JP2009519232A - 眼圧調節初期遺伝子およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2005年11月22日に出願された米国仮特許出願第60/739,570号の利益を主張する。上記出願の全体の内容は、参照により本明細書に援用される。
本発明は哺乳動物における緑内障の処置方法に関する。高IOPに誘発され細胞シグナル伝達および細胞死に機能的に関連する著しく変化した発現を有するいくつかの遺伝子が同定されている。いくつかは増大した発現、他は減少した発現を有するこれらの遺伝子は、眼圧調節初期遺伝子またはIPREGと称され、α2マクログロブリン、PSD-95/SAP90関連タンパク質-4、レジー(Reggie)1-1、RBCK、Gzα、プロテインホスファターゼ1γ、リボソームタンパク質L23関連産物、グリア線維酸性蛋白、環状ヌクレオチド依存性カチオンチャンネル、SPARC、B-2アリールアミンN-アセチルトランスフェラーゼ、アミロイド前駆体様タンパク質2、アンフィフィシン1、Crybb2、Ras関連p23、ヘリカーゼRap30、プロテオソームrPA28サブユニットβ、ATPアーゼα1サブユニット、βA3/A1クリスタリン、βA4クリスタリン、S-アデノシルメチオニンシンターゼ、アスパラギンシンターゼ、およびいくつかのcDNAクローン、および発現配列タグ(EST)が挙げられる。
本発明は総じて、RGCアポトーシスにもまたおそらく関与する高眼圧症により引き起こされる遺伝子の異常発現および/または機能/活性を調節することにより、哺乳動物の緑内障を処置および診断する方法に関する。本明細書に使用する場合、用語「眼圧調節初期遺伝子」または「IPREG」は、眼の変性における遺伝子に関わる一つ以上の基準を満たす遺伝子を表す。一つの基準は、候補遺伝子および/または遺伝子産物への任意の分子変化が、RGC損傷の結果として生じるよりもむしろ高IOPにより誘発されることである。別の基準は、これらの分子変化が、高IOPの開始後に比較的初期に引き起こされることである。また、高IOPにより引き起こされる遺伝子および/または遺伝子産物への任意の分子変化が、IOPが正常化した後でも持続されるかまたは長期続くことが好ましい。特に好ましい側面において、遺伝子および/または遺伝子産物への分子変化は、RGCを死に対して感作するかまたは用意する、すなわち遺伝子は死のシグナルの伝達(例えば、上方調節された遺伝子産物)または神経防護作用(例えば、下方調節された遺伝子産物)における直接的または間接的な役割を有する。
高IOPの条件下で異なって発現される遺伝子は、ディファレンシャルディスプレイ、遺伝子アレイチップ、プロテオミクス、およびゲノミクスを含む当該分野で公知のいくつかの方法により同定され得、特定の態様において遺伝子アレイチップが用いられる。遺伝子アレイ系を用いる方法は当該分野で周知であるが、簡単に、目的の組織(例えば、網膜)由来のmRNAは正常な組織の源(すなわち、対照源)および目的の組織の源(例えば、異常または病変組織)から単離され、調製され得る。cDNAは単離mRNAおよび精製cDNAから作製した標識cRNAプローブから作製され、その後ハイブリダイズ条件下で遺伝子アレイDNAチップとともにインキュベートされる。該プローブが特異的に結合するチップ上の遺伝子は、cRNAプローブと関連するどんな標識の検出でも、かつ正常な組織由来のcRNAプローブとハイブリダイズする遺伝子アレイチップと目的の組織由来のcRNAとハイブリダイズする遺伝子アレイチップの間の遺伝子発現における折り畳みの変化を測定するための分析でも同定され得る。一般に、統計解析を実行し、チップ間で観察される遺伝子発現の変化が顕著であるかを決定し、かかる遺伝子発現の変化が顕著であると見なされると、組織自身において(例えば、RT-PCR、ノザンブロット、免疫ブロットまたは免疫蛍光検査により)確認される。
高IOPの誘発後の網膜において発現変化を有するいくつかの遺伝子が同定された。上方調節された発現を有すると分析で認められた遺伝子は、α2マクログロブリン、PSD-95/SAP90-関連タンパク質-4、レジー(Reggie)1-1、RBCK、Gzα、プロテインホスファターゼ1γ、リボソームタンパク質L23-関連産物、グリア線維酸性蛋白、環状ヌクレオチド依存性カチオンチャンネル、SPARCおよびB-2アリールアミンN-アセチルトランスフェラーゼであり、一方、下方調節された発現を示す遺伝子としては、アミロイド前駆体様タンパク質2、アンフィフィシン1、Crybb2、Ras関連p23、ヘリカーゼRap30、プロテオソームrPA28サブユニットβ、ATPアーゼα1サブユニット、βA3/A1クリスタリン、βA4クリスタリン、S-アデノシルメチオニンシンターゼおよびアスパラギンシンターゼが挙げられた。遺伝子の多くで見られる発現変化は、グルタミン酸作動性(glutamatergic)ストレス、バイスタンダー効果、成長因子欠乏および軸索成長の低下を含む緑内障におけるRGC死の仮定機序と矛盾が無い。
以前の調査で、高眼圧症状下での発現変化を有する遺伝子を同定した。(Ahmed F et al., Invest Ophtalmol Vis Sci 45: 1247-1258, 2004; Esson DWet al., Invest Ophtalmol Vis Sci 45:4450-4462, 2004; Pang IH et al., Invest Ophtalmol Vis Sci 46: 1313-1321, 2005)。しかし、これらの遺伝子の発現の変化は、継続的なRGC死および眼圧の正常化後でさえ患者で見られるそれに続く失明を説明するものではない。したがって、緑内障における眼の症状の継続的な悪化を導く高眼圧症および/またはRGC死の持続に関係がある可能性がより高い遺伝子を同定するために基準を設定した。すなわち、高眼圧症によって引き起こされ、RGC死を生じる高IOPの正常化後に持続する網膜の遺伝子発現の変化である。
よって本発明は、緑内障に関与する異常に上方調節および/または下方調節された遺伝子の調節方法に関する。該方法は、公知(例えば、α2マクログロブリンまたはアンフィフィシン1)および未知(例えば、クローンrx05013またはEST196604)の機能を有する上述の実験モデル(すなわち、高眼圧症の強膜上静脈焼灼ラットモデル)を用いて同定される遺伝子を含む。本発明の方法は哺乳動物、特にヒトを処置するのに用いられる。上記の動物モデルは、ヒトで見られる緑内障の特徴をよく表し、インビボでのヒトの緑内障の処置の有効性を評価するためによいモデルである。
本発明の方法により、IPREGを調節する(すなわち、発現もしくは活性を阻害する、および/または発現もしくは活性を増大する)組成物の有効量を、単独でまたは別の薬物と併用して許容され得る医薬担体として、適当な経路(例えば、眼内注射、結膜局所塗布、角膜局所塗布、または機械的送達装置を用いて)により、哺乳動物に投与し得る。医薬組成物の有効量とは、投与条件下で、所望の治療または予防の効果を達成するのに十分な量、例えば、RGCアポトーシス、およびその結果として緑内障進行が緩和されるおよび/または阻止されるような組成物の投与量である。該組成物は、単回投与または複数回投与で投与し、患者が治療的に有意なレベルの組成物を処置中に維持するのを確実にし得る。投与量は当該分野で公知の方法により決定され得、該組成物のために選択された特定の薬剤(一つまたは複数)、被検体の年齢、体重、感受性および薬物耐性、ならびに全般的健康によって決まる。
本発明はまた、熟練の臨床医が緑内障または緑内障関連の問題を診断するのを可能にする方法に関する。高IOPの開始は予測が難しく、しばしば、患者が顕著な眼の変性が生じるのに十分に長い期間、つまり高レベルのIOPが臨床医にみつかるおよび/または明らかになる前に、高IOPにさらされて終わる。そのタンパク質産物が発現レベルにおいて付随する増大(上方調節されたIPREG)または減少(下方調節されたIPREG)を示す、いくつかの同定されたIPREGがある(例えば、α2マクログロブリン、アンフィフィシン1およびGzα)。さらに、IPREGタンパク質の多くは、眼の房水中で可溶性であり検出できる(例えば、α2マクログロブリン)。眼の房水は、当業者に公知の標準の外科的操作により患者から採取され得る。その結果、可溶性タンパク質は、免疫沈降、免疫ブロット法、免疫蛍光検査、クロマトグラフィー(例えば、HPLC、イオン交換またはゲルろ過)または特定の活性(例えば、検出可能に標識した物質の切断および/または結合)および検出タンパク質の定量化した発現レベルを含む、当該分野で公知である任意の多くの方法によって房水中で検出され得る。例えば、図5は緑内障(G)のヒトの眼の房水において、α2マクログロブリン発現が検出され、顕著に上方調節されたことを示す。
本発明はまた、哺乳動物または患者を処置する本発明の方法における使用のための医薬組成物に関する。したがって本発明は、一つ以上の上方調節されたIPREGの発現または活性を阻害する少なくとも一つの物質(例えば、分子、化合物、ポリペプチド)の有効量および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物に関し、ここで該組成物は緑内障を処置するために投与される。さらなる態様において、医薬組成物はまた、慢性的な眼の変性またはRGC死を処置するために用いられる。医薬組成物は、低分子干渉RNA、アンチセンスオリゴヌクレオチド、中和抗体、小分子、組換え遺伝子発現ベクター、組換え遺伝子ウイルスベクター、合成ペプチド、組換えポリペプチド、ペプチド模倣物およびIPREGの調節領域の阻害剤からなり得る。該医薬組成物により阻害された上方調節されたIPREGは、遺伝子アレイ解析で同定された公知または未知の機能のIPREGの1つであり得る(表2参照)。
実施例1.眼圧調節遺伝子
眼圧の誘導
高IOP。ラットの眼の強膜焼灼術を麻酔下で実施した。結膜切開の後、外眼筋を単離し、大輪部流出静脈を、位置、相対的不動性、より大きな管腔の直径、および分枝パターンに基づいて同定した。右眼の3本の強膜血管の焼灼術を、30”焼灼チップで実施した。各動物の左眼を、シャム手術(焼灼術を使用しない結膜切開)の後に正常なIOPコントロールとして使用した。
静脈焼灼によって引き起こされる慢性高IOPは、一定の割合で累積的なRGC喪失を引き起こす(Rudinski M et al., J Neurobiol 58: 341-354, 2004)。網膜内のRGC体を標識する逆行性トレーサーを使用して、本出願人らは、焼灼後の第3週、第4週、および第5週に約15%、約20%、および約27%の平均RGC喪失があったことを確認した。焼灼後の第6週に、約35%の平均RGC喪失があった(データは示さず)。ベタキソロールでのIOPの正常化は、RGC喪失の平均割合を減少したが、予防はしなかった(図1B)。示された実験において、毎日のベタキソロールの投与は、第7日以後IOPを正常化した。従って、より低いがなお有意な割合のRGC喪失は、高IOPへの短期間(約1週間)の曝露によって誘発されたが、この死は、連続的な高IOPとは無関係であった。これらの動物データは、3年で25%の被験体に、および10年で70%を超える被験体に影響した、IOPを低下させるために投薬された患者における報告された視野の欠落を繰り返した(Kass MA et al., Arch Ophthalmol 107: 1590-1598, 1989; O'Brien C et al., Am J Ophthalmol 111: 491-500, 1991)。
(慢性眼内損傷である)緑内障と対比するために、急性眼外損傷である視神経軸索切断術を研究した。視神経軸索切断術において、最小であるが検出可能なRGC死は、4日後に見られ、約40%のRGCを損傷の10日後に見出した(Berkelaar M et al., J Neurosci 14: 4368-4374, 1994; Di Polo A et al., Proc Natl Acad Sci 95: 3978-3983, 1998)。緑内障インビボモデルおよび軸索切断術インビボモデルが類似したRGC喪失を与えたので、さらなる実験において、高IOPの誘導の28日後を、視神経軸索切断術の4日後と比較し、高IOPの誘導42日後を、視神経軸索切断術の10日後と比較した。
RNA調製。全RNAをTRIZOL(登録商標)(Life Technologies)を使用して、網膜組織から単離した。同じ実験群に属する3つの網膜を、遺伝子マイクロアレイ実験のためにプールした。次いで、RNAをRNAEASY(登録商標)(QIAGEN(登録商標))を使用してさらに精製した。RNA試料の完全性を、2100バイオアナライザー(Agilent)を使用してRNA6000Nano LabChip(Agilent)上でアリコートを泳動することによって評価した。
表1から、IPREGについての全ての基準を満たした遺伝子のサブセットを列挙する。基準を一部満たす他の遺伝子も選択する。*は、ニューロン特異的タンパク質を示し、一方で、他のタンパク質は、他の細胞型において発現される。半定量的RT−PCRについて示されるデータは、3つの独立した研究の典型である。等量のmRNAおよびゲルへの等しい負荷を確認した(データは示さず)。
各データ点は、少なくとも6つの眼の平均(±sd)を示す。RGC標識を、SC由来の眼の逆行によって実施した。「−」は、「処置なし」を示す。眼圧は、眼内注射によって影響を受けなかった。
動態分析。全ての研究(遺伝子アレイ、RT−PCR、ノーザンブロット、ウエスタンブロット、逆行標識RGCの計数)を、手術後の示された日に、コントロール(シャム手術された)または焼灼された眼から新しく単離された網膜上で実施した。
視神経軸索切断術。250〜300グラムの雌性ウィスターネズミを、キシラジン、アセプロマジンおよびケタミンの混合液で麻酔した。眼球へのアクセスを、背側眼窩を開き、涙腺および眼窩脂肪を一部除去することによって得た。視神経(ON)の明視化を、上直筋の分離、その後の眼後引筋の切開によって得た。髄膜の長手方向切開を、血管を避けてONの眼球出口の5mm後ろで行い、その結果、網膜循環に障害を生じさせなかった。ONの切開を、その眼球からの出口の5mm後ろで行い、その結果、視神経乳頭に障害を生じさせなかった。全ての動物手順は、McGill Animal Walfare Committeeによって認可された。
α2マクログロブリンおよび網膜中のその受容体の局在化
逆行性RGC標識。RGCを3% DII(1,1−ジオクタデシル−3,3,3,3−テトラメチルインドカルボシアニン過塩素酸塩)または3%フッ化金で標識した。簡単に、ウィスターネズミを麻酔し、これらの頭部を定位装置にマウントした。上丘(SC)の両方を、露出させ、色素を各半球のSCの2つの近接する部位に注射した(色素溶液の最初の放出についてブレグマの5.8mm後方、1.0mm側方、および深さ4.5mmならびに第2の放出について3.5mm)。
眼内注射。結膜切開を眼の上方側頭側四分円において実施した。穿刺を、30G針で眼壁に作製し、眼窩におけるカニューレの進入を可能にした。直立微小電極プラー(Narishige)を用いて調製されたガラスカニューレ(10μm厚)を、プラスチックチューブを通してHamiltonシリンジに連結し、抗−α2マクログロブリンウサギ抗体(Calbiochem)、コントロールPBS、またはコントロールウサギ抗体(Sigma)の溶液を投薬した。注射を手術の14日および21日後に実施した(正常なIOPを有するシャム手術されたコントロールの眼、および高IOPを有する焼灼眼において)。眼内注射は、全部で約2μgの抗体を含む2μl体積中に存在した。全ラット網膜の定量的ウエスタンブロットにおいて、緑内障の眼において約1μgの見積もり総α2マクログロブリンが存在した(データは示さず)ので、この量を選択した。眼圧は、眼内注射によって影響されず、高IOPの眼は、高IOPのままであり、正常IOPの眼は、正常IOPのままであった(データは示さず)。
α2マクログロブリン遺伝子上方調節
α2マクログロブリン遺伝子およびタンパク質を、高眼圧症とは独立して20日を超える間続く持続発現させながら、約7日のみの高IOPの後に上方調節した。α2マクログロブリンmRNAの誘導は、高IOPに特異的であり、視神経軸索切除術の後に増加しなかった。従って、短期間の高眼圧症は、網膜において高圧特異的長期継続上昇を引き起こすのに十分であった。これらのデータは、緑内障の焼灼術ラットモデルおよび緑内障の高張生理食塩水ラットモデル(データは示さず)において、IPREGとしてα2マクログロブリンを同定し、より多くの発現はまた、白内障を有する眼に比べて緑内障を有するヒトの眼において示された。
α2マクログロブリンタンパク質およびそのLRP−1受容体は、緑内障のRGCに豊富に存在し、LRP−1−α2マクログロブリン相互作用は、RGC(Birkenmeier G et al., Neuroreport 8: 149-151, 1996; Birkenmeier G et al., FEBS Lett 416: 193-196, 1997; Herz J, J Clin Invest 112: 1483-1485, 2003)を含む種々のニューロン(Lopes MB et al., FEBS Lett 338: 301-305, 1994; Yepes M et al., J Clin Invest 112: 1533-1540, 2003)に有害である。
高眼圧症において上方調節されるのが見られる他のIPREGは、RGC死と関連付けられ得る。これらのIPREGのいくつかがα2マクログロブリンと協同して作用し得ることは特に興味深い。
エンドサイトーシスおよび小胞内在化および輸送において重要な役割を果たすタンパク質である(Di paolo G et al., Neuron 33: 789-804, 2002; Tomizawa K et al., J Cell Biol 163: 813-824, 2003)網膜のアンフィフィシンの下方調節は、緑内障における障害が生じた軸索輸送を説明し得る。アンフィフィシンは、RGCによって発現される(Hosoya O and Tsutsui K, Neurosci 19: 2179-2187, 2004)。同様に、下方調節されたRKIAS43は、シナプス小胞膜タンパク質VAT−1(コリン作動性シナプス小胞の膜タンパク質)に対して98.9%の相同性を、小胞アミン輸送タンパク質1に対して80%の相同性を有するESTであり;このことは、エンドサイトーシスおよび小胞機能における役割を示唆する。
インビボの証拠は、高眼圧症がラットの緑内障モデルにおいて一連の重要な網膜遺伝子産物のセットを調節することを示した。遺伝子のサブセットの発現は、短期の高眼圧症によって選択的に調節され、変化は、高眼圧症の薬理学的正常化の後でさえ、長く続いた。RGC死に関与する遺伝子産物は、上方調節され、その一方で、RGC維持または生存に関与する遺伝子産物は、下方調節された。顕著に上方調節される網膜遺伝子産物の1つである可溶性タンパク質α2マクログロブリンを、緑内障におけるRGC死の予防のための治療標的として確認した。
Claims (35)
- 1つ以上の上方調節された眼圧調節初期遺伝子(IPREG)の発現または活性を阻害する有効量の組成物を哺乳動物に投与する工程を含む哺乳動物の緑内障を処置するための方法。
- 1つ以上の上方調節されたIPREGが、α2マクログロブリン、PSD−95/SAP90−関連タンパク質−4、レジー(Reggie)1−1、RBCK、Gzα、プロテインホスファターゼ1γ、リボソームタンパク質L23−関連産物、グリア線維酸性蛋白、環状ヌクレオチド依存性カチオンチャネル、SPARC、およびB−2アリールアミンN−アセチルトランスフェラーゼからなる群より選択される、請求項1記載の方法。
- 該組成物が、低分子干渉RNA、アンチセンスオリゴヌクレオチド、中和抗体、小分子、組換え遺伝子発現ベクター、組換え遺伝子ウイルスベクター、合成ペプチド、組換えポリペプチド、ペプチド模倣物、およびIPREGの調節領域のインヒビターからなる群より選択される1つ以上を含む、請求項2記載の方法。
- 該組成物が、眼内注射、結膜局所塗布、角膜局所塗布、および機械的送達装置からなる群より選択される少なくとも1つの方法によって投与される、請求項3記載の方法。
- 阻害されるIPREGがα2マクログロブリンである、請求項4記載の方法。
- α2マクログロブリン活性が、α2マクログロブリン受容体をアンタゴナイズすることによって阻害される、請求項5記載の方法。
- 1つ以上の眼圧正常化薬を投与する工程をさらに含む、請求項6記載の方法。
- 1つ以上の眼圧正常化薬が、非選択的アドレナリン受容体遮断薬、選択的アドレナリン受容体遮断薬、プロスタグランジン、炭酸脱水素酵素阻害薬、アドレナリン作用薬、および縮瞳薬からなる群より選択される、請求項7記載の方法。
- 投与される眼圧正常化薬がベタキソロールである、請求項8記載の方法。
- 1つ以上の下方調節された眼圧調節初期遺伝子(IPREG)の発現または活性を上昇する有効量の組成物を哺乳動物に投与する工程を含む哺乳動物の緑内障を処置する方法。
- 1つ以上の下方調節されたIPREGが、アミロイド前駆体様タンパク質2、アンフィフィシン1、Crybb2、Ras関連p23、ヘリカーゼRap30、プロテオソームrPA28サブユニットβ、ATPアーゼα−1−サブユニット、βA3/A1クリスタリン、βA4クリスタリン、S−アデノシルメチオニンシンターゼ、およびアスパラギンシンターゼからなる群より選択される、請求項10記載の方法。
- 該組成物が、低分子干渉RNA、アンチセンスオリゴヌクレオチド、中和抗体、小分子、組換え遺伝子発現ベクター、組換え遺伝子ウイルスベクター、合成ペプチド、組換えポリペプチド、ペプチド模倣物、およびIPREGの調節領域のアクチベーターからなる群より選択される1つ以上を含む、請求項11記載の方法。
- 発現または活性が上昇されるIPREGがアンフィフィシン1である、請求項12記載の方法。
- 1つ以上の眼圧正常化薬を投与する工程をさらに含む、請求項13記載の方法。
- 少なくとも1つの上方調節されたIPREGの発現または活性を阻害し、少なくとも1つの下方調節されたIPREGの発現または活性を上昇する有効量の組成物を哺乳動物に投与する工程を含む哺乳動物の緑内障を処置する方法。
- 1つ以上の眼圧正常化薬を投与する工程をさらに含む、請求項15記載の方法。
- 個体に有効量の眼圧調節初期遺伝子(IPREG)調節組成物を投与する工程を含む、高眼圧(IOP)によって媒介される網膜神経節細胞(RGC)死を予防する方法であって、該組成物が、1つ以上の上方調節されたIPREGの発現または活性を阻害し、および/または1つ以上の下方調節されたIPREGの発現または活性を上昇する、方法。
- 1つ以上の眼圧正常化薬を投与する工程をさらに含む、請求項17記載の方法。
- 哺乳動物に有効量の眼圧調節初期遺伝子(IPREG)調節組成物を投与する工程を含む哺乳動物の慢性の眼の変性を予防する方法であって、該組成物が、1つ以上の上方調節されたIPREGの発現または活性を阻害し、および/または1つ以上の下方調節されたIPREGの発現または活性を上昇する、方法。
- 1つ以上の眼圧正常化薬を投与する工程をさらに含む、請求項19記載の方法。
- a.)患者の房水中の1つ以上の眼圧調節初期遺伝子(IPREG)の発現レベルを測定する工程;および
b.)該発現レベルを、正常な眼機能を有する個体における同じ1つ以上のIPREGタンパク質の発現レベルと比較する工程
を含む、患者における慢性の眼の変性について試験する方法であって、正常な眼機能を有する個体における同じIPREGタンパク質の発現レベルと比較した場合、1つ以上の上方調節されたIPREGタンパク質のより高い発現レベルおよび/または1つ以上の下方調節されたIPREGタンパク質のより低い発現レベルが、該患者が慢性の眼の変性を有することを示す、方法。 - a.)最初の時点で、患者の房水中の1つ以上の眼圧調節初期遺伝子(IPREG)タンパク質の発現レベルを測定する工程;
b.)より後の時点で、患者の房水中の同じ1つ以上のIPREGタンパク質の発現レベルを測定する工程;
c.)該最初の時点で測定された1つ以上のIPREGタンパク質の発現レベルを、該より後の時点で測定された発現レベルと比較する工程
を含む、患者におけるRGCストレスの発現について試験する方法であって、患者における1つ以上の上方調節されたIPREGタンパク質のより高い発現レベルおよび/または1つ以上の下方調節されたIPREGタンパク質のより低い発現レベルが、患者におけるRGCストレスの発現を示す、方法。 - a)遺伝子の発現が高眼圧症によって変更されるかどうかを決定する工程であって、遺伝子の発現が、網膜神経節細胞(RGC)損傷によって変更されない、工程;
b)遺伝子の発現が高眼圧の発現後早くに変更されるかどうかを決定する工程;
c)遺伝子の変更された発現が、高眼圧症または緑内障の発現後持続するかどうかを決定する工程;および
d)遺伝子の発現が、高眼圧症が低下した後、変更されたまま維持されるかどうかを決定する工程
を含む眼圧調節初期遺伝子(IRPEG)を同定する方法。 - RGC死および/または緑内障に対して同定された遺伝子の効果をインビボで決定する工程をさらに含む、請求項23記載の方法。
- 請求項23の方法によって同定されるIPREG。
- 1つ以上の上方調節された眼圧調節初期遺伝子(IPREG)の発現または活性を阻害する有効量の少なくとも1つの物質、および適切な医薬担体を含み、緑内障を処置するために投与される、医薬組成物。
- 慢性の眼の変性およびRGC死からなる群より選択される少なくとも1つを処置するために投与される、請求項26記載の医薬組成物。
- 1つ以上の上方調節されたIPREGが、α2マクログロブリン、PSD−95/SAP90−関連タンパク質−4、レジー(Reggie)1−1、RBCK、Gzα、プロテインホスファターゼ1γ、リボソームタンパク質L23−関連産物、グリア線維酸性蛋白、環状ヌクレオチド依存性カチオンチャネル、SPARC、およびB−2アリールアミンN−アセチルトランスフェラーゼからなる群より選択される、請求項27記載の医薬組成物。
- 少なくとも1つの物質が、低分子干渉RNA、アンチセンスオリゴヌクレオチド、中和抗体、小分子、組換え遺伝子発現ベクター、組換え遺伝子ウイルスベクター、合成ペプチド、組換えポリペプチド、ペプチド模倣物、およびIPREGの調節領域のインヒビターからなる群より選択される1つ以上である、請求項28記載の医薬組成物。
- 1つ以上の下方調節された眼圧調節初期遺伝子IPREGの発現または活性を上昇させる有効量の少なくとも1つの物質、および適切な医薬担体を含み、緑内障を処置するために投与される、医薬組成物。
- 慢性の眼の変性およびRGC死からなる群より選択される少なくとも1つを処置するために投与される、請求項30記載の医薬組成物。
- 下方調節されたIPREGが、アミロイド前駆体様タンパク質2、アンフィフィシン1、Crybb2、Ras関連p23、ヘリカーゼRap30、プロテオソームrPA28サブユニットβ、ATPアーゼα−1−サブユニット、βA3/A1クリスタリン、βA4クリスタリン、S−アデノシルメチオニンシンターゼ、およびアスパラギンシンターゼからなる群より選択される、請求項31記載の医薬組成物。
- 少なくとも1つの物質が、低分子干渉RNA、アンチセンスオリゴヌクレオチド、中和抗体、小分子、組換え遺伝子発現ベクター、組換え遺伝子ウイルスベクター、合成ペプチド、組換えポリペプチド、ペプチド模倣物、およびIPREGの調節領域のアクチベーターからなる群より選択される1つ以上である、請求項32記載の医薬組成物。
- 1つ以上の上方調節されたIPREGの発現または活性を阻害する有効量の少なくとも1つの物質、および1つ以上の下方調節されたIPREGの発現または活性を上昇する有効量の少なくとも1つの物質、ならびに適切な医薬担体を含み、緑内障を処置するために投与される、医薬組成物。
- 慢性の眼の変性およびRGC死からなる群より選択される少なくとも1つを処置するために投与される、請求項34記載の医薬組成物。
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