれ以上の位置にアミノ酸残基の非保存的残基置換を含む、請求項7に記載のTyrRSポリペプチドバリアント。
- 配列番号3の残基341に対応する位置に非極性アミノ酸残基を含む、請求項7に記載のTyrRSポリペプチドバリアント。
- 配列番号3の位置46に対応する位置に大きな非極性側鎖を有するアミノ酸残基を含む、請求項7に記載のTyrRSポリペプチドバリアント。
- 配列番号3の位置340に対応する位置に大きな非極性側鎖を有するアミノ酸残基を含む、請求項7に記載のTyrRSポリペプチドバリアント。
- (a)Rossmann折り畳み領域又はELRモチーフを含むα5コイルを含むその一部;及び
(b)アンチコドン認識ドメイン又はα14コイルを含むその一部
を含み;
α14コイルの何れかのアミノ酸残基のα炭素とα5コイルのELRモチーフの何れかのアミノ酸残基のα炭素との間の空間的分離によって測定された場合に、α5コイルのELRモチーフは、前記バリアントの三次構造中のα14コイルから少なくとも約6オングストローム隔てられており、
前記バリアントは、ヒトTyrRSのアミノ酸残基配列(配列番号3)と比べて少なくとも50%のアミノ酸残基配列同一性を有し、配列番号3の位置341に対応するチロシンの代わりに非極性アミノ酸残基を含み、及びポリペプチドの三次構造の外部部分上に露出されたELRモチーフを提示する、
単離されたチロシルtRNAシンテターゼ(TyrRS)ポリペプチドバリアント。 - 非極性アミノ酸残基が脂肪族側鎖を有する、請求項14に記載のTyrRSポリペプチドバリアント。
- 非極性アミノ酸残基が、グリシン残基、アラニン残基、フェニルアラニン残基、バリン残基、ロイシン残基、イソロイシン残基、メチオニン残基及びプロリン残基からなる群から選択される、請求項14に記載のTyrRSポリペプチドバリアント。
- 非極性アミノ酸残基が、グリシン残基、アラニン残基及びプロリン残基からなる群から選択される、請求項14に記載のTyrRSポリペプチドバリアント。
- 非極性アミノ酸残基がアラニン残基である、請求項14に記載のTyrRSポリペプチドバリアント。
- ヒトTyrRSのアミノ酸残基配列(配列番号3)と比較して少なくとも80%のアミノ酸残基配列同一性を有する、請求項14に記載のTyrRSポリペプチドバリアント。
- ヒトTyrRSのアミノ酸残基配列(配列番号3)と比較して少なくとも95%のアミノ酸残基配列同一性を有する、請求項14に記載のTyrRSポリペプチドバリアント。
- 配列番号4のアミノ酸残基配列又は少なくとも配列番号4の残基1から364を含むその断片を含む単離されたチロシルtRNAシンテターゼ(TyrRS)ポリペプチドバリアントであり、配列番号4の位置341の残基Xが、グリシン残基、アラニン残基、バリン残基、ロイシン残基、イソロイシン残基、メチオニン残基及びプロリン残基からなる群から選択される、前記ポリペプチドバリアント。
- 配列番号4の位置341の残基Xが、グリシン残基、アラニン残基及びプロリン残基からなる群から選択されるアミノ酸残基である、請求項21に記載のTyrRSポリペプチドバリアント。
- 配列番号4の位置341の残基Xが、アラニン残基である、請求項21に記載のTyrRSポリペプチドバリアント。
- 配列番号4のアミノ酸残基配列からなる単離されたチロシルtRNAシンテターゼ(TyrRS)ポリペプチドバリアントであり、配列番号4の位置341の残基Xが、グリシン残基、アラニン残基、フェニルアラニン残基、バリン残基、ロイシン残基、イソロイシン残基、メチオニン残基及びプロリン残基からなる群から選択される、前記ポリペプチドバリアント。
- 配列番号4の位置341の残基Xが、グリシン残基、アラニン残基及びプロリン残基からなる群から選択される、請求項24に記載のTyrRSポリペプチドバリアント。
- 配列番号4の位置341の残基Xが、アラニン残基である、請求項24に記載のTyrRSポリペプチドバリアント。
- 哺乳動物の組織中の血管新生を刺激する方法であり、前記組織を請求項1に記載のTyrRSポリペプチドバリアントの血管新生量と接触させることを含む、前記方法。
- 哺乳動物の組織中の血管新生を刺激する方法であり、前記組織を請求項7に記載のTyrRSポリペプチドバリアントの血管新生量と接触させることを含む、前記方法。
- 哺乳動物の組織中の血管新生を刺激する方法であり、前記組織を請求項14に記載のTyrRSポリペプチドバリアントの血管新生量と接触させることを含む、前記方法。
- 哺乳動物の組織中の血管新生を刺激する方法であり、前記組織を請求項21に記載のTyrRSポリペプチドバリアントの血管新生量と接触させることを含む、前記方法。
- 哺乳動物の組織中の血管新生を刺激する方法であり、前記組織を請求項24に記載のTyrRSポリペプチドバリアントの血管新生量と接触させることを含む、前記方法。
- 哺乳動物の組織中の内皮細胞遊走を促進する方法であり、前記組織を請求項1に記載のTyrRSポリペプチドバリアントの内皮細胞遊走刺激量と接触させることを含む、前記方法。
- 哺乳動物の組織中の内皮細胞遊走を促進する方法であり、前記組織を請求項7に記載のTyrRSポリペプチドバリアントの内皮細胞遊走刺激量と接触させることを含む、前記方法。
- 哺乳動物の組織中の内皮細胞遊走を促進する方法であり、前記組織を請求項14に記載のTyrRSポリペプチドバリアントの内皮細胞遊走刺激量と接触させることを含む、前記方法。
- 哺乳動物の組織中の内皮細胞遊走を促進する方法であり、前記組織を請求項21に記載のTyrRSポリペプチドバリアントの内皮細胞遊走刺激量と接触させることを含む、前記方法。
- 哺乳動物の組織中の内皮細胞遊走を促進する方法であり、前記組織を請求項24に記載のTyrRSポリペプチドバリアントの内皮細胞遊走刺激量と接触させることを含む、前記方法。
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