JP2009517350A - ビスアシルオキシプロピルシステイン複合体に基づく新規なアジュバント及び誘導体並びに医薬組成物におけるその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ビスアシルオキシプロピルシステイン型の新規なアジュバント、及びワクチンのような医薬組成物中での使用に関する。特に、本発明は、アジュバント及び/又は感染性疾病、炎症性疾病、自己免疫性疾病、腫瘍、アレルギーの治療における予防的及び/又は治療的ワクチン接種のための免疫調節物質として、並びにヒト又は動物の集団の受胎能を制御するために有用な新規な化合物を提供する。化合物は、全身性だけではなく、好ましくは粘膜性アジュバントとして特に有用である。更に、本発明は、医薬組成物中の活性成分としてのその使用にも関する。
感染性疾病は、罹患率及び死亡率の主要な原因であり、毎年世界中で起こる死亡の3分の1を占める。更に、感染性病原体は、新しい癌の少なくとも15%に対して直接の原因であり、そしてこれらは、更にいくつかの慢性疾病(例えば炎症性、血管性及び変性疾患)の病態生理学にも関係するように見受けられる。伝統的な感染性疾病は、更に感染した患者の健康関連経費及び仕事の生産性の損失において非常に高価である。
LP−2分子及びその誘導体、ビスアシルオキシプロピルシステイン−複合体、例えばビスパルミトイルオキシプロピルシステイン−PEG分子、は、マクロファージの強力な活性化因子を代表することが知られている。アジュバントとしてのMALP−2の有用性は、以前に示され、例えばWO2004/009125及びWO2003/084568を参照されたい。特に、MALP−2が、免疫応答を増強する有効なアジュバントとして作用することができ、例えば抗原特異的IgA抗体の増強された発現を促進することが証明された。
この技術的問題点は、特許請求の範囲において特徴づけられる態様の提供によって解決される。
本明細書中で使用される場合、用語“複合体”は、複合体部分及び化合物部分を含んでなる化合物を指す。化合物部分は、ビスアシルオキシプロピルシステイン残基である。用語“複合体部分”は、ビスアシルオキシプロピルシステイン残基に連結した分子を指す。複合体部分は、本明細書中で開示される化合物の適用性を増加することを目的とする。
第1の側面において、本発明は、式1:
R1及びR2は、同一、又は異なっていることができ、そしてアシル部分であり;
Lは、NH、O、S又はOCOの群から選択されるリンカー部分であり;
R3は、同一、又は異なっていてもよい、少なくとも二つの式:
X1−[(CHR4)x−O]n−(CHR4)y−
のポリアルキレングリコール単位を含んでなる、共有結合により連結した複合体部分であり、
式中、
X1は、水素、又はヘテロ原子を含有していてもよい炭化水素、例えば直鎖又は分枝鎖C1−C6アルキル基或いは直鎖又は分枝鎖C1−C6アルコキシ基であり;
R4は、独立に水素、OH、C1−C6直鎖又は分枝鎖アルキル基、OR5或いはCO−R6のいずれか一つであり;
R5は、独立に水素或いはC1−C6直鎖又は分枝鎖アルキル基のいずれか一つであり;
R6は、独立に水素、OH、OR5又はNR7R8のいずれか一つであり;
R7及びR8は、独立に水素、又はヘテロ原子を含有していてもよく、そして環を形成していてもよい炭化水素のいずれか一つであり;
nは、1〜100の整数であり;
xは、独立に1〜10の整数であり;
yは、0〜10の整数である]
で表されるビスアシルオキシプロピルシステイン−複合体の、治療的又は予防的ワクチン接種のためのアジュバントとしての使用に関する。
X1−[(CHR4)x−O]n−(CHR4)y−
のビスアシルオキシプロピルシステイン残基と、直接的又は間接的に連結することを意味し、
式中、
X1は、水素、又は直鎖又は分枝鎖C1−C6アルキル基或いは直鎖又は分枝鎖C1−C6アルコキシ基のようなヘテロ原子を含有していてもよい炭化水素であり;
R4は、独立に水素、OH、直鎖又は分枝鎖C1−C6アルキル基、OR5或いはCO−R6のいずれか一つであり;
R5は、独立に水素或いは直鎖又は分枝鎖C1−C6アルキルのいずれか一つであり;
R6は、独立に水素、OH、OR5又はNR7R8のいずれか一つであり;
R7及びR8は、独立に水素、又はヘテロ原子を含有していてもよく、そして環を形成していてもよい炭化水素のいずれか一つであり;
nは、1〜100の整数であり;
xは、独立に1〜10の整数であり;
yは、0〜10の整数である。
yは、好ましくは1〜5、特に1〜3の整数であり、他の好ましい態様において、yは0である。
X1は、優先的にOR9、N(R9)2、SR9又はCOOR9であり、ここにおいて、それぞれのR9は、個別に、水素、ベンジル、或いは直鎖又は分枝鎖C1−C6アルキル、好ましくはメトキシ、エトキシ又はプロポキシ基のような直鎖又は分枝鎖C1−C6アルコキシである。
従って、上述のポリアルキレングリコール単位は、好ましくは少なくともエチレングリコール、プロピレングリコール又はブチレングリコール、或いはこれらの組合せの二つのサブユニットを含有していてもよい。それぞれのポリアルキレングリコール単位の鎖長は、1〜100サブユニット、好ましくは2〜10サブユニットのような2〜50サブユニットの範囲、特に3〜5サブユニットの範囲であってもよい。
従って、本明細書中で定義したようなペグ化された形態は、親水性溶媒及び親水性環境中の溶解度を増加することを可能にする。更に、複合体部分は、化合物部分を保護することを可能にする、即ち活性な粘膜性アジュバント部分を、酵素的分解、pHの変化による構造の変化、機械的除去、等に対して保護することを可能にする。従って、第一に化合物の安定性は増加される。複合体の別の利益のある効果は、前記生物によってよく寛容されながら、例えば非免疫原性でありながら、固体中の滞留時間を増加する、例えば腎排出を遅らせることである。従って、本発明による複合体は、改良された生体利用性を示し、一方で所望の効果を誘発するために必要な投与量の減少を可能にする。
具体的には、複合体部分は、ポリアルキレングリコール単位を有する少なくとも四つの鎖を含んでなる。この複合体は、それぞれの腕がポリアルキレングリコール単位を含有する分枝鎖化合物であることができる。特に好ましいものは、ポリアルキレングリコール単位が、ポリエチレン、ポリプロピレン又はポリブチレングリコール単位である複合体部分である。
本明細書中に記載される複合体は、医薬的に受容可能な非毒性のその塩の形態であることができる。塩は、無機酸(例えば塩酸、硫酸、硝酸及びリン酸)又は有機酸(例えば酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、オレイン酸、パルミチン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、グルタミン酸、パントテン酸、ラウリル硫酸、メタンスルホン酸及びフタル酸)との塩のような、酸付加塩を含む。
更に、複合体は、金属イオンのようなカチオン性イオン、特にアルカリ又はアルカリ土類金属イオン、或いはNH4 +との塩を形成することができる。
複合体或いはその塩又は溶媒和物は、更に全身性アジュバントとしても適している。従って、本明細書中に記載されるアジュバントは、非経口アジュバント、特に皮下、局所(経皮ワクチン接種)、静脈内、皮膚内、局所又は筋肉内投与としても適用可能である。
本発明によるアジュバント、活性なワクチン接種成分、所望により更なる担体、希釈剤、保存剤、本発明によるアジュバント以外のアジュバント、免疫調節物質又は賦形剤を含んでなる医薬組成物は、一以上の抗炎症性分子、抗血管新生分子、細胞毒性分子、免疫調節性分子、好ましくはケモカイン、サイトカイン、CD40リガンド、同時刺激性分子又は抗体、或いはこれらの混合物のような化合物のような成分を更に含有することができる。
もう一つの好ましい態様において、組成物は、ヒトへの静脈内投与のために適合された医薬組成物として日常的方法によって処方される。典型的には、静脈内投与のための組成物は、滅菌等張水性緩衝液中の溶液である。必要な場合、組成物は、更に可溶化剤及び注射の部位における疼痛を和らげるために、リドカインのような局所麻酔剤を含むこともできる。一般的に、成分は、別個に、又は一緒に混合された単位投与剤形のいずれかで、例えば活性剤の量が示されたアンプル又はサッシェのような気密に密封された容器中の乾燥した凍結乾燥粉末又は水を含まない濃縮物として、供給される。組成物が注入によって投与される場合、これは、滅菌の医薬グレードの水又は生理食塩水を含有する注入用ビンで調剤することができる。組成物が注射によって投与される場合、成分を投与の前に混合することができるように、注射のための滅菌水又は生理食塩水のアンプルを用意することができる。
BPPCysAdaの合成
0.1mmol(約27mg)の3’−アミノ−3’−デオキシアデノシン(3’−Ada)を、10mlのDMSO中に湿度を排除して溶解した。その後、3’−Adaを、0.125mmolのBPPCysGlyc(112mg)、0.12mmolのジイソプロピルカルボジイミド(DIC、18.6μl)及び0.12mmolの1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt、16.2mg)と共に30分間インキュベートした。一晩のインキュベーション後、化合物を真空によって乾燥し、残りをメタノールと混合し、そしてドロップ−アウトとして、非晶質の白色の粉末(67mg、収率59%)が残った。47mgのこの化合物を、1mlの20%のピペリジン(ジメチルホルムアミド(DMF)中の)と混合(spiked)し、そして15分後、真空乾燥した。僅かな着色を、シリカゲルを充填したカラムクロマトグラフィー(溶出剤:9:1の比のジクロロメタン及びメタノール)によって洗浄した。これらの工程後、22mg(収率60%)の非晶質の白色固体の粉末を得る。化学構造を1H−NMR及び質量スペクトル分析によって分析した。BPPCysAdaの溶解度及び安定性を最適化するための、二つの可能性:a)5’−OH基の選択的リン酸化又はb)アデニン環構造の6位のペグ化がある。
433mg(0.48mmol)の化合物2(図13参照)を、10mlの無水のジクロロメタン(DCM)中に溶解した。短時間のインキュベーション後、80Mlのジイソプロピルカルボジイミド(0.52mmol)3及び52mgの無水のヒドロキシベンゾトリアゾール(0.38mmol)4を溶液に加えた。15分後、溶液を、216mgのCelares社の4armPEG(0.17mmol)1及び2.5mlの無水のジメチルホルムアミド(DMF)で完結させた。溶液を一晩除湿条件下で混合し、試料(probe)をロータリーエバポレーターによって濃縮した。残渣を少量のDCM(約100μl)中に溶解し、そしてシリカゲル及び95:5/90:10の比のDCM/メタノールを用いたカラムクロマトグラフィーによって精製した。fMOCで保護された化合物6を、3mlのDMF中に溶解し、これをピペリジン(20%)で完結させ、そして10分後に濃縮した。化合物6を、シリカゲル及び95:5及び85:15の比のDCM/メタノールを用いたカラムクロマトグラフィーによって精製した。その後、200mg(化合物1の60%)の精製された化合物6をMS及びNMRスペクトル分析によって特徴づけした。
実験プロトコル: 一次骨髄由来樹状細胞培養物を、確立されたプロトコルにより組換えGM−CSF(5×104U/ml)の存在中で前駆体のin vitroでの成熟後、BALB/cマウスから得た。成熟した樹状細胞を、10ng/mlのE.coliのリポ多糖(LPS)又は5ng/mlのBPPcysGlyc4armPEGで刺激し、刺激の12、24及び/又は48時間後、細胞をフローサイトメトリーによって分析して、その抗原提示能力に関係する表面マーカーの発現を評価した。
実験プロトコル: 脾臓を取出し、そして細胞免疫応答の分析のためにプールした。細胞を、10%の胎児ウシ血清、100U/mlのペニシリン、50μg/mlのストレプトマイシン、5×10−5Mの2−メルカプトエタノール及び1mMのL−グルタミンで補充したRPMI 1640(GIBCO BRL,Karlsruhe,Germany)中で増殖させ、そして37℃の加湿した5%CO2の雰囲気中で維持した。リンパ節及び脾臓細胞懸濁液を、完全培地中で5×106細胞/mlに調節し、細胞を平底の96ウェルのマイクロタイタープレート(Nunc)のウェル当り100μlでまき、そしてプレートを4日間異なった濃度の可溶性β−galの存在中でインキュベートした。それぞれの濃度を、四重で試験した。培養の最後の18時間の間、1μCiの[3H]チミジン(Amersham International,Freiburg,Germany)を、それぞれのウェルに加えた。次いで細胞を濾紙(Filtermat A;Wallac,Freiburg,Germany)上に、細胞回収器(Inotech,Wohlen,Switzerland)を使用することによって回収し、そして増殖した細胞のDNA中に組込まれた[3H]チミジンの量を、β−シンチレーションカウンター(Wallac 1450、Micro−Trilux)によって決定した。結果を、[3H]チミジン取込みの算術平均としてcpmで表示する。
実験プロトコル: 脾臓を、生後6週間のメスのBALB/c(H−2d,Harlan Winkelmann)から取出し、そして細胞の免疫応答の分析のためにプールした。細胞を、10%の胎児ウシ血清、100U/mlのペニシリン、50μg/mlのストレプトマイシン、5×10−5Mの2−メルカプトエタノール及び1mMのL−グルタミンで補充したRPMI 1640(GIBCO BRL,Karlsruhe,Germany)中で増殖させ、そして37℃の加湿した5%CO2の雰囲気中で維持した。リンパ節及び脾臓細胞懸濁液を、完全培地中で5×106細胞/mlに調節し、細胞を平底の96ウェルのマイクロタイタープレート(Nunc)のウェル当り100μlでまき、そしてプレートを4日間異なった濃度の可溶性β−galの存在中でインキュベートした。それぞれの濃度を、四重で試験した。培養の最後の18時間の間、1μCiの[3H]チミジン(Amersham International,Freiburg,Germany)を、それぞれのウェルに加えた。次いで細胞を濾紙(Filtermat A;Wallac,Freiburg,Germany)上に、細胞回収器(Inotech,Wohlen,Switzerland)を使用することによって回収し、そして増殖した細胞のDNA中に組込まれた[3H]チミジンの量を、β−シンチレーションカウンター(Wallac 1450、Micro−Trilux)によって決定した。結果を、[3H]チミジン取込みの算術平均としてcpmで表示する。
簡単には、C3H/HeJマウス由来の腹膜のマクロファージを、マクロファージ源として使用した。これらを、96ウェルのマイクロタイタープレート中で培養し、そしてrINF−γ及びマクロファージ活性化物質の一連の希釈物で同時に刺激した。必要な場合(即ちR−Malp−2/標準)、マクロファージ活性化物質を、第1の希釈工程において、25mMのオクチルグルコシド中に溶解し、そして次いで培地で更に希釈した。45−48時間のインキュベーション時間後、硝酸塩を硝酸レダクターゼで還元し、そして出発物質の一酸化窒素を、硝酸塩及び亜硝酸塩の合計としてGriess試薬を使用して決定した。1単位(U)/mlを、最大半量の刺激が起こる希釈度として定義する。
実験プロトコル: 生後6−8週間のメスのBALB/c(H−2d)マウスを、Harlan Winkelmann GmbH(Borchen,Germany)から購入し、そして地域及び欧州共同体の指針によって処理した。それぞれ5匹のマウスのグループを、1、14及び28日目に、50μgのβ−gal(Boehringer,Mannheim,Germany)の単独、或いは0.54又は2.71nmolの合成BPPcysGlyc4armPEG、4nmolのBPPcysPEG又はBPPcysAda(10μg、10.8nmol)を伴って、或いはAda単独(10μg)で免疫化した。鼻腔内(i.n.)免疫化のために、それぞれの鼻腔に10μlを適用し、一方s.c.注射のために、BPPcysGlyc4armPEGを伴う又は伴わないβ−galを、250μlのPBS中に再懸濁した。血清の試料を、免疫化後の異なった時点で(0、13、27及び38日目)採取し、そしてβ−gal特異的抗体の決定まで−20℃で保存した。96ウェルのNunc−Immuno MaxiSorpアッセイプレート(Nunc,Roskilde,Denmark)を、ウェル当り0.05Mの炭酸緩衝液(pH9.6)中の5μg/mlのβ−gal(Boehringer,Mannheim,Germany)100μlで被覆した。1%のBSA及び0.05%のTween 20を伴うPBS中の、血清又は洗浄液の一連の2倍希釈物を加え(100μl/ウェル)、そしてプレートを2時間37℃でインキュベートした。洗浄後、ビオチニル化γ鎖−特異的ヒツジ抗マウスIgG(Sigma Chemie,Deisenhofen,Germany)を加え、そしてプレートを更に1時間37℃でインキュベートした。4回の洗浄後、100μlのペルオキシダーゼ複合ストレプトアビジン(Pharmingen)を細胞に加え、そしてプレートを37℃で30分間インキュベートした。4回の洗浄後、反応物を0.01%のH2O2を含有する0.1Mのクエン酸リン酸緩衝液(pH4.35)中のABTSで展開した。終点力価を、最終希釈物のlog2の逆数として表示し、これは、405nmにおける、15〜30分のインキュベーション後の負の対照の値より0.1単位上の光学密度を与えた。
実験プロトコル:
38日目に、マウスを犠牲にし、そして最後の試料採取を行った。膣及び肺の洗浄液を、器官を1mlの、50mMのEDTA、0.1%のBSA、及び10mMのPMSFで補充されたPBSで洗浄することによって得た。次いで洗浄液を遠心(3000×gで10分間)して細片を除去し、そして上清液体を−20℃で保存した。肺及び膣洗浄液中に存在する全IgAに濃度を決定するために、対応する試料の一連の希釈物を、捕捉抗体(100μl/ウェル)としてのヤギ抗マウスIgA(Sigma Chemie)で、前もって被覆したマイクロタイタープレート中でインキュベートした。精製されたマウスのIgA(Sigma Chemie)の一連の希釈物を、標準曲線を作製するために使用した。
実験プロトコル:
アイソタイプELISA: 96ウェルのNunc−Immuno MaxiSorpアッセイプレート(Nunc,Roskilde,Denmark)を、ウェル当り100μlの、0.05Mの炭酸緩衝液(pH8.2)中の5μg/mlのβ−gal(Boehringer,Mannheim,Germany)で被覆した。1%のBSA及び0.05%のTween 20を伴うPBS中の血清又は洗浄液の一連の2倍の希釈物を加え(100μl/ウェル)、そしてプレートを2時間37℃でインキュベートした。洗浄後、ビオチン結合ラット抗マウスIgG1又はIgG2a(Pharmingen,Hamburg,Germany)を加えて、IgGのサブクラスを決定した。プレートを更に1時間37℃でインキュベートした。4回の洗浄後、100μlのペルオキシダーゼ結合ストレプトアビジン(Pharmingen)を細胞に加え、そしてプレートを37℃で30分間インキュベートした。4回の洗浄後、反応物を0.01%のH2O2を含有する0.1Mのクエン酸−リン酸緩衝液(pH4.35)中のABTSで展開した。血清中のIgGのサブクラスの濃度を決定するために、標準曲線を、アイソタイプ特異的ヤギ抗マウスIgGでウェルを被覆し、そして次いで精製されたマウスのIgG1又はIgG2a抗体(Dianova,Hamburg,Germany)と共にインキュベートすることによって得た。
サイトメトリックビーズアレイ: 増殖中の細胞から培養物の上清を、2及び4日目に収集し、そして−70℃で保存した。IFN−γ、TNFα、IL−2、IL−4、IL−5、IL−6、IL−10及びIL−12の決定を、BDからの商業的キットを使用して製造業者の説明書によってサイトメトリックビーズアレイ分析によって行った。標準曲線を、それぞれのサイトカインに対して、対応する組換えマウスのサイトカイン(Pharmingen)を使用することによって作成した。プローブを室温で更に2時間インキュベートした。次いでプローブを、フローサイトメトリーによって、BDのプロトコルに記載されているように分析した。
実験プロトコル: 脾臓を取出し、そして細胞免疫応答の分析のためにプールした。細胞を、10%のウシ胎児血清、100U/mlのペニシリン、50μg/mlのストレプトマイシン、5×10−5Mの2−メルカプトエタノール及び1mMのL−グルタミンで補充したRPMI 1640(GIBCO BRL,Karlsruhe,Germany)中で生育させ、そして37℃の加湿した5%CO2の雰囲気中で維持した。リンパ節及び脾臓細胞の懸濁液を、完全培地中で5×106細胞/mlに調節し、細胞を平底の96ウェルのマイクロタイタープレート(Nunc)のウェル当り100μlでまき、そしてプレートを4日間異なった濃度の可溶性β−galの存在中でインキュベートした。ELISPOTプレートを、100μl/ウェルの、被覆緩衝液中の10μg/mlの精製した捕獲抗体で被覆し、4℃で一晩インキュベートした。6回の洗浄工程後、プレートを、200μl/ウェルの完全培地RPMI−1640で、室温で1時間ブロックした。活性化した細胞をウェル当り100μlでまき、そして37℃、5%CO2で加湿したインキュベーター中で24時間又は48時間インキュベートした。5回の洗浄緩衝液の洗浄工程及び1回の蒸留水の工程後、アッセイ希釈液中の1μg/mlの濃度のビオチニル化検出抗体を100μl/ウェルで加え、そして室温で2時間インキュベートした。更なる複数の洗浄工程後、アッセイ希釈液中の1/1000希釈のAV−HRPを100μl/ウェルで加え、そして室温で30分間インキュベートした。更なる複数の洗浄工程後、100μl/ウェルのAEC基質溶液を加え、そして室温で20−60分間、可視スポットが現れるまで展開した。200μl/ウェルの蒸留水による(3×)の洗浄工程後、プレートを空気乾燥し、そしてELISPOTリーダーによってスポットを計数することによって分析した。それぞれの濃度で、三重で試験した。
Claims (32)
- 式1:
R1及びR2は、同一、又は異なっていることができ、そしてアシル部分であり;
Lは、NH、O、S又はOCOの群から選択されるリンカー部分であり;
R3は、同一、又は異なっていてもよい、少なくとも二つの、式:
X1−[(CHR4)x−O]n−(CHR4)y−
のポリアルキレングリコール単位を含んでなる共有結合により連結した複合体部分であり、
式中、
X1は、水素、又はヘテロ原子を含有していてもよい炭化水素であり;
R4は、独立に水素、OH、直鎖又は分枝鎖C1−C6アルキル基、OR5或いはCO−R6のいずれか一つであり;
R5は、独立に水素或いは直鎖又は分枝鎖C1−C6アルキル基のいずれか一つであり;
R6は、独立に水素、OH、OR5又はNR7R8のいずれか一つであり;
R7及びR8は、独立に水素、又はヘテロ原子を含有していてもよく、そして環を形成していてもよい炭化水素のいずれか一つであり;
nは、1〜100の整数であり;
xは、独立に1〜10の整数であり;
yは、0〜10の整数である]
で表される、ビスアシルオキシプロピルシステイン−複合体。 - 式1:
R1及びR2は、同一、又は異なっていることができ、そしてアシル部分であり;
Lは、アミノ−3’−デオキシアデノシン、アミノ−3’−デオキシグアノシン、アミノ−3’−デオキシイノシン、又はアミノ−3’−デオキシキサンチンであり、そして
R3は、非存在であってもよく、又はプリン残基と共有結合していてもよく、そして同一、又は異なっていてもよい少なくとも一つの、式:
X1−[(CHR4)x−O]n−(CHR4)y−
[式中、
X1は、水素、又はヘテロ原子を含有していてもよい炭化水素であり;
R4は、独立に水素、OH、直鎖又は分枝鎖C1−C6アルキル基、OR5或いはCO−R6のいずれか一つであり;
R5は、独立に水素或いは直鎖又は分枝鎖C1−C6アルキル基のいずれか一つであり;
R6は、独立に水素、OH、OR5又はNR7R8のいずれか一つであり;
R7及びR8は、独立に水素、又はヘテロ原子を含有していてもよく、そして環を形成していてもよい炭化水素のいずれか一つであり;
nは、1〜100の整数であり;
xは、独立に1〜10の整数であり;
yは、0〜10の整数である]
のポリアルキレングリコール単位である]
で表される、ビスアシルオキシプロピルシステイン−複合体。 - 前記同一、又は異なっていてもよい残基R1及びR2が、C7−C25アシル基であることを特徴とする、請求項1または2に記載の複合体。
- 前記アシル基が、置換されていてもよい、直鎖、環式又は分枝鎖C8−C22−アルキル、直鎖、環式又は分枝鎖C8−C22−アルケニル、或いは、直鎖、環式又は分枝鎖C8−C22−アルキニル基である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の複合体。
- 前記複合体が、S−[2,3−ビス(アシルオキシ)−(2S)−プロピル]−L−システイニルカルボキシ−複合体、好ましくはS−[2,3−ビス(パルミトイルオキシ)−(2S)−プロピル]−L−システイニルカルボキシ−複合体であることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか1項に記載の複合体。
- 前記複合体が、S−[2,3−ビス(アシルオキシ)−(2R)−プロピル]−L−システイニルカルボキシ−複合体、好ましくはS−[2,3−ビス(パルミトイルオキシ)−(2R)−プロピル]−L−システイニルカルボキシ−複合体であることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか1項に記載の複合体。
- R3中で、ポリアルキレングリコール単位が、エチレングリコール、プロピレングリコール、及び/又はブチレングリコール単位或いはこれらの組合せを含んでなり、そしてnが、3〜50の整数であることを特徴とする、請求項1〜6のいずれか1項に記載の複合体。
- X1が、独立にメトキシ又はエトキシ基であることを特徴とする、請求項1〜7のいずれか1項に記載の複合体。
- R3中で、ポリアルキレングリコール単位が、nが独立に3〜10、好ましくは独立に3又は4であるメトキシポリエチレングリコール単位であることを特徴とする、請求項1〜8のいずれか1項に記載の複合体。
- 前記複合体部分が、(S)−10−アミノ−6,9,13,16−テトラオキソ−N,N’,8,14−テトラキス(3,6,9,12−テトラオキサトリデカ−1−イル)−5,8,14,17−テトラアザヘンイコサン−1,21−ジアミドであることを特徴とする、請求項1〜9のいずれか1項に記載の複合体。
- 請求項1〜11のいずれか1項に定義された複合体、及び医薬的に受容可能な担体、希釈剤、保存剤、アジュバント、免疫調節物質又は賦形剤を含んでなる医薬組成物。
- 感染性疾病、敗血症性ショック、癌、腫瘍、自己免疫性疾病、アレルギー、或いは慢性若しくは急性炎症性過程を予防又は治療するための医薬品の調製のための、請求項1〜11のいずれか1項に定義された複合体の使用。
- ヒト又は動物の集団の受胎能を制御するための医薬品の調製のための、請求項1〜11のいずれか1項に定義された複合体の使用。
- 前記感染性疾病が、呼吸器管、胃腸管、尿生殖器管、骨関節系、心血管系、神経系、皮膚又は粘膜のレベルにおけるヒト或いは動物の疾病を起こすものから選択される感染性病原体によって産生される、請求項13に記載の使用。
- 治療的又は予防的介入治療のために、抗原提示細胞の抗原提示機能をin vitro及び/又はin vivoで活性化又は増強するための、請求項1〜11のいずれか1項に定義した複合体の使用。
- マクロファージ及び樹状細胞の刺激、並びに抗体の産生、又は免疫刺激剤としての細胞ベースのワクチンの調製のための、請求項1〜11のいずれか1項に定義した複合体の使用。
- 予防的又は治療的介入治療のために、TLR−1、TLR−2及び/又はTLR−6受容体のようなToll様受容体分子を発現している細胞を、in vitro、ex vivo及び/又はin vivoで標的とするための、請求項1〜11のいずれか1項に記載の複合体の使用。
- Toll2及び/又はToll6受容体を発現している細胞を標的とすることによってワクチンの効力を改良するための、請求項1〜11のいずれか1項に記載の複合体の使用。
- アジュバントとしての請求項1〜11のいずれか1項に定義した化合物又は複合体、医薬的に活性な成分、及び医薬的に受容可能な担体、希釈剤、保存剤、請求項1〜9のいずれか1項に定義した化合物又は複合体以外のアジュバント、免疫調節物質或いは賦形剤を含んでなる医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、予防的及び/又は治療的ワクチンであることを特徴とする、請求項20に記載の医薬組成物。
- 前記活性成分が、ペプチド、タンパク質、多糖、糖脂質又はこれらをコードするDNA及び/又は、ビロソーム、物理的粒子、好ましくはマイクロ粒子、ナノ粒子、リポソーム、ISCOM、コポリマー及び/又は生物学的粒子、好ましくは細菌のゴースト、ウイルス様粒子(VLP)、ポリオーマ様粒子PLP又は弱毒化ワクチンのような抗原送達システムの形態の、少なくとも一以上の異なった抗原を含んでなる、請求項20又は21に記載の医薬組成物。
- 前記抗原が、感染性疾病、敗血症性ショック、癌、腫瘍、自己免疫性疾病、アレルギー、或いは慢性若しくは急性炎症性過程を予防又は治療するための、腫瘍抗原又は感染性病原体に由来する抗原であることを特徴とする、請求項22に記載の医薬組成物。
- 前記アジュバントが、抗原と混合又は同時処方される、請求項20〜23のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 更に、一以上の抗炎症性分子、抗血管新生分子、細胞毒性分子、免疫調節分子、好ましくはケモカイン、サイトカイン、CD40リガンド、同時刺激性分子又は抗体或いはこれらの混合物を含んでなる、請求項20〜24のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記抗原及び/又は複合体が、物理的粒子、好ましくはマイクロ粒子、ナノ粒子、リポソーム、ISCOM、コポリマー及び/又は生物学的粒子、好ましくは細菌のゴースト、ビロソーム、ウイルス様粒子(VLP)、ポリオーマ様粒子(PLP)又は弱毒化ワクチンに伴われ及び/又はそれに組込まれ及び/又はそれに被覆されることを特徴とする、請求項20〜25のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 粘膜性投与、特に、鼻腔内、NALT内、口腔、直腸内、肺内、気管支内、髄孔内、結膜、膣内又は尿道内投与、乳房の乳管への投与、或いは吸入よる投与のために適した製剤で提供される、請求項20〜26のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 非経口投与、特に、皮下、経皮(局所ワクチン接種)、静脈内、皮膚内又は筋肉内投与のために適した製剤で提供される、請求項20〜26のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 感染性疾病、癌、腫瘍、自己免疫性疾病、若しくはアレルギー、或いは慢性若しくは急性炎症性過程の予防又は治療における、或いはヒト又は動物の集団の受胎能を制御するための、同時、別個又は連続使用のための組合せ組成物としての、請求項20〜28のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物を含んでなるキット。
- アジュバントとしての請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物、及び抗原性構造物を含み、医薬的に受容可能な担体、希釈剤、保存剤、請求項1〜11のいずれか1項に定義した複合体以外のアジュバント、免疫調節物質又は賦形剤を含んでいてもよい、請求項30に記載のキット。
- 感染性疾病、癌、腫瘍、自己免疫性疾病、若しくはアレルギー、或いは慢性若しくは急性炎症性過程の予防又は治療のための、或いはヒト又は動物の集団の受胎能を制御するための免疫調節物質としての、請求項1〜11のいずれか1項に記載の複合体を含有する医薬組成物。
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