JP6817466B2 - 緑内障の治療 - Google Patents
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Description
結果
眼圧(IOP)
28日間の全期間にわたる炎症性サイトカインTGF−βの週2回の前房内注射により、IOP上昇を誘発した。これにより、14日目までに線維柱帯網(TM)ドレナージポータルの瘢痕化が誘発され、IOPが上昇した。毎日のデキストラン硫酸塩/生理食塩水の皮下投与を14日目に開始した。
デキストラン硫酸処置は、28日目に網膜に存在するRGC数の減少を有意に予防した(P>0.001)(図2)が、これはデキストラン硫酸の神経保護効果を示唆している。この神経保護効果は、IOP低下による直接または間接的な効果によるものである可能性がある。
RNFLは、RGCに属する軸索を含み、RGC細胞体の喪失に付随して失われる。RNFLは、生理食塩水処置と比較してデキストラン硫酸処置後も保持された(図3及び11)が、これはデキストラン硫酸の神経保護効果を示唆している。この神経保護効果は、IOP低下による直接または間接的な効果によるものである可能性がある。
生理食塩水とデキストラン硫酸で処置した眼の両方で、虹彩角膜角は「開いた」ままであったが、これはIOPの増加が隅角の閉塞によるものではないことを示している。図4参照。
デキストラン硫酸処置は、隅角の免疫反応性ラミニン(図5)及びフィブロネクチン(図6)のレベルの有意な減少(P<0.001ラミニン;P<0.01フィブロネクチン)によって証明されるように、TM瘢痕を有意に減衰させた。
デキストラン硫酸処置群のラットはより活動的あった。両群で体重を測定した場合、デキストラン硫酸処置した動物は、生理食塩水処置した動物よりも治療期間中に体重増加が少なかったため、その差はわずかに存在するが有意なものではなかった(図7)。
デキストラン硫酸処置により、緑内障眼において正常なIOPの迅速かつ再現性のある回復がもたらされた。正常なIOPレベルの回復は、デキストラン硫酸処置ラットの眼におけるRGCカウント数の維持及びRNFL厚さの保持によって証明されるように、網膜のRGCの保持に関連していた。デキストラン硫酸処置ラットの隅角においてラミニン及びフィブロネクチンのレベルが有意に低かったため、IOP低下は、おそらくは確立されたTM瘢痕要素の溶解に起因するものであった。
研究の設計
成体雄スプラーグドーリーラットにおいて、週2回のトランスフォーミング成長因子−β(TGF−β)の前房内(IC)注射を繰り返して眼圧(IOP)を高めることにより、緑内障を誘発した。IOPの持続的な増加(2週間後)は、網膜神経節細胞の細胞死をもたらす(30〜40%)。デキストラン硫酸(Tikomed AB、スウェーデン、WO2016/076780)を、実験開始から毎日皮下注射により15mg/kg投与し、RGC保護を対照と比較して評価した。
・IOP、0日目〜28日目の試験を通して、週2回;
・28日目の脳特異的ホメオボックス/POUドメインタンパク質3A(Brn3a)に対して免疫反応性のあるRGC(RGCの生存率)をカウントするための免疫組織化学;
・群1及び2における28日目の線維柱帯網の瘢痕を評価するためのラミニン及びフィブロネクチンの免疫組織化学;
・RGC軸索を含む網膜神経線維層の角度と厚さを調べるための28日目の前眼部及びOCT画像;ならびに
・28日目の体重。
12時間の光周期サイクルで餌と水を自由に摂取させて飼育した16匹の8〜10週齢の雄の175〜200gのスプラーグドーリーラット(Charles River,Kent,UK)をこれらの実験に使用した。1986年動物法(英国)及び眼科及び視覚研究における動物の使用に関するARVO声明に定められた内務省のガイドラインに従って、バーミンガム大学の生物医学サービスユニットにおいて手術を実施した。すべての眼科手術手順及びIOP測定は、1.5L/minの流速で2〜5%イソフルラン/95%O2を使用した吸入麻酔(National Vet Supplies,Stoke,UK)の下で完了させた。すべてのラットの術後の福祉を綿密にモニタリングした。
iCare Tonolab反跳式眼圧計(Icare,Helsinki,Finland)を使用して、各実験の期間中、午前9時〜11時の間に週2回、IOPを記録し、サーカディアン変動による読み取り値の交絡を回避した。5%イソフルランによる麻酔導入直後に、各測定機会において、眼圧計で中心角膜の6回の反跳測定を行い、全体的な平均IOP測定値(mmHg)を求めたが、グラフのすべてのデータポイントは、正確な測定値を確保するために、順番に取得した3つの読み取り値の平均±SEM(6回の反跳ごとに)を表す。
光干渉断層撮影により、RGC密度の代替測定値であるRNFLの網膜の厚さをin vivoで測定することができる。28日目に、吸入麻酔下のすべてのラットにおいて、Spectralis HRA3共焦点走査レーザー検眼鏡(Heidelberg Engineering)を使用して、OCT網膜神経線維層分析を実施した。隅角の前眼部画像を、視神経乳頭周囲の網膜のOCT画像とともに撮影した。内蔵ソフトウェアを使用して画像を分割し、RNFLの厚さを定量化した。
ラットを高濃度CO2にさらして殺傷し、100mlのリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で経心腔的灌流を行って血液を洗い流した後、pH7.4のPBS中の100mlの4%パラホルムアルデヒド(PFA)でさらに灌流した。解剖したIHC用の眼を、PBS中の4%PFA中に4℃で2時間浸漬して後固定し、その後、高濃度スクロース溶液(10%、20%及び30%スクロースを含有するPBS;すべてSigma,Poole,UKより購入)に、それぞれ4℃、24時間、浸漬することにより凍結保護し、次いで、peel−away金型容器(Agar Scientific,Essex,UK)内でoptimal cutting temperature embedding medium(Thermo Shandon,Runcorn,UK)に包埋した。optimal cutting temperature embedding mediumに浸漬した眼を、砕いたドライアイスで急速に凍結させた後、−80℃で保存し、その後、−22℃で、Brightクライオスタットミクロトーム(Bright,Huntingdon,UK)を用いて、視神経乳頭を通る傍矢状平面において厚さ15μmで切片化した。切片を正に帯電したガラススライド(Superfrost plus;Fisher Scientific,Pittsburgh,USA)にマウントし、37℃で2時間放置して乾燥させ、−20℃で保存した。
凍結切片を30分間解凍した後、PBSで3×5分間洗浄し、次いで0.1%Triton X−100(Sigma)で20分間透過処理した。切片をPBS中の0.5%ウシ血清アルブミン(BSA)及び0.3%Tween−20(すべてSigmaより購入)で30分間ブロックし、一次抗体(表1)で一晩インキュベートした後、PBSで3×5分間洗浄し、二次抗体(表1)で室温(RT;20〜25℃)、1時間インキュベートした。次いで、切片をPBSで3×5分間洗浄し、4’,6−ジアミジノ−2−フェニルインドール(DAPI)(Vector Laboratories)を含有するVectorshield封入剤にマウントした。二次抗体のみでインキュベートした対照組織切片はすべて陰性に染色された(示さず)。
免疫蛍光染色後、Zeiss Axioplan 2落射蛍光顕微鏡(Carl Zeiss Ltd)で切片を観察し、Zeiss AxioCam HRcを使用して各抗体について同じ露光時間で画像をキャプチャした。前述の方法[1]に従ってIHCを定量した。簡潔に述べると、TM線維形成の定量に使用する関心領域は、すべての眼/TM内の処置に対する同じ規定サイズの象限によって画定され、TMのこの画定した象限内でECMの堆積を定量化し、ImageJソフトウェア(米国国立衛生研究所)を使用して、標準化バックグラウンド閾値を上回る免疫蛍光ピクセル(%)を計算した。各抗体について、TMの領域における明るさの閾値レベルをインタクトな未処置の眼の切片を使用して設定し、被験群のピクセル強度分析の基準レベルを規定した。画像には無作為化した番号を割り当て、評価者による定量化中の治療群の盲検化を確保した。
すべての統計解析は、SPSS20(IBM,USA)を使用して実施した。正規分布試験を実施して、治療を比較するための最も適切な統計解析を決定した。統計的有意性はp<0.05で判定した。IOPデータ、TM線維形成、及びRGC生存率を、スチューデントt検定を用いて有意差について、または>2群の比較±SEMについて1因子ANOVAを使用して試験し、これをテキストで提供するか、または平均±SEMとしてグラフで示す。
眼の病理学的な血管形成は、重度の視覚障害をもたらし得る。したがって、血管新生を誘発するか、または血管新生の病状を促進する薬物は極めて禁忌である。
眼底フルオレセイン血管造影における脈絡膜の新生血管膜の可視化
網膜血管を、眼底フルオレセイン血管造影で明確に可視化した。脈絡膜血管新生を、過蛍光のパッチとして示した。図8は、各マウスの代表的なフルオレセイン血管造影画像を示す。様々な眼においてCNVのサイズにはばらつきがあった。時折、2つのCNVが合併して強いフルオレセインのリークを有していたが、これらは定量分析から除外した。眼底フルオレセイン血管造影画像の目視検査では、2群間でCNVのサイズに有意差は示されなかった。
各群で72のレーザー燃焼スポットを実施した。網膜下出血または重度の炎症のために2つのレーザースポットが合併するか、または大きすぎた(>100000μm2)CNVは、最終データ分析から除外した。表2は、最終データ分析に含めたCNVの数をまとめたものである。
イソレクチンB4(Griffonia simplicifoliaレクチンI−イソレクチンB4)は、内皮細胞で発現するため、網膜血管のマーカーとして使用されている。また、活性化ミクログリア及び網膜の浸潤性マクロファージにも発現している。イソレクチンB4陽性面積の平均は、被験化合物処置群で43972±2302μm2、生理食塩水対照群で42432±2015μm2であった(図9)。レクチンB4+病変の2群間に統計的な差はなかった。
IV型コラーゲンは、血管マトリックスの層状の層を形成する。したがって、新規血管を実証するために使用されている。デキストラン硫酸塩処置群では、新規血管の面積の平均は54681±2378μm2であったが、ビヒクル(生理食塩水)処置対照群では58215±2293μm2であった(図10)。2群間に統計的な有意差はなかった。
結果は、デキストラン硫酸が、1日あたり0.6mg/mlの用量では、レーザー誘発性CNVに対して抗血管形成効果も血管形成促進効果も有さないことを示している。これは、眼の適応症に対するデキストラン硫酸の適応性を示している。
マウス
24匹の10〜12週齢のC57BL/6Jマウスを、クイーンズ大学ベルファストの生物サービスユニットから購入した。すべてのマウスを、水と固形飼料を自由に摂取できる状態で飼育し、12時間の光周期サイクルにさらした。この研究での動物の使用に関するすべての手順は、眼と視覚の研究における動物の使用に関する視覚と眼科学研究協会会議(ARVO)の声明に従って、及び1986年の動物法(科学的手順)の規制(UK)の下で実施した。プロトコールは、クイーンズ大学ベルファストの動物福祉倫理委員会によって承認された。
被験化合物であるデキストラン硫酸(Tikomed AB,Sweden,WO2016/076780)を、6mg/mlの濃度で提供した。滅菌生理食塩水(Aqupharmから購入)を使用して、化合物を使用濃度(0.6mg/ml)に希釈した。
75mg/kgケタミン及び7.5mg/kgキシラジンの腹腔内注射でマウスを麻酔した。1%アトロピン及び2.5%フェニレフリンで瞳孔を拡張させた(Bausch & Lomb)。CNVを誘発するために、スポットサイズ100μm、出力250mW、及び持続時間100ミリ秒で、HGM Elite 532 Green Laser(Litechnica Ltd,Middesex,UK)を使用したレーザー光凝固によってブルッフ膜−脈絡膜の破裂を達成した。レーザースポットは、網膜血管と視神経乳頭から2〜3乳頭直径の間に配置した。レーザーを当てた部位での泡形成は、ブルッフ膜の破裂の成功を示す。気泡が発生したレーザー熱傷のみが本研究に含まれる。さらに、CNV誘発中に重度の網膜下出血を示したレーザー熱傷は研究から除外した。各網膜に3回のレーザー熱傷を当てた。
CNV誘発後10日目に、各群から3匹のマウスを眼底フルオレセイン血管造影のために無作為に選択した。75mg/kgケタミン及び7.5mg/kgキシラジンの腹腔内注射でマウスを麻酔した。1%アトロピン及び2.5%フェニレフリンで瞳孔を拡張させた。100μlの1%ナトリウム蛍光を腹腔内に注射した。Micron IV Retinal Imaging Microscope(Phoenix Research Labs)を使用して眼底画像をキャプチャした。フルオレセイン血管造影及び眼の採取後、マウスを殺処分した。
CNV誘発後10日目に、すべてのマウスを殺処分し、眼を慎重に除去した。すべての目を2%パラホルムアルデヒド/PBS(Sigma−Aldrich,Dorset,UK)で室温、2時間固定し、次いで洗浄し、4℃でPBS中に保存した。記載するプロトコール[2,3]を使用して、RPE−脈絡膜−強膜全組織標本を調製した。簡潔に述べると、角膜、毛様体、虹彩及び水晶体を含む眼の前眼部を除去した。眼杯に5つの垂直カットを行い、網膜組織を慎重に除去した。結膜及び眼筋を含む眼球外組織を、眼杯(RPE/脈絡膜/強膜を含む)から慎重に除去した。RPE/脈絡膜/強膜全組織標本を、Griffonia simplicifoliaレクチンI−イソレクチンB4及びIV型コラーゲン免疫染色のためにさらに処理した。
十分に確立されたイソレクチンB4及びIV型コラーゲン標識技術を使用してCNVを検出した。イソレクチンB4は、浸潤性マクロファージと血管内皮細胞の両方を標識する。IV型コラーゲンは、血管の基底膜を標識する。両方のマーカーは、CNVを検出するために広く使用されている。
Lecia蛍光顕微鏡を使用して、上記で調製したRPE脈絡膜/強膜全組織標本試料から画像を取得した。CNVの全領域をキャプチャできるように、10倍の対物レンズを使用した。画像化ソフトウェアImageJを使用して画像を解析した。CNVのサイズを測定するために、CNVの境界線に対し、手動で輪郭を描き、Image Jソフトウェアを使用してサイズを自動的に計算した。
すべてのデータ(各群のCNVのサイズ)を、平均値±SEMとして表した。スチューデントt検定を使用して、デキストラン硫酸群と生理食塩水対照群の差を比較した。
本研究では、24匹のC57BL/6Jマウス(10〜12週齢)を使用した。マウスを無作為に2つの群に分けた(群あたり12匹のマウス)
・群1:デキストラン硫酸処置(生理食塩水中のデキストラン硫酸0.6mg/ml 500μl)、皮下注射、9日間のCNV誘導後1日1回。
・群2:ビヒクル処置(生理食塩水500μl)、皮下注射、9日間のCNV誘導後1日1回。
CNV誘発後10日目に、各群から3匹のマウスを、眼底フルオレセイン血管造影のために無作為に選択した。CNV誘発後10日目にすべてのマウスを殺処分した。免疫組織化学検査のために、眼を採取して処理した。
結果
シュワン細胞の発現解析
シュワン細胞で発現していない遺伝子を、データ解析の前に除去した。log2対数変換した発現値に対して、「発現未満」レベルを5に設定した。これにより、シュワン細胞培養物において解析するための15,842のユニークなプローブが残った。解析の次の工程では、3セットのデータ(D0対照試料とD2対照試料の比較;D0対照試料とD2デキストラン硫酸処置試料の比較;D2対照試料とD2デキストラン硫酸処置試料の比較)を解析して、細胞に対するCMの影響及びデキストラン硫酸によって誘発される相対的変化を確立した。
デキストラン硫酸の強力で顕著な表現型効果の1つは、細胞接着に対する効果であった。
シュワン細胞では、上流の調節因子の解析により、デキストラン硫酸が、表6に示すように、いくつかの増殖因子の効果を、系内のそれらの活性化を増加させるかそれらの阻害を減少させることにより、調節したことが明らかになった。
興味深いことに、遺伝子発現データから、デキストラン硫酸がデコリンと呼ばれる天然の瘢痕軽減分子の産生を活性化することが示された。デコリンは、線維芽細胞による瘢痕産生を刺激する増殖因子を「駆逐」することで瘢痕産生をさらに遮断する。
シュワン細胞では、栄養素とグルコースを多く含む対照培養物がシュワン細胞の活性化を繰り返す。デキストラン硫酸処置培養物は、グリア活性化の24時間後に加えたデキストラン硫酸の効果を模倣した。
実験の設計
n=8×25cm2の培養フラスコを設置した。処置当日(播種後24時間)に2本のフラスコから回収した。これは0日目の時点を表す。残りのフラスコのうち、3つのフラスコを対照培地で処置し、3つを、デキストラン硫酸を含む培地(CM)で処置して、0.01mg/mlの最終濃度にした。処置したフラスコの細胞を、48時間後に回収した。したがって、収集したデータは、(a)未処置細胞(0日目の対照及び2日目の対照)ならびに(b)デキストラン硫酸で48時間処置した細胞(2日目のデキストラン硫酸処置)を表す。
ハンクス平衡塩類溶液(HBSS)中の50μg/mlのポリ−d−リジンの溶液をフラスコごとに2ml加え、暗所で37℃、一晩インキュベートすることにより、25cm2フラスコをコーティングした。フラスコを細胞培養水で洗浄し、暗所で30分間風乾した。リン酸緩衝生理食塩水(PBS)中の25μg/mlラミニンの溶液をフラスコあたり1ml添加し、暗所で37℃、2時間インキュベートすることにより、フラスコをコーティングした。細胞をプレーティングする前にラミニンフラスコをPBSで3回洗浄した。
高グルコースDMEMに10%のウシ胎仔血清(FBS)を添加することにより、シュワン細胞増殖培地を調製し、37℃に予熱した。37℃の水浴で2分以内の間、細胞を解凍させた。
デキストラン硫酸(Tikomed AB、スウェーデン、WO2016/076780)を20mg/mlのストック濃度で提供し、4℃の温度監視式冷蔵庫に保管した。新鮮な100×デキストラン硫酸ストック(1.0mg/ml)を滅菌DMEM−F12中に調製した。濃縮した薬物ストックを滅菌濾過し、それぞれの培地に加えた(19.6mlのCM及び0.4mlのデキストラン硫酸ストック溶液)。19.6mlのCM及び0.4mlのDMEM−F12を使用して対照を作成した。デキストラン硫酸及びCMをそれぞれのフラスコに加え(各5ml)、各ディッシュにおいて、それぞれ0.01mg/mlのデキストラン硫酸濃度及び合計10mlのCMを達成した。
清潔でラベルの付いた15mlファルコンチューブにCMを吸引した。フラスコ(培地なし)を−80℃の冷凍庫に30分間静置した。Falconチューブ内のCMを3000×gで5分間回転させた。上清を除去し、小さなペレットを室温(RT、約22℃)で2.5mlのトリゾール:水(4:1)溶液に再懸濁した。
ホモジネートを含むファルコンチューブを冷凍庫から取り出し、RTで5分間保存して、核タンパク質複合体を完全に解離させた。
発現データを、細胞株ごとに別々のファイルにダウンロードした。「バックグラウンド補正」発現は、アレイの「gProcessedSignal」からのデータであり、これは関連するプローブの実際のシグナルから抽出したバックグラウンドシグナルの結果である。これは、アレイ解析で最も頻繁に使用される変数である。すべての試料について、バックグラウンド補正したシグナルを、統計解析のためにlog2対数変換した。試料の誤検出率を減らすために、「発現未満」レベルのシグナルを除去した。log2対数変換した発現値に対して、「発現未満」レベルを5に設定した。
各アレイ上の対照プローブの発現パターンに基づいて、解析の前にすべてのアレイに対して中央値センタリングを実行して、結果のばらつきを減らすことにした。以下のアルゴリズムを使用してデータを解析した。
・D0対照試料とD2対照試料の比較−通常培養の細胞において認められる発現変化
・D0対照試料とD2デキストラン硫酸処置試料の比較−デキストラン硫酸処置培養物の細胞において認められる発現変化
・D2対照試料とD2デキストラン硫酸処置試料の比較−培養物中のデキストラン硫酸によって誘導される示差発現
シュワン細胞の細胞ストックから取得した細胞カウント数から、播種濃度を計算した。
参考文献
[1] Hill et al.,Decorin reduces intraocular pressure and retinal ganglion cell loss in rodents through fibrolysis of the scarred trabecular meshwork.Invest Ophthalmol Vis Sci.2015,56(6):3743−3757
[2] Chen et al.,RAGE regulates immune cell infiltration and angiogenesis in choroidal neovascularization.Plos One.2014,9(2):e89548
[3] Chen et al.,Age− and light− dependent development of localised retinal atrophy in CCL2 (−/−) CX3CR1 (GFP/GFP) mice. Plos One.2013,8(4):e61381
Claims (18)
- 対象の緑内障の治療、阻害または予防に使用するための薬剤の製造のための、10000Da以下の平均分子量(M w )を有するデキストラン硫酸またはその薬学的に許容される塩の使用。
- 前記対象の開放隅角緑内障、好ましくは原発性開放隅角緑内障の治療、阻害または予防に使用するための、請求項1に記載の使用。
- 緑内障を患っている対象の眼圧の低下に使用するための薬剤の製造のための、10000Da以下の平均分子量(M w )を有するデキストラン硫酸または前記その薬学的に許容される塩の使用。
- 10mmHg〜20mmHgの正常な眼圧範囲内への眼圧の低下に使用するための、請求項3に記載の使用。
- 対象の高眼圧症の治療、阻害または予防に使用するための薬剤の製造のための、10000Da以下の平均分子量(M w )を有するデキストラン硫酸またはその薬学的に許容される塩の使用。
- 前記対象が、緑内障により引き起こされる高眼圧症を患っている、請求項5に記載の使用。
- 緑内障、好ましくは開放隅角緑内障、及び/または高眼圧症を患っている対象における網膜神経節細胞の喪失及び網膜神経線維層の減少の阻害に使用するための薬剤の製造のための、10000Da以下の平均分子量(M w )を有するデキストラン硫酸またはその薬学的に許容される塩の使用。
- 前記対象が、開放隅角緑内障、好ましくは原発性開放隅角緑内障を患っている、請求項3、4、6または7に記載の使用。
- 前記薬剤は、前記対象への全身投与のために製剤化されている、請求項1〜8のいずれか1項に記載の使用。
- 前記薬剤は、前記対象への静脈内投与または皮下投与のために製剤化されており、好ましくは前記対象への皮下投与のために製剤化されている、請求項9に記載の使用。
- 前記平均分子量(M w )が、2000〜10000Daの範囲内、好ましくは3000〜10000Daの範囲内、より好ましくは3500〜9500Daの範囲内、4500〜7500Daの範囲内のような、好ましくは4500〜5500Daの範囲内である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の使用。
- 前記デキストラン硫酸または前記その薬学的に許容される塩が、15〜20%の範囲、好ましくは約17%の平均硫黄含有量を有する、請求項1〜11のいずれか1項に記載の使用。
- 前記デキストラン硫酸または前記その薬学的に許容される塩が、核磁気共鳴(NMR)分光法により測定される数平均分子量(Mn)を、1850〜3500Daの区間内、好ましくは1850〜2500Daの区間内、より好ましくは1850〜2300Daの区間内に有する、請求項1〜10のいずれか1項に記載の使用。
- 前記デキストラン硫酸または前記その薬学的に許容される塩が、NMR分光法により測定されるMnを、1850〜2000Daの区間内に有する、請求項13に記載の使用。
- 前記デキストラン硫酸または前記その薬学的に許容される塩が、グルコース単位あたりの平均硫酸数を、2.5〜3.0の区間内、好ましくは2.5〜2.8の区間内、より好ましくは2.6〜2.7の区間内に有する、請求項13または14に記載の使用。
- 前記デキストラン硫酸または前記その薬学的に許容される塩におけるグルコース単位の平均数が、5.1であり、かつグルコース単位あたりの平均硫酸数が2.6〜2.7である、請求項1〜15のいずれか1項に記載の使用。
- 前記薬剤は、水性注射溶液として製剤化されている、請求項1〜16のいずれか1項に記載の使用。
- 前記その薬学的に許容される塩が、デキストラン硫酸のナトリウム塩である、請求項1〜17のいずれか1項に記載の使用。
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