JP2009513280A - 組織移植および組織修復のための多孔性および非多孔性材料 - Google Patents

Abstract

機械的性質および／または分解プロファイルが向上したインプラント、該インプラントを含むキット、ならびにその製造方法および使用方法を提供する。

Description

発明の属する利用分野
本発明の典型的な実施例は、概して、機械的性質および／または分解プロファイルが向上した、３次元骨格および／または複合体を含むデバイス、およびその製造方法を対象とする。また、典型的な実施例は、例えば骨移植片、人工骨移植片、骨移植片アンレー、椎間スペーサ、および椎間板修復等、様々な形態の前記デバイスを含むキットおよびシステムを含む。典型的な実施例は、所望のデバイスに形成した骨組みおよび／または複合体を、それを必要とする患者に挿入するステップを含む、患者を治療する方法をさらに含む。

関連出願
本特許出願は、２００５年１０月２５日出願の米国仮特許出願第６０／７２９，９２６号、名称「構造的移植用途のための多孔性および非多孔性インプラントの製造方法（Ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ Ｆａｂｒｉｃａｔｉｎｇ Ｐｏｒｏｕｓ ａｎｄ Ｎｏｎ−Ｐｏｒｏｕｓ Ｉｍｐｌａｎｔｓ ｆｏｒ Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｇｒａｆｔｉｎｇ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ）」に対する優先権の利益を主張する。この仮特許出願の内容および対象は、参照することにより、すべての文および図面を含めてその全体が本明細書に組み入れられる。

発明の背景
整形外科および神経外科的処置に使用される骨移植片は、多くの場合、２つの異なる機能を有する。ある手術の適応では、移植片は、新生骨が欠損を完全にブリッジするのを補助する骨組みとして働く必要がある。この種の移植片では、骨を移植片内に成長させるために、材料は一般に多孔性である。多孔性の骨移植片は、通常は不可能であるが、再生骨が欠損を治癒していくことができるような骨格または格子としての役割を果たす。典型的には、海綿骨や多孔性セラミクスが骨移植骨格として使用されている。一方、構造的移植片は、対象部位の機械的支持と治癒工程中の安定性の付与を主な機能とする骨移植材料である。これらの材料は、孔隙がない、またはわずかであるが、安定化に必要な強度を有する。皮質骨の支柱、リング、ウェッジが構造的移植片の例である。

骨由来の移植片の原料は、患者自身の海綿骨または皮質骨（自家移植片）か、あるいは組織提供者からのもの（同種移植片）である。これらの骨移植片の使用は、何年もの間成功してきたが、ある欠点が存在する。患者から健康な骨を取り出し他の部位に移植することは、痛みやドナー部位の感染症を伴うことが多い。組織提供者を利用すると、吸収特性のばらつきや構造上の整合性が予測できないといった問題がもたらされることがある。自家移植や同種移植の問題を避けるために、整形外科医の選択肢として合成物がよく用いられるようになった。吸収性ポリマー、セラミクス、および複合体が、自家移植片または同種移植片に伴う問題のない、骨由来の移植片の代替物として有効であることが示されている。

骨格という点では、現在の多孔性インプラントは、主として骨や軟骨の修復用の移植材料として使用される。これらの骨格の特徴は、骨および／または軟骨が内部で成長できるための孔隙率が高いということである。３次元の多孔性骨格を生成するための様々な孔形成技術が知られている。しかし、これらの技術では、強度が低いために容易に圧壊または変形するおそれのある構造となる。整形外科における移植処置では、外科医は移植材料を対象部位に嵌め込むために力を与えることが多く、そのため移植材料が圧壊または破砕される場合がある。このように、移植材料が機械的性質に乏しい場合、外科的処置の間または後に移植材料が圧壊または破砕されると、孔隙が著しく減少するか、あるいは完全になくなる。孔隙がなくなるか、またはわずかになると、移植片は組織の内部成長のための骨格として機能することができなくなる。そのため、移植処置の間の圧壊を防ぐために、より高い強度の組織骨格を生成することが有用である。

構造的移植用途では、現在のインプラントは一般に、チタン、ポリ（エーテルエーテルケトン）（ＰＥＥＫ）、およびポリエチレン等の非分解性材料で構成されている。これらの高強度材料は、必要とされる機械的性質を有しているが、その機能は治癒工程の間にのみ必要となる。対象部位が完全に治癒されると、インプラントの目的はなくなり、緩みや不具合といった長期的な問題の源となる可能性がある。そのため、機械的機能を発揮し、その後は体内で吸収される吸収性インプラントの探求が行われてきた。骨折固定、再建、および脊椎固定等の構造的用途の吸収性インプラントを生成するために、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）やポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧ）等のポリマーが広く使用されている。しかし、典型的な吸収性ポリマーインプラントの１つの問題は、吸収の最終段階になるまでその容積が維持されるということである。これは、最終的に満たされるかどうかわからない組織中の空隙につながる可能性がある。デバイスが完全に吸収される前に組織がインプラント内へ成長することができる材料を有することが有用である。

概要
本発明の典型的な実施例は、概して、多孔性骨格や複合体等、患者への挿入に適したインプラントとして形成されてもよいデバイスの、機械的性質の向上を対象とする。向上した機械的性質により、デバイスは嵌め込み式の移植に耐えることができ、該デバイスが著しく変形または破壊されることがなくなる。

また、本発明の典型的な実施例は、概して、患者への挿入後にインプラント内へ組織を成長させる段階的な分解プロファイルを有する、インプラント等のデバイスを対象とする。これにより、吸収性デバイスが周りの組織で置き換えられていくことが向上する。

また、本発明の典型的な実施例は、概して、インプラントが動的荷重を支えることができるとともに軟組織の内部成長をも可能にするため、エラストマー材料から多孔性骨格を生成することを対象とする。エラストマー性と多孔性構造により、インプラントは、組織がデバイス内に成長してデバイスの移動を防ぐ接合部を形成することができるとともに、脊椎で見られるような周期的な荷重を支えることができるようになる。

他の例示的な実施例は、前記デバイスを作製する方法、前記デバイスを含むキットおよびシステム、ならびにインプラントを必要とする患者に挿入することにより患者を治療する方法を含む。

限定されない例を用いて、以下に説明する添付の図面を参照しながら、本発明の実施例を説明する。

詳細な説明
本発明の限定されない様々な例示的実施例を開示する以下の詳細な説明を読めば、本発明の実施例の側面、利点、および／または特徴が明らかになる。例示的な実施例の説明において、明確性のために特定の用語が使用される。しかし、実施例はこの特定の用語に限定されることを意図しない。それぞれの特定の要素は、同様の目的を達成するために同様の手法で機能する、技術的に等価なすべての要素を含むことが理解されるべきである。また、ここでの引用文献は、参照することによりその全体が組み入れられる。

例示的なデバイスは、多くの異なる目的に適合されてもよく、ここに記載する特定の例示的目的に限定することを意図するものではない。限定されない実施例として、デバイスは、筋骨格修復に使用することができる多孔性ポリマー骨格を含む。前記デバイスの他の限定されない実施例は、構造的移植等に使用することができる複合体である。当業者ならば、デバイスの使用目的等に依存して、例えば、２つ、３つまたはそれより多くの複数の吸収速度または分解プロファイルを有する材料等の材料を選択することにより、本発明のデバイスを適合させることができるだろう。

定義
本願において使用される単数形は、複数形を意味する場合がある。本願で使用される「他の」は、第二以上を意味する場合がある。

本願で使用される「粒子」、「粒子状物質」、「球体」、および「ミクロスフェア」は交換可能に使用され、本願の方法が行われる前の、ある程度互いに分離したポリマー粒子を含むよう意図される。これらの用語はまた、形状が変化していても、例えば骨格を形成するために焼結、溶融、またはその他の方法で互いに結合された後のそのような粒子を含むよう意図される。これらの用語はまた、形状に関係なく、また圧縮されて例えばある程度細長い形状となった場合でも、そのような粒子を含むよう意図される。したがって、「粒子」、「粒子状物質」、「球体」、および「ミクロスフェア」は、非常に広い意味を持ち、球体、回転楕円体、ロッド、ペレット、顆粒、ブロック、粒状、または他のいかなる適切な形状を含む、多くの形状を包含するよう意図される。

本願で使用される「骨格」は、デバイスの内部または上部で組織が成長することができる、デバイスまたはその一部である。骨格は、体内に骨格を移植された患者の体に、そのほとんどまたはすべてが吸収されることができる、一時的なデバイスである。そのような実施例では、組織は最終的に、骨格が占める物理的空間の少なくとも一部を占有する。

「複合体」は、相異なる部分から形成されるデバイスまたはその一部である。例示的な実施例によれば、複合体は、異なる吸収プロファイルを持つ、つまりそれぞれの部分が他方の相異なる部分とは異なる速度で吸収する、２つ以上の部分を含む。

「吸収性」材料には、例えば、患者の体に吸収され、最終的には健康な組織と置き換わるよう設計された、セラミクス、ポリマーまたはその他の材料が含まれる。「分解速度」、「分解プロファイル」、「吸収速度」、および「吸収プロファイル」はすべて、本願においてある程度交換可能に使用され、吸収性材料が体に吸収される時間を指すように意図される。相対的な用語である「速い」および「遅い」という用語は、本願において、吸収性材料のお互いの相対吸収速度を指すように使用される。例えば、ある実施例によると、複数の材料を使用することができるが、ある材料はいわゆる「速い」吸収速度を持ち、また他の材料はいわゆる「遅い」吸収速度を持つ。これらの実施例が、他方とは異なる速度で個別に分解または吸収する材料組成物を有する、つまり一方の組成物が他の組成物よりも吸収速度が速い、少なくとも２つの相異なる部分を含むことが意図されていることを理解するために、当業者は実際の吸収速度（これは材料の選択、体内の設置場所、温度、周囲の組織等の様々な因子にある程度依存して変わる場合がある）を知る必要はない。

本願で使用される「生体適合性」は、著しい異物反応（例えば、免疫反応、炎症反応、血液凝固反応等）を示すことなく、患者に受け入れられ、患者の体内で機能する能力である。

本願で使用される「ポリマー」は、重合により形成される化学化合物または化合物の混合物を意味し、繰り返し構造単位を含む。ポリマーは、複数の形態や組成または組成の組み合わせで構成される。「ポリマー」という用語は、２つ以上のポリマーから形成されるコポリマー材料やポリマーブレンドを含むよう意図される。使用できる好適なポリマーの例としては、生体適合性および／または生体吸収性のポリマーまたはコポリマー、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。限定されない例としては、ポリ（ヒドロキシ酸）、ポリ（ホスファゼン）、ポリ（アミノ酸‐炭酸塩）、ポリ（無水物）、およびポリ（ウレタン）等が挙げられる。

当業者ならば、好適なポリマーまたはコポリマーの選択はいくつかの因子に依存することを理解するであろう。例えば、使用できる適切なポリマーを選択する上での因子として、生体吸収（または生分解）速度、生体内での機械的能力、細胞の接着、増殖、移動、分化に関する、材料に対する細胞の反応、および生体適合性等が含まれる。ポリマーの生体外および生体内の挙動をある程度決定するその他の関連因子として、化学組成、構成成分の空間的分布、ポリマーの分子量、結晶化度等が挙げられる。様々な吸収プロファイルを有するポリマー材料を選択すると、複数の相のインプラントが段階的に分解するようになり、漸次的な組織の内部成長が可能になる。分子量、共重合比、および結晶性を変えるといった、当技術分野で使用される標準的な技術を使用して、さらにポリマーの分解特性に違いを出すことができる。

本願で使用される「孔隙率」は、材料全体の容積に対する隙間の容積の割合を表す。

「多孔性骨格」という用語は、中実領域と、該中実領域の隣接するエリアの間の空間または不連続部から成る開いた孔隙領域とを含む構造マトリクスを指す。開いた孔隙領域は、少なくとも初めは空気または気体で満たされていてもよく、あるいは液体、固体粒子、ゲル等で少なくとも部分的に満たされていてもよい。

骨格内のマクロ孔は、単に空気または気体で満たされた空隙であってもよいことが理解されるべきである。また、空隙の一部またはすべてを、液体、ゲル、または固体（例えば、微粉末などの複数の粒子）で少なくとも部分的に満たすことも、本発明の範囲内である。前記液体、ゲル、または固体は、１つ以上の活性物質を含んでいてもよい。ある実施例によれば、１つ以上の活性物質が、骨格に被覆されるか、または他の方法で組み込まれてもよい。限定されない例として、そのような「活性物質」には、抗生物質、成長因子、細胞被覆、および／またはその他の生物学的に活性な物質が含まれる。このように、生体適合性かつ生分解性のインプラントは、空洞または摘出後の創傷に移植されると、その空洞を埋めるだけでなく、生物学的に活性な物質の制御放出を可能にする。例えば、細菌の増殖を妨げ、骨形成を促進し、および／または骨の創傷部の痛みを軽減するように、孔隙内の物質を選択することができる。

また、（例えば、空隙の一部またはすべてを満たし、中実の複合体を生成するのに十分な材料を使用することにより）存在するとしてもマクロ孔がほとんどない成形複合体を含むインプラントを作製することも、本発明の範囲内である。

機械的性質が向上したデバイス
例示的な実施例は、例えば構造的移植片の用途に有用となり得る、インプラント等のデバイスを含む。そのようなデバイスには、互いに結合して骨格または複合体のすべてまたは一部を形成したポリマー粒子を含むものが含まれる。したがって、方法には、複数の粒子を提供するステップと、骨格を形成するために前記粒子を互いに結合させるステップが含まれる。粒子は、例えば加熱、溶剤、および／または接着剤を使用することにより互いに結合することができる。

特に、典型的な実施例は、粒子を提供することと、該粒子を圧縮することと、該粒子を互いに結合させて骨格を形成することとを含む圧縮技術によって作製された３次元骨格を含む。骨格を圧縮すると、より細長い形状となる等、粒子の形状を変化させる場合があり、それにより粒子間の結合エリアが増え強度が上がる可能性がある。複数の粒子は、異なる形状および／または大きさの２つ以上の粒子を含む。例示的な実施例によれば、粒子は熱を用いて結合可能である。圧縮および加熱は、異なる時期に行ってもよく、例えば、粒子を加熱の前に圧縮しても、加熱中に圧縮してもよい。粒子の圧縮は、粒子を特定の高さに圧縮するために、制御して行ってもよい。圧縮後の高さは、その後原則的に加熱工程の間中維持される。「加熱」という用語は、例えばポリマーのガラス転移温度より高く融点より低い温度まで、当業者が利用できるあらゆる好適な方法を用いて加熱することを含む。この圧縮および加熱工程を、本願において「粒子圧縮」工程と呼ぶ。「粒子圧縮」工程を行う方法は、例えば、複数の粒子を提供するステップと、該粒子を圧縮するステップと、該粒子を加熱と共に焼結して骨格を形成するステップとを含む。

さらに、粒子を加熱中に圧縮荷重に供し、荷重によって該粒子を特定の高さに圧縮することができる。所望の高さが得られたら圧縮を止めるように加熱金型を設計することができる。さらなる限定されない実施例を、下記実施例１で説明する。

３次元骨格を製造する例示的方法は、多孔性骨格を熱的に安定な材料で被覆するステップと、前記骨格を熱融合するために、前記骨格の融点より高く前記熱的に安定な材料の融点より低い温度まで、被覆された骨格を加熱するステップとを含む。本願において、被覆および加熱の工程を「熱融合」工程と呼ぶ。多孔性骨格は、少なくとも部分的に互いに結合されていてもよい、または単に互いに接触しているが結合はしていなくてもよい粒子構造等の、多孔性ポリマー構造であってもよい。

本願のあらゆる工程における粒子は、少なくとも１つの吸収性ポリマー、生体適合性ポリマー、および／またはコポリマーを含む粒子等を含む。粒子はそれぞれ原則的に同じ組成物を含んでもよく、あるいは、異なる形状および大きさ、および／または本願で詳細に説明される異なる吸収プロファイルを有する組成物等、２つ以上の組成物を有する粒子が骨格に含まれていてもよい。

３次元骨格を製造するさらなる例示的方法は、３次元の多孔性ポリマー構造体を生成するステップと、前記多孔性ポリマー構造体を熱的に安定な材料で被覆するステップと、前記多孔性ポリマー構造体を熱融合するために、基盤となる前記ポリマーの融点より高く前記熱的に安定な材料の融点より低い温度まで、被覆された構造体を加熱するステップとを含む。例示的な実施例によると、前記加熱するステップは、ポリマーをアニールするために、制御された速度で加熱と冷却を繰り返すことを含んでもよい。前記多孔性ポリマー構造体は、例えば、互いに焼結されて骨格を形成する複数の粒子であってもよい。

熱融合を含む方法は、加熱の後に熱的に安定な材料を取り除くステップをさらに含んでもよい。あるいは、得られるデバイスの使用目的に依存して、前記熱的に安定な材料は骨格内に残留していてもよい。

熱的に安定な材料の例としては、１つ以上の吸収性ポリマー、吸収性コポリマー、吸収性ポリマーブレンド、または吸収性セラミクスが挙げられる。熱的に安定な材料は、骨格の融点では実質的に溶融または変形しない。熱的に安定な材料は、成長因子、細胞、および血液因子等の１つ以上の生物学的に活性な物質を含んでもよい。被覆工程は、骨格または構造体中の原則的にすべての孔隙を熱的に安定な材料で満たすことを含んでもよく、あるいは、骨格の孔隙率を原則的に維持しながら骨格の表面を被覆する（例えば、１つ１つの粒子を被覆する）ことを含んでもよい。

例示的な実施例によると、前記複数の粒子は、骨格を形成する前または後に、金型またはインプラント等の別個の構造体に加えられてもよい。例示的な実施例によると、構造体内に骨格を形成するため、粒子を構造体に加えて（例えば粒子を焼結するかまたは圧縮および／または加熱することにより）結合してもよい。前記構造体には、例えば、骨格形成後に取り除くことができる金型が含まれてもよく、あるいは、患者に挿入されるインプラントの一部のみを骨格が構成するような、椎間スペーサ、干渉ネジ、骨折用ネジ、ロッド、縫合アンカー、またはプレートなどのインプラントが含まれてもよい。

ある実施例によると、粒子は焼結、圧縮および／または金型内で加熱されてもよい。例示的な実施例によると、得られる骨格を金型から取り外すか、あるいは金型を骨格から取り外すことができる。金型内に形成された粒子骨格または構造体が椎間スペーサなどのインプラント自体を含むデバイスを形成してもよく、あるいは、粒子骨格が基材に含有される、埋め込まれる、またはその他の方法で関連付けられてインプラントを形成してもよい。ある実施例によると、粒子骨格はデバイス内に直接形成されてもよい。粒子骨格がデバイス内に形成されるか、あるいはデバイスに組み込まれる場合、該骨格はデバイス内で組織を成長させるよう機能することができるが、従来は組織を内部成長させることができなかったか、あるいはそのような骨格の含有によって促進される程度と同じ程度まで内部成長させることができなかった。インプラントデバイス内の粒子骨格の限定されない例を、下記実施例２で説明する。基材またはデバイス自体は、吸収性、非吸収性、または部分的に吸収性であってもよい。

図１は、限定されない例示的な実施例に従う熱融合プロセスの概略図である。この例では、複数のポリマー粒子１が、最初の３次元構造体として示される焼結された粒子骨格２を形成する。この構造体を熱的に安定な材料で被覆した後、被覆された構造体４をポリマー相の融点より高い温度まで加熱する。これにより、熱的に安定な被覆の下で元の構造体のポリマー相が液化し、粘性の高い溶融物となる。しかし、外側の安定な被覆は、原則的に元の骨格の３次元構造を維持し、溶融したポリマー相の崩壊を防ぐ。融解状態において、ポリマーは融合して単一連続相５となる。粒子の単一相への融合により、孔隙率が変化することなく全体の構造の強度が向上する。融合粒子骨格６はその後ポリマー相の融点より低い温度まで冷却され、熱的に安定な材料の被覆はそのまま残されるか、または後に取り除かれて融合ポリマー構造となる。

図２は、限定されない例示的な実施例に従う高強度複合体の形成を示す図であり、これは例えば構造的移植に使用される。図２に示すように、セラミックなどの熱的に安定な材料（ここではカルシウムセメント）を、粒子状物質骨格８の孔隙７に加える。続いて、得られた複合体９を熱融合に供する。すなわち、複合体をポリマー１０の融点以上、セラミック１１の融点未満の温度まで加熱し、融合粒子状物質の複合体１３内でポリマー相を溶融し粒子を互いに溶合する（１２）。

融合が完了したら、熱的に安定な材料は、孔隙率を維持し、図２に示されるような高強度複合体を生成することができる。次にこの複合体は、強度の増加といった向上した性質を持つ様々なインプラントへと機械加工される。また、材料が異なる吸収プロファイルを有する場合、ある材料が他の材料よりも前に吸収されることにより、複合体は組織の内部成長を助長する能力が得られる。この種の複合体は、例えば、骨折修復、脊椎固定、または耐荷重性の移植用途に使用される高強度の構造的移植片としての機能を果たす。熱的に安定な材料を被覆に使用すれば、孔隙率を維持することができ、例えば組織再生骨格として材料を使用することができる。

限定されない例示的な実施例では、焼結されたＰＬＡ粒子骨格は、ヒドロキシアパタイト、ＴＣＰ、炭酸カルシウム、または硫酸カルシウムセメント等のリン酸カルシウム材料で満たされてもよい。典型的なカルシウムセメントは、液体から固体への相転移を起こす。液体の状態では、真空含浸法または高圧含浸法により、カルシウムセメントを多孔性ＰＬＡ骨格の孔隙に加えることができる。粒子状物質骨格の孔隙内でセメントが硬化したら、ポリマーセラミック複合体をポリマーの融点まで加熱して粒子状物質相を融合する。得られた高強度複合体は、椎体固定ケージ、足および足首固定ケージ、骨移植片、支柱、股関節および膝関節形成用器具に適合する構造的補強材、髄内ロッド、大腿用ロッド、骨折用ロッド、骨折用ネジ、骨折用鋲、縫合アンカー、および前十字靭帯（ＡＣＬ）修復用干渉ネジ等、様々な種類のインプラントに機械加工されてもよい。

ポリマー骨格において、ポリマー相の融合は、採用する手法によって構造上いくつかの効果がある。粒子焼結法を用いて３次元骨格を生成する場合、溶融によるポリマー相の融合は、粒子間接合部を著しく向上させる。

図３は、限定されない例示的な実施例に従う焼結および融合の効果を示す図である。図３に示されるように、遊離したポリマー粒子１４は金型１５に充填され、ポリマーのガラス転移温度より高い温度まで加熱される。骨格が金型１５から取り外された後、焼結された粒子は、粒子接点１６での弱い結合によりその３次元構造を維持している。これらの結合は、各粒子間の弱いポリマー鎖の相互作用によるものである。しかし、熱融合法を行う間にポリマー相が溶融する際、粒子は原則的に骨格形状を維持しながら塊１７へと融合する。このように、融合の後には、ポリマー相が溶融することで、焼結ポリマー鎖の弱い相互作用がそれよりずっと強い粒子間の熱接合に置き換えられ、ポリマー骨格の全体的な強度が著しく向上する。被覆によって融解状態における構造の崩壊を防ぐことができるため、孔隙率が維持される。

前述したように、例示的な実施例によると、ポリマー骨格は、基盤となるポリマーの融点では溶融しない熱的に安定な材料で多孔性構造体を被覆することによって生成される。例えば図１に示すように、被覆のはたらきは、基盤となるポリマー基材が溶融し融合する際に、多孔性構造を維持し崩壊するのを防ぐことである。

多孔性構造体の上に熱的に安定な材料を被覆する工程には、当業者には一般に既知の様々な技術のうちの１つ以上が含まれてもよい。例えば、Ｋｏｋｕｂｏらの「生体活性ガラスセラミックＡ‐Ｗにおいて生体内表面構造変化を再現可能な溶液（Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ａｂｌｅ ｔｏ ｒｅｐｒｏｄｕｃｅ ｉｎ ｖｉｖｏ ｓｕｒｆａｃｅ−ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｂｉｏａｃｔｉｖｅ ｇｌａｓｓ−ｃｅｒａｍｉｃ Ａ−Ｗ）」、Ｊ． Ｂｉｏｍｅｄ． Ｍａｔｅｒ． Ｒｅｓ． ２４：７２１−７３４（１９９０）、およびＭｏｏｎｅｙらの「多孔性ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）骨格内での連続的骨様ミネラルの生体内成長（Ｇｒｏｗｔｈ ｏｆ ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｂｏｎｅｌｉｋｅ ｍｉｎｅｒａｌ ｗｉｔｈｉｎ ｐｏｒｏｕｓ ｐｏｌｙ（ｌａｃｔｉｄｅ−ｃｏ−ｇｌｙｃｏｌｉｄｅ） ｓｃａｆｆｏｌｄｓ ｉｎ ｖｉｔｒｏ）」、Ｊ． Ｂｉｏｍｅｄ． Ｍａｔｅｒ． Ｒｅｓ． ５０：５０−５８（２００２）は、セラミクスやポリマーの表面のリン酸カルシウムセラミクスを沈積させることができる擬似体液の溶液を生成する方法を公開している。様々な技術を使用して骨格の孔隙に熱的に安定な材料を被覆することができる。限定されない例として、被覆法には、浸漬被覆または溶液浸漬、射出成形、沈積、真空含浸、および直接塗布から選択される少なくとも１つの方法が含まれる。例示的な実施例によれば、被覆は２〜５μｍの薄さであってもよく、または孔隙を完全に満たしてもよい。

熱的に安定な材料には、例えばカルシウムセラミック材料等のカルシウムベースの材料が含まれる。例えば、熱的に安定な材料には、ヒドロキシアパタイト、リン酸カルシウムおよび炭酸カルシウム、リン酸三カルシウム、二相性リン酸カルシウム、ならびにカルシウム‐ナトリウム硫酸塩から選択される１つ以上の材料が含まれる。さらなる例示的な実施例では、被覆は、擬似体液の溶液から沈積した結晶性の低いヒドロキシアパタイトの２〜１０μｍの層であってもよい。他の例示的な実施例では、多孔性骨格は、硫酸カルシウム半水和物と水の低粘性混合物（硫酸カルシウム半水和物と水の比率は約１：１、２：１、または３：１）中に浸漬被覆されてもよい。

例示的な実施例では、被覆は、骨格中の基盤となるポリマーの融点よりも高い融点を持つ生体適合性の吸収性ポリマーであってもよい。被覆を施した後、被覆された構造体を加熱し、基盤となるポリマー相を溶融、融合して単一の塊とすることができる。その後ポリマーを冷却して均一な構造にする。次に、融合した構造体は、ポリマーの強度をさらに向上させるために、さらなる制御加熱および制御冷却の段階を経てアニールされてもよい。

例示的な実施例では、ポリマー基材が加熱および冷却工程により融合した後、被覆を残留させて組織成長のための向上した表面として機能させることができる。骨移植の面では、例えばカルシウム被覆が表面上に残留して骨細胞の接着を促進することができる。

他の例示的な実施例では、被覆を除去して基盤となるポリマー骨格を露出し、熱成形を行うことができる。例示的な実施例では、カルシウムセラミクスベースの被覆を酢酸や０．５Ｎ塩酸などの弱酸に曝して除去することができる。ポリマーベースの被覆は、被覆を溶かすが基盤となるポリマーは溶かさない溶剤に被覆を曝すことにより除去することができる。被覆が除去された骨格では、融合したポリマー骨格は、熱融合されていない骨格よりも向上した機械的性質を示すことができる。これは、骨格の構造や孔隙率を変化させることなく生じる。

ある実施例によれば、被覆は、実質的にポリマー骨格を溶かさない溶剤に可溶であってもよい。これらの実施例では、ポリマー被覆は、孔隙を完全に遮蔽することなくポリマー基材表面を覆うように、溶液として骨格に塗布することができる。溶剤を蒸発させて被覆を多孔性構造体の表面上に乾燥塗布することができる。次に、本願で詳細に説明される２相ポリマー構造体を、骨格の融点より高く被覆の融点より低い温度まで加熱することができる。融合した後、被覆は残留していても、被覆の溶剤中に溶かすことにより除去されてもよい。

他の例示的な実施例では、熱融合を利用してエラストマー構造を生成することができるが、これは例えば、動的荷重を受ける移植用途に役立つ。そのような用途としては、軟骨修復、靭帯修復、椎間板修復、血管移植、腱移植、神経移植、椎間板置換、髄核置換、および椎間関節置換等が含まれるが、これらに限定されない。これらの実施例において、デバイスは、例えばエラストマー性を有する吸収性または非吸収性の材料を含むことができる。例えば、粒子は１つ以上の吸収性または非吸収性のエラストマー材料を含んでもよい。限定されない例として、そのような材料には、シリコーン、ポリウレタン、または「ゴムのような」性質を示すすべてのポリマーもしくはコポリマーが含まれるが、それらの選択は、当業者の技能の範囲内にある。

例として、好適なエラストマーポリマーには、良好な引張強度と良好な復元特性を有しながら高い伸張性と低い剛性を示すものが含まれる。例示的な実施例では、エラストマーは、約２００％を超える伸張率を示してもよい。これらの伸張性や剛性に加え、好適なエラストマーは、約４ＭＰａを超える引張強度、または約５０ｌｂｓ／ｉｎｃｈもしくは約８０ｌｂｓ／ｉｎｃｈを超える引裂強度を有していてもよい。

これらの実施例のいくつかにおいて、エラストマー材料は、互いに結合して骨格構造体を形成する粒子として形成されてもよい。次に該構造体を熱的に安定な材料で被覆し、加熱してエラストマー相を融合させてもよい。続いて被覆を除去し、原則的に開始物質のエラストマー性を有する多孔性骨格とする。この種の柔軟性骨格により、組織の内部成長が可能となるとともに、移植部位に動的荷重の支持が提供される可能性がある。

例示的な実施例によると、ポリマー骨格を含むデバイスは、加熱されると柔軟となり、冷却されるとより硬くなることができるように適合されてもよい。例えば、骨格材料として熱可塑性ポリマーを使用することにより、手術時に特別な形状に成形することが可能となる。成形は、例えば、ポリマーのガラス転移温度より高い温度に加熱することにより達成される。例示的な実施例において、限定されないが、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、および／またはポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧ）などの１つ以上の熱可塑性ポリマーが、熱的に成形可能な構成となることができる。ポリマーのガラス転移点よりも高い温度に曝されると、骨格は柔軟となり、手術部位に適合するよう特別に成型することができる。骨格の加熱は、例えば、骨格を熱水に浸したり、ホットエアガン、電子レンジ、または加熱成形装置などの様々な熱源に骨格を曝すことにより達成される。（強制冷却されたか、あるいは周囲温度になるまで放置されたかに関わらず）成形された骨格が速やかに冷却されると、構造体はその新たに変形された形状を維持し、ぴったりと適合することができる。これらの実施例に従うデバイスは、例えば、デバイスが加熱されて柔軟となり、所望の位置に設置され、デバイスの所望の硬さが得られるまでその場所に維持されるような方法に使用することができる。

より多くの微細孔を有する比較的弱いフォーム構造を生成する、溶剤を利用した技術を使用したポリマー骨格の形成方法よりも、本願で開示される方法が有用であることが、当業者には理解されるだろう。溶剤を利用した技術では、ポリマーは溶剤に溶かされてゲルを生成する。溶剤は乾燥プロセスによって徐々に除去され、結果的に、幅広い細孔径分布を有する極めて多孔性のフォームが得られる。多様な細孔径は、乾燥段階中の溶剤の抽出に起因する。ポリマー溶液が乾燥すると、溶剤の除去によってマクロ孔（５０〜１０００μｍ）とともに微細孔（＜５０μｍ）が生成する。これらの微細孔は骨格の全体的な孔隙の割合に寄与するが、細胞の内部成長には細かすぎ、ポリマー構造を弱めるだけである。本願で開示される熱融合法では、原則的に大きな孔のみを被覆するのに十分な大きさの粘度を有する熱的に安定な材料を選択することができる。被覆された構成物がポリマーの融点まで加熱されると、微細孔性のポリマー相は融合し、微細孔がない、またはわずかである単一の相になる。使用できない微細孔を減らすか、またはなくすことにより、骨格のマクロ孔を維持しながら、多孔性複合体の全体的な強度が著しく向上する。

さらに本発明は、完全にまたは部分的に少なくとも１つの多孔性または半多孔性エラストマー骨格から成るインプラントをも含むが、該骨格はいかなる好適な技術によって作製されてもよい。そのようなインプラントは、例えば、本願で説明されるエラストマー材料および／または当業者には既知のいかなる好適なエラストマー材料の１つ以上を含んでもよい。例示的な実施例には、動的荷重を支持することができるインプラント、または軟組織の内部成長を可能とするインプラント等が含まれる。エラストマー性と多孔性または半多孔性構造により、典型的なインプラントは、組織がデバイス内に成長してデバイスの移動を防ぐ接合部を形成することができるとともに、脊椎で見られるような周期的な荷重を支えることができてもよい。限定されない例示的な実施例によれば、そのようなインプラントは、核または椎間板置換、および軟骨修復に好適なように適合することができる。

また、完全にまたは部分的に、多孔性エラストマー骨格から成るインプラントを作製する方法、ならびにそのようなインプラントを含むキットおよびシステムも含まれる。さらに、少なくとも１つの多孔性エラストマー骨格を含むそのようなインプラントを患者に挿入することによって、患者を治療する方法も含まれる。

複数段階の分解能力を有するデバイス
骨格または複合体等において２つ以上の材料を組み合わせることにより、分解プロファイルや、組織の内部成長などのその他の性質もまた向上させることができる。そのような材料は、例えば、本願で詳細に説明される材料等の、異なる分解プロファイルを有する２つ以上の材料を任意に含んでもよい。限定されない例として、デバイスは、骨格中のいくつかの粒子は第一の分解プロファイルを有する組成物を含み、またその他の粒子は第二の分解プロファイルを有する組成物を含むような、本願で説明される方法により作製される３次元の骨格または複合体を含んでもよい。他の例示的な実施例には、異なる分解プロファイルを有する２つ以上の材料を有するあらゆるデバイスが含まれ、またあらゆる好適な方法で作製される骨格、複合体、またはその他の構造体を含むデバイスが含まれる。

典型的な実施例は、互いに結合されて骨格を形成する複数のポリマー粒子であって、少なくとも２つの異なる分解プロファイルを有する複数のポリマー粒子を含む。結合は、当業者に既知の方法で行うことができ、例えば、架橋、溶融、焼結、圧縮、および粒子間の化学的または物理的結合を形成するその他あらゆる方法のうちの少なくとも１つが含まれる。例示的な実施例は、少なくとも２つの異なる粒子形状または粒径を有する複数の生分解性粒子を含む骨格を含み、前記粒子が互いに結合されて骨格が形成される。

例示的な実施例によれば、粒子骨格は、少なくとも２つの異なる分解速度を有する複数の生分解性粒子を提供し、骨格を形成するために（焼結等により）前記粒子を互いに結合させることにより製造することができる。例示的な実施例によれば、粒子を粒子圧縮法または熱融合法に供してもよい。

限定されない例として、粒子骨格は、２つ以上の吸収性ポリマーを含む複数のポリマー粒子であって、少なくとも２つの異なる分解速度を有する少なくとも２つのポリマーを含む複数の粒子を提供し、該複数の粒子を金型またはデバイスに加え、該粒子を互いに焼結して骨格を形成することにより、製造することができる。これらの方法は、焼結後に金型を取り外すか、または骨格を金型から取り外すステップをさらに含んでもよい。

ポリマー粒子は、本願で説明されるあらゆるポリマーまたはその組み合わせを含んでもよく、また例えば、インプラントを使用する目的に依存して、その相対的な分解速度またはその他の特性に基づき選択されてもよい。例えば、好適なポリマーには、吸収性ポリマー、生体適合性ポリマー、およびコポリマーから成る群より選択される、少なくとも１つのポリマーが含まれる。

ポリマー粒子骨格を含むデバイスを作製する方法の典型的な実施例は、本願で説明される粒子圧縮法または熱融合法に従うステップをさらに含んでもよい。例えば、そのような方法は、骨格を熱的に安定な材料で被覆して被覆構造体を生成することを含む熱融合工程に、骨格を供するステップと、被覆された骨格を、基盤となるポリマーの融点より高い温度まで加熱して、基盤となるポリマー骨格を熱融合させるステップとを含んでもよい。熱的に安定な材料は、他の実施例に関して本願で説明されるものであってよく、除去されても維持されてもよい。

したがって、例示的な方法は、１つ以上の吸収性ポリマーを含む複数のポリマー粒子を提供するステップと、該複数の粒子を構造体に加えるステップと、該粒子を互いに結合させて孔隙を有する結合粒子構造体を形成するステップと、該粒子構造体の孔隙を熱的に安定な材料で少なくとも部分的に満たすステップと、該粒子構造体の融点より高く該熱的に安定な材料の融点よりも低い温度まで加熱して粒子を熱融合させるステップとを含んでよい。構造体は、例えば金型またはインプラントであってもよい。

これらの例示的な方法により作製されたデバイスは、様々な用途に適合されてよい。限定されない例として、そのようなデバイスは、脊椎固定、骨折固定、股関節および膝関節形成、頭部顔面再建、およびスポーツ医学用途から成る群より選択される１つ以上の構造的移植用途に使用されるよう適合されてよい。

粒子骨格を含むデバイスの典型的な実施例では、粒子は、少なくとも１つのポリマーを含む第一の組成物を含む第一の粒子であって、第一の吸収速度を有する第一の粒子と、少なくとも１つのポリマーを含む第二の組成物を含む第二の粒子であって、第二の吸収速度を有する第二の粒子とを含む。前記第一および第二の吸収速度は異なる。粒子はまた、少なくとも１つのポリマーを有する組成物を含む、さらに異なる吸収速度を有する第三またはそれ以上の粒子を含んでもよい。

図４は、異なる吸収プロファイルを有する２つ以上のポリマーから生成される粒子を用いて生成される、２相粒子骨格の典型的な実施例を示す。図４に示されるように、吸収速度の遅い粒子１９および吸収速度の速い粒子２０の組み合わせから、３次元構造体１８が生成される。移植されると、吸収速度の速い粒子が速く分解して、元の３次元構造体１８の元の孔隙２２よりも大きな孔隙２１となる。この孔隙率の増加により、構造体内の組織のさらなる内部成長が可能となる。

従来の骨格形成技術に勝る利点は、典型的な実施例の構造体が、初めは移植に耐えうる十分な機械的強度を有しているが、吸収が進むにつれ孔隙率が増加するという点である。移植されれば強度が必要となることはなく、速い相が吸収されるにつれて孔隙率が増加する。このようにより大きな孔隙率が新たに得られることにより、骨格内の組織のさらなる内部成長が可能になる。組織再生が進むにつれ、益々多くの孔隙が新たな組織で満たされる。従来の骨格とは異なり、２相以上の構造体の孔隙が組織で満たされるため、速く分解する粒子が体内に吸収されるにつれてより多くの孔隙が生成される。この種の段階的吸収プロファイルにより、インプラントは、移植に適した機械的性質を備えることができるとともに、吸収速度の速い相が除去される際の組織の内部成長を助ける能力も向上する。

いくつかの異なる材料を使用することにより、強度および孔隙率をさらに制御することが可能である。これによって、骨格の強度‐吸収プロファイルを、それぞれの手術用途に合わせて特別設計することができる。

典型的な実施例では、様々な形態の同一のポリマー、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）を使用して、様々な分解プロファイルを有する粒子を得ることができる。コポリマー８２：１８ポリ（Ｌ‐ラクチド‐コ‐グリコリド）は、６〜９ヶ月という分解時間を示しているが、８５：１５ポリ（Ｄ，Ｌラクチド‐コ‐グリコリド）は２〜３ヶ月で分解する。典型的な実施例では、これらのポリマーをミクロスフェアとして形成し、所望の吸収プロファイルに依存して約９５：５から５：９５までの範囲で組み合わせることができる。他の例示的な実施例では、吸収速度の速いポリマーに対する吸収速度の遅いポリマーの比率を約８０：２０または５０：５０とすることができる。

他の典型的な実施例では、分解速度の遅い（ＳＤ）遊離粒子と分解速度の速い（ＦＤ）遊離粒子を混合し、ＳＤ粒子中に原則的に均一にＦＤ粒子を分散させることができる。次にこの混合物を金型に加えて結合（例えば焼結）させ、３次元粒子構造体を生成することができる。続いて、この構造体を本願で説明される粒子圧縮法または熱融合法に供し、骨格の機械的性質をさらに向上させることができる。得られる骨格において、例えばＦＤ球は約２〜３ヶ月の期間で吸収され、ＳＤ球は約６〜９ヶ月で吸収される。また、同一のポリマーの分子量（固有粘度（ＩＶ））の違いを利用して、様々な分解プロファイルを作り出すことができる。例えば、吸収速度が速く分子量が小さい、ＩＶ範囲が０．５〜１．５のＰＬＧポリマーを、吸収速度がより遅く分子量が大きい、ＩＶ範囲が４〜７のＰＬＧと混合することができる。

他の例示的な実施例では、異なるポリマーを使用して骨格を生成することができる。これらの実施例では、吸収速度がより遅い、７０：３０ポリ（Ｌ／Ｄ，Ｌラクチド）粒子を、吸収速度がより速い、８２：１８ポリ（ラクチド‐コ‐グリコリド）粒子と混合して、段階的な吸収を実現することができる。

複数の部分を含み、該複数の部分のうち少なくとも２つの部分が異なる分解プロファイルを有する複合体もまた含まれる。これらの実施例によれば、最終的に組織の内部成長が可能となるように分解する、２相以上の複合体が形成されてもよい。特に、そのような複合体を生成する目標は、分解速度の速い相の最終的な吸収が、組織が内部成長する空間を生み出すことである。例えば、吸収速度がより速い材料から作られる繊維、ロッド、またはその他の形状等の、分解速度がより速い粒子の１つ以上を、吸収速度がより遅い材料から作られる基材に埋め込むことにより、複数の相の複合体を生成することができる。吸収性が同一でも互いに異なっていてもよい、２つ以上の分解速度の速い粒子があってもよい。また、第一の材料の中実部分に互いに独立した複数の空間を生成し、該空間を異なる吸収プロファイルを有する１つ以上の第二の材料で満たすことにより、複数の相の複合体を生成することができる。２相複合体の限定されない例を実施例３で説明する。

分解速度がより速い領域は、基材の第一の面から基材の第二の面にわたり存在していてもよい。前記第一および第二の面は、互いに隣り合っていても、または互いに反対側であってもよく、あるいは、１つの面しかない丸い基材の場合、いわゆる第一および第二の面は、丸い部分の異なるエリアである。第一の面から第二の面にわたって存在するということは、分解速度の速い領域の部分が１つまたは両方またはより多くの面上に露出していることを意味するか、または分解速度の速い粒子の少なくとも１つの表面を露出するよう複合体を機械加工することができるように、分解速度の速い領域の端が十分面に近くてもよいということを意味する場合がある。吸収速度がより速い領域が、複合体全体にわたって存在するのに十分な長さを持つ実施例では、１つの面から他の面に組織が連続して内部成長することが可能である。例示的な実施例では、分解速度の速い粒子は、基材の２つ以上の面にわたって存在している。

分解速度の速い（ＦＤ）粒子は、吸収速度の速い相が複合体の１つの面から他の面にわたって存在することができるような、繊維、ロッド、ブロック、またはその他の形状等の様々な形状をいくつでも備えていてもよい。また、３Ｄの編組、織物、またはメッシュから生成された３次元繊維構造体を、吸収速度の遅い基材中に埋め込んで、繊維補強複合体を生成することができる。これらの繊維は、互いに結合されて連続相とはなっていないかもしれないが、複合体がインプラントに機械加工されると、個々の繊維端の両端が露出し、吸収と、それに伴う複合体の１つの面から他の面への組織の内部成長が可能となる。例示的な実施例では、射出成形法または溶融加工法により、ＦＤロッドが分解速度の遅い（ＳＤ）基材中に埋め込まれていてもよい。他の例示的な実施例では、射出成形または溶融加工により、３次元のＦＤ繊維編組がＳＤ基材に埋め込まれてもよい。

したがって、例示的な実施例は、少なくとも第一の面と第二の面とを有する分解速度のより遅い基材内に、少なくとも１つの分解速度の速い粒子を含む、吸収性構造複合体を含み、前記分解速度の速い粒子は、複合体の第一の面から複合体の第二の面にわたって存在するのに十分な長さを有する。吸収性構造複合体を生成する方法は、例えば、少なくとも１つの分解速度の速い粒子を、分解速度のより遅い基材であって、少なくとも第一の面と第二の面とを有する基材の中に埋め込むステップを含んでもよい。複合体は、プレート、ロッド、ネジ（骨折用ネジや干渉ネジ等）、椎間スペーサ、縫合アンカー、または鋲等のデバイスに機械加工することができる。

吸収性構造複合体を作製する例示的な方法は、分解速度のより遅い基材であって、少なくとも第一の面と第二の面とを有する基材内に開口を形成するステップと、前記開口の１つ以上を、１つ以上の分解速度のより速い材料で満たして複合体を形成するステップとを含んでもよい。前記開口は、例えば、穿孔、フライス加工、溶融、エッチング、および溶解から成る群より選択される１つ以上の方法により生成される。

例示的な実施例によれば、分解速度のより遅い材料は、生体適合性の吸収性ポリマーまたはコポリマーを含んでもよい。分解速度のより速い材料の例としては、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、および炭酸カルシウムから選択されるもの等のカルシウムセメントが挙げられる。

さらなる例示的な実施例は、機械加工、穿孔、または他の方法で変形されてその中に開いた空間を生成された中実材料を含む。その後、異なる吸収速度を持つ他の材料を開いた空間に加え、該空間のすべてまたは一部を満たしてもよい。該空間は、完全に、または部分的に第一の材料にわたって存在してもよい。これを図５に示す。

図５は、限定されない例示的な実施例に従う複数の相の複合体を示す。複合体は、吸収速度の遅い材料２３を機械加工し、開いた空間２４を生成することにより生成される。次に該空間が吸収速度の速い材料２５で満たされることにより、中実の複合体２６となる。図５に示される複合体２６は、吸収速度の速い相が分解されるにつれて組織が内部成長する能力を有する。図５に示される実施例では、吸収速度の速い領域２５は、吸収速度の遅いポリマー２３の中に埋め込まれている。吸収速度の速い材料の部分がまだ露出していない場合は、例示的な実施例に従い、複合体を機械加工して、吸収速度の速い材料の少なくとも１つの表面を露出させ、複合体内に組織を内部成長させることができる。この複合体が組織内に移植されると、速い相の吸収により孔隙２７が複合体内で開いていく。この新たに開いた孔隙により、複合体内の組織の内部成長が可能になる。

組織の内部成長の点では、吸収速度の速い相が、図５に示されるように、複合体の幅にわたって存在していると有用となり得る。この領域は、連続相として互いに結合してはいないが、複合体の両側で露出することができる。これにより、インプラントのどちら側からも組織が内部成長することができる。

また、全体または一部がそのような複合体でできているインプラントも含まれる。インプラントは、考えられる多くの用途に適合されてもよい。特に、そのような複合体や該複合体でできたインプラントは、椎体固定、骨折固定（プレートやネジ等）、および治療の間耐荷重が必要とされる場合の構造的移植等の手術用途に好適となり得るが、これらに限定されない。他の好適な用途の限定されない例としては、縫合アンカー、鋲、ホチキスの針、干渉ネジ、骨固定、骨増強、スポーツ医学、整形外科的外傷、股関節および膝関節置換、ならびにスポーツ医学等が挙げられる。他のインプラント材料に勝る複数の相の複合体の利点は、複合体中に組織が内部成長することができるとともに、さらに対象部位に機械的な補助を提供することである。

キット
本発明の例示的な実施例はさらに、本発明の骨格、複合体、または該骨格もしくは複合体を含むデバイスのうちの少なくとも１つを含むキットも対象とする。

本開示を検討する当業者は、キットに対する可能な数々の追加もまた考慮することができる。例えば、キットは、本発明の骨格、複合体、またはデバイスと併せると有用となり得る１つ以上の他のデバイス、ツール、材料等をさらに含んでもよい。例示的な実施例によれば、キットは、インプラントの患者への挿入および／またはインプラントの患者からの抜去を補助することができる１つ以上のデバイス、ツール、材料等を含んでもよい。

成型可能となるように骨格を加熱する実施例では、キットは、骨格を患者に挿入する工程において、所望の時期に骨格を加熱および／または冷却するためのデバイスを含んでもよい。

キットは、デバイスを患者に挿入するために患者の準備を整えるのに有用となり得る、ツールやデバイスを含んでもよい。

また、キットは、デバイスの設置または成形に有用な、１つ以上のデバイスを含んでもよい。例えば、キットは、設置前、設置中、および／または設置後に、患者内のデバイスを可視化する少なくとも１つの要素を含んでもよい。

キットは、本発明に従う骨格、複合体、またはデバイスを作製するための成分を含んでもよい。例えば、キットは、ポリマー粒子、金型、骨格、ロッド等を含んでもよく、また、（焼結などによる）結合、圧縮、または本発明の範囲内のあらゆる方法を行うための手段をさらに含んでもよい。

キットは、デバイスに生体活性を与える材料を含んでもよい。例えば、キットは、成長因子の溶液もしくは粉末、骨髄穿刺針、脱塩骨基質粉末、またはその他デバイスの治癒を向上させる材料を含んでもよい。

システム
本発明の例示的な実施例はさらに、少なくとも１つの本発明の骨格、複合体、または該骨格もしくは複合体を含むデバイスを含むシステムも対象とする。そのようなシステムは、本発明の骨格、複合体、またはデバイスと併せると有用となり得る１つ以上の他のデバイス、ツール、材料等をさらに含んでもよい。

システムは、本願で開示される１つ以上のデバイスと、患者への移植中および／または移植後にデバイスを可視化するための手段とを含んでもよい。

患者の治療方法
典型的な実施例はさらに、本願で説明されるデバイス等のデバイスを、治療を必要とする患者へ挿入するステップを含む、患者の治療方法も対象とする。「患者」という用語は、人間を含むがこれに限定されない動物を含むよう意図される。例えば、治療方法は、獣医学的用途を含んでもよい。当業者ならば、数ある方法により治療することができる動物を特定することができる。

治療を「必要とする」患者という言い方は、医学的に治療が必要な状況だけでなく、医学的に治療が妥当である場合や、治療が望ましいが任意である場合も含むよう意図される。

以下の例は、限定されない実施例を示す。ここで説明する例は例示的であることを意図し、決して特許請求の範囲を限定するものではない。熟練者には明らかなように、様々な変更や変型が考えられ、それらが当業者により行われてもよい。

実施例１
この例では、圧縮ミクロスフェアインプラントの生成法を説明する。ポリ（Ｌ／Ｄ，Ｌラクチド）を、粒径幅が６００〜８５０μｍのミクロスフェアに加工する。遊離した球体を金型に入れ、元の高さの約２０％まで圧縮する。金型を固定し、約２０％までの高さの減少を維持する。次に、圧縮された金型を、焼結のために炉に入れる。加熱した後、金型を冷まし、インプラントを金型から取り外す。圧縮された構造体は互いに熱接合しており、その焼結された形状と２０％の圧縮された大きさを維持している。また、ピストンおよびピストン停止部を備えた金型に遊離した球体を入れてもよい。この停止部は、遊離した充填球体の元の高さの約２０％に設定することができる。加熱中、球体が柔らかくなり、ピストンの重量で球体が圧縮される。ピストン停止部は、ピストンが球体を２０％未満まで圧縮するのを防ぐ。球体が完全に圧縮されたら、金型を冷却する。ここでも、圧縮された構造体は互いに熱接合しており、その焼結された形状と圧縮された大きさを維持している。

実施例２
この例では、図６に実施例が示されているが、複数の吸収性ポリマーミクロスフェア骨格２８がインプラント２９内に形成されている。インプラント自体も吸収性であり、数を問わず複数の異なるインプラントであってもよい。この特定の例では、椎間固定インプラントが示されている。ＰＬＡポリマーから成るこのインプラントは、インプラント壁に機械加工された開口を有する。本発明の方法に従い、ミクロスフェア骨格をこれらの開口に形成することができる。特に、ＰＬＡ椎間インプラントを金型に入れる。８２：１８ポリ（Ｌ‐ラクチド‐コ‐グリコリド）と８５：１５ポリ（Ｄ，Ｌラクチド‐コ‐グリコリド）の約５０：５０の混合物から成る遊離ミクロスフェアを、ＰＬＡインプラントの壁の開口に注ぐ。開口が満たされたら、ＰＬＡインプラントと遊離球体とを含む金型を炉に入れ、球体同士だけでなく、球体とＰＬＡインプラント壁とを焼結させる。加熱が完了した後、インプラントを金型から取り外すと、インプラント壁は焼結された複数球体の骨格で満たされている。

実施例３
この例では、２相構造複合体の生成法を説明する。７０：３０ポリ（Ｌ／Ｄ，Ｌラクチド）のブロックを機械加工し、吸収性の椎間インプラントを生成する。中実のインプラントに様々な穴を穿孔し、開いたチャネルを生成する。次に、該チャネルを吸収速度の速いカルシウムセラミックセメント（吸収時間：２〜３ヶ月）で満たす。セメントが硬化したら、複合体をさらに機械加工して、最終的なインプラントの形状にする。得られる構造体は、別々のポリマー相とセラミック相からなる。

本発明を例示的な実施例で説明してきたが、当業者には、さらに多くの変更や変型が明らかである。例えば、当業者によって、例示的なインプラントに多くの変更が行われてもよい。その他、例えば、様々なステップを加えたり、順番を変えたりする等により、方法を変更してもよい。したがって、本発明は、特定して説明されている形態以外でも実施することができる。このように、本実施例はすべての点において、例示的なものであって限定的ではないと考えられるべきである。

限定されない例示的な実施例に従う熱融合プロセスの概略図である。 限定されない例示的な実施例に従う高強度複合体の形成を示す図である。 限定されない例示的な実施例に従う焼結および融合の効果を示す図である。 限定されない例示的な実施例に従う２相粒子骨格の吸収を示す図である。 限定されない例示的な実施例に従う２相複合体を示す図である。 限定されない例示的な実施例に従う粒子骨格を内包するインプラントを示す図である。

Claims (45)

1. 複数の粒子を提供するステップと、骨格を形成するために前記粒子を圧縮して互いに結合させるステップとを含む、３次元骨格を製造する方法。
2. 前記粒子が、熱により互いに結合される、請求項１に記載の方法。
3. 前記複数の粒子が、結合の間圧縮される、請求項１に記載の方法。
4. 前記複数の粒子が、結合の前に圧縮される、請求項１に記載の方法。
5. 前記複数の粒子が、少なくとも２つの異なる分解プロファイルを有する２つ以上のポリマーを含む、請求項１に記載の方法。
6. 前記複数の粒子が、エラストマー材料を含む、請求項１に記載の方法。
7. 成長因子、生物被覆、および細胞被覆から成る群より選択される、少なくとも１つの活性物質で、前記骨格を被覆するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
8. 構造体内で骨格を形成するために、前記粒子を互いに結合させる前に前記複数の粒子を前記構造体に加えるステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
9. 前記構造体が、椎間スペーサ、ロッド、骨折用ネジ、縫合アンカー、プレート、および干渉ネジから成る群より選択される金型あるいはインプラントである、請求項８に記載の方法。
10. 請求項１に記載の方法により作製されるデバイス。
11. 圧縮され互いに結合された複数の粒子を含む、３次元骨格。
12. 請求項１１に記載の骨格を備えるデバイスを含むキット。
13. 少なくとも２つの異なる分解速度を有する複数の生分解性粒子を提供するステップと、骨格を形成するために前記粒子を互いに結合させるステップとを含む、３次元骨格を製造する方法。
14. 前記粒子が、結合の前に圧縮される、請求項１３に記載の方法。
15. 前記粒子が、結合工程の間に圧縮される、請求項１３に記載の方法。
16. 少なくとも２つの異なる分解速度を有する複数の生分解性粒子を含み、骨格を形成するために前記粒子が互いに結合される、３次元骨格。
17. 少なくとも２つの異なる粒子形状または粒径を有する複数の生分解性粒子を含み、骨格を形成するために前記粒子が互いに結合される、３次元骨格。
18. 多孔性骨格を熱的に安定な材料で被覆するステップと、前記骨格を熱融合するために、前記骨格の融点より高く前記熱的に安定な材料の融点より低い温度まで、被覆された骨格を加熱するステップとを含む、３次元骨格を製造する方法。
19. 前記熱的に安定な材料が、吸収性ポリマー、吸収性コポリマー、吸収性ポリマーブレンド、および吸収性セラミクスから成る群より選択される少なくとも１つの成分を含む、請求項１８に記載の方法。
20. 前記多孔性骨格が、少なくとも２つの異なる分解プロファイルを有する２つ以上のポリマーを含む、請求項１８に記載の方法。
21. 前記多孔性骨格が、エラストマー材料を含む、請求項１８に記載の方法。
22. 前記熱的に安定な材料が、前記骨格の実質的にすべての孔隙を満たす、請求項１８に記載の方法。
23. 前記熱的に安定な材料が、前記骨格の表面を被覆し、原則的に前記骨格の孔隙率を維持する、請求項１８に記載の方法。
24. 加熱の後に前記熱的に安定な材料を取り除くステップをさらに含む、請求項１８に記載の方法。
25. 前記熱的に安定な材料が、加熱の後に前記骨格に残留する、請求項１８に記載の方法。
26. 前記熱的に安定な材料が、生物活性物質を含む、請求項１８に記載の方法。
27. 前記多孔性骨格が、構造体内に複数の粒子を提供し、前記粒子を互いに結合させることにより作製される、請求項１８に記載の方法。
28. 前記構造体が、椎間スペーサ、ロッド、ネジ、縫合アンカー、プレート、および干渉ネジから成る群より選択される金型あるいはインプラントである、請求項２７に記載の方法。
29. 請求項１８に記載の方法により作製されるデバイス。
30. 骨格を形成するために互いに結合された複数の粒子を含むインプラントを、患者に挿入するステップを含む、患者を治療する方法。
31. インプラントが柔軟性を持つように前記インプラントを加熱するステップと、冷却されて所望の硬さが得られるまで前記インプラントを前記患者の所望の位置に維持するステップとを含む、請求項３０に記載の方法。
32. 分解速度の遅い基材内に、少なくとも１つの分解速度の速い粒子を埋め込むステップを含み、前記基材が、少なくとも第一の面と第二の面とを有して複合体を形成し、前記分解速度の速い粒子が、前記複合体の前記第一の面から前記複合体の前記第二の面にわたり連続的に存在する、吸収性構造複合体を作製する方法。
33. 前記分解速度の速い粒子が、異なる吸収性を有する２つ以上の材料を含む、請求項３２に記載の方法。
34. 前記分解速度の速い粒子が、ロッドまたは繊維から成る群より選択される形状を備える、請求項３２に記載の方法。
35. 前記分解速度の速い粒子が、埋め込まれる前に、編組、メッシュ、織物、および不織物構造から成る群より選択される３次元構造体に加工される、請求項３２に記載の方法。
36. 得られた複合体を、前記分解速度の速い粒子の少なくとも１つの表面が露出するよう機械加工するステップをさらに含む、請求項３２に記載の方法。
37. 請求項３２に記載の方法により作製される吸収性構造複合体。
38. 分解速度のより遅い基材であって、少なくとも第一の面と第二の面とを有する基材内に開口を形成するステップと、前記開口の１つ以上を、分解速度のより速い１つ以上の材料で満たして複合体を形成するステップとを含む、吸収性構造複合体を作製する方法。
39. 前記分解速度のより遅い材料が、生体適合性ポリマー、生体吸収性ポリマー、およびコポリマーから成る群より選択される、請求項３８に記載の方法。
40. 前記分解速度のより速い材料が、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、および炭酸カルシウムから成る群より選択されるカルシウムセメントである、請求項３８に記載の方法。
41. 前記開口が、穿孔、フライス加工、溶融、エッチング、および溶解から成る群より選択される１つ以上の方法により生成される、請求項３８に記載の方法。
42. 前記複合体が、前記分解速度の速い粒子の少なくとも１つの表面が露出するよう機械加工される、請求項３８に記載の方法。
43. 少なくとも１つの多孔性または半多孔性のエラストマー骨格を備えるインプラント。
44. 前記インプラントが、核または椎間板置換に適合する、請求項４３に記載のインプラント。
45. 少なくとも１つの多孔性または半多孔性エラストマー骨格を含むインプラントを、患者に挿入するステップを含む、患者を治療する方法。

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