JP2017223636A - 神経自己免疫疾患の診断 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、患者に由来するサンプルにおいて、フロチリン1および/もしくはフロチリン2に結合する自己抗体、フロチリン1および/もしくはフロチリン2またはそのバリアントを含むポリペプチド(これは、好ましくは固定されている)を検出する工程を包含する疾患を診断するための方法、疾患の診断のための上記ポリペプチドの使用、フロチリン1および/もしくはフロチリン2に結合する自己抗体、上記自己抗体を単離するための方法、ならびに上記ポリペプチドを含む医薬組成物、医療用デバイスもしくは検査キットに関する。
a)上記自己抗体を含むサンプルと、本発明のポリペプチドとを、複合体の形成に適合する条件下で接触させる工程であって、ここで上記自己抗体は、上記ポリペプチドに結合する工程、
b)工程a)において形成された上記複合体を単離する工程、
c)工程b)において単離された上記複合体を解離する工程、ならびに
d)上記自己抗体を上記ポリペプチドから分離する工程
を包含する。
項目1. 患者に由来するサンプルにおいて、フロチリン1および/もしくはフロチリン2に結合する自己抗体を検出する工程を包含する、疾患を診断するための方法。
項目2. フロチリン1および/もしくはフロチリン2またはそのバリアントを含むポリペプチドであって、好ましくは固定され、より好ましくは固体キャリアに固定される、ポリペプチド。
項目3. サンプルにおいて、フロチリン1および/もしくはフロチリン2に結合する自己抗体を検出する工程を好ましくは包含する、疾患の診断のための先行する項目に記載のポリペプチドの使用。
項目4. 疾患の処置において使用するための先行する項目のいずれか1項に記載のポリペプチド。
項目5. フロチリン1および/もしくはフロチリン2に結合する自己抗体、好ましくは単離された自己抗体であって、好ましくは、先行する項目のいずれか1項に記載のポリペプチドとの複合体の状態にある、自己抗体。
項目6. フロチリン1および/もしくはフロチリン2に結合する自己抗体を単離するための方法であって、 a)該自己抗体を含むサンプルと、先行する項目のいずれか1項に記載のポリペプチドとを、複合体の形成に適合する条件下で接触させる工程であって、ここで該自己抗体は、該ポリペプチドに結合する工程、
b)工程a)で形成された該複合体を単離する工程、
c)工程b)で単離された該複合体を解離する工程、および
d)該自己抗体を該ポリペプチドから分離する工程
を包含する、方法。
項目7. 先行する項目のいずれか1項に記載の前記ポリペプチドを含む、医薬組成物もしくは医療用デバイス、好ましくは診断用デバイス。
項目8. 疾患の診断のための検査キットであって、先行する項目のいずれか1項に記載のポリペプチドを含み、好ましくは先行する項目のいずれか1項に記載のポリペプチドおよびフロチリン1および/もしくはフロチリン2に結合する自己抗体を含む複合体を検出するための手段をさらに含む、検査キット。
項目9. サンプルにおいて、フロチリン1および/もしくはフロチリン2に結合する自己抗体を検出する剤を含む、疾患を診断するための組成物。
項目10. 疾患の診断のための先行する項目のいずれか1項に記載のポリペプチドを含む組成物であって、サンプルにおいて、フロチリン1および/もしくはフロチリン2に結合する自己抗体を検出する、組成物。
項目11. 先行する項目のいずれか1項に記載のポリペプチドを含む、疾患の処置において使用するための組成物。
項目12. サンプルにおいて、フロチリン1および/もしくはフロチリン2に結合する自己抗体を検出する検出剤を含む、疾患を診断するための診断剤。
項目13. 先行する項目のいずれか1項に記載のポリペプチドを含む、疾患の診断のための診断剤であって、サンプルにおいて、フロチリン1および/もしくはフロチリン2に結合する自己抗体を検出する、診断剤。
項目14. 先行する項目のいずれか1項に記載のポリペプチドを含む、疾患の処置において使用するための治療剤。
項目15. サンプルにおいて、フロチリン1および/もしくはフロチリン2に対する自己抗体の結合を検出する手段を含む、疾患を診断するためのキットもしくはデバイス。
項目16. 先行する項目のいずれか1項に記載のポリペプチドを含む、疾患の診断のためのキットもしくはデバイスであって、ここで該キットは、サンプルにおいて、フロチリン1および/もしくはフロチリン2に結合する自己抗体を検出する、キットもしくはデバイス。
項目17. 先行する項目のいずれか1項に記載のポリペプチドを含む、疾患の処置において使用するためのキットもしくはデバイス。
項目18. 前記患者は、CSFにおける細胞数上昇、髄腔内IgG合成、CSFにおけるオリゴクローナルバンド、CSFにおけるMRZ反応、視覚障害、好ましくは視力障害、視神経炎、頭痛、脊髄病変および脳病変を含む群より選択される1または複数の、好ましくは2種またはそれより多くの症状を有するか、前記疾患は該1または複数の、好ましくは2種またはそれより多くの症状と関連する、先行する項目のいずれか1項に記載の方法、ポリペプチド、使用、自己抗体、医薬組成物、デバイス、検査キット、組成物、診断剤、もしくはキット。
項目19. 前記疾患は、神経学的疾患、好ましくは脱髄疾患、好ましくはCNSの疾患、好ましくは脳の疾患、好ましくは視神経の炎症と関連する疾患である、先行する項目のいずれか1項に記載の方法、ポリペプチド、使用、自己抗体、医薬組成物、デバイス、検査キット、組成物、診断剤、もしくはキット。
項目20. 前記ポリペプチドは、該ポリペプチドをコードする核酸を含む細胞の形態で、または該ポリペプチドを含む組織の形態で提供される、先行する項目のいずれか1項に記載のポリペプチド、使用、自己抗体、方法、医薬組成物、デバイス、検査キット、組成物、診断剤、もしくはキット。
項目21. 前記ポリペプチドは、組換え型ポリペプチドおよび/もしくは単離されたポリペプチドである、先行する項目のいずれか1項に記載のポリペプチド、使用、自己抗体、方法、医薬組成物、デバイスもしくは検査キット。
項目22. 前記サンプルは、好ましくは、全血、血清、脳脊髄液および唾液を含む群より選択される、抗体を含む体液である、先行する項目のいずれか1項に記載の方法。
項目23. フロチリン−1もしくはそのバリアントを含むポリペプチドおよびフロチリン−2もしくはそのバリアントを含むポリペプチドの両方が存在し、好ましくは、複合体の一部である、先行する項目のいずれか1項に記載の方法、ポリペプチド、使用、自己抗体、医薬組成物、デバイス、もしくは検査キット。
項目24. 前記自己抗体は、フロチリン1およびフロチリン2を含む複合体に結合する、先行する項目のいずれか1項に記載の方法、ポリペプチド、使用、自己抗体、医薬組成物、デバイス、検査キット、組成物、診断剤、もしくはキット。
本発明は、患者に由来するサンプルにおいて、フロチリン1および/もしくはフロチリン2に結合する自己抗体、フロチリン1および/もしくはフロチリン2またはそのバリアントを含むポリペプチド(これは好ましくは固定される)を検出する工程を包含する疾患を診断するための方法、疾患の診断のための上記ポリペプチドの使用、フロチリン1および/もしくはフロチリン2に結合する自己抗体、上記自己抗体を単離するための方法、ならびに上記ポリペプチドを含む医薬組成物、医療用デバイスもしくは検査キットに関する。
以下の実施例は、視神経炎、より具体的には、視覚障害、頭痛および脳病変に罹患している患者が、臨床的に評価されたが、患者らの疾患の分子的な基礎は不明なままであったことを示す。患者らの血液をスクリーニングしたが、公知の神経学的マーカーに対する自己抗体を含まなかった。自己抗体を、いくつかの哺乳動物組織、より具体的には、ラットおよびブタに由来する小脳および海馬との反応後の特徴的染色パターンに基づいて単離した。
他の局面において健康な女性患者(34歳)は、最初に、かすみ目、局所的な眼球後痛を示し、右眼の赤色視覚の強度が低下し、それがプレゼンテーションの5日前に始まった。目立った病歴はなく、近親の家族にいずれの自己免疫疾患に関する暗示もなかったが、ただし母方の祖母には多発性硬化症の疑いがあった。臨床的な神経学的所見から、右眼視力が損なわれていることが明らかになった(0.6;左:1.0)。視覚誘発電位の検査から、視覚求心神経のプロセシング(processing of optical afferences)に重度の障害が明らかになった。さらに、さらなる電気生理学的検査はまた、左脚からの感覚求心神経(sensitive afferences)に僅かな障害があるが、四肢全てへの経頭蓋磁気刺激後に正常に応答することを明らかにした。頭部MRIから、脱髄疾患(例えば、多発性硬化症)に代表的な、右視神経の炎症の徴候(コントラスト増強)ならびにいくつかの小さな皮質下白質病変(血液脳関門損傷の徴候はなし)が明らかになった(図1)。血液検査からは、腎機能および肝機能の正常値、正常な電解質、ならびに赤血球および白血球の正常な数および分布が示された。血清中の自己抗体の検査からは、有意な知見は明らかにならなかった:リウマトイド因子、pANCA、AMA、抗リン脂質、抗Borrelia(IgG/IgM)および抗Treponemaは陰性であった;ANAは、1:320の力価で存在した。CSFからは、軽度のプレオサイトーシス(9細胞/μL)、正常なタンパク質(269mg/L)、局所的IgG合成(53%)、および血清中にはなかったオリゴクローナルバンドが明らかになった。抗AQP4は、CSF中でも血清中でも検出不能であった。
脳組織低温切片(ラットの海馬、ラット、サルおよびブタの小脳)および30種の組換え型脳抗原を個々に発現するHEK293細胞を含むバイオチップモザイクつきのスライドを、IFAのために使用した。上記スライドを、PBS、0.2% Tween−20(IFA緩衝液)で希釈した70μLのサンプルとともに室温で30分間インキュベートし、IFA緩衝液で洗い、IFA緩衝液中に5分間浸漬した。その後、ポリクローナルヤギ抗ヒトpan−IgG(EUROIMMUN)もしくはモノクローナルマウス抗ヒトIgG1、IgG2、IgG3、もしくはIgG4(Sigma−Aldrich)(各々フルオレセインイソチオシアネート(FITC)で標識されている)を、室温で30分間インキュベートした。スライドを、再び洗浄し、グリセロール含有PBS緩衝化DABCO(約20μL/モザイク)中に包埋し、レーザー走査型顕微鏡(LSM700, Zeiss, Jena, Germany)を使用して2名の無関係の観察者が検査した。陽性コントロールおよび陰性コントロールを含めた。サンプルを、非トランスフェクト細胞およびコントロールサンプルと直接比較して、トランスフェクトした細胞の組織パターンおよび蛍光強度に基づいて分類した。エンドポイント力価とは、明らかな蛍光を示す最高希釈度をいう。一次海馬ニューロンでの生細胞IFAを行った(Dalmau J, Gleichman AJ, Hughes EG, Rossi JE, Peng X, Lai M, et al. Anti−NMDA−receptor encephalitis: case series and analysis of the effects of antibodies. Lancet Neurol 2008 Oct 11)。
ラットまたはブタの小脳を摘出し、−160℃ イソペンタン中でショック凍結した。次いで、上記組織をSM2000Rミクロトーム(Leica Microsystems, Nussloch, Germany)で凍結切片にし(4μm)、スライドガラス上に置き、乾燥させ、−196℃で保存した。HIPのために、スライドを患者の血清(1:100希釈)とともに4℃で3時間インキュベートし、続いて、IFA緩衝液で3回の洗浄工程を行った。次いで、上記組織を、可溶化緩衝液(100mmol/L tris−HCl pH 7.4、150 mmol/L 塩化ナトリウム、2.5mmol/L EDTA、0.5% (w/v) デオキシコレート、1% (w/v) Triton X−100、プロテアーゼインヒビター含有)で室温において30分間抽出した。得られた懸濁物をホモジナイズし、16,000×gにおいて4℃で15分間遠心分離した。免疫複合体を、Protein G Dynabeads(ThermoFisher Scientific, Dreieich, Germany)で、4℃において一晩、清澄な上清から沈降させ、PBSで3回洗浄し、PBS、5mmol/L ジチオスレイトール、1% (w/v) ドデシル硫酸ナトリウムで、95℃において10分間溶離した。その溶離液を、SDS−PAGEおよび質量分析法もしくはウェスタンブロットによって分析した。
発現ベクター(フロチリン1を含むポリペプチドをコードする配列番号1および3;フロチリン2を含むポリペプチドをコードする配列番号5および7)のクローニングを、標準法を使用して行った。IFAの基質を調製するために、HEK293を滅菌カバーグラス上に播種し、トランスフェクトし、フロチリン1およびフロチリン2のいずれかを個々に、またはともに、48時間にわたって発現させた。カバーグラスを、PBSで洗浄し、アセトンで室温において10分間で固定し、風乾し、ミリメートルサイズのバイオチップへと切断し、記載されるとおりにIFAにおいて基質として使用した。あるいは、細胞を、標準的なTフラスコ中でトランスフェクトし、その細胞を5日後に採取した。上記細胞沈降物を可溶化緩衝液で抽出した。その抽出物を、さらに使用するときまで−80℃でアリコートにして保存した。
種々の神経の自己抗体を有する49名の患者(AQP4に対する自己抗体を有する20名を含む(力価は最大1:3,200まで))、および226名の健康なコントロールに由来する血清を、IFAによって分析した。上記血清のうちのいずれも、HEK293−フロチリン−1、HEK293−フロチリン−2、およびHEK293−フロチリン−1/2とは反応しなかった。
Claims (15)
- 患者に由来するサンプルにおいて、フロチリン1および/もしくはフロチリン2に結合する自己抗体を検出する工程を包含する、疾患を診断するための方法。
- 好ましくは、固定されており、より好ましくは、固体キャリアに固定されている、フロチリン1および/もしくはフロチリン2またはそのバリアントを含むポリペプチド。
- 好ましくは、サンプルにおいてフロチリン1および/もしくはフロチリン2に結合する自己抗体を検出する工程を包含する、疾患の診断のための、請求項2に記載のポリペプチドの使用。
- 疾患の処置における使用のための、請求項2に記載のポリペプチド。
- フロチリン1および/もしくはフロチリン2に結合する自己抗体、好ましくは、単離された自己抗体であって、好ましくは、請求項2に記載のポリペプチドと複合体の状態にある、自己抗体。
- フロチリン1および/もしくはフロチリン2に結合する自己抗体を単離するための方法であって、
a)該自己抗体を含むサンプルと、請求項2に記載のポリペプチドとを、複合体の形成に適合する条件下で接触させる工程であって、ここで該自己抗体は、該ポリペプチドに結合する工程、
b)工程a)において形成された該複合体を単離する工程、
c)工程b)において単離された該複合体を解離する工程、ならびに
d)該自己抗体を該ポリペプチドから分離する工程、
を包含する方法。 - 請求項2に記載のポリペプチドを含む、医薬組成物もしくは医療用デバイス、好ましくは、診断用デバイス。
- 疾患の診断のための検査キットであって、請求項2に記載のポリペプチドを含み、
ここで好ましくは、請求項2に記載のポリペプチドならびにフロチリン1および/もしくはフロチリン2に結合する自己抗体を含む複合体を検出するための手段をさらに含む、検査キット。 - 前記患者は、CSFにおける細胞数上昇、髄腔内IgG合成、CSFにおけるオリゴクローナルバンド、CSFにおけるMRZ反応、視覚障害、好ましくは、視力障害、視神経炎、頭痛、脊髄病変および脳病変を含む群より選択される1または複数、好ましくは2種またはそれより多くの症状を有するか、または前記疾患は該1または複数、好ましくは2種またはそれより多くの症状と関連する、請求項1、3、4および8のいずれかに記載の方法、ポリペプチド、使用、自己抗体、医薬組成物、デバイスもしくは検査キット。
- 前記疾患は、神経学的疾患、好ましくは脱髄疾患、好ましくはCNSの疾患、好ましくは脳の疾患、好ましくは視神経の炎症と関連する疾患である、請求項1、3、4、8および9のいずれかに記載の方法、ポリペプチド、使用、自己抗体、医薬組成物、デバイスもしくは検査キット。
- 前記ポリペプチドは、該ポリペプチドをコードする核酸を含む細胞の形態で、または該ポリペプチドを含む組織の形態で提供される、請求項1〜10のいずれかに記載のポリペプチド、自己抗体、方法、医薬組成物、デバイスもしくは検査キット。
- 前記ポリペプチドは、組換え型ポリペプチドおよび/もしくは単離されたポリペプチドである、請求項1〜11のいずれかに記載のポリペプチド、自己抗体、方法、医薬組成物、デバイスもしくは検査キット。
- 前記サンプルは、好ましくは、全血、血清、脳脊髄液および唾液を含む群より選択される、抗体を含む体液である、請求項1、3、6および9〜12に記載の方法。
- フロチリン−1もしくはそのバリアントを含むポリペプチドおよびフロチリン−2もしくはそのバリアントを含むポリペプチドの両方が存在し、好ましくは複合体の一部である、請求項6〜13のいずれかに記載の方法、ポリペプチド、使用、自己抗体、医薬組成物、デバイスもしくは検査キット。
- 前記自己抗体は、フロチリン1およびフロチリン2を含む複合体に結合する、請求項1、5、6および9〜14のいずれかに記載の方法、ポリペプチド、使用、自己抗体、医薬組成物、デバイスもしくは検査キット。
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